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Bulletin dinformation du CAPP N 55, dcembre 2009
(Contact Avis Pharmacologique et Pharmaceutique)
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SYNDROMES DINTOXICATION EN GERIATRIE :

SYNDROME MALIN DES NEUROLEPTIQUES

I. INTRODUCTION
Le syndrome malin des neuroleptiques a t dcrit pour la premire fois au dbut des annes
soixante, peu aprs lintroduction sur le march du premier neuroleptique conventionnel, la
chlorpromazine et ensuite lhalopridol. Certains des patients traits par ces mdicaments ont
dvelopp une hyperthermie svre et des signes extrapyramidaux, associs une altration de
la conscience et des symptmes autonomes.

Si lincidence du syndrome malin des neuroleptiques tait de 3% il y a 50 ans, il est estim

aujourdhui 0.02% parmi les patients sous traitement neuroleptique. Les hommes sont touchs
deux fois plus frquemment que les femmes. La mortalit parmi les premiers cas dcrits tait de
75%. Malgr une meilleure connaissance de ce syndrome, la mortalit reste aujourdhui de 10
20%.

II. SYNDROME MALIN DES NEUROLEPTIQUES

1. Prsentation clinique

Diagnostic
Il ny a pas de consensus quant aux critres diagnostiques du syndrome malin des neuroleptiques.
Toutefois, la ttrade suivante est prsente chez >95% des patients et doit tre recherche
systmatiquement. Ces symptmes voluent gnralement sur un trois jours dans lordre
chronologique suivant :

1) Altration de la conscience avec tat dlirant, catatonie et mutisme, qui peut voluer
rapidement vers le coma. En raison des comorbidits psychiatriques de la plupart des
patients sous traitement neuroleptique, cette premire tape est souvent sous-value.
2) Rigidit musculaire gnralise en tuyau de plomb avec phnomne de la roue
dente, accompagn de tremor. Cest linterfrence avec les voies nigrostriatales qui
donne la rigidit.
3) Hyperthermie ( 39C) due au blocage des rcepteurs dopaminergique s au niveau
hypothalamique et dans un deuxime temps due une rhabdomyolyse avec relchement
de substances pyogniques au niveau systmique.
4) Dysautonomie (tachycardie, tension artrielle labile, tachypne, diaphorse, rarement
troubles du rythme) due une diminution de la rgulation du systme nerveux
sympathique par la dopamine.

Des critres moins rigoureux sont dcrits dans le DSM IV.

Ce bulletin est produit par lUnit de grontopharmacologie clinique et la 1

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Facteurs de risque
Lapparition dun syndrome malin des neuroleptiques est idiosyncrasique. Toutefois, les
symptmes apparaissent dans deux tiers des cas dans la premire semaine suivant lintroduction
dun neuroleptique ou laugmentation de la dose dun traitement neuroleptique en cours. Le
syndrome peut apparaitre aprs une seule dose comme aprs plusieurs annes de traitement
avec la mme dose.
Le syndrome est dose-indpendant mais des doses leves sont connues pour augmenter le
risque. Ladministration parentrale, le passage dun neuroleptique lautre, la dshydratation et
le fait davoir dj eu un pisode sont dautres facteurs de risque reconnus.
Dans la population griatrique, la dmence et les antcdents daccident vasculaire crbral
semblent tre des facteurs de risque.

Pathogense
La cause de ce syndrome nest pas entirement connue, mais le blocage des rcepteurs
dopaminergiques semble tre le mcanisme central. Les personnes ges sont plus susceptibles
de faire un syndrome malin des neuroleptiques car il a t dmontr quavec lge, lactivit de
base de la dopamine diminue.

Diagnostic diffrentiel
1) Le syndrome serotoninergique est d lutilisation de substances qui augmentent la
transmission serotoninergique. La venlafaxine est lantidpresseur le plus souvent
impliqu, suivi des antidpresseurs inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine et
des inhibiteurs de la monoamine oxydase. Ce syndrome est difficile distinguer du
syndrome malin des neuroleptiques car leur symptomatologie se superpose. La prsence
de myoclonies et dhyperrflexie dapparition rapide, dose-dpendante, sans rigidit
gnralise sont des signes parlant en faveur dun syndrome serotoninergique.
2) Lhyperthermie maligne est une maladie gntique rare due une mutation du rcepteur
ryanodine 1 dans le rticulum sarcoplasmique musculaire. Les patients manifestent de
faon fulminante une hyperthermie et une contraction musculaire gnralise lors
dexposition un gaz anesthsiant halogn ou la succinylcholine.
3) La catatonie maligne est le diagnostic diffrentiel le plus difficile faire. Cest une
psychose dlirante caractrise par les mmes symptmes que le syndrome malin des
neuroleptiques, mais les changements comportementaux, qui sont au premier plan,
sinstallent sur plusieurs semaines.
4) Pseudo-syndrome malin dans la maladie de Parkinson (voir ci-dessous)
5) Autres : syndrome anticholinergique central, maladies neurologiques ou systmiques
comme la mningo-encphalite, la thyrotoxicose, le phochromocytome, la porphyrie
intermittente aigu et les intoxications la cocane ou lecstasy.

Pseudo-syndrome malin dans la maladie de Parkinson

Un arrt ou une diminution du traitement de lvodopa ou dun agoniste dopaminergique peut
dclencher un syndrome malin avec hyperthermie, rigidit, altration de la conscience et lvation
des CK. Les infections, la dshydratation et la chirurgie sont des facteurs prcipitants.
A suspecter chez tous les patients avec une maladie de Parkinson qui prsentent un tat
fbrile et une aggravation des symptmes parkinsoniens.
TT : Symptomatique, hydratation intraveineuse, refroidir le corps. Mdicamenteux : lvodopa,
agoniste dopaminergique (bromocriptine) +/- myorelaxant

Complications
Linsuffisance rnale aigu associe la coagulation intravasculaire dissmine et la
rhabdomyolyse sont les complications les plus graves, suivies de linsuffisance respiratoire et des
arythmies cardiaques. Des thromboses veineuses profondes, des embolies pulmonaires ainsi que
des infarctus myocardiques ont t dcrits.
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Illustration
Cas clinique
Il sagit dune patiente de 85 ans, connue depuis 1 an pour une dmence avec pisodes
paranoaques, traite avec succs depuis 7 mois par 2.5mg/j dolanzapine, qui dveloppe
de faon rapidement progressive un tat confusionnel avec rigidit gnralise. A son
admission, la temprature axillaire est de 40.9C et elle prsente une tachycardie ainsi
que des fluctuations de la tension artrielle. Les examens de laboratoire montrent des CK
> 1000U/l, des troponines leves et un ECG permet de mettre en vidence un infarctus
myocardique.
En raison dune suspicion de syndrome malin des neuroleptiques, le traitement
dolanzapine est arrt. Les symptmes rgressent en 5 jours. A ce moment, lolanzapine
est rintroduite et la patiente dveloppe en moins de 24 heures les mmes symptmes
( rexposition positive ).

2. Examens paracliniques utiles au diagnostic

Le diagnostic est surtout clinique. Il ny a pas de test de laboratoire spcifique ce syndrome.

Examens utiles : formule sanguine (rechercher une leucocytose et une thrombopnie); cratinine
kinase, cratininmie, enzymes hpatiques, LDH, lectrolytes (Na, K, Ca+, Mg+), ferritinmie
(basse chez >90% des patients), gazomtrie (rechercher une acidose respiratoire et une hypoxie).
Examens inutiles : ponction lombaire, CT ou IRM crbral. Les rsultats du liquide
cphalorachidien sont normaux dans 95% des cas.

3. Mesures durgence

Arrter les neuroleptiques en cause mais si possible aussi tout autre mdicament
psychotrope en cours (lithium, mdicaments serotoninergiques et anticholinergiques).

Soutien symptomatique
o Hydratation intraveineuse gnreuse
o Refroidir le corps compresses de froid sec ( Cold packs refroidis, non congels, et
envelopps dans un tissu), draps froids
o Corriger les troubles lectrolytiques, maintenir une stabilit cardiovasculaire - ventilation
mcanique et traitements anti-arythmiques si ncessaire
o Prvenir les thromboses veineuses profondes par hparinothrapie

Le syndrome peut durer encore 5-10 jours aprs larrt des neuroleptiques en raison de la
demi-vie de ces mdicaments (voir tableau 1).

DCI Spcialit Demi-vie (heures)

Chlorpromazine Chlorazin 24 (8-35)
Clozapine Lponex 12 (4-66)
Fluphenazine Dapotum D 18 (12-24)
Haloperidol Haldol 24 (12-36)
Olanzapine Zyprexa 30 (20-54)
Perphenazine Trilafon 12 (8-21)
Quetiapine Seroquel 6
Risperidone Risperdal 20-24
Tableau 1 : Demi-vie des neuroleptiques couramment utiliss. Adapt du Goodman & Gilmans The
th
Pharmacological Basis of Therapeutics 10 ed. 2001 McGraw-Hill.

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Traitement pharmacologique : Il ny a pas de consensus quant lutilisation dun traitement

pharmacologique. En raison du nombre limit de patients prsentant ce syndrome et de
lvolution imprvisible, des tudes randomises contrles sont difficiles faire. Les
recommandations sont bases sur des conseils dexperts et sur des rapports de cas
cliniques. Les traitements actuellement proposs selon la gravit du syndrome sont :

Lorazpam : 1-2mg IV toutes les 4-6h. Parfois prconis (controvers) dans les formes
lgres modres. Effet bnfique sur la catatonie et lagitation.
Dantrolne : Bolus initial 1-2.5mg/kg IV, rpter aux 10 minutes (max 10-15mg/kg).
Lefficacit clinique se manifeste dans les minutes qui suivent
ladministration par une baisse de la temprature et une diminution de la
rigidit musculaire. Dose dentretien 3-5mg/kg/24h en IV continu pendant 1-
3 jours. Recommand dans les formes svres. Le dantrolne ne doit tre
reconstitu que dans de leau pour prparation injectable (20mg dans 60ml
= 0.333mg/ml) et jamais dans du NaCl ou du glucose mme en cas
dadministration par perfusion continue (risque de prcipitation). Le
syndrome malin des neuroleptiques nest pas une indication du dantrolne
reconnue par Swissmedic ou la FDA. Les doses proposes ici sont
extrapoles des doses proposes dans le Compendium Suisse des
Mdicaments dans lhyperthermie maligne. Attention leffet hpatotoxique
du dantrolne.
Bromocriptine : 2.5mg 3-4x/j PO ou par sonde nasogastrique (max. 45mg/j). Recommand
dans les formes modres svres. Effet sur les symptmes
extrapyramidaux. Attention une aggravation de la psychose, lapparition
dune hypotension artrielle ou de nauses et vomissements, surtout si le
patient a des troubles de la dglutition.

La prudence simpose quant lutilisation de ces traitements pharmacologiques dans la

population griatrique, car ils peuvent dclencher un tat confusionnel aigu. Les posologies
indiques ci-dessus sont intentionnellement les plus basses des diffrentes rfrences
consultes.

4. Mdicaments lorigine dun syndrome malin des neuroleptiques

Frquent : neuroleptiques conventionnels p.ex. halopridol, chlorpromazine, fluphenazine

Possible : neuroleptiques atypiques p.ex. rispridone, olanzapine, clozapine
Rare : antimtiques tels que le mtoclopramide ou le dompridone, les antidpresseurs SSRI,
tricycliques ou IMAO, le baclofne et les triptans.

5. Quand peut-on reprendre le traitement neuroleptique ?

Attendre au moins deux semaines aprs la rsolution des symptmes avant de reprendre, si
ncessaire, le traitement neuroleptique. Commencer avec une dose faible et augmenter
lentement. Eviter la prise concomitante de lithium dans un premier temps. Eviter la dshydratation.
Le risque de refaire un nouveau syndrome malin des neuroleptiques lors de la reprise du
traitement peut aller jusqu 30% selon les populations tudies. Surveiller troitement la
survenue de symptmes prcoces (altration de la conscience et rigidit gnralise) lors de la
reprise.

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III. QUE RETENIR

En cas daltration de la conscience, de rigidit gnralise et de tremor, de fivre, de

tachycardie et de tension artrielle labile chez un patient prenant des neuroleptiques
penser un syndrome malin des neuroleptiques.

En cas de suspicion de syndrome malin des neuroleptiques, arrter tout mdicament
suspect. Mettre rapidement en route une hydratation intraveineuse.

Surveiller la fonction rnale, respiratoire, cardiaque et lapparition dune coagulation
intravasculaire dissmine ou dune rhabdomyolyse.

La distinction entre le syndrome malin des neuroleptiques et p.ex. lhyperthermie maligne,
le pseudo-syndrome malin du parkinsonien et le syndrome serotoninergique est faite sur la
base de la maladie sous-jacente ou le type de traitement pris auparavant par le patient.

Attendre au moins deux semaines aprs la rsolution des symptmes avant de rintroduire
un traitement neuroleptique.

En cas de doute :

Consultations de pharmacologie clinique

Cluse Roseraie : Bip 79 58036

Dpartement de rhabilitation et griatrie Bip 75 56560

Dpartement de psychiatrie Bip 75 55388

Centre Suisse dInformation Toxicologique (ToxZentrum) tel 044/ 251 51 51

IV. BIBLIOGRAPHIE
1. UpToDate online (www.utdol.com), dernire consultation octobre 2009.
2. Yoshikuni Mizunoa, Hideki Takubob, Eiiji Mizutac, Sadako Kuno. Malignant syndrome in Parkinsons disease: concept and review
of the literature. Parkinsonism and Related Disorders 2003; 9: S3S9.
3. Jeffrey R. Strawn, Paul E. Keck, Stanley N. Caroff Neuroleptic Malignant Syndrome. Am J Psychiatry 2007 (June);164:6.
4. Le Cordroch Y. Syndrome serotoninergique et interactions mdicamenteuses. Pharma-Flash 2006 ; 33 : 5-6.
5. Nicholson D, Chiu W. Neuroleptic Malignant Syndrome. Geriatrics 2004 : 59 (8), 36-40.
6. Philippe Furger & coll. SURF Guide thrapeutique de mdecine interne 2006, Edition D&F GMBH Suisse.

La rdaction remercie la Drsse Ruxandra IANCU pour sa contribution ce numro.

Correspondance : Nicole-B.Vogt-Ferrier@hcuge.ch
Responsables de rdaction : Dr pharm. Bertrand Guignard, Dr med. Nicole Vogt-Ferrier.
Pour toute question ou renseignement complmentaire : +41 22 305 65 18.

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