POLIARTRITA REUMATOIDA

Definitie

- boala inflamatorie sistemica cronica

- etiologie necunoscuta si patogenie autoimuna

- afectare articulara deformanta si distructiva

- manifestari sistemice multiple

Epidemiologie

- cea mai frecventa boala reumatica de tip inflamator

- 10% din bolile reumatice

- femeile de 2-3x mai afectate

- incidenta = 0,5/1000 femei si 0,2/1000 barbati

- prevalenta = 1,7% femei si 0,7% barbate

Etiologie

- nu este cunoscuta; factori favorizanti:

1. Sexul - femei (hormonii estrogeni)

2. Agenti infectiosi - antigene bacteriene sau virale + imunitatea/CK/mimetism molecular

- virusuri (EBV) + LB => productia FR

3. Autoimunitatea - autoAc FR si ACPA

3.1. FR

- autoAc impotriva Fc ai Ig G

- majoritatea de tip Ig M (dar si Ig A sau Ig G)

- 75 - 80% la pacientii cu PAR

- 10 - 15% la personae sanatoase (FR - Ig M)

- tranzitoriu infectii bacteriene si virale (FR - Ig M)

- boli cu mecanism autoimun:

- LES - artrita psoriazica - anemie Biermer

- sclerodermie - sindrom Sjogren - hepatite autoimune

- dermatomiozita - crioglobulinemie mixta esentiala - miastenia gravis

 - boli infectiose cu stimulare antigenica prelungita:

- TBC

- bruceloza

- endocardita bacteriana subacuta

- rolul fiziologic in raspunsul imun creste aviditatea si dimensiunea CI pentru a le ameliora clearance-ul

- PAR favorizeaza fixarea C la CI care contin Ig G

activitatea si cronicizarea bolii prin proces mediat de C

consecinta in imunopatogenie (NU cauza!)

3.2. ACPA

- citrulinarea = arginina din proteinele citoscheletului (filagrina, vimentina, citokeratina) citrulina

- sunt autoAc impotriva proteinelor citrulinate

- produsi local de LB sinoviale

- declansarea si perpetuarea inflamatiei in sinoviala

- incomplete elucidate

4. Factorii genetici

- rata de concordanta gemeni monozigoti 14 - 24% si dizigoti 4%

- rudele gradul I au risc de 1,5x mai mare

- HLA - DR4

- epitopul comun/ epitopul reumatoid

- aceeasi secventa de aa intre codonul 67 si 74

- asociat cu ACPA

- forme mai severe cu leziuni erosive si manifestari extraarticulare

- semnificatie prognostica (NU diagnostica!)

5. Fumatul

- cele mai convingatoare dovezi in patogenie

- mai frecvent ACPA (inflamatia cronica, imunitatea nespecifica CR => + citrulinarea proteinelor)

Anatomie patologica

- membrane sinoviala = principala scena! Inflamatia sa are mai multe stadii:

1. sinovita exudativa

- edem interstitial - alterarea celulelor endoteliale - microtromboze

- vasodilatatie - necroze endoteliale - hemoragii perivasculare

2. capilarele congestionate si obstruate

- incepe sa apara infiltratul limfocitar perivascular

3. sinovita infiltrativ - proliferative

- hiperplazia membranei sinoviale

- celule 1-2 straturi 10 - 20 straturi

- infiltrarea celulara datorita - moleculelor de adeziune si proliferare locala

- acumulare importanta de celule:

- macrofage - celule dendritice - plasmocite

- fibroblaste - limfocite:
- LT reprezinta 30 - 50%

- LB reprezinta 1 - 5% productie Ac inflamatie

- majoritatea acestor celule markeri de activare si sintetizeaza CK, factori de crestere si enzime litice

4. sinovita granulomatoasa

- perpetuarea reactiei inflamatorii

- procesul proliferative al sinoviocitelor

- infiltrarea limfoplasmocitara

- rezultatul panus sinovial (tesut de granulatie hipertrofiat si hipervascularizat)

- sinoviala aspect vilos, invadeaza cartilajul si osul distructii tisulare

5. angiogeneza

- formarea de noi vase sangvine de la cele existente

- asigura - vascularizatia infiltratelor celulare nou aparute

- vehicularea mediatorilor inflamatiei

- sporeste agresivitatea membranei sinoviale

Patogenie

- incomplete descifrat; actiune complexa si simultana:

1. un antigen necunoscut inca reactioneaza cu o gazda cu o predispozitie genetica (epitopul comun)

2. activarea LT:

- recrutarea crescuta a LT, activarea si proliferarea lor = expansiunea locala

- LT = celule a caror stare de activare amplificata este explicata de excesul de molecule costimulatorii din

Sinoviala si de participarea unor antigene, molecule ce ar putea fi la originea perpetuarii procesului

- activarea si proliferarea celulelor sinoviale (tip A - macrofag-like si B - fibroblast - like) cresc productia CK

- activarea celulelor endoteliale

- recrutarea din circulatie a celulelor proinflamatorii

- activarea LB cresterea productiei autoAc

3. sinteza crescuta de CK proinflamatorii:

- surse: macrofagele, fibroblastii, celulele endoteliale, condrocitele

- TNF alfa, IL-1, IL-6!!!

- alte CK: IL-15, IL-17, IL-18

a) TNF alfa

- in cantitate crescuta in sinoviala reumatoida si lichidul synovial

- contribuie direct la patogenia PAR inhibitia sa

- actiune pleiotropica:

- (+) sinteza si eliberarea altor CK si mediatori proinflamatori: IL-1, IL-6, GM-CSF, IL-8, chemokine, PG, PAF

(+) initierea si perpetuarea inflamatiei

- (+) propria sinteza de catre macrofage

- (+) expresia MHC de pe CPA favorizeaza RI

- (+) recrutarea, migrarea, activarea, aderenta pe celulele endoteliale si degranularea PMN

- (+) proliferarea sinoviocitelor, limfocitelor, fibroblastilor, celulelor endoteliale

(+) infilitrarea celulara sinoviala

- (+) expresia moleculelor de adeziune pe suprafata celulelor endoteliale

- (+) angiogeneza (+) procoagulant

- (+) distructia cartilajului si a osului

- roluri fiziologice:
 - apararea anti-tumorala si impotriva mycobacteriilor

- formarea si mentinerea granulomului tuberculos screening TBC inaintea tratamentului cu anti TNF alfa!!!

b) IL-1

- CK proinflamatorie cu actiuni pleiotropice asemanatoare TNF alfa actiune sinergica

c) IL-6

- CK proinflamatorie blocare terapeutica

- roluri:

- (+) activarea, diferentierea, proliferarea LB (+) sinteza Ig

- (+) diferentierea LTc, LTh, sinteza limfocitara IL-17 inflamatie acuta cronica perpetuarea RI

- proliferarea sinoviocitelor

- angiogeneza

- formarea panusului articular

- distructia de cartilaj si os

- efecte sistemice:

- (+) RFA la nivel hepatic

- (+) sintezei hepatice de hepcidina ( (-) Fe in macrofage) anemie

- afecteaza SHH astenie fizica

- influenteaza ML si efectul proinflamator (+) riscu CV

4. LB

- intervin direct si indirect in RI din PAR

- precursorii plasmocitelor sinteza Ac (FR, ACPA)

- CPA interactioneaza cu LT (+) LT

- sintetizeaza CK si chemoline

- agentii terapeutici anti-LB = eficaci in tratamentul PAR, mai ales la cei cu titru mare de FR sau ACPA

5. Distructia cartilajului articular

- panusul articular penetreaza cartilajul

- CK (TNFalfa, IL-1, IL-6) (+) condrocitele sinteza enzime litice (MMP) degradarea MEC cartilaj articular

- lichidul sinovial in PAR = bogat in PMN continut enzymatic deversat (+) degradarea cartilajului
6. Modificari structurale osoase

- eroziunile marginale ale osului subcondral, la interfata os-cartilaj

- osteopenia juxtaarticulara

- osteoporoza difuza deficit functional (stadii avansate)

- cauze:

- principalul factor al rezorbtiei osoase osteoclastul (activat in exces de RANKL)

- RANKL:

- factor de diferentiere a osteoclastelor

- fizio: secretat de osteoblaste

- PAR: sinoviocitele si LT activate il produc

- se leaga de un receptor de pe suprafata osteoclastelor (RANK) activare:

- maturarea si activarea osteoclastelor

- transformarea monocitelor sangvine osteoclaste

- efect: resorbtia osoasa in exces leziuni distructive osoase

- la aparitia osteoporozei contribuie si:

- varsta, menopauza

- imobilizarea prelungita

- unele tratamente (GC)

Tabloul clinic

- poate debuta la orice varsta cel mai frecvent decada 4-5

1. debut insidios

- cel mai frecvent intalnit (60-65%)

- dureaza saptamani, luni

- simptome articulare + manifestari sistemice nespecifice:

- astenie, subfebrilitate, inapetenta, simptome musculo-scheletale vagi, pierdere ponderala

2. debut acut/subacut

- 15-20%

- dureri si tumefactii articulare in cateva zile, asimetrice

 - febra, alterareaa starii generale

- frecvent la copii

- DDX: RAA

3.alte modalitati de debut:

- oligoarticular

- palindromic

- mult mai rare, mai putin caracteristice

Afectarea articulara - de tip INFLAMATOR!!!

1. durerea si redoarea matinala

- durata = minim 30 min (toate artropatiile inflamatorii!!!)

2. tumefactia si caldura locala

- consecinta modificarilor HP caracteristice: edem, infiltrate inflamator, cresterea cantitatii de lichid sinovial,

proliferarea sinovialei

3. lezarea functionala

- apare treptat, pe masura ce articulatia sufera alterari structurale

!!! singurul element care lipseste este inrosirea tegumentelor supraiacente, care apare in alte afectiuni inflamatorii:
artrita gutoasa sau septica.

4. simetria

- prinderea 1 articulatii urmata de afectarea articulatiei simetrice < 3 luni

5. aditivitate

- 1 articulatie este afectata inainte ca cea precedent sa fie ameliorate

6. evolutivitate

- afectarea articulara evolueaza cronic eroziuni, deformari, anchiloze

Afectarea articulara

- membrane sinoviala = scena articulatiile cu raport mare sinoviala/cartilaj articular = afectate

- articulatiile diartrodiale si articulatiile mici ale mainilor: MCF, IFP, RCC si carpiene

- articulatiile IFD raman mult timp indemne

Mainile

- reprezinta sediul celor mai importante si mai frecvente afectari in PAR

- degete fusiforme - tumefactie IFP si lipsa afectarii IFD

- in gat de lebada - flexia IFD, hiperextensia IFP (scurtarea mm interososi care exercita o tractiune asupra tend.

extensorilor hiperextensia IFP)

- in butoniera - tendonul extensorului comun al degetelor se rupe longi. herniind IFP, iar IFD in hiperextensie

- policele in baioneta - add. exagerata a MCP I, flexia MCF, hiperextensia IF

- deviatia ulnara/spicele in bataia vantului - slabiciunea m. extensor ulnar al carpului rotarea oaselor carpiene,

primul rand in sens ulnar, iar al doilea in sens radial degetele

deviate ulnar pentru a mentine tendoanele inserate pe falange in linie

dreapta cu radiusul

- sd. de tunel carpian - inflamatia carpului si lipsa de elasticitate a lig. transvers al carpului compresian. median la

trecerea sa prin canalul carpian dureri si parestezii in teritoriul n. medial

(degetele I, II, III si IV)

- pe masura ce boala avanseaza distructii severe cartilaginoase si osoase deformari importante cu resorbtii osoase
telescopari ale degetelor

Picioarele

- >1/3 pacientii PAR

- MTF cel mai frecvent

Coloana cervicala

- singurul segment al coloanei vertebrale interesat in PAR!!! articulatia atlanto - axiala

- ruptura/laxitatea lig. sau fractura procesului odontoid deplasarea atlasului

subluxatie atlanto-axiala

- durere iradiata ascendent spre occiput

- parestezii umeri si brate (aparute la miscarile capului)

- tetrapareza spastica lent progresiva (cazuri severe)

Articulatiile mari (genunchi, sold, coate, umeri, glezne)

- afectate tardive raman asimptomatice mult timp

Genunchii

- afectati la >1/2 pacienti

- stadiile initiale:
 - durere

- tumefactie

- soc rotulian (acumulare de lichid sinovial)

- presiunea intraart. crescuta impingerea lichidului spre compartimentul posterior de unde nu se mai poate intoarce
(mecanism de supapa) chist Baker in regiunea poplitee

- presiunea continua sa creasca se poate rupe fuza in mm posterioara a gambei tablou clinic DDX tromboflebita
profunda

Soldul

- rar afectat, mai ales precoce

- coxita reumatoida

- f severa

- necesita protezare articulara

Articulatiile fara sinoviala - NU sunt interesate de procesul reumatoid!!!

- manubrio-sternala

- simfiza pubiana

- disco-vertebrale

Afectarile extra-articulare

- nr si severitatea depind de durata si severitatea bolii

- apar la bolnavii cu:

- titru mare FR

- C seric scazut

- CIC in concentratie crescuta

- crioglobuline, factori antinucleari (+)

1. nodulii reumatoizi

- cea mai frecventa manifestare extraart.

- 20-35% pacientii cu PAR

- pe suprafetele de extensie sau vecinatatea art. afectate

- alte localizari: laringe, sclere, cord, plamani, pleura, rinichi, f rar: meninge, corpi vertebrali
2. vasculita

- inflamatia vaselor in diferite teritorii

- apare la:

- barbati

- titru mare FR

- formele severe, erozive, cu alte manifestari extraart.

- exprimari:

- ulceratii cutanate - purpura palpabila

- arterita distala cu eroziuni - neuropatie periferica (vasculita de vasa nervorum)

- ulceratii sau chiar gangrene - arterite viscerale (cardiac, plm, dig, renal, hepatic,..)

3. afectarea pulmonara

3.1.pleurezie

- lichidul pleural:

- exudat

- glucoza in cantitate mica (10-50 mg/dL)

- protein crescute (>4 g/dL)

- celularitate bogata (predominanta mononuclearelor)

- LDH crescut

- C scazut

- FR (+)

3.2.fibroza interstitiala

- reactivitate crescuta a celulelor mezenchimale

- sau secundara trat. cu MTX

3.3.nodulii pulmonari

- unici/multipli

3.4.pneumotoraxul

- situarea subpleurala a nodulilor pulmonari ruptura pleurei

 3.5.arterita de vase pulmonare

- cu HTP

3.6.obstructie respiratorie inalta

- afectarea art. cricoaritenoidiene

4. afectarea cardiac

4.1.pericardita cu lichid pericardic

- lichid ~ cel pleural

- rar tamponada sau pericardita constrictive

4.2.miocardita

- localizarea nodulilor reumatoizi la nivel miocardic tulb. de ritm sau conducere

4.3.endocardita

- localizarea NR la nivelul valvelor stenoze sau insuficiente, mai ales de valve aortica

4.4.vasculita coronara

- angina sau IMA

- PAR = factor de risc pentru ATS!!!

5. afectarea renala

- vasculita

- prezenta NR la nivelul parenchimului renal

- amiloidoza

- trat. (AINS, saruri de Au, D-penicilamina, CSP)

6. afectarea neurologica

- vasculita de vasa nervorum

- polinevrite senzitive, motorii parestezii, paralizii, areflexie, amiotrofie

- procese compresive

- sd. canal carpian

- compresie medulara (subluxatiei atlanto-axiale)

- sau prin infiltrarea meningelui

7. afectarea oculara

- irita

- iridociclita

- episclerita

- sclerita

- scleromalacia perforans

- localizarea unui NR sub sclera perforarea sa hernierea NR in afara GO

- keratoconjunctivita sicca

- asocierea cu sd. Sjogren

- trat. cu hidroxiclorochina

8. afectarea digestiva

- trat. AINS si CS (celmai frecvent)

- afectare hepatica MTX, LFN, CSP

- rar vasculita mezenterica, HM

9. sd. Felty

- formele cu evolutie indelungata

- PAR + SM + neutropenia

10. afectare osoasa

- osteopenia juxtaarticulara

- eroziunile subcondrale (marginale sau focale)

- osteoporoza generalizata

- rezultat:

- durere

- deformare articulara

- afectare functionala

- risc crescut de fracture

11. afectare musculara

- atrofia fb. musculare

 - miozita inflamatorie nespecifica

- efectele terapiei

Diagnostic paraclinic

A) Modificari hematologice

1. Anemia

a) anemia cronica simpla

- toate suferintele inflamatoare cornice (blocarea Fe in macrofage)

b) anemia feripriva

- pierderi digestive (afectarea GI produsa de AINS si CS)

c) anemia aplastica

- supresie medulara (terapia imunosupresoare)

d) anemia hemolitica autoimuna

- rara

2. Nr. leucocite

- in general normal

- leucopenie

- sd. Felty ( + neutropenie)

- trat. imunosupresor

- leucocitoza usoara

- trat. CS cronic, DAR FL ramane normala!!!

B) Sd. biologic inflamator nespecific

- cresterea VSH, PCR, toti RFA perioadele de activitate ale bolii

C) Modificari imunologice

1. FR

- pozitivi la 75-80% din pacientii PAR

- doar 30% in stadiile initiale 6-12 luni creste semnificativ

- titrul se coreleaza cu activitatea bolii

- manifestarile extraart. apar NUMAI la cazurile seropozitive!!!

 2. ACPA

- Sb si Sp > FR

- apar precoce in evolutia PAR

- se gasesc in titruri mai mari in formele severe de boala

- prezenta corelata cu progresia radiologica

3. Alte anomalii imunologice - necaracteristice

D) Exam. lichidului sinovial

- lichid sero-citrin sau usor opalescent

- exudat (protein pana la 6 g/mm3)

- celularitate bogata (10 - 50.000 celule/mm3) PMN 75%

- FR (+) intotdeauna!!!

- C scazut

- glucoza scazuta (~lichidul pleural)

E) Biopsia sinoviala

- modificari functie de stadiul bolii

- rar pt dg.

Diagnosticul imagistic

1. Examenul radiologic

- cea mai accesibila si cea mai utilizata metoda dg. in PAR!!!

- desi Sb si Sp sunt reduse

- modificarile Rg = expresia leziunilor HP difera functie de stadiul bolii

- in primele luni, Rg poate fi normal; ulterior:

- tumefactia de parti moi periarticulare

- osteoporoza juxtaarticulara

- ingustarea spatiilor art.

- eroziunile marginale, geodele, microgeodele

- stadii mai avansate, leziuni distructive ale bolii

- deformarile art. caracteristice tardive

 - urmarile sub/luxatiilor determinate de distructiile cartilajelor, capsulelor, tend, lig, oaselor

- anchilozele

- consecinta compromiterii totale osteo-art.

2. Ecografia art.

- precoce inflamatia sinovialei si tecilor tendinoase

- eroziunile osoase

3. IRM

- precoce leziunile osoase

- chisturile osoase subcondrale

- alterarea cartilajului art.

- hipertrofia sinovialei

- starea struct. periarticulare (capsula, tend., lig.)

Dg. pozitiv

- tabloul clinic = polimorf, nespecific la inceputul bolii + lipsa investigatiilor paraclinice patognomonice dg dificil de
stabilit in stadiile precoce!!!

Criterii EULAR/ACR de clasificare a PAR

1. Afectarea articulara

- 1 art medie-mare = 0

- 2-10 art medii-mari = 1

-1-3 art mici = 2

- 4-10 art mici = 3

- >10 art mici = 5

2. Serologie

- FR, ACPA (-) = 0

- FR si/sau ACPA > LSN, dar < 3x LSN = 2

- FR si/sau ACPA > 3x LSN = 3

3. Durata sinovitei

- < 6 sapt = 0

- > 6 sapt = 1
4. RFA

- VSH, CRP normale = 0

- VSH, CRP crescute = 1

DDX

- f. important la debutul bolii

1. LES

- manifestarile art. initiale in LES ~ cele din PAR

- evolutia in timp difera

- atropatia din LES NU are character deformant si distructiv!!!

- comun:

- femei

- sd. inflamator nespecific

- anomalii imunologice

- FR, FAN

- cresterea policlonala Ig

- crioglobuline (+)

- scaderea C seric

- cresterea CI

- LES:

- interesare viscerala diferita

- Ac anti ADNdc si anti Sm

2. RAA

- formele cu debut acut, tineri, barbati

- DAR:

- afecteaza art. mari ale MI, asimetrica, migratorie

- NU are character progresiv si distructiv!!!

- evidentierea infectiei stpcc. (cresterea titrului ASLO)

- manifestarile cardiace, neuro, lipsa FR si evolutia simptomatologiei

3. Spondilartropatii seronegative

- pot debuta cu artrite periferice

- DAR:

- sex masculine

- Ag HLA - B27

- mai ales la MI, asimetrice

- FR absenti

- afectarea art. sacro-iliace si a coloanei vertebrale dg

4. Artroza

- pacientii varstnici

- DAR:

- caracterul durerii (redoare<30 min, accentuare dupa efort)

- modificari clinice art.

- afectarea asimetrica

- lipsa sd. biologic inflamator

- FR absenti

- Rg (osteofita, scleroza subcondrala)

5. Guta

- nivelul ac. uric seric si urinar

- examenul lichidului sinovial (cristale de acid uric)

- aspect Rg

- diferentierea bioptica a tofilor gutosi de NR

6. Artrita psoriazica

- forma poliarticulara simetrica

- DAR:

- manifestari cutanate si unghiale

- art. IFD

- FR (+) la numai 25%

 - lipsa afectarii sistemice

- lipsa NR

7. Sd. reumatoid

- sclerodermie - b. intest. inflamatorii cornice

- vasculite - boli infectioase (hepatita acuta, MNI)

- sarcoidoza - manifestari paraneoplazice

- amiloidoza

Tratament

- principiile treat to target

- obiective:

- calitatea vietii prin ctrl. simptomelor

- prevenirea leziunilor structurale progressive

- normalizarea functiei articulare si a participarii sociale

A) AINS

- ctrl. durerea si tumefactiile art.

- amelioreaza sd. inflamator nespecific

- NU influenteaza progresia bolii!! asociate OBLIGATORIU cu med. remisive!!!

- toate formele de boala, doze maxime

- numeroase RA

B) GC

- effect symptomatic cu instalare rapida, DAR nu persista la intrerupere

- pot influenta patogenia bolii

- numeroase RA indicatii:

- pe termen scurt, doze mari toxicitate medicamentoasa

- vasculita sau alte manifestari sistemice

- pusee evolutive severe sau forme cu manifestari clinice severe

- doze mici, termen scurt, la initierea terapiei remissive pana la instalarea efectului bridge-therapy

- doze f scazute (5-7,5 mg/zi) pe termen lung, in forme active, care nu raspund sufficient la remissive
 - local art. mari in care persista inflamatia

C) Medicamentele remissive

- influenteaza patogenia bolii pot stopa progresia bolii si distructiile art.

- deoarece boala are potential distructiv f mare (75% pacienti au eroziuni art in primii 2 ani) trat. remisiv trebuie
inceput cat mai repede!!! imediat ce s-a stabilit dg. cu certitudine

- orice intarziere leziuni art. ireversibile

- daca leziunile s-au produs deja, iar sinovita e active si persistenta, trat. remisiv trebuie inceput pt. a preveni aparitia
altora noi

C1) Medicamente remissive sintetice

1. Methotrexatul

- ag. remisiv cel mai utilizat = GOLD STD. in PAR!!!

- analog structural de acid folic se leaga de DHF reductaza o inactiveaza (-) metabolismul bazelor purinice si ac.
nucleici (-) sinteza proteica si proliferarea celulara, inclusive celulele implicate in inflamatie si RI

- actiuni: citostatice, imunosupresoare si antiinflamatoare!!!

- adm. oral/parenteral o data pe sapt: 7,5 - 25 mg/sapt

- adm. concomitenta de acid folic 1 - 5 mg/sapt scade toxicitatea fara a-I reduce eficacitatea

- efect terapeutic: 4 - 6 sapt de trat.

- toleranta buna, dar exista RA monitorizare atenta!!!

- RA pot sa apara oricand, dar sunt mai frecvente in primele 6 luni!!!

- RA:

- hepatice

- cresterea transaminazelor

- fibroza hepatica

- CH

- hematologice

- mielosupresie - leucopenie, trombocitopenie, anemie (megaloblastica)

- limfoame nonhodgkiniene

- pulmonare

- fibroza pulmonara
 - infiltratii nodulare difuze

- mucosae

- aftoza bucala

- stomatite

- digestive

- anorexie, greata, varsaturi

- diaree, pierdere ponderala

- cutanate

- alopecie

- urticarie

- vasculita cutanata

- NR pot creste in nr/dimensiuni in ciuda ameliorarii artritei!!!

- renale

- doze mari oncologice IRA (precipitarea in tubi)

- pacientii cu afectarea fct. renale e bine sa evite MTX!!! deoarece prin scaderea eliminarii la nivel

renal toxicitatea creste f. mult

- osoase

- osteoporoza

- dureri osoase

- oligospermie

- effect teratogen

- neurologice

- cefalee, astenie

- depresie

- cresterea riscului de infectii cu germeni oportunisti

- CI absolute:

- hipersensibilitatea la MTX

- sarcina, lactatia
 - depresia medulara severa

- CI relative:

- boala hepatica preexistenta

- insuficienta renala

- boala pulmonara severa

- trat. trebuie interrupt temporar!!! in caz de infectii acute sau interventii chir. majore

2. Leflunomide

- imunosupresor (-) enzima DHODH(mitocondriala, necesara sintezei de novo a nucleotidelor pirimidinice) blocata
proliferarea limfocitelor celulele raman in faza g1/S a ciclului celular

- doza: 20 mg/zi

- rasp. therapeutic maxim dupa 4 sapt.

- amelioreaza simptomatologia si incetineste progresia radiologica

- tolerabilitate f buna

- RA usoare/moderate

- digestive

- greata, diaree, dureri abdominale, varsaturi

- hepatice

- cresterea transaminazelor < MTX si acid folic

- hematologice

- leucopenie

- cutanate

- rash, alopecie

- CV

- HTA usoara

- neuro

- cefalee

- pulmonare

- bronsita, infectii respiratorii

- frecventa RA e mai mare in primele 6 luni de trat.!!! si scade semnificativ in urmatorii 2 ani
3. Sulfasalazina

- sulfamida + 5 - ASA (effect antiinflamator)

- 2 - 3 g/zi

- eficacitate si toleranta bune

- boala usoara/moderata la care MTX e CI sau in combinatii

- RA:

- digestive

- greata, varsaturi, dureri abdominale, diaree

- cutanate

- rash, prurit

- hematologice

- leucopenie cu neutropenia

- anemie macrocitara

- anemie aplastica

- hepatice

- cresterea transaminazelor

- neuro-psihice

- depresie

4. Sarurile de Au

- I.M/oral

- intarzie progresia bolii si eroziunile osoase

- limitat azi:

- instalarea lenta a efectului (2-3 luni)

- RA severe

- epuizarea in timp a efectului

5. Hidroxiclorochina

- formele blande sau combinatii terapeutice

- beneficii la 40% bolnavi

- 400 mg/zi

- RA reduse ocular, hematologice, renale

- nu are effect pe progresia leziunilor distructive osteo-cartilaginoase

6. CFO, AZT, CSP

- rar folosite azi din cauza RA

- doar in formele de boala cu vasculite sistemice

C2) Medicamente remissive biologice

- ag. terapeutici cu actiune inalt specifica impotriva CK, moleculelor costimulatoare sau rec. celulari

1. Agentii anti-TNF alfa:

1.1. Ac monoclonali anti-TNFalfa Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab

1.2. receptorul solubil de TNF alfa Etanercept

a) Infliximab

- Ac monoclonal chimeric = molecula combinata cu o portiune murinica si una umana

- Ig G1 care se leaga de TNFalfa si il blocheaza

- doza: 3 mg/kgc in piv in sapt. 1,2,6 si ulterior la 8 sapt.

b) Adalimumab

- Ac monoclonal anti TNFalfa complet uman

- s.c. doza: 40 mg/2 sapt

c) Golimumab

- Ac monoclonal anti TNFalfa de origine umana

- s.c. doza: 50 mg/ 1 luna

d) Certolizumab

- Ac monoclonal anti TNF alfa de origine umana, doar din Fab al Ig care este pegylat (invelit in polietilenglicol)

- s.c. doza: 200 mg/2 sapt

e) Etanercept

- proteina de fuziune prin combinarea a 2 lanturi identice de rec. recombinati de TNF alfa (p 75 - tip II) cu fragm. Fc al Ig
G1 umana

- s.c. in doza: 50 mg/sapt

- toti agentii biologici anti TNFalfa:

 - amelioreaza simptomatologia

- imbunatatirea capacitatii functionale

- ameliorarea calitatii vietii

- oprirea progresiei distructiilor articulare ameliorarea scorurilor Rg

- efecte terapeutice mai bune in asocierea cu MTX!!! MTX se mentine si dupa initierea trat. biologic

- RA:

- risc crescut de infectii

- TBC TNFalfa apararae antiTBC obligatoriu screening riguros inaintea initierii trat!!!

- risc neoplazii

- DAR rata cancerului ~ pacientii PAR, doar risc > in cazul limfoamelor!!!

- agravarea IC

- trat. CI pacientilor cu IC stadiile III si IV

- boala demielinizanta - rar

- Ac anti ADNdc si sd. lupus like

- reactii alergice

- imunogenicitate

- apar Ac impotriva Ag. biologic

2. Tocilizumab

- Ac monoclonal impotriva rec. IL-6 inhiba efectele inflamatorii

- piv in doza: 8 mg/kgc/1 data pe luna

- se asociaza cu MTX sau in monoterapie

3. Abatacept

- rec. solubil recombinant complet umanizat tinta = pereche molecule costimulatoare situate pe CPA si pe LT

- blocheaza costimularea blocheaza activarea LT

- efecte benefice asupra simptomatologiei, dar si asupra distructiei structurale

4. Rituximab

- Ac monoclonal chimeric impotriva rec. CD20 de pe supr. LB

- trat.limfoamelor nonhodgkiniene
- amelioreaza simptomatologia si opreste progresia leziunilor structurale

- iv in doza: 1000 mg care se repeat la 2 sapt si apoi un nou ciclu de 2 perfuzii dupa 6 luni

- RA: piv si infectii

- pacientii neresponsivi la anti TNFalfa

Recomandarile EULAR 2010:

1. MTX sau LFN sau SSZ in monoterapie/combinatii +/- GC (10 mg Prednison sau echivalente) maxim 6 luni

2. daca dupa 3 luni nu se obtine raspunsul therapeutic, se poate schimba MRS sau se poate recurge la o combinatie de 2
MRS

2.1. daca pacientul prezinta f. pgn. nefav. ca:

- boala deosebit de active

- conc. crescute de FR sau ACPA

- progresie Rg rapida

dupa esecul primului MRS, se poate incepe trat. cu un agent biologic

2.2. terapia biologica cu un blocant TNFalfa, Tocilizumab sau Abatacept (chiar RTX) se recomanda dupa esecul a

cel putin 1 MRS + MTX

3. - daca primul agent bio. nu e eficace, se recomanda un alt ag. biologic

- daca primul ag. bio. a fost un blocant TNFalfa, se poate trece la alt blocant TNFalfa sau la un biologic cu alt mec.
actiune(RTX, TCZ si ABT)

4. in cazul in care pacientul e in remisiune sustinuta, dupa renuntarea la CS, se poate tenta intreruperea terapiei bio.,
mai ales daca aceasta era combinata cu un MRS

5. daca remisiunea se mentine o perioada lunga, se poate intrerupe trat. de comun accord medic si pacient

6. ajustarea trat si a dozelor se face fct de:

- activitatea bolii

- progresia leziunilor structurale

- comorbiditati

- datele de siguranta

7. nov 12 Tofacitinib, primul care inhiba o cale de semnalizare intracelulara, calea JAK kinazelor

Trat. chirurgical

- stadiile precoce:
 - sinovectomii art rezistente la trat med

- sd. canal carpian

- rupture tendinoase

- subluxatia atlanto-axiala

- ruptura chistului Baker

- std tardive, cu distructii art avansate:

- artroplastia + protezare totala a art respective = sg metoda care poate ameliora stt fct al pacientului!!!!

Trat. balneo-fizical

- mare prudenta, doar in perioade de remisiune

- poate prelungi puseele evolutive!!!

- kinetoterapie

- hidroterapie

- pot ameliora durerea

- reduc inflamatia

- tonifica mm

- previn osteoporoza si atrofiile mm.