Artigo de Reviso
Osteonecrose associada aos bifosfonatos
na odontologia - reviso de literatura
Osteonecrosis associated with bisphosphonates in
dentistry - Literature Review
Resumo
Introduo: Os bifosfonatos so anlogos dos pirofosfatos
endgenos e possuem alta afinidade pelos tecidos mineralizados,
atuando em stios de grande formao e reabsoro ssea,
sendo utilizados no tratamento da osteoporose, osteognese
imperfeita, displasia fibrosa, doena de Paget, mieloma mltiplo
e nas metstases sseas das complicaes de vrios tipos de
neoplasias malignas.Contudo, numerosas complicaes de
seu uso vm sendo descritas, destacando-se o aparecimento
de osteonecrose nos ossos gnticos. Esta desordem pode se
assemelhar outras patologias, como a osteorradionecrose e
osteomielites. Objetivos: Os objetivos dessa reviso de literatura
foram indicar os mecanismos envolvidos na etiopatogenia desta
complicao, as manifestaes clnicas, bem como os protocolos
de preveno, diagnstico e tratamento para a osteonecrose
dos maxilares. Reviso de Literatura: A osteonecrose por
bifosfonatos mais comum em pacientes com mieloma mltiplo
e cncer de mama, embora tambm tenha sido relatada em
pacientes sob tratamento para osteoporose. Com relao
etiologia, sugere-se uma relao com exodontias e alteraes
periodontais, embora casos aparentemente espontneos
tenham sido relatados. A despeito da severidade da patologia,
no existem protocolos bem estabelecidos de tratamento,
variando de conservadores, utilizando a antibioticoterapia e
bochechos com clorexidina, radicais, como a mandibulectomia
e maxilectomia. Tratamentos alternativos tambm podem ser
realizados, utilizando-se o plasma rico em plaquetas associado
s resseces. Concluso: Diante dos efeitos dos bifosfonatos
aos ossos gnticos, deve-se dar enfse preveno realizando
exames clnicos e radiogrficos, a fim de detectar possveis
infeces dentais e realizar os procedimentos convenientes como
extraes dentrias, tratamentos endodnticos e periodontais.
A instituio de protocolos prvios odontolgicos a terapia dos
bifosfonatos deveria ser uma rotina no incio do tratamento
mdico, promovendo assim preveno da osteonecrose.
Descritores: Difosfonatos; Odontologia; Osteonecrose.
1) Estudante de graduao em Odontologia - Faculdades Unidas do Norte de Minas (FUNORTE). Aluna de iniciao cientfica.
2) Doutoranda em Patologia Geral pela Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais. Mestrado em Patologia Bucal pela Universidade Federal de Minas Gerais. Professora
das disciplinas de Patologia Bucal, Semiologia e Clnica de Diagnstico Bucal das Faculdades Unidas do Norte de Minas - FUNORTE.
Insituio: Faculdades Unidas do Norte de Minas (FUNORTE).
Montes Claros/ MG Brasil.
Correspondncia: Geane Moreira - Avenida: Osmane Barbosa, s/n - Bairro: JK - Montes Claros / MG - Brasil - CEP: 39400-000 - E-mail: geane_moreira@yahoo.com.br.
Recebido em 05/05/2011; aceito para publicao 19/11/2011; publicado online em 30/12/2011.
Conflito de interesse: no h. Fonte de fomento: no h.
214 e Rev. Bras. Cir. Cabea Pescoo, v.40, n 4, p. 214-217, outubro / novembro / dezembro 2011
Ndia Nara Soares Teixeira 1
Geane Moreira 2
Abstract
Introduction: Bisphosphonates are analogous to endogenous
pyrophosphates and present high affinity with mineralized
tissues, acting on sites with large bone formation and resorption.
Bisphosphonates are used for the treatment of osteoporosis,
osteogenesis imperfecta, fibrous dysplasia, Pagets disease,
multiple myeloma and bone metastases form various types
of malignant neoplasias.However, several complications from
their use have been described, especially osteonecrosis of
gnathic bones. This disorder may be similar to those found in
other pathologies, like osteoradionecrosis and osteomyelite.
Objectives: The aims of this literature review were to identify the
possible involved mechanisms in the etiopatogenesis, the clinical
manifestations, as well as protocols of prevention, diagnosis
and treatment for osteonecrosis of gnathic bones. Revision
of Literature: It was reported that osteonecrosis caused by
bisphosphonates is more often in patients with multiple myeloma
and breast cancer, although it has also been reported in patients
treated for osteoporosis. The etiology of this condition has been
suggested as being a relationship between tooth extractions and
periodontal alterations, even though there have been reports of
apparently spontaneous cases. In spite of the severity of this
pathology, there are no established treatment protocols. The
treatment options range from conservative treatments using
antibiotics and chlorhexidine mouthrinses, to radical treatments
like mandibulectomy and maxillectomy. Alternative treatments
may also be performed, using platelet-rich plasma associated with
bone resections. Conclusion: Due to effects of bisphosphonates
on the gnathic bones, the emphasis should be on prevention, with
clinical and radiographic examinations for detection of possible
dental infections and perform the required procedures, like tooth
extractions and endodontic and periodontal treatments, as well as
removal of mandibular or maxillary tori, which are one of the most
affected anatomic areas. Dental protocols prior to bisphosphonate
therapy should be routine at the beginning of the medical treatment
as a means to prevent osteonecrosis.
Key words: Diphosphonates; Dentistry; Osteonecrosis.
Osteonecrose associada aos bifosfonatos na odontologia - reviso de literatura. Teixeira et al.
INTRODUO
A osteonecrose dos ossos gnticos tem sido descrita
como a principal complicao decorrente do tratamento
odontolgico conduzido em usurios de drogas bifosfo-
nadas1. Os efeitos colaterais dessa classe de drogas so-
bre o tecido sseo podem ser muito semelhantes a outras
entidades patolgicas como a osteorradionecrose e a os-
teomielite. Na etiologia destas complicaes, sugere-se
uma relao com exodontias e alteraes periodontais,
embora casos aparentemente espontneos tenham sido
relatados2. No existem protocolos bem estabelecidos de
tratamento, variando de conservadores, utilizando a an-
tibioticoterapia e bochechos com clorexidina, radicais,
como a mandibulectomia e maxilectomia2,3. O objetivo
desse trabalho foi apontar os mecanismos envolvidos na
patognese da leso, alm de determinar os fatores de
risco, as apresentaes clnicas e conduta teraputica re-
comendada para os casos de osteonecrose dos maxila-
res associados ao uso de bifosfonatos.
REVISO DE LITERATURA
OS BIFOSFONATOS
O tecido sseo adulto caracterizado pela presena
de fosfato e clcio, na forma de cristais de hidroxiapatita
[Ca10(PO4)6(OH)2], que incorpora em sua estrutura outros
ons e sais, sendo os principais componentes minerais
constituintes do osso e essenciais para funo de apoio
mecnico4. Em razo da dinmica do tecido sseo, este
continuamente reabsorvido pela atividade osteoclsti-
ca e substitudo pela atividade osteoblstica, ambas re-
guladas por fatores sistmicos e locais4,5.
Os bifosfonatos so anlogos sintticos dos pirofos-
fatos endgenos com uma substituio de um tomo de
carbono por um tomo de oxignio6. Os pirofosfatos so
reguladores fisiolgicos da calcificao e reabsores
sseas, mas so incapazes de inibir a calcificao in
vivo quando administrados por via oral, devido, sua
degradao no trato gastrointestinal7, 8, 9.
Os bifosfonatos exibem em sua estrutura qumica dois
grupamentos fosfato (PO3) ligados covalentemente a um
carbono central, acrescidos de duas cadeias denominadas
genericamente de R1 e R2. A primeira cadeia R1 curta,
sendo responsvel pelas propriedades qumicas e farma-
cocinticas da droga, alm de conferir, em conjunto com os
grupamentos fosfato, alta afinidade ao tecido sseo. J a
cadeia longa R2 determina a potncia anti-reabsortiva e o
mecanismo de ao farmacolgico. Ambas as cadeias so
importantes na efetividade destes medicamentos5,6,10.
Esta classe farmacolgica apresenta, basicamente,
duas categorias de estrutura qumica da cadeia R2, que
so os bifosfonatos nitrogenados e os no-nitrogena-
dos5, 10, 11. Ambas so internalizadas pelos osteoclastos
no processo de reabsoro ssea levando estas clu-
las morte por apoptose, por diferentes mecanismos
de ao. Os no-nitrogenados ao serem metabolizados
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pelos osteoclastos passam a ser substratos na sntese
de anlogos citotxicos da adenosina trifosfato (ATP), o
que acarretar na morte celular. Entretanto os nitrogena-
dos, depois de reabsorvidos pelos osteoclastos parecem
atuar interrompendo a via do mevalonato, responsvel
por guiar a sntese do colesterol6, 12. A interrupo deste
mecanismo faz com que o transporte vesicular intracelu-
lar seja comprometido, provocando a morte da clula e
afetando diretamente a reabsoro ssea13.
Nesse contexto, os bifosfonatos possuem grande
afinidade pelos tecidos mineralizados, em especial a hi-
droxiapatita, e atuam em stios de grande formao e
reabsoro ssea 7,8. Alm disso, possuem meia - vida
farmacolgica que podem durar de meses a anos. Estas
propriedades trpicas sseas tm possibilitado sua utili-
zao no planejamento de formas latentes de liberao
de frmacos nas estruturas sseas ou na medula ssea.
Estes frmacos parecem prevenir a calcificao por um
mecanismo fsico-qumico, agindo como cristais aps
absoro na superfcie ssea, inibindo a reabsoro7.
Em virtude destas caractersticas iniciou-se o estu-
do do emprego desses medicamentos no tratamento de
patologias sseas7,14. Sua administrao pode ser por via
oral ou intravenosa, sendo bem distribudo pelo plasma
e, em parte (50%), absorvido pelo osso, sendo o restan-
te excretado sem modificao pelos rins15.
Na dcada de 60, verificou-se que esse grupo de
drogas podia inibir a reabsoro ssea, favorencendo
a utilizao no tratamento de osteognese imperfei-
ta, osteoporose, displasia fibrosa, doena de Paget e,
principalmente, nas metstases sseas provenientes de
complicaes de neoplasias malignas tais como mama,
prstata e pulmo8,16. Adicionalmente, a administrao
dos bifosfonatos nestes casos foi relacionada ao alvio
de dores, reduo da atividade ltica das leses sseas
com consequente reduo da ocorrncia de fraturas pa-
tolgicas, o que acabou por sinalizar uma melhoria na
quaalidade de vida destes pacientes10,17,18.
No Brasil, o Sistema nico de Sade (SUS) disponi-
biliza os bifosfonatos para o tratamento da osteognese
imperfeita obtendo resultados favorveis no que se re-
fere diminuio de fraturas sseas1,8. Recentemente o
pamidronato foi introduzido na terapia da displasia fibro-
sa, apesar de no se dispor de um protocolo formaliza-
do, podendo sua administrao variar de meses a anos.
Por ser uma doena comum em pacientes jovens, o seu
uso est indicado em casos mais graves com relatos de
dores intensas ou envolvimento de estruturas nobres e
sem indicao de cirurgias corretivas19.
A elevada afinidade ssea tambm permitiu que os
bifosfonados fossem empregados como transportadores
osteotrpicos de outros frmacos, como radioistopos,
agentes antineoplsicos, agentes terauputicos para
aumentar massa ssea, anti-inflamatrios, entre ou-
tros. Essa nova modalidade teraputica considerada
promissora, pois a seletividade dessas substncias nos
ossos as tornariam mais eficazes e menos txicas nas
aplicaes em doenas sseas1.
Osteonecrose associada aos bifosfonatos na odontologia - reviso de literatura. Teixeira et al.
Dentre os principais bifosfonatos identificados, des-
taca-se o aledronato (10 mg),que uma droga aminada
de uso oral, utilizado na osteoporose, com finalidade de
aumentar a densidade ssea e diminuir fraturas patol-
gicas. Na classe de bifosfonatos intravenosos esto o
pamidronato (90 mg), de segunda gerao, e zoledro-
nato (4 mg), de terceira gerao, os quais podem estar
associados9,14.
OSTEONECROSE ASSOCIADA AOS BIFOSFO-
NATOS
Os bifosfonatos podem apresentar mltiplas reaes
adversas principalmente no sistema digestivo, tais como
nuseas, vmitos, diarreia, esofagite com possvel evo-
luo para o aparecimento de lceras esofgicas, alm
de dores sseas, musculares, articulares e reaes alr-
gicas20,21.
Em cavidade bucal, recentemente, foi identificada
uma nova complicao associada ao tratamento com bi-
fosfonados, denominada Osteonecrose dos Maxilares ou
Osteonecrose Associada aos Bifosfonatos (OAB). Esta
entidade patolgica representa uma sria reao adversa
que acomete, por mecanismo ainda desconhecido, os os-
sos maxilares provocando grande destruio tecidual6,22,23.
As primeiras descries da literatura sobre a osteo-
necrose dos maxilares associada ao uso de bifosfonatos
foram em pacientes que faziam uso da droga por via in-
travenosa para tratamento de doenas sseas metas-
tticas. Posteriormente, alguns casos relatados foram
relacionados ao uso das drogas por via oral, como o
alendronato e o ibandronato de sdio, indicados nos ca-
sos de osteoporose e osteopenia6,17.
No estudo de Adrac, 2005 em uma srie de 368 ca-
sos de osteonecrose associada ao uso de bifosfonatos
na Austrlia, foram constatados que 94% dos pacientes
que apresentavam mieloma mltiplo ou metstase s-
sea recebiam bifosfonatos intravenosos. Uma pequena
proporo fazia uso de bifosfonatos via oral para trata-
mento de osteoporose. O estudo tambm revelou que
60% das complicaes foram precedidas por um proce-
dimento cirrgico-odontolgico.
A etiopatognese da osteonecrose associada bi-
fosfonatos ainda no foi completamente elucidada24.
No entanto, o aparecimento desta complicao bucal
parece ser resultante de uma complexa interao en-
tre o metabolismo sseo, trauma local, infeco, hipo-
vascularizao e o uso desta classe de drogas6,9,25. Os
usurios de bifosfonatos por via parenteral parecem ser
mais susceptveis osteonecrose dos maxilares do que
os tratados por via oral15,23. Adicionalmente, fatores sis-
tmicos tais como diabetes mellitus, imunossupresso,
uso de outras medicaes concomitantes, como agentes
quimioterpicos e corticoesteroides tambm parecem in-
fluenciar a manifestaobucal13.
Alguns fatores de risco para o desenvolvimento das
complicaes bucais podem ser modulados pela natu-
reza da droga, fatores locais e sistmicos24,25,26. A potn-
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cia da droga e a durao do tratamento so diretamen-
te proporcionais ao aparecimento da osteonecrose dos
maxilares. Outro aspecto relevante a ser considerado
o fato de que pacientes que fazem uso de bifosfonatos
e so submetidos a cirurgia dento - alveolar apresentam
risco sete vezes maior de adquirir a complicao bucal
27
. A mandbula costuma ser mais afetada do que a ma-
xila. Infeces periodontais, periapicais e pericoronais
tambm so eventos predisponentes15,16. Pacientes fu-
mantes, etilistas e com higiene oral deficiente tambm
tm risco aumentado15, 28,29.
A American Association of Oral and Maxillofacial
Surgeons (AAOMS) determinou trs critrios que de-
vem estar presentes para definir um pacientes portador
de osteonecrose associada ao uso de bifosfonatos. Os
critrios diagnsticos so os seguintes: 1- Estar sendo
submetido a tratamento atual ou prvio com drogas per-
tencentes a esta classe farmacolgica; 2- Apresentar os-
teonecrose na regio maxilofacial por pelo menos oito
semanas; 3- No ter sido submetido a radioterapia nos
maxilares3,30,31,32. A American Society for Bone and Mi-
neral Research (ASBMR) adota os mesmos critrios da
AAOMS para determinao diagnstica da Osteonecro-
se dos maxilares31,33.
Nas fases iniciais da osteonecrose maxilar, no so
identificados prontamente achados radiogrficos signifi-
cativos e normalmente os pacientes no apresentam sin-
tomas15,19. Na medida em que a exposio ssea se torna
mais extensa, o sinal clnico mais comum a presena
de rugosidades em tecido mole adjacente a rea do osso
necrosado, podendo haver indcios de infeco secund-
ria. Em estgios mais avanados, os indivduos podem
queixar-se de dor intensa, com reas de parestesia13,23.
Os indivduos que fazem uso de bifosfonatos orais
a menos de trs anos e no apresentam fatores de ris-
co, no necessitam de qualquer alterao ou demora no
planejamento de um procedimento cirrgico oral15,29,34.
No entanto sugerida a confeco de um termo de con-
sentimento informado que esclarea o possvel risco de
manifestao da osteonecrose dos maxilares1,9.
As recomendaes para os pacientes que fazem uso
das drogas por via oral a mais de trs anos ou associam
seu uso com corticoesteroides, necessitam interromper a
administrao dos bifosfonatos pelo menos trs meses an-
tes do procedimento cirrgico, s devendo retomar o uso
aps completa cicatrizao dos tecidos sseos envolvi-
dos35. Tambm recomendvel a elaborao de um termo
de consentimento que esclarea os possveis riscos1,12.
As modalidades teraputicas disponveis, atualmen-
te, ainda no so totalmente eficientes no tratamento da
osteonecrose maxilar associada ao uso de bifosfonatos,
j que a doena de prognstico duvidoso36. O uso de
anti-spticos bucais, como a clorexidina a 0,12%, anti-
bioticoterapia sistmica, alm de procedimentos cirr-
gicos, como curetagem e resseco sseas, tm sido
realizados como estratgias de tratamento 18,19.
A terapia de oxigenao hiperbrica tambm tem
sido descrita na literatura como medida teraputica. No
Osteonecrose associada aos bifosfonatos na odontologia - reviso de literatura. Teixeira et al.
entanto, alguns trabalhos tm apresentado resultados
controversos quanto eficcia deste tratamento, com
embasamentos pouco consistentes3, 11, 15, 37, 38, 39.
CONSIDERAES FINAIS
Diante dos efeitos dos bifosfonatos nos ossos maxi-
lares, deve-se dar nfase no manejo preventivo da de-
sordem. Neste contexto, torna-se importante uma maior
divulgao sobre esta classe de drogas para a classe
odontolgica a fim de se formalizar uma postura profis-
sional que vise diminuio da ocorrncia de novos ca-
sos bem como reduza a morbidade dos agravos.
REFERNCIAS
1. Castro LF, Silva ATA, Chung MC. Bifosfonatos (BFs) como trans-
portadores osteotrpicos no planejamento de frmacos dirigidos. Quim
Nova. 2004;27(3):456-60.
2. Sato M, Grasser W, Endo N, Akins R, Simmons H, Thompson DD,
et al. Bisphophonate action: Aledronate localization in rat bone and ef-
fects on osteoclast ultrastructure. J Clin Invest. 2001;88:2095-105.
3. AAOMS. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons
Position Paper on Bisphosphonate Related Osteonecrosis of the
Jaws. J Oral Maxillo Fac Surg. 2007;65:369-376.
4. Shani M, Guenther HL, Fleisch H, Collin P, Martin J. Bisphophonates
act on rat bone resorption throught the mediation of osteoblasts. J Clin
Invest. 1993;91:2004-11.
5. ADRAC. Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaw. Aust Adv
Drug React Bull. 2005;24:3
6. Anguita TC, Agurto JP, Roa IE, Laissle GC. Osteonecrosis asociada
AL uso de bifosfonatos: A propsito de un caso clnico. Rev Md Chile
.2006; 134:1161-1165.
7. Zahrowsri JJ. Bisphosphonate treatment: An orthodontic concern
calling for a proactive approach. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2007;
131(3):311-20.
8. Associao Brasileira de Osteogenesis Imperfecta. Sobre osteoge-
nesis imperfecta [texto da internet] [Acesso 2011 fev 15]. Disponvel
em: http://www.aboi.org.br/tratamentos.html.
9. Braun E, Lacono VJ. Bisphosphonates: a review of pharmacology
and implications for patient management. Perio Clin Investig. 2005;1:1-
20.
10. Campos LM, Liphaus BL, Silva CA, Pereira RM. Osteoporose na
infncia e na adolescncia. J Pediatr. 2003;79(6):481-488.
11. Dannemann C, Grtz KW, Riener MO, Zwahlen RA. Jaw osteone-
crosis related to bisphosphonate therapy a severe secondary disorder.
Bone. 2007;40:828-34.
12. Choi JY, Kim HJ, Lee YC, Cho BO, Seong HS, Cho M, Kim SG.
Inhibition of bone healing by pamidronate in calvarial bony defects. Oral
Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2007;103(3):321-8.
13. Graziani F, Cei S, Ferla F, Cerri E, Itro A, Gabriele M. Association
between osteonecrosis of the jaws and chronic high-dosage intrave-
nous bisphosphonates therapy. J J Craniofac Surg. 2006;17(5):876-9.
14. Kos M, Luczack K, Godzinski J, Klempous J. Treatment of monostot-
ic fibrous with pamidronate. J Craniomaxillofac Surg. 2004;32(1):10-5.
15. Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, et al: Bisphosphonate-induced bone
(osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: Risk factors, recognition,
prevention and treatment. J Oral Maxillofac Surg. 2005;63(11):1567-75.
16. Diego R, DOrto O, Pagani D, Agazzi A, Marzano U, Troletti GD,
Fontanella W, Pignataro L. Bisphosphonate-associated osteonecrosis
of the jaws: a therapeutic dilemma. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral
Radiol Endod. 2007;103(3):e1-e5.
17. Merigo E, Manfredi M, Meleti M, Corradi D, Vescovi P. Jaw bon
necrosis without previous dental extractions associated with the use of
bisphosphonates (pamidronate and zoledronate): a fourcase report. J
Oral Pathol Med. 2005;34(10):613-7.
18. Dimitrakopoulos I, Megopoulos C, Karakasis D. Bisphosphonate
- induced avascular osteonecrosis of the jaws: a clinical report of 11
cases. Int J Oral Maxillofac Surg. 2006;35(7):588-93.
Rev. Bras. Cir. Cabea Pescoo, v.40, n 4, p. 214-217, outubro / novembro / dezembro 2011 217
19. Migliorati CA, Casiglia J, Epstein J, Jacobsen PL, Siegel M, Woo
SB. Managing the care of patients with bisphosphonate-associated os-
teonecrosis An American Academy of Oral Medicine position paper. J
Am Dent Assoc. 2006;136(12):1658-1668.
20. Olson KB, Hellie CM, Pienta KJ. Osteonecrosis of jaw in patient
with hormone-refractory prostate cancer treated with zoledronic acid.
Urology 2005; 66:658.e1-658.e3.
21. Rodan GA, Fleisch HA. Bisphophonates: mechanisms of action. J
Clin Invest. 1996;97(12):2692-6.
22. Gegler A, Cherubini K, Figueiredo MAZ, Yurgel LS, Azambuja AA.
Bisfosfonatos e osteonecrose maxilar: reviso da literatura e relato de
dois casos. Rev Bras Cancerologia, Rio de Janeiro. 2006;52(1):25-31.
23. Hardt AB. Bisphosphonate effects on alveolar bone during rat molar
drifting. J Dent Res Alexandria. 1988;67(11):1430-1433.
24. Zuazaga DP, Grelgo JG, Gorbea RM, Prez AE, Lpez CS. Osteo-
necrosis of the jaws and bisphosphonates: Report of three cases. Med
Oral Patol Oral Cir Bucal. 2006;11:76-9.
25. Hayashi S. et al. Commitment and differentiation of stem cells to the
osteoclast lineage. Biochem Cell Biol., Ottawa. 1998;76(6):911-922.
26. Ruggiero SL, Merotra B, Rosenberg TJ. Osteonecrosis of the jaws
associated with the use of bisphosphonates: A review of 63 cases. J
Maxillofac Surg. 2004;62:527-34.
27. Hess LM, Jeter JM, Benham-Hutchins M, Alberts DS. Factors as-
sociated with osteonecrosis of the jaw among bisphosphonate users.
Am. J. Med., New York. 2008;121(6):475-483.
28. Scully C, Madrid C, Bagan J. Dental endosseous implants in pa-
tients on bisphosphonate therapy, Implant Dentistry. 2006;15:212-215.
29. Wang HL, Weber D, McCauley LK. Effect of long-term oral bisphos-
phonates on implant wound healing: literature review and a case report.
J Periodontol. 2007;78:584-594.
30. Fournier P, Boissier S, Filleur S, Guglielmi J, Cabon F, Colombel M,
Clzardin P. Bisphosphonates inhibit angiogenesis in vitro and testos-
terone-stimulated vascular regrowth in the ventral prostate in castrated
rats. Cancer Res. 2002;62(22):6538-44.
31. Pereira FA, Pereira JC, Pereira CAA, Carvalho RWF, Antunes AA.
Osteonecrose dos maxilares associada a bisfosfonatos. Rev Bras de
Cir Cabea e Pescoo. 2009;38;283286.
32. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS).
Position paper on bisphosphanate related osteonecrosis of the jaws.
J Oral Maxillofac Surg. 2007;65:369-76.
33. Khosla S, Burr D, Cauley J, Dempster DW, Ebeling PR, Felsenberg
D, Gagel RF, Gilsanz V, Guise T, Koka S, McCauley LK, McGowan
J, McKee MD, Mohla S, Pendrys DG, Raisz LG, Ruggiero SL, Sha-
fer DM, Shum L, Silverman SL, Van Poznak CH, Watts N, Woo SB,
Shane E; American Society for Bone and Mineral Research. Bisphos-
phonateassociated osteonecrosis of the jaw: report of a task force of
the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner
Res. 2007;22(10):1479-91.
34. Mavrokokki T, Cheng A, Stein B, Goss A. Nature and frequency
of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws in Australia. J
Maxillofac Surg. 2007;65(3):415-23.
35. Curi MM, Cossolin GSI, Koga DH, Araujo SR, Feber O, Santos MO,
Zardetto C. Treatment of avascular osteonecrosis of the mandible in
cancer patients with a history of bisphosphonate therapy by combining
bone resection and autologous platelet-rich plasma: report of 3 cases.
J Maxillofac Surg. 2007;65(2):349-55.
36. Bisdas S, Chambron-Pinho N, Smolakz A, Sader R, Vogl TJ, Mack
MG. Biphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws: CT and MRI
spectrum of findings in 32 patients. Clin Radiol. 2008;63(1):71-7.
37. Pires FR, Miranda A, Cardoso ES, Cardoso AS, Fregnani ER, Pe-
reira CM, Correa ME, Almeida JP, Alves FA, Lopes MA, de Almeida
OP. Oral avascular bone necrosis associated with chemoterapy and
biphosphonate therapy. Oral Dis. 2005;11(6):365-9.
38. Sharma V, Nagaraj S, Choksey U, Hegde A, Samant R, Balakrin-
shan C. Bisphosphonateinduced Osteonecrosis of the Jaw. J Assoc
Physicians India. 2011;59:516-517.
39. Chogle AR. Bisphosphonate Associated Osteonecrosis of the Jaw;
Similarities and Differences in Oncologic and Non-Oncologic Patients.
J Assoc Physicians India. 2011;59:477-479.