MODELO DE MOSAICO FLUIDO DE LA ESTRUCTURA DE LAS MEMBRANAS

CELULARES Y METSTASIS DEL CNCER

Garth L. Nicolson

Resumen
Las clulas cancerosas estn rodeadas por una membrana de fluido de mosaico que proporciona una barrera
estructural altamente dinmica con el microambiente, filtro de comunicacin y transporte, receptor y la
plataforma de enzima. Esta estructura forma debido a las propiedades fsicas de sus componentes, que
pueden moverse lateralmente y de forma selectiva dentro del plano de la membrana y asociarse con
componentes similares o diferentes, formando dominios especficos y funcionales. Con los aos, los datos se
han acumulado en las cantidades, las estructuras y las movilidades de los constituyentes de la membrana
despus de la transformacin y durante la progresin y metstasis. Informacin ms reciente ha demostrado
la importancia de los dominios de membrana especializadas, como las balsas de lpidos, complejos lpido-
protena, complejos receptores, invadopodios y otras estructuras celulares en el proceso maligno. En la
descripcin de la macroestructura y la dinmica de las membranas plasmticas, asociadas a la membrana
estructuras del citoesqueleto y la matriz extracelular tambin son importantes, lo que limita el movimiento
de los componentes de la membrana y actuar como puntos de traccin para la motilidad celular. Estas
asociaciones pueden ser alteradas en las clulas malignas, y probablemente tambin en las clulas normales
circundantes, la promocin de la invasin y colonizacin metastsica. Adems, los componentes pueden ser
liberados a partir de clulas como molculas secretoras, enzimas, receptores, grandes complejos
macromoleculares, vesculas de membrana, y los exosomas que pueden modificar el microambiente,
proporcionar diafona especfica, y facilitar la invasin, la supervivencia y el crecimiento de clulas malignas.
Cancer Res; 75 (7); 1169-76. ? 2015 AACR.

Introduccin
Las membranas celulares representan importantes barreras celulares y estructuras de primer contacto de las
clulas normales y cancerosas. Seales extracelulares de iones, hormonas, citoquinas, enzimas, factores de
crecimiento y de la motilidad, los receptores, la matriz extracelular (ECM), otros elementos del estroma, y
vesculas de membrana subcelulares deben primero interactuar con la membrana celular para iniciar los
procesos de sealizacin. Por lo tanto, las membranas celulares o plasma son filtros celulares que pueden
transmitir selectivamente seales y sustancias desde fuera de las clulas y de clulas adyacentes en el
interior de una clula. A la inversa, tambin pueden liberar seales y molculas a otras clulas y de la micro y
macro-ambiente en un proceso complejo que se ha denominado "la biologa celular social" (1). Adems, las
clulas estn compartimentadas en orgnulos por diversas estructuras de la membrana intracelulares que
son responsables de la biosntesis, la produccin de energa, la replicacin, el transporte, el reciclaje, la
destruccin, la secrecin, y otras actividades celulares.
Las membranas celulares estn ntimamente involucrados en los eventos bioqumicos que definen tipos de
cncer y, en particular, son intensamente involucrados en la metstasis del cncer (2). Adems, el
establecimiento de las metstasis tambin requiere una compleja interaccin entre las clulas malignas,
clulas normales, estroma, y ECM en sus nuevos microambientes, y estas interacciones estn mediadas
principalmente a travs de las membranas celulares (3).

Propiedades fsicas de las membranas celulares

Un concepto importante que mantiene la estructura de la membrana celular es que componentes de la
membrana anfipticas autoasociarse para excluir las interacciones del agua en sus superficies hidrfobas,
mientras que las porciones hidrfilas de sus estructuras interactan con el entorno acuoso (4). Por lo tanto,
los fosfolpidos de membrana de glicerol se auto-ensamblan para formar bicapas lipdicas (5) debido a la
energa proporcionada por el efecto hidrfobo y van der Waals (6). Membrana protenas globulares
integrales interactan con los lpidos de membrana a travs de sus estructuras de acilo debido a las fuerzas
hidrfobas y mucho menos a las interacciones hidroflicas entre los grupos de cabeza de lpidos y
aminocidos hidrfilos de protena (4, 6, 7).
Las protenas de membrana son operacionalmente de tres tipos: integrales, perifricos, y asociada a la
membrana (7). Protenas integrales son globular y fuertemente unido a las membranas principalmente de
hidrfobos e intercalado en la bicapa lipdica de la membrana, mientras que las protenas de membrana
perifricas estn unidos a las membranas por fuerzas electrostticas o de otras. Protenas de la membrana
perifricos pueden ser removidos de las membranas sin destruir la microestructura bsica de la membrana y
son importantes para proporcionar sitios de unin de membrana, andamios, o estructuras de membrana de
soporte, componentes de curvatura de promocin de la membrana, y puntos de fijacin para las enzimas
solubles y molculas de sealizacin (7, 8 ).
Cuando la membrana se distorsiona, deformado, comprimido o ampliado, diferentes fuerzas y componentes
reaccionan a las perturbaciones fsicas (9, 10). Por ejemplo, ciertas protenas de membrana perifrica
pueden unirse y causar la deformacin mediante la formacin de una media luna-helicoidal paquetes que se
unen a las membranas a travs de electrosttica y algunas interacciones hidrofbicas (9), causando una
curvatura por las membranas de doblado para adaptarse a la estructura de protenas perifrica (9, 10).
La tercera clase de protenas de membrana se aisl a menudo con las membranas celulares, pero que en
realidad no son protenas de la membrana (7).
Se trata de estructuras del citoesqueleto y de sealizacin asociados a la superficie de la membrana interna
de la clula, y en la superficie exterior que incluyen ciertos componentes de ECM. Estos componentes
asociados a la membrana son partes de estructuras dinmicas implicadas en la estabilizacin de las
membranas (y por tanto clulas) y componentes de la membrana de inmovilizacin. Son especialmente
importante en las actividades celulares, tales como la adhesin celular y la motilidad, el crecimiento, la
endocitosis, exocitosis, la transduccin de seales, y otras actividades importantes (11, 12).

Modelo Mosaico fluido de las membranas celulares

En primer lugar se propone en 1972, el modelo de membrana de lquido de mosaico (8) ha demostrado su
utilidad en la descripcin de la estructura bsica de la membrana celular a nanoescala por ms de 40 aos
(11). Aunque este modelo ha sido notablemente consistente con los datos recogidos en las membranas
biolgicas desde 1925, era inevitable que el modelo original no podra explicar aspectos de la dinmica de la
membrana. Por ejemplo, los conceptos que dominios de membrana y de las estructuras asociadas a la
membrana de clulas son importantes en el control de las movilidades laterales y la distribucin de
protenas de la membrana celular an no se descubrieron (11-14).
Modelos de estructura de la membrana celular producen unos pocos aos despus de que el modelo
original (8) eran mucho menos homognea (7). Contenan informacin adicional sobre las protenas y lpidos
agregaciones y su segregacin en dominios de membrana, citoesqueleto, y las interacciones de ECM, entre
otras caractersticas (7, 11). Sin embargo, en posteriores revisiones del modelo de fluido de mosaico, todos
los elementos bsicos a nivel de nanoescala fueron retenidos (11-14). Sin embargo, los arreglos de lpidos y
protenas en estructuras ms compactas y dominios que maximizan su naturaleza mosaico junto con la
adicin de organizacin dinmica membrana jerrquica producen una descripcin mucho ms detallada de
su organizacin (Fig 1A;.. Refs 11-14).
Al clasificar diferentes lpidos de membrana y protenas de membrana integral en los dominios de
membrana especializado basado en sus propiedades fsicas, Mouritsen y Bloom (15) propuso que tal
clasificacin se bas principalmente en las interacciones hidrofbicas y algunas interacciones hidrfilas. Esto
evita que los desajustes hidrfobas entre lpidos y protenas, evitando as distorsiones de membrana (15).
El modelo de mosaico fluido de la membrana tambin represent la asimetra de la membrana celular (8).
Las membranas celulares son asimtricos en la pantalla de sus componentes (11, 16). El hallazgo de las
distribuciones asimtricas de diversos lpidos, protenas, glicoprotenas y entre las valvas interior y exterior
de las membranas celulares es probable universal (11, 16, 17). Por otra parte, la interrupcin de la asimetra
de la membrana en las membranas celulares est asociada con la activacin celular, la adhesin, la
agregacin, la apoptosis, el reconocimiento por las clulas fagocticas, entre otros eventos. De nota, tambin
est asociada con procesos patolgicos (17, 18).

Citoesqueleto y ECM-Interacciones de la Membrana Celular

Lo que el modelo de membrana de fluido de mosaico originales le faltaba era la integracin de esta
estructura con otros elementos celulares (7, 11). Citoesqueleto y ECM interacciones son conocidos para
alterar la membrana celular microestructura por las restricciones en la libertad de movimiento (movilidad
lateral) de protenas de membrana y tambin causando movimientos globales de estos y otros componentes
de la inmovilizacin a estructuras celulares o extracelulares (7, 11, 12) . Este proceso puede dar como
resultado la endocitosis de algunos complejos macromoleculares en la superficie celular. Agrupamiento de
los receptores, la formacin de dominio, el conjunto de la placa submembrana, internalizacin, la
acidificacin de los endosomas resultantes, la degradacin y el reciclaje de membrana son parte del reciclaje
de membrana normal (19, 20). La movilidad de los componentes integrales de membrana tambin puede ser
controlado por clula-clula y clula-ECM interacciones (21). Complejos de adhesin celular y los receptores
que estn inmovilizados por ECM o diversas interacciones son capaces de comunicar seales que se
transmiten a travs de un citoesqueleto montado de forma dinmica o la generacin de fuerzas mecnicas
que se pueden mover las clulas o resistir esfuerzos mecnicos exteriores (22). Este conjunto en serie de
componentes especializados (ECM, protenas integrales de membrana, protenas de membrana perifricas,
protenas adaptadoras, elementos del citoesqueleto, entre otros) puede haber evolucionado para convertir
seales bioqumicas en las fuerzas mecnicas que son importantes en el comportamiento celular. Aunque
muchas de las protenas de membrana perifrica han sido identificados como componentes involucrados en
interacciones citoesqueleto con las membranas (23), lpidos de membrana tambin son importantes en estas
interacciones como dominios de lpidos especializados o "balsas lipdicas" (20, 24).
Dominios de membrana son estructuras dinmicas que pueden ser generados por el ligando de unin o ion,
interacciones hidrofbicas (u otros eventos) y pueden ensamblarse en superestructuras transmembrana
complejas.
Estos complejos reclutan protenas perifricas adicionales en la superficie de la membrana interna de la
clula para formar placas transmembrana que son competentes para iniciar la sealizacin celular a travs
de procesos enzimticos o someterse a ulterior fijacin a elementos del citoesqueleto (3, 22, 25, 26). Las
membranas celulares deben considerarse completamente estructuras mecnicas integrados dentro de los
tejidos. Ellos interactan continuamente con y enlaza diversas estructuras intracelulares a los componentes
fuera de la clula, mientras que la recepcin de las seales y los contactos desde el microambiente y
pasando estas seales a provocar respuestas celulares apropiadas. Tambin envan mensajes, mantener la
polaridad celular, y las propiedades mecnicas mientras se somete a rotacin constante de sus componentes
constituyentes. Por lo tanto, la estructura bsica de las membranas celulares ha evolucionado desde el
concepto original de homognea a uno que contiene "dominios" especficos de diferentes tamaos que se
forman estructuras reguladoras y mecnicas de membrana especficos que estn vinculados a otras
estructuras intra y extracelulares (11, 12) que estn implicados en muchas de las propiedades celulares
caractersticos de las clulas normales y cancerosas (3, 11).

Membrana Celular lpidos y protenas

Interacciones
Adems de sus distribuciones asimtricas travs de la membrana, los lpidos de membrana estn
distribuidos de manera desigual tambin en el plano de la membrana (5, 27, 28). El colesterol es
particularmente importante en la organizacin de la membrana celular y, a menudo se encuentra en los
dominios especficos de membrana (27-29). Esto se cree que es debido, en parte, a la afinidad de colesterol
tanto para las fases de lquido y slidos de las membranas (29). Particiones de colesterol en lquido ordenada
/ fases -desordenada a ms o menos la misma medida y cambia las propiedades de las fases lipdicas (30).
Los esfingolpidos son tambin importantes en la formacin de dominios de lpidos de membrana ordenados
(31).
La esfingomielina y fosfatidilcolina constituyen ms de la mitad de los fosfolpidos de la membrana de
plasma y forman los principales socios para el colesterol (32). De hecho, esfingomielinas y colesterol son
crticamente importantes en la formacin de los pequeos, ordenado dominios de lpidos ("balsas de
lpidos") que generalmente estn rodeadas por lpidos en fase lquida (32, 33).
La formacin de balsas de lpidos es un proceso dinmico y reversible que confiere propiedades de
sealizacin funcionales a las membranas celulares. Como se ha mencionado, las balsas de lpidos se
caracterizan por enriquecimientos de colesterol y esfingolpidos, que se mantienen unidas por enlaces de
hidrgeno, el emparejamiento de carga, y las fuerzas Waals hidrfobos y de van der (32-34). Sus
componentes pueden intercambiar rpidamente con los lpidos de membrana mayor, as como con otros
lpidos en balsas (35). Las balsas de lpidos son generalmente de tamao nanomtrico (<300 nm de
dimetro, la mayor? 10-200 nm) dominios que pueden contener protenas integrales de membrana y
perifricos. Las protenas secuestradas en balsas de membrana pueden convertir estos dominios en
estructuras funcionales de transduccin de seales importantes en la endocitosis, la regulacin de la muerte
celular, y otros eventos relevantes para la terapia del cncer (34, 36).
Protenas integrales de membrana pueden interactuar en diferentes dominios de la membrana, sino que
tambin deben interactuar con los lpidos de membrana para producir una membrana plasmtica intacta (8,
11, 15, 37). Especficamente, las porciones de sus estructuras deben emparejar directamente con las
cadenas acilo de los fosfolpidos de membrana o las porciones hidrfobas de otros lpidos de membrana.
Esto se logra mediante coincidente hidrfobo (15, 29, 37). El concepto de juego hidrfoba entre el ncleo
hidrofbico de la bicapa lipdica y tramos hidrfobos de aminocidos en las protenas integrales de
membrana es esencial para la comprensin de cmo las membranas celulares forman una estructura estable
(11, 29, 38). Si las porciones hidrfobas de esta estructura son coincidentes, una distorsin elstica de la
matriz lipdica alrededor de la protena integral de membrana se produce (15, 29, 37). Esto puede producir
cambios conformacionales de protenas, lo que podra afectar la funcin de protena y protena-protena
interacciones, como la agregacin de protenas en la membrana super-estructuras (37, 39). Adems, hay
otras fuerzas fsicas, tales como las fuerzas laterales de presin, cambios de fase laterales, la curvatura de la
membrana, interacciones inicas, entre otras fuerzas, que deben ser considerados para producir una
estructura general de la membrana sin tensin (11, 39).

Restricciones de membrana de la clula en la movilidad y

Organizacin jerrquica
Las restricciones a los movimientos laterales de las protenas integrales de membrana se han atribuido a las
restricciones extracelulares, tales como ECM, la formacin de dominios especializados de membrana (balsas
de lpidos y dominios de lpidos ms grandes), complejos de protenas grandes, y las barreras de membrana
perifricas en la superficie de la membrana interior (Fig . 1A;. refs 11, 12). Jacobson y sus colegas (13) han
resumido los movimientos laterales de las protenas de membrana en categoras distintas: (i) de
confinamiento transitoria por grupos de protenas de obstculos (postes de la cerca tambin llamada
protena o piquetes); (ii) la reclusin transitoria en dominios definidos o corrales por una malla
citoesqueleto; (iii) dirigida movimiento debido al apego al citoesqueleto; y (iv) la difusin aleatoria en la
membrana de fluido.
Por lo tanto, la descripcin original de protenas integrales de membrana que se difunden libremente en el
plano de la membrana se refiere slo a una de estas categoras (8). Ahora se cree que una parte sustancial
de las protenas integrales de membrana no es capaz de difusin lateral libre en la membrana celular; se
limitan, al menos transitoriamente, a los pequeos dominios de la membrana por las barreras en la
superficie de la membrana interna (11-14). Sin embargo, las protenas integrales pueden escapar de uno de
estos dominios a un dominio adyacente. Incluso pueden escapar de los dominios por completo, a menos que
se someten a la agregacin y su tamao impide movimientos extradomain. En consecuencia, la capacidad de
las protenas de membrana para moverse entre dominios adyacentes puede estar relacionado con su
tamao, los tamaos de las barreras citoplsmicos, y las complejas interacciones de estas barreras con el
citoesqueleto (14) y ECM (11).
Las reas aproximadas de los dominios de los receptores de la membrana celular se han estimado a variar de
,04 a 0.24 mm2, y los tiempos de trnsito aproximados de receptores de membrana en estos dominios de la
membrana pueden variar de 3 a 30 segundos (14, 40). Por lo tanto, los dominios de la membrana celular
pueden variar en dimetro desde 2 hasta 300 nm. Por ejemplo, se han encontrado dominios citoesqueleto-
vallado que contiene actina en dimetros aproximados de 40 a 300 nm, los dominios de balsa de lpidos en el
intervalo de 2 a 20 nm, y complejos de protenas integrales de membrana dinmicos en dominios de entre 3
y 10 nm de dimetro ( 14, 40). La presencia de diferentes tipos de dominios de la membrana celular y la
presencia de protenas de membrana selectiva en estos dominios sugieren otro nivel de complejidad
composicional membrana ms all de la estructura de la membrana de fluido de mosaico originales (11-14).
Las membranas celulares deben responder rpidamente a las seales intracelulares y extracelulares y otros
eventos microambientales. Para hacer esto rpidamente, puede ser ms eficiente tener receptores
posicionado previamente la membrana celular dentro de los dominios de sealizacin de modo que puedan
someterse a la agregacin rpida en estructuras supramoleculares de sealizacin (14). La particin de las
membranas plasmticas para limitar la dinmica de sus componentes de protena de membrana integral
(por lo menos parte del tiempo) para corrales citoesqueleto-vallado, o la inmovilizacin directamente o
indirectamente a los elementos del citoesqueleto asociadas a la membrana, puede crear dominios de
membrana relativamente estables de aumento densidad de los receptores (40). La transduccin de seales,
la activacin de clulas, la identificacin, la diferenciacin, y otros eventos de membrana iniciada por
complejos pueden requerir la presencia de densidad de los receptores mejoradas dentro de los dominios de
membrana especficos para promover selectivamente la sealizacin celular. Kusumi y sus colegas (14, 40)
han propuesto que las membranas celulares poseen arquitecturas jerrquicas que constan de una
membrana de fluido de mosaico bsica ms diversos dominios o compartimentos de micro membrana y de
tamao nanomtrico definidos por vallas y protenas postes de cerca del citoesqueleto, las balsas de lpidos
y otros dominios de lpidos, oligomrica integral dominios de lipoprotenas de membrana, y otras
estructuras. Esta estructura compleja se representa de manera simplista en la Fig. 1A. Dentro de la
estructura jerrquica (incluidos los dominios de membrana) componentes proteicos son limitados en sus
tasas de difusin a los que son de cinco a 50 veces ms lento que cuando los mismos dispositivos estn libres
de difundirse lateralmente en la membrana sin freno (41).

Membrana Celular Fusin y Vescula

Transporte
Las clulas empaquetar materiales de nueva sntesis para el transporte de diversos orgnulos y exterior de
las clulas mediante su incorporacin en pequeas vesculas de membrana que se entregan a los dominios
de membrana diana especficos (42). Este proceso tambin se utiliza para reparar rpidamente el dao a la
membrana plasmtica y otras membranas celulares (43). Las clulas tumorales invasoras utilizan dirigidos
exocitosis y otras vas para liberar enzimas degradativas, biorreguladores, y otras molculas en el
microambiente para facilitar la invasin de ECM y el tejido estroma y evadir las defensas del husped (Fig 1;..
Refs, 44-46). Tambin es un mecanismo que se utiliza para mostrar los receptores recin sintetizadas,
enzimas, y otras molculas en la superficie de la membrana celular exterior y facilitar su rotacin.
Un evento crtico en la entrega de materiales a travs de pequeas vesculas es la fusin de membranas (47).
Eventos de fusin de membrana tambin son evidentes en el nivel celular, por ejemplo, cuando las clulas
cancerosas adyacentes se someten a fusin con otras clulas cancerosas o clulas normales para producir
clulas aneuploides, complementacin, y otras caractersticas encontradas en las clulas neoplsicas
progresivos (38, 48). Fusin de la membrana no es, obviamente, un evento asociado al cncer; se produce
durante muchos procesos celulares normales, tales como la fertilizacin, la formacin de mioblastos, y la
homeostasis sea (38).
El transporte de vesculas Dirigida y la fusin dentro de las clulas depende en cierta medida de la
composicin lipdica, distribucin y acilacin. Por ejemplo, ciertos lpidos, tales como los esfingolpidos y
esteroles que se encuentran en las balsas de lpidos, se concentran en vesculas destinados a fusionarse con
la membrana plasmtica (42, 49, 50). Polifosfoinostidos especficos con sus protenas atados tambin
pueden ayudar a vesculas de membrana directos a sitios particulares (51, 52). Fusin de la membrana
depende de la maquinaria de fusin de unin a la membrana especializada compuesta por protenas
especficas (protenas SNARE, SNAP, y SM, entre otros) que tiran de las membranas adyacentes juntos para
promover la fusin bicapa lipdica (53).
El ensamblaje de las protenas fusognicas en la membrana celular constituye una membrana dinmica
especializada microdomain llama un porosome (54). En algunas clulas normales, porosomes
ultraestructuralmente aparecen como "piscinas" de medicin de 0,5 a 2 mm de dimetro que contiene
depresiones de 100 a 180 nm (55). Porosomes son responsables de dirigir la exocitosis a sitios particulares
en la superficie celular. Esto es importante para la migracin celular dirigida y la invasin de ECM y el
estroma, as como para la funcin normal de las clulas que secretan protenas, glicoprotenas necesarios,
enzimas, biorreguladores, y otras molculas importantes.

Las membranas celulares y invadopodios

Para facilitar la invasin celular, la invasin de las clulas tumorales puede extender protuberancias de la
membrana de actina-ricos especializadas llamadas "invadopodios" que penetran en los alrededores de ECM,
estroma y las membranas basales (Figura 1;. Refs 56, 57.). Estos especializado pantalla estructuras celulares
y se asocian con enzimas degradativas extracelulares e intracelulares contener polmeros de actina y sus
reguladores, tales como cortactin, cofilina, N-WASP, Arp2 / 3, y FACIN (57-59). Los homlogos de clulas
normales comparables de invadopodios se llaman podosomes, y estas estructuras son evidentes en muchas
clulas normales bajo condiciones de invasin ECM y la membrana basal durante la embriognesis, la
cicatrizacin de heridas, las respuestas inflamatorias, y la regeneracin de rganos (58, 59). Las diferencias
encontradas entre invadopodios y podosomes son que a menudo difieren en tamao, forma, densidad y
estabilidad en particular, invadopodios son tpicamente estables durante perodos de tiempo mucho ms
largos en comparacin con podosomes (59).
Invadopodios son estimulados para formar por diversos factores. Estos incluyen factores de crecimiento, la
transformacin oncognica, transicin epitelio-mesenquimal (EMT), hipoxia, receptores de adhesin,
quimiocinas, y actividad de la enzima degradativa. Por lo general requieren unin inicial de ECM y la
vinculacin con los componentes del citoesqueleto para iniciar la formacin (57-59). Beaty y Condeelis (60)
han propuesto que hay cuatro etapas (presumiblemente despus de la unin ECM) que participan en la
formacin de invadopodios: (i) el montaje de un actina ncleo (y protena accesoria) estructura, (ii) la
activacin de quinasas asociadas, el montaje de la actina polmeros, el reclutamiento de los componentes de
adhesin, y su vinculacin transmembrana, (iii) polimerizacin de la actina y elongacin invadopodial y
estabilizacin, y (iv) microtbulos e intermedio de reclutamiento de filamento, el alargamiento de la
estructura madura, junto con la degradacin de ECM. Aunque existe cierta incertidumbre en cuanto a la
etapa exacto donde los receptores de adhesin son importantes en la formacin de invadopodios
(inicialmente o en la maduracin, etapas de elongacin; Ref. 60), no hay duda de que la adhesin es un
elemento temprana importante del proceso invadopodios (56 , 59, 61).
Invadopodios puede requerir dominios especializados lpidos de la membrana celular para iniciar su
organizacin. De hecho, las balsas de lpidos especializados se han encontrado en los sitios de formacin
invadopodios y balsas similares se sabe estn involucrados en el trfico de membrana de la vescula,
exocitosis y la polimerizacin de actina en la superficie interna de la membrana celular (62). Por lo tanto, la
formacin de microdominios de membrana es un aspecto importante de la formacin de invadopodios y
podosomes y probablemente otros procesos que requieren dirigidos distorsiones de membrana, la adhesin,
la fusin de vesculas, degradacin de la matriz, y otros procesos. Para que se produzca la invasin de
clulas, las clulas invasoras deben tener la capacidad de degradar las barreras de la matriz y migrar a lo
largo de las vas de invasin generados por la reestructuracin y la destruccin de ECM. Por lo tanto, la
degradacin de ECM es un paso importante en el proceso metastsico (44, 61 a 64). Varias enzimas
degradadoras de ECM estn asociadas con invadopodios aislado (56, 59), y enzimas de degradacin
aparecen para ser lanzado por exocitosis cerca de sitios de invadopodios (61, 65). Adems, las membranas
celulares en los sitios de invadopodios parecen unirse a y mecnicamente orientan aflojado componentes de
la matriz paralela a las superficies celulares para ayudar en la generacin de la fuerza mecnica en tneles
ECM (61, 65). Por lo tanto, las membranas celulares, enzimas degradantes y invadopodios pueden mecnica
y ECM reestructurar enzimticamente para facilitar el movimiento celular y la invasin mediante la
remodelacin de ECM en estructuras tubulares en el que las clulas cancerosas pueden invadir.
Eventualmente movimientos celulares colectivos pueden formar en una estructura multicelda masiva
invasivo que penetra a lo largo de los tubos generados por invadopodios y las clulas entonces individuales
(65).

Las membranas celulares, extracelular vesculas y exosomas

Las clulas tumorales liberan naturalmente pequeas vesculas (0,1-2 mm de dimetro) de la membrana
extracelular (EV) derivados de las membranas plasmticas y en ciernes (<dimetro de 100 nm)
microvesculas separado an ms pequeos llamados exosomas de vesculas intracelulares exocitado (Figura
1;.. 66 rbitros, 67). Las vesculas de membrana liberados pueden contener diversas molculas, tales como
pequeos fragmentos de ADN, microRNAs, protenas (enzimas, biomoduladores y receptores), e hidratos de
carbono (67-69). Junto con sus componentes de la membrana de plasma enriquecida y diversos receptores
de las clulas, pueden mediar en una forma de comunicacin por transferencia entre las clulas tumorales,
dando como resultado el intercambio de materiales celulares. Tambin pueden mediar en la comunicacin
entre clulas tumorales y normales en el microambiente (, 67-69). Esto no es una propiedad nica de clulas
tumorales-vesculas liberadas de las clulas normales se encuentran en prcticamente todos fluido
extracelular donde parecen desempear un papel en la comunicacin normal de las clulas y la regulacin
de la inflamacin, la coagulacin, el desarrollo y otros procesos fisiolgicos normales (69, 70). En varios tipos
de cncer, tambin pueden afectar a las interacciones con el microambiente del tumor y promover la
progresin, la angiognesis, invasin y metstasis (69, 70-72). Hay varios factores que pueden influir en la
liberacin de EV y exosomas. Entre ellas se encuentran la energa celular, los niveles intracelulares de calcio,
los cambios en los fosfolpidos de membrana, y otros reguladores de las interacciones del citoesqueleto de la
membrana, enzimas de la membrana de accin, y otros efectores de la exocitosis, la hipoxia, y oxidativa y
tensiones de cizallamiento (67, 71). La liberacin de EV y exosomas tambin se ven afectados por
invadopodios, que pueden mejorar su liberacin e impulsar el comportamiento invasivo de tumores (72). EV
y exosomas liberados son muy heterogneos en su composicin y reflejan la clula a clula de las variaciones
en los cargos, membranas y clulas de las que se derivan (70-73). De importancia es que la mayora de las
clulas normales y benignos no se liberan grandes cantidades de EV y exosomas hasta que progresan a,
fenotipos metastsicos invasivas (73).
Tumor de clulas-lanzado EV y exosomas puede tener profundos efectos en el microambiente del tumor (70-
72). Adems de su suministro de cidos nucleicos, fosfolpidos bioactivos, enzimas degradativas, receptores,
factores de crecimiento y de motilidad, y otras cargas que pueden afectar a la invasin y colonizacin
metastsica, estas vesculas tambin pueden estimular la angiognesis, las reacciones del estroma, y la
liberacin de paracrina y otra bioactivo molculas de las clulas normales circundantes que condicionan el
microambiente del tumor (67, 70, 71, 73). Por ejemplo, la observacin de que microRNAs de sealizacin en
microvesculas pueden mejorar la migracin de clulas endoteliales y promover la angiognesis indica que
estas vesculas tienen importantes propiedades de comunicacin moleculares (74). Shed vesculas de
membrana tumoral puede romper, liberando su contenido al medio extracelular, y esto tiene consecuencias
importantes para la invasin y la motilidad celular. Un ejemplo es el de liberacin EV de una membrana
glicoprotena derivado de tumor (EMMPRIN) que estimula la liberacin de fibroblastos de metaloproteinasas
de la matriz que facilitan la invasin tumoral y la metstasis (75). EV y exosomas tambin pueden estar
involucrados en el reclutamiento de clulas linfoides que estimulan el crecimiento del tumor. Por ejemplo, el
bloqueo de la secrecin de exosome mediante la inhibicin de GTPasas pequeas resultados en el
crecimiento del tumor y la metstasis pulmonar disminuida en un modelo de cncer de mama por la
disminucin de la proliferacin celular tumoral de neutrfilos estimulada (76).
Tumor de clulas-lanzado EV y exosomas tambin puede proteger a las clulas neoplsicas de los productos
qumicos nocivos, tales como frmacos quimioteraputicos, fosfolpidos oxidados, la irradiacin, la respuesta
inmune, y las seales (67, 77) de muerte celular. El tratamiento de lneas celulares de cncer de pulmn
humanos y animales con la irradiacin y la hipoxia que no estimulan la apoptosis resultados en la mejora de
la liberacin de EV que activan y estromal chemoattract y clulas endoteliales. Una vez activado con EV
derivado del tumor, las clulas del estroma y luego liberan varios factores pro-angiognicos. Cuando se
utilizaron esta estroma medio celular acondicionado para estimular las clulas tumorales, el resultado se
mejor el potencial metastsico in vivo (78).
Recientemente, el uso de EV y exosomas para modular el microambiente o la produccin de nuevas terapias
para la orientacin de las molculas bioactivas especficas a sitios especficos, tales como el cerebro, se ha
propuesto (79). Ya sea que estos enfoques resultan tiles permanecer clnicamente por verse, pero este
nuevo enfoque podra ser una interesante manera de dirigir frmacos a sitios secundarios.

Las membranas de la clula y la Invasiva

Fenotipo
La transicin de un epitelial a mesenquimal EMT fenotipo de clulas en clulas de carcinoma se ha
propuesto como uno de los cambios sorprendentes que acompaan a la invasin y metstasis (80, 81). A
diferencia de los mltiples cambios genticos que son tpicos de la transformacin in vivo y la tumorignesis,
EMT parece ser principalmente epigentica y conducido en su mayor parte por las seales microambientales
(82). Los cambios que se producen, como la prdida de la adhesin celular y de clulas uniones, las
modificaciones en la forma celular, la adquisicin de la motilidad celular, la liberacin de factores de
crecimiento y de la motilidad y enzimas degradativas, entre otros cambios, son caractersticos de las clulas
invasoras, malignas en el sitio primario ( Fig. 1; refs 80, 81, 83).. Al menos tres vas de regulacin diferentes
controlan la polaridad celular, la adhesin, uniones celulares, y otras propiedades relacionadas (82). Estas
vas son impulsados por microambiente tumoral diafona y eventos de sealizacin a partir de la superficie
de la membrana celular y luego a lo largo de los circuitos de sealizacin pertinentes dentro de las clulas
(83). Por otra parte, una vez que las clulas de carcinoma maligno han hecho metstasis a sitios secundarios,
que pueden parecer volver a morfologas-epiteliales como junto con la reexpresin de marcadores
epiteliales, lo que indica que la EMT tiene caractersticas transitorias y potencialmente reversibles (80, 81).
Aunque los cambios de EMT se han asociado con la invasin y metstasis en tumores animales, sigue
existiendo un debate continuo sobre si este fenmeno es verdaderamente representativo de las vas
malignos en los cnceres humanos (84). De hecho, Tarin (85) ha argumentado que los fenotipos de clulas
invasivas se producen despus de los tejidos normales estn daados y durante la embriognesis y que hay
una falta de evidencia convincente patolgica en los seres humanos que se produce cuando EMT carcinomas
metastatizan.
Un nuevo enfoque para el desarrollo de terapias para clulas de carcinoma altamente malignas ha sido la de
apuntar a los cambios relacionados con la metstasis, tales como componentes de la superficie celular que
participan en uniones de las clulas, la adhesin, la motilidad, el crecimiento, la sealizacin y otros firmas
de un fenotipo invasivo. Un lugar que esto podra ser importante es en la identificacin y tipificacin de las
clulas tumorales circulantes (CTC; Ref. 86). Enumeracin de CTC y mecanografa biomarcadores CTC se
estn desarrollando para evaluar el riesgo de la enfermedad metastsica y con suerte a predecir los efectos
del tratamiento para prevenir la metstasis (87). CTC se cree que estn directamente relacionados con las
clulas madre, la fuente presuntivo de metstasis, por lo Zhang y sus colegas (88) aislado CTC de pacientes
con cncer de mama sin metstasis cerebrales, ellos crecieron en cultivo, y los someti a ensayos de
metstasis en ratones inmunosuprimidos. Encontraron que CTC de pacientes con cncer de mama podra ser
seleccionado para una nica "firma cerebro de metstasis" (EpCAM? / HER2 / EGFR / HPSE / Notch1)
que puede explicar, en parte, la capacidad de los CTC para formar metstasis cerebrales. Uso de la EpCAM
parental no seleccionada? CTC CTC y el cerebro de metstasis de marcador seleccionado, encontraron que
slo estos ltimos eran altamente invasivo y capaz de formar metstasis cerebrales cuando xenographed en
ratones desnudos (88). Aunque este informe implic slo unos pocos pacientes, los estudios futuros pueden
ser capaces de desbloquear las firmas CTC-dirigidos para la metstasis a sitios secundarios especficos. Tal
informacin podra ser ms til que las biopsias en la prediccin de la enfermedad metastsica,
especialmente metstasis sitio-especfico, y, finalmente, la prevencin de la formacin de metstasis y el
tratamiento de las metstasis que se han formado (86, 87).

Comentarios Finales
Aunque se ha logrado un gran progreso en la ltima dcada en la determinacin de las funciones
estructurales y funcionales de las membranas celulares en los procesos malignos, an queda mucho por
descubrir en el nivel celular y molecular. En particular, se sabe muy poco acerca de cmo las seales y la
diafona microambientales pueden cambiar rpidamente los fenotipos de cncer y las clulas normales en el
microambiente del tumor y cmo las diversas vas de sealizacin, de la membrana celular a diversos
orgnulos celulares, y viceversa, el control de stos interacciones complejas. Descodificacin la plasticidad
de este proceso puede ser esencial para explicar el comportamiento metastsico (89).
Estamos empezando a comprender la superficie celular y las propiedades circundantes de clulas malignas (y
las clulas normales) que son importantes para explicar la metstasis a sitios secundarios, as como las
propiedades de los rganos diana para la colonizacin metastsica.
Esta informacin no ser fcil, pero ser esencial en el eventual desarrollo de nuevos enfoques teraputicos
para limitar o destruir metstasis. Tambin ser importante en la reduccin de los sntomas del cncer y la
eliminacin de los efectos adversos de la terapia del cncer (90).

Revelacin de posibles conflictos de inters

Se han declarado no tener ningn conflicto de inters potencial.
Recibido 30 de octubre 2014; revisado 25 de noviembre 2014; aceptado 26 de noviembre 2014; publicada
OnlineFirst 18 de marzo 2015