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CHAPITRE II Le systme immunitaire dans llimination du soi altr

I- Les cellules apoptotiques doivent tre limines silencieusement


A- Apoptose mort cellulaire sans danger
1- Dfinition
La 1re observation de lapoptose fut dans la mtamorphose des amphibiens. Le terme apoptose est utilis
en 1972 pour la premire fois pour dcrire la mort dans des tissus sains.
Apoptose processus actif dans lequel les cellules prennent part leur propre destruction. Cette mort
cellulaire est gntiquement programme et est ncessaire la survie des pluricellulaires. Elle est oppose
une mort accidentelle, la ncrose, qui intervient quand une cellule est infecte par un virus, ou aprs
coupure ou brulure.

2- Fonctions physiologiques
- Elimination par apoptose des tissus supplmentaires lors de la formation des organes pendant le
dveloppement.
- Suppressions par apoptose des cellules endommage de lorganisme (facteur de stress, dommage
lADN, virus). Dans ce cas, il sagit dun suicide.

- Renouvellement tissulaire : des cellules meurt et dautres viennent les remplacer.


Les cellules intestinales ont un mode dapoptose particulier lanokis. Cest une mort cellulaire dclench par
rupture de contact avec la matrice.

Lapoptose un rle sur 2 tapes :


- Tuer une cellule infecte avec gransine et perforine et par activation de FAS-FASliguant.
- Tuer les lymphocytes effecteurs en fin de raction quand il ny a plus de pathogne.

3- Caractristiques des cellules


a- morphologie
La cellule apoptotique forme des petites bulles
dont lintrieur ne se dverse pas dans le milieu et
permet de maintenir une certaine intgrit
membranaire.

La cellule ncrotique explose et libre son contenu


dans le milieu.

Les DAMPs (Danger Associated Molecular Pattern)


sont des signaux de danger qui vont alerter le SI.

Lapoptose ne relargue pas les DAMPs et donc ne


dclenche pas linflammation.

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b- voies de linduction
Cf cours de Mme Molmeret

c- Llimination
ACAMPs (Apoptotique Cells Associatred Molecular Pattern) : marqueurs molculaires prsents sur des
cellules qui entre en apoptose.

Les macrophages sont prsents dans tous les tissus fort renouvellement.

B- Reconnaissance des cellules apoptotiques par les phagocytes


1- Les signaux find me
Llimination des cellules apoptotique peut tre faite par des cellules environnementales ou
professionnelles.

Les cellules apoptotiques scrte des signaux find me qui sont des mdiateurs solubles (ex :
lisophosphatidylcholine) pour attirer les macrophages. Les neurones endommags relargue des nuclotides
pour attirer les cellules de la nvroglie.

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2- Les signaux eat me
Chez les cellules apoptotiques, il y a modification de la membrane plasmique ou de ce qui y est expos,
crant le signal "eat me".

- Le 1er signal correspond lasymtrie membranaire. La phophatidylsrine normalement sur le feuillet


interne de la membrane est expos sur le feuillet externe. Cest le signal spcifique de la cellule
apoptotique.
- La 2me modification concerne les sucres de surface. Ils perdent lacide sialique et expose du galactose
ou du N-actyl glucose amine, commun ceux des pathognes.

- Un autre signal est la forte oxydation des lipides de surfaces, notamment des LDL.

- Lexposition des histones est galement un signal apoptotique important (les gens atteint du lupus
prsentent des anticorps dirig contre ces histones exposes).

3- Les rcepteurs connus


Rcepteurs scavenger : famille de rcepteurs trs divers dans leurs formes qui reconnaissent et dgradent
les lipoprotines de basse densit (LDL) modifies par oxydo-rduction ou actylation. Ils sont situs la
surface des cellules musculaires lisses (fibroblastes) et des macrophages.

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C- Internalisation et limination silencieuse
1- Remodelage de lactine pour linternalisation
Le nmatode C. Elegans est le modle de dveloppement chez les pluricellulaire.

Les gnes CED (CElls death) : certains sont ncessaires au droulement du processus de mort cellulaire
observ au cours du dveloppement, dautres au contraire sont capable de le bloquer.

a- Remodelage de lactine

Rac est une petite GTPase qui sert activer le complexe WAve/Arf6 qui initie la polymrisation de lactine.

Il y a 2 voies qui activent le remodelage de lactine :


- La voie CED91 / GULP
- La voie ELMO / DOCK
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b- 1re voie : CED1-CED6-CED7 (=CED91 / GULP chez lhomme)
CED1 : CD91 rcepteur

CED6 : GULP protine adaptatrice

CED7 : ABCA1/7 transporteur

c- 2me voie : CED2-CED5-CED12 (=ELMO / DOCK chez lhomme)


CED2 : CrkII voie de signalisation

CED5 : DOCK180 - DOCK180 est la GEF (Guanine Exange Factor) de RAC

CED12 : ELMO (engulfment and motility protein)

Lintrt est de relocaliser DOCK.

2- Les voies anti-inflamatoire


a- effet immunosuppresseur des cellules apoptotiques
In vitro, lon a montr que des macrophages qui internalisent des cellules apoptotique scrtent du TGF et
de lIL10 qui sont des molcules inflammatoires.

Pourtant si lon mlange des macrophages, des LPS et des cellules apoptotique, il ny a pas de cytokines pro-
inflammatoires. Les chercheurs pensent que la voie du TGF bloque la voie des cytokines pro-inflammatoire.
Il semblerait que des vsicules contenant de la PS suffisent cet effet.

b- Voies de signalisation qui favorise la synthse de cytokines anti-inflammatoire


Lon a identifi un facteur de transcription GC binding protein qui serait activ en prsence de cellule
apoptotique et inhiberait la production dIL12. De plus, la reconnaissance de la PS, bloque la voie pro et
active la voie anti-inflammatoire.

Il a t montr en 2006 que la reconnaissance par le MBL ou le C1Q entrainerait la voie inflammatoire.

c- Les effets tolrognes des cellules apoptotiques


Les cellules dendritiques qui ont internalis une cellule apoptotique vont migrer dans les OLII, se diffrentier
et montrer des anti-inflammatoires, sauf quelles manquent de signaux de co-stimulation. Elles ont tellement
peu de signaux de co-stimulation quelles sont difficiles diffrenti des cellules dendritiques immatures.

Tolrogne : qui est tolrant vis--vis d'un gne donn, qui offre une tolrance immunitaire un antigne

- Activation de C dendritique en prsence de grande quantit de pathogne ou de cellules


ncrotiques : favorise l'expression de NF-B-dpendante de MHCII, CCR7, CD40, B7 et des cytokines
pro-inflammatoires.

- Activation de C dendritique en prsence de grande quantit de cellules apoptotiques : favorise


lexpression de MerTK-dependante de SOCS1 et SOCS3 et la rgulation ngative de l'expression du
gne NF-B-mdie.

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D- Reconnaissance et limination inflammatoire des cellules apoptotiques

Ncrose Iaire : cellule qui rentre en apoptose

Ncrose IIaire : cellule qui na pas t limin

HMGB1 : DAMPs

Caspases clives = antignes

Les signaux sont dtects par des TLR qui sont pro-inflammatoire.

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II- Cellules tumorales et immuno-surveillance

A- Principe de limmuno-surveillance
Les cellules tumorales sont des cellules qui ont chapp au contrle du cycle cellulaire. En temps normal,
une C ayant une ou des anomalies fonctionnelles (ADN endommag, vieillissement) sont dirig par
lapoptose. Celles qui chappent ce contrle prolifrent.

Ce phnomne est d des dommages de deux types de gnes :


- les suppresseurs de tumeur lorsquil est mut il entraine la prolifration tumorale
- les oncogne lorsquil est sur-activ il entraine la prolifration tumorale.

Cas particulier : Certains virus portent des gnes modifis oncogne. (ex : virus impliqu dans le cancer du
col de lutrus)

Deux caractristiques permettent au C immunitaire de dtecter les tissus tumoraux :


- souvent il y a un remodelage important des tissus avec des taux dapoptose, voire de ncrose levs.
- les cellules tumorales ont des caractristiques qui rappellent des C infectes par des virus.
Ex : elles expriment des antignes de surface tumoraux, en gnral elles sous-expriment le CMHI.

La thorie de limmuno-surveillance a t nonce dans les annes 1950 par Bennet : le SI reconnait les AG
tumoraux au cours dun dveloppement et limine les tumeurs avant quelles soient cliniquement visibles.

Consquences : lon avait une vision du cancer comme un vnement rare au cours duquel les C tumorales
chappes au control du SI. Il est vident de nos jours que le SI ne joue pas son rle totalement et quil existe
des mcanismes sous-jacent mal comprit.

Exprience : Cration de souris bulle (sans SI inne et adaptatif) augmentation de tumeur

B- Les acteurs de limmuno-surveillance

Les acteurs de linn vont plutt dtecter des remodelages tissulaires (C apoptotiques, ncrose
secondaire). Les C NK peuvent dtecter une baisse du CMHI

Les acteurs de ladaptatif vont plutt dtecter des antignes tumoraux.

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1- Les cellules impliques dans limmuno-surveillance : cellules cytotoxiques
a- Les LT CD8
Rappel : Les T8 reconnaissent les complex CMHI-peptide la surface des cellules sans avoir recourt une
costimulation. Il y aura formation du ligand FasL. Autre mcanisme, le systme par enzyme perforines.

Les T cytotoxique doivent dans le cas de cellules tumorales reconnaitre des peptides dit TAA (tumeur
associated antigene) associ au CMHI.

Ce mcanisme sous-entend quil y a eu auparavant reconnaissance des C tumorales par une C dendritique
qui est all dans les OL II prsenter de faon immunogne des peptides tumoraux un LT (comme dans le
cas dune infection virale).

Hors il existe des AG tumoraux prsent sur les C saine sans quil y ait destruction de ces cellules. Les TAA ne
sont pas du non soi.

b- Les cellules Natural Killer : NK


Elle est issue du mme progniteur que les B et les T sauf quil sagit de cellules de linn. On les trouve
principalement dans le sang et les organes lymphodes mais elles peuvent migrer sur un site dinfection.

Ce quelles dtectent en gnrale la surface dune C sest une baisse dexpression du CMHI qui est une
stratgie virale mais galement tumorale.

Les NK possdent de nombreux rcepteurs NKR :

- rcepteurs inhibiteurs : dtectent des signaux normaux la surface de la cellule. ex expression du CMHI
On les appelles KIR (Killer Inhibitory Receptor). KIR dtecte les diffrentes formes dallle du CMHI. Mais
comme les gnes du CMHI et de KIR ne sont pas lis, il peut y avoir un rcepteurs KIR pour une forme de
CMHI non exprim et inversement. Le principe des rcepteurs inhibiteur est quils bloquent les voix
cytotoxique des NK lors de linteraction avec leur ligand.
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- Rcepteur activateur : dtectent des signaux anormaux la surface de la cellule.

Ces deux rcepteurs reconnaissent des ligands gnrs par le stress et exprims sur le CMHI.

NKG2AB : reconnait une forme particulire du CMH que lon nomme HLAE

Les NK P46, P30, P44 : trs souvent impliqu dans la lyse des cellules cancreuses mais on ne connait pas
leur liguant.

Les CD 16 : reconnaissent la prsence dIg en surface

Sur une C anormal, il ny a pas de rcepteur inhibiteur (plus de CMH) donc les rcepteur activateur dclenche
la cytotoxicit et la production de cytokine et inversement pour les C normal.

La cellule NK fait la somme des signaux quelle reoit pour savoir si elle lyse ou non la cellule.

Les NK lyse de la mme manire que les LT par FAS-FAS liguant et par gransymes / perforines.

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2- Le rle des cellules dendritiques : DC
a- Ncessit des C dendritique et des T4 pour lactivation des T8

Rappel :

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b- Crosstalk NK-DC
Le but est dactiver les C dendritique de faon immunogne hors les signaux dtect sont des C en apoptose
qui ne sont pas immunogne. On pense que cest la prsence des NK qui dclenche cela.

La NK activ dclenche ses proprits cytotoxiques et synthtise des cytokines, il y aura donc prsence de
corps apoptotique que les IDC (Immature Dendritique Cell) vont manger.

La NK activ produit galement des cytokines inflammatoire (TNF ; Interfron ) signaux typiques dune
infection virale. Donc La DC va manger des corps apoptotiques dans un contexte inflammatoire.

Normalement les signaux corps apoptotique sont anti-inflammatoire, mais si le taux de cytokines est
suffisamment fort le signal pro-inflammatoire prend le dessus. Lon se retrouve avec une DC immunogne
qui prsente des morceaux apoptotique, cette DC fabrique de lIl12, IL15, Il18 qui augmente lactivation des
NK.

La DC monte dans les ganglions lymphodes prsenter de faon immunogne les AG du soi altr

c- Rle tueur des CD


On a observ que les CD actives sont capable de supprimer la croissance de tumeur in vitro. Cad quen plus
de coordonner la rponse tumorale, elles sont capable de dtruire les C tumorales.

Il semble que les CD immatures soit capable mais de faon peu efficace de dclencher lapoptose des C
tumorales la fois par contacte C-C et via des mdiateurs solubles. Visiblement le contact C-C ferait pencher
vers la mort Caire mais les mcanismes sont inconnus. Ceci se produit dans un contexte inflammatoire o
les NK ont dj produit de lIFN.

Chez certaines souris, lon a trouv de nouveaux types Caire les NKDC (Natural Killer Dendritique Cell). Ce
sont des types Caire entre le macrophage et le NK, pouvant aller jusqu ressembler un LT.

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Chez les lignes de souris C57BL6, ont les a appel des IKCD. Ce sont des types cellulaires avec des
caractristiques des NK et des cellules dendritiques. Elles possdent des rcepteurs des NK, sont capable de
migrer dans les OL, de faire de la cross prsentation et dactiver les LT.

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3- Mmoire des antignes tumoraux ?
Il semblerait que lhistorique de notre organisme soit lorigine dune mmoire immunitaire envers le soi
altr pour les LT et les LB.

Lon a identifi un AG associ aux tumeurs, la protine muc1 qui est anormalement glycosyle dans
certaines tumeurs.

Cette forme est exprime dans la glande mammaire au cours de la lactation et dans des mastoses. Chez les
femmes qui ont connus au moins deux pisodes de lactation ou ayant un historique de mastose auraient des
AC et des T mmoire spcifique de cet AG. Donc un risque diminu de dvelopper un cancer de lovaire.

C- chappement de la tumeur
1- Modalits dchappements propres la tumeur
Les C tumoral expriment des caractristiques de surface qui leur permet dchapper aux SI. La baisse du
CMHI permet dviter laction des T cytotoxique. Elles peuvent aussi baisser lexpression de certains AG ou
augmenter lexpression de molcules inhibitrices du SI.

On a observ un rle non ngligeable du taux dantigne qui atteint les L IIaire lors de lactivation des LT
cytotoxiques.

Un certain nombre de tumeur notamment dans les organes priphriques sont loin des zones de stockage
des NK ou des LT. Il va donc falloir suffisamment dAG qui arrivent l o se trouves les NK pour dclencher le
systme.

Le Schma ci-dessus montre la rponse obtenue suivant le taux dAG qui arrive dans les OL II aire.

- Taux trop faible : le seuil ncessaire pour la dtection des NK ou des LT nest pas atteint

- Taux suffisant : les C du SI sont activ, les C incrimin sont dtruite et donc le niveau dAG baisse.

- Taux suffisant : malgr lactivation des C, le niveau dAG est maintenu. Hors la prsence trop longue
dun AG fait dire au systme que cest un AG du soi. Nous ne sommes plus dans une situation
immunogne mais tolrogne.

Malgr cela, lon trouve dans toutes les tumeurs des infiltrations de C du SI. Donc un moment ou un autre
la tumeur est trouve par les C du SI mme si elle nest pas dtruite.

En ralit il semblerait que le SI ait un rle paradoxal qui permettrait daugmenter lagressivit des tumeurs.

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2- Le rle des T rgulateurs
Rappel : ce sont des T automatique qui reconnaissent des AG du soi. Si cette reconnaissance se fait sur une
DC, ils font tout pour arrter lactivation des T4.

On a observ chez des souris qui ont une tumeur une augmentation des T rgulateurs. Si on leur enlve ses
T rgulateurs, on retrouve une vraie immunit tumorale.

Les T reg empcheraient donc une rponse correcte des T8 en considrant la C tumorale comme une C du
soi protger.

3- Rle paradoxal du SI
Lon a observ depuis longtemps que les gens atteints dinflammation chronique du aux pathognes ou aux
irritants dveloppent souvent des cancers.

Le schma ci-dessous montre deux voies qui peuvent lier le cancer et linflammation. La voie extrinsque
qui passe par une inflammation ou une infection et la voie intrinsque qui active des oncognes. La plupart
des oncognes sont des mutants des voies de signalisation qui dclenchent les cytokines.

Donc dans les deux cas, le contexte inflammatoire va dclencher dans les C cancreuses lactivation de
facteurs de transcription qui facilitent la production de mdiateurs pro-inflammatoire dans la C.

Il y aura synthse de cytokines qui sont des facteurs pro-inflammatoires mais galement des facteurs de
survie qui dclenche la prolifration. Elles ont galement un rle sur les vaisseaux sanguin avec un
dclenchement de langiogense.

Cela va entrainer un recrutement de C immunitaire au niveau de la tumeur qui vont galement fabriquer
des interleukines.

Ceci va stimuler des facteurs de transcription dans les C tumorales mais aussi dans les C stromales et
inflammatoires.

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a- Lien entre inflammation et tumeur

Il a t observ sur la voie extrinsque que dans des carcinomes pancratiques ils ont une pancratite et
une mutation de RAS en K-RAS. Sil ny a pas de pancratite, il ny a pas de dveloppement de la tumeur.

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Ci-dessous, un exemple de voie intrinsque avec un carcinome de la thyrode et des mtastases des ganglions
lymphatiques.

RET est une protine kinase suractive dans les cancers de la thyrode. Elle dclenche tout un programme
dexpression des gnes (facteur de croissance, Chmokines, molcules dadhsion, protases)

Les facteurs de croissance entrainent la survie de la C et le recrutement de leucocyte.

Les chmokines attirent des monocytes et activent langiogense.

Les R au chmokines et les molcules dadhsion vont permettent de migrer vers les GL (mtastases).

Les protases permettent linvasion aux C cancreuses. Les protases coupent la matrice extra Caire
permettant la C de se dtacher de ses voisines pour migrer (mtastases)

b Limmunosculpting

Immunosculpting : Il semblerait que les cytokines inflammatoires favorisent la slection des tumeurs et leur
mutation. Cela laisse entendre que le SI dun ct protge contre les tumeurs et dun autre cot favorise la
prolifration vers une forme plus agressive.

Les phagocytes semblent avoir un rle important dans lagressivit de la tumeur. Ils scrtent des cytokines
ou des facteurs de croissances qui favorisent la progression de la tumeur. De plus le TNF a faible dose a
des effets anti apoptotique.

Il semblerait que le phnotype de la tumeur dpend du SI.

Lon a observ que si lon injecte des tumeurs issues dune souris immunodficience une sourit normal, la
tumeur est dtruite. Il y a un rejet de la tumeur. Le SI favorise la chute dexpression du CMHI mais aussi la
rsistance linterfron .

Donc plus le SI va attaquer plus la C cancreuse va sadapter et se renforcer (un peu comme le principe des
formes rsistantes chez les bactries).
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D- Immunothrapie anticancreuse
Lide cest de traiter le cancer en aidant le SI.

- Utiliser les C dendritique ou les cellules tumorales comme vecteur de vaccins.


- Production de cytokines recombinantes.
- Utilisation danticorps qui stimulent les C dendritiques, les T ou inhibent les T rgulateurs.
- Utilisation des IKDC
En injectant un vecteur vide dans une souris qui possde deux tumeurs, sur lune des deux. Ce vecteur rduit
les deux tumeurs.

III- Un non soi part : les greffons et les transplants


On parle de greffe quand il sagit dun tissu et de transplantation pour un organe.

A- Prsentation des greffes et des transplantations


1- Type : disparit gntique
Elles sont classes selon les disparits gntiques entre donneur et receveur.

Autogreffe : greffe dun individu ce mme individu (cas des bruls)

Greffe/transplantation Syngnique : entre des animaux ou individus gntiquement identique (ex : OGM
ou vrai jumeaux). Greffon toujours tolr

Greffe/transplantation Allo gnique : entre deux individus de la mme espce. Sans traitement, le rejet
prend 6 7 jours

Xno greffe ou xno-transplantation : entre deux espces diffrentes. Cela marche bien pour les greffe mais
cest plus compliqu pour les organes (ex : problme de forme, le cochon marche 4 pattes donc la
transplantation du cur est difficile pour nous autres bipdes !!!)

2- Rejet de greffe
a- Les responsables

Les responsables des rejets de greffe sont les LT et particulirement le T8 qui sattaquent aux cellules
allogniques et les dtruisent. Le rejet est dautant plus violent que donneur et receveur sont gntiquement
loigns.

Cest comme cela que lon a dfini les CMH. Entre frre et sur, le CMH tant proche permet de mieux
tolrer la greffe.

Mais il peut y a voir entre 2 personnes ayant le mme CMH des rejets. Cela est d au Complex mineur
dhistocompatibilit (CmH). Le CmH est un ensemble de peptides expos la surface des CMH et qui
diffrent dune personne lautre.

b- Les lois de la transplantation

Il y a deux types de rponses qui peuvent exister pendant un rejet de greffe :


- les T8 du receveur qui reconnaissent les cellules du donneur comme trangre et les dtruisent
- les T8 du donneur qui reconnaissent les cellules du receveur comme trangre et les dtruisent :
cest ce quon appelle la maladie du greffon.
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c- Cintique du rejet de greffe
Cette cintique va dpendre de la compatibilit donneur/receveur, du traitement dimmunosuppresseur

Le rejet hyper aigu : Il intervient dans les minutes qui suivent la transplantation. Il est d des anticorps
naturels, il sobserve souvent par la destruction des vaisseaux greff.

Rq : un AC naturel est produit sans quil y ait eu dactivation/dinfection pralable.

Ex : les personne du groupe B ont des AC nat contre groupe A

Le rejet aigu : cas classique. Il prend un certain temps et se voit dans les 10 13 jours aprs transplantation
ou greffe. Il est d lactivation des LT. Cest le rejet de premire intention.

Si le receveur est dj sensibilis aux AG du donneur (2nd greffe). Le rejet va tre plus rapide 6 8 jours.
Cest le rejet de seconde intention qui est d aux LT mmoire.

Le rejet chronique. Il est d la compatibilit gntique mais surtout aux traitements immunosuppresseur.
Il peut staler sur plusieurs mois ou annes. On observe un paississement des parois vasculaire qui finissent
par se boucher.

B- Les mcanismes de reconnaissances et de rejet

1- Les antignes du transplant et du greffon

Compatibilit systme ABO :

Compatibilit systme rhsus :


On ne possde pas danticorps naturel anti rhsus. Suite une premire sensibilisation on fabrique des
anticorps anti rhsus et il y a activation du systme du complment qui lyse les globules rouges. Par contre,
les AC anti A et anti B sont des AC neutralisant coagulant. Donc la raction du rhsus est plus violente.

Les systmes ABO et rhsus sont les plus important.

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2- Rle des anticorps dans le rejet de greffe hyper aigu
Cest d des allo-anticorps du receveur (AC dirig contre le donneur) pr existant contre les AG du groupe
sanguin. Il peut galement y avoir des allo-AC contre les gnes polymorphiques du CMH. Ce sont des
ractions complment dpendantes qui explosent les C.

Mcanisme : Les allo-AC se fixent sur les AG du greffon. Ces AC en gnral ont t fabriqus suite une 1re
transplantation ou une 1re transfusion sanguine. En gnral, ils dclenchent le complment et la voie de
coagulation. Les vaisseaux du greffon se bouchent et il y a mort immdiat.

Il existe des tests pour vrifier la comptabilit mais il prend 5 jours.

Problme important au niveau des xnogreffes


Exemple avec la greffe de cochon qui serait un donneur potentiel. Mais la plupart des humains/primates ont
des AC naturel contre l-galactose, motif prsent sur les vaisseaux sanguins de porc. Il y a donc risque
dactivation dAC qui activent le complment et la coagulation. La greffe nest donc pas viable. Une ide pour
passer ce rejet hyper aigue serait de crer des porcs qui nexprimerait pas cet -galactose.

Autres ractions inter espces


Les C NK reconnaissent des signaux positifs ou ngatifs la surface des C. Ce qui les bloque cest les signaux
CMHI, si les NK ne voient pas le CMHI elles sont actives.

Les macrophages posent galement problme. Le motif complet la surface de lendothlium porcin est
Gal1,3-Gal1,4-Gal/Nac, qui peut activer les macrophages.

Dautre part, nos C possdent des signaux inhibiteurs ou de vie ainsi que des molcules qui bloquent le
complment. Ces signaux et molcules sont diffrents dune espce lautre.

3- Prsentation de lallo-antigne aux LT : rejet aigu


Rejet du aux LT cytotoxique qui se retourne contre le greffon.

La reconnaissance de lallo greffe par les LT peut se faire directement par reconnaissance des complexes
CMH-peptides du greffon ou indirectement par lapprtement des peptides du greffon sur le CMH du
receveur.
Explication : Les TCR du receveur nont pas t duqu sur les CMH du donneur. Lon pourrait donc penser
que plus le CMH du donneur est proche du receveur plus on a de chance que le TCR reconnaisse ce quil y a
en surface et cest les peptides (CmH) qui vont poser problmes. La reconnaissance peut donc tre forte et
crer un rejet.
Il semblerait que la reconnaissance dun CMH diffrant puisse crer une interaction plus forte. Cad
quindpendamment du peptide, les TCR pourrait reconnaitre des CMH allo gnique qui ne sont pas
dorigine.

Allo-reconnaissance directe : En greffant un organe, lon greffe galement les C sentinelles quil contient.
Cet organe ntant pas dans une forme physiologique optimal, il a transform ses C sentinelles en CPA qui
vont migrer dans les OLII du receveur. Lon se retrouve avec des peptides du soi exprimant un CMH allo
gnique et qui entraine une interaction forte et des LT. Sil ny a aucune compatibilit CMH, les LT
reconnaissant le CMH allo gnique sont activs. Les LT4 activent les LT8 qui retournent sur le site du greffon.
Le greffon ayant les mme CMH-peptide que les CPA qui ont migrs, le LT8 dtruit les C du greffon.

Si lon retire les CPA du greffon, lon diffre le rejet de greffe. Le seul cas sans rejet de greffe est si le site
greff nest pas drain par le systme lymphatique.

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Lallo-reconnaissance indirecte : Certaines C du greffon meurent par apoptose ou ncrose. Il y a
internalisation par des CPA qui expriment les peptides du donneur. Si les peptides existent chez le receveur
il ne se passe rien. Si le peptide nexiste pas il peut y avoir reconnaissance par TCR. Il faudra un peptide
diffrent la fois sur le CMHII et le CMHI pour lactivation du T8. Mais il ne pourra pas attaquer les C du
donneur dont le CMH est diffrent.

Deux solutions, soit les CMH sont partiellement identiques et donc reconnus par les T8, soit se sont des
mcanismes qui impliquent des macrophages. Dans ce cas se sont des TH1 qui redescendent pour activer
les macrophages.

Complexe mineur dhistocompatibilit : toutes protines fort polymorphisme ou produites que chez
lhomme ou la femme et fortement prsent (ex : chromosomes sexuels).

On pense que la reconnaissance directe est essentiellement responsable du rejet aigue quand on a une forte
incompatibilit des CMH (T8 activ). Quand on a une compatibilit partielle les deux rentrent en compte.
Les T avec reconnaissance indirecte activent les macrophages entrainant des lsions tissulaire et ces lsion
peuvent faciliter le dveloppement dallo AC.

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4- Le rejet de greffes chroniques
Actuellement le rejet aigue est contrlable par des immunosuppresseurs. Par exemple, aprs un an 85% des
transplantations du rein fonctionnent encore mais la survie long terme reste un problme. La vie dun
rein tant de 8 ans.

Donc la cause majeur du rejet dorgane est due au rejet chronique. Lon observe une athrosclrose
concentrique des vaisseaux sanguins du greffon. Sur le rein il y a galement une atrophie et une fibrose
tubulaire et mdullaire.

Les mcanismes qui contribuent au rejet chronique peuvent tre spar en fonction du mcanisme de
dgradation et du timing.

Lallo ractivit cest le mcanisme du rejet aigu qui intervient 1 2 semaines aprs la greffe mais qui peut
tre dlay de plusieurs mois voire de plusieurs annes. Il va crer une perte graduelle de fonction de
lorgane qui est difficile valuer chroniquement cause des immunosuppresseurs qui rend la raction allo
ractive moins forte et plus tale dans le temps.

Une autre cause importante du rejet chronique sest les effets secondaires de lischmie reperfusion.
Lorgane qui tait dans une situation danoxie (manque doxygne) va tre replac dans une situation
normale (reperfusion en oxygne). Cest assez violent pour les tissus ce qui peut les abimer.

Il peut y avoir une cytotoxicit chronique due un immunosuppresseur, la cyclosporine.

Cela peut tre d une infection par exemple le cyclomgalovirus CMV. Le receveur est immunodprim
et donc sensible aux infections.

Quand on regarde des rejets de greffes tardifs on observe souvent une infiltration des macrophages dans les
tissus suivit de lsions ce qui est caractristique des rejets de greffe tardif. Par exemple les T allo ractif
mme en faible quantit qui infiltre fabriquent des cytokines et des chimiokines ce qui fait venir des
monocytes qui deviennent des macrophages (sur 10 ans ces multiples petites inflammations deviennent
permanente entrainant une athrosclrose).

5- La conversion vers la maladie du greffon


Cest le greffon qui dtruit le receveur. Elle touche essentiellement les greffes de moelles osseuses allo
gniques qui servent pour des leucmies (cancers de moelle osseuse). On transfre alors les prcurseurs des
T du donneur.

Lors dun rejet du greffon lon observe des rythmes, des diarrhes et des infections pulmonaires. Cela
arrive sur des incompatibilits CMH et CmH.

Techniques pour tester la compatibilit : on mlange les T du donneur avec des T irradis du receveur en
prsence du CPA. Normalement les T allo ractif rpondent par une forte division. Par des test de dilution
limite on peut les quantifier.

Parfois les T allo ractif du donneur ont un effet positif, ils peuvent reconnaitre les AG mineur sur les C
tumorales et les dtruire.

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C- Amlioration des greffes et des transplantations
1- Histocompatibilit
a- Complexe majeur et mineur
Le CMH a un rle important, il essaye davoir une compatibilit maximum entre donneur et receveur.

Le CmH reprsente un jeu de protines (H-Y) cod par le chromosome Y qui entraine un rejet (rponse
femelle contre mles). Un autre a t identifi issus des autosomes, il sagit dun peptide issus de la myosine.

b- Amlioration des rejets de greffe

Idal cest 2 vrais jumeaux.

La 1re condition cest la compatibilit CMHII et surtout le HLA-DR qui pose le plus de problmes.

Pour tester lhistocompatibilit gnrale il existe la raction lymphocytaire mixte entre les LT du receveur
et les tissus du donneur (4 5 jours) or un rein dun mort crbral doit tre transplant dans les 48h00.

2- Les immunosuppresseurs
a- Limmunosuppression non spcifique

Dans ce cas lon ne bloque pas seulement linteraction donneur-receveur mais lon baisse tout le SI.

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Il existe 3 mdicaments immunosuppresseurs principaux :
- La cyclosporine: macrolide fongique qui bloque le NFAT. Son principal effet cest le blocage de la
synthse des cytokines par les T auxiliaires. Et du coup la baisse de lexpression des R IL2.
Un quivalent est FK506 et la rapamycine qui bloque la voie du R IL2

- Lazathioprine : mdicament antiprolifratif. Il se met dans lADN et bloque les cycles Caire
empchent la division cellulaire.

- Les corticostrodes : antiinflammatoires qui empchent lactivation des macrophages, qui bloque
les CPA et diminuent lexpression des CMHI. Ils bloquent donc la phase inne de la rponse.

Ils sont tous efficace seul forte dose mais il y a des effets secondaires importants. Donc on les donne tous
faible dose.

Dautres traitement non spcifique sont en cours dlaboration : AC monoclonaux contre CD4, CD8, CD3, R
IL2

b- Immunosuppression spcifique

En cours de recherche. Le but est de faire croire lorganisme que le greffon est du soi. Pour cela il faut
duquer les lymphocytes en cours de dveloppement.

On irradie les lymphocytes du receveur. La moelle osseuse est donc amene refabriquer des lymphocytes.

Lirradiation nest pas sans risque. Si on fait une transfusion de sang avant la greffe du donneur chez le
receveur, on arrive amliorer lacceptation de la greffe. Mais dans 20% des cas le receveur fait des allo-
anticorps et un rejet hyper aigue.
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3- Amlioration des xenogreffes

Le problme cest le motif -Gal donc il y a des tests faire. Si lon supprime le xenoAG, on limite les
rejets.

D- Le ftus est une allogreffe tolr

Toutes les transplantations sont des artfacts de la mdecine moderne. La seule chose qui nest pas un
artfact sest le ftus chez la mre. La mre nest pas compatible avec le ftus (pas le mme profil CMH),
pourtant il est tolr.

Comment est-il tolr ?

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Hypothse :

Il a t propos que je ftus ne serait pas reconnu comme tranger, sauf que chez les mres ayant eu
plusieurs enfants dun mme pre lon retrouve des AC contre les CMH du pre.

Entre mre et enfant se trouve le trophoblaste (dernire couche du placenta) qui nexprime pas les
molcules classiques du CMHI et du CMHII pour prvenir des attaques par les LT maternelles. Par contre les
C NK devraient dtruire les C dpourvues de CMH se qui nest pas le cas. On ne sait pas pourquoi.

Il y a des molcules peu polymorphiques appeles HLAG, reconnues par les rcepteurs tir des NK

Le placenta est capable de squestrer les cellules T maternelles en faisant une dpltion en nutriment
rendant les T faibles.

Prsence dune enzyme sur le trophoblaste qui dtruit le tryptophane rendant les T mollasson.

Le trophoblaste scrte des cytokines qui bloquent le TH1

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