Estimacion

Estimacion de Parametros en Ecuaciones
Diferenciales Ordinarias: Identicabilidad y

Aplicaciones a Medicina
Justino Alavez Ramrez
2007
ndice general
Resumen viii
Prefacio x
1. Formulacin del problema 1

1.1. Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
1.2. Conceptos bsicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
1.2.1. Problema de mnimo de cuadrados . . . . . . . . . . . 2
1.2.2. Notacin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
1.2.3. Estimacin lineal y no lineal . . . . . . . . . . . . . . . 4
1.2.4. Esquemas iterativos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
1.2.5. Mtodo de Newton . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
1.2.6. Mtodo de Gauss . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
1.2.7. Mtodo de Levenberg-Marquardt . . . . . . . . . . . . 11
1.3. Identicacin de parmetros en EDOs . . . . . . . . . . . . . 13
1.3.1. Formulacin del problema de identicacin . . . . . . . 13
1.4. Ejemplos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
1.4.1. Tasas constantes de reacciones qumicas . . . . . . . . 20
1.4.2. Modelos biolgicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
1.4.3. Modelos farmacolgicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
1.5. Clculo de parmetros iniciales . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
2. Dinmica de enfermedades virales 35

2.1. Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
2.2. Dinmica de la hepatitis C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
2.2.1. Virus de la hepatitis C . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
2.2.2. Modelo matemtico de la hepatitis C . . . . . . . . . . 37
2.2.3. Estrategia para la cura de la hepatitis C . . . . . . . . 40
v
vi NDICE GENERAL
2.3. Dinmica de un modelo para el SIDA . . . . . . . . . . . . . . 41

2.3.1. Modelo estndar del SIDA . . . . . . . . . . . . . . . . 41
2.3.2. Estados de equilibrio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
2.3.3. Estabilidad local de los estados de equilibrio . . . . . . 45
2.3.4. Estabilidad global del estado de equilibrio trivial . . . . 48
3. Sensibilidad de parmetros en EDOs 56

3.1. Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
3.2. Ecuaciones de sensibilidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
3.3. Anlisis de incertidumbre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
3.3.1. Intervalos de conanza . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
3.4. Ecuaciones de sensibilidad del modelo reducido . . . . . . . . 63
3.4.1. Breve descripcin de DIFFPAR . . . . . . . . . . . . . 64
4. Identicabilidad de parmetros en EDOs 65

4.1. Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
4.2. Concepto de identicabilidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
4.3. Identicabilidad de . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
4.4. Identicabilidad de . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
4.5. Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
5. Aplicaciones a la medicina 81
5.1. Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
5.2. Monitoreo del dao heptico y carga viral libre de biopsias . . 82
5.2.1. Biopsias y carga viral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
5.2.2. Modelo reducido . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
5.2.3. Estabilidad de los estados de equilibrio . . . . . . . . . 84
5.2.4. Estimacin numrica de los parmetros . . . . . . . . . 89
5.2.5. Diagnstico a dos pacientes con hepatitis C . . . . . . 100
5.2.6. Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110
5.3. Dinmica del VHC con carga viral y ALT . . . . . . . . . . . 111
5.3.1. Modelo reducido con ALT . . . . . . . . . . . . . . . . 111
5.3.3. Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119
5.4. Modelo adimensionado del VHC . . . . . . . . . . . . . . . . . 119
5.4.1. Modelo reducido y adimensionado . . . . . . . . . . . . 119
5.4.3. Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125
NDICE GENERAL vii
5.5. Comparacin de dos mtodos de estimacin . . . . . . . . . . . 125

5.5.1. Mtodo de Perelson . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125
5.5.2. Comparacin numrica . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128
5.5.3. Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
6. Aplicaciones a nanzas 132

6.1. Opciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132
6.2. Modelo generalizado de Black-Scholes . . . . . . . . . . . . . . 134
6.2.1. Condiciones de frontera . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135
6.2.2. Discretizacin por el mtodo de lneas . . . . . . . . . 135
6.3. Estimacin del parmetro de volatilidad . . . . . . . . . . . . 137
6.3.1. Identicabilidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
6.3.2. Estimacin numrica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138
Referencias 144
Resumen
En esta tesis se investiga por vez primera sobre la identicabilidad de los

parmetros, cuestin central en el problema de identicacin o estimacin de
parmetros en sistemas de ecuaciones diferenciales ordinarias. En particular,
para el caso donde los parmetros aparecen de forma lineal, se establece que
la identicacin de stos est garantizada, si son satisfechas las condiciones
siguientes:
A) La funcin f (t, y, ) = (t, y) con (t, y) matriz n p continua y
globalmente Lipschitz con respecto a y Rn , y si dado t > t0 existe
> 0 tal que ti

(s, (s; t , , ))ds ,
0 2
t0 Wi

T T
para toda = T , Rp+n , y ti t para alguna i = 1 : m ;
donde (t; t0 , , ) es solucin del problema de Cauchy

y = (t, y) , y(t0 ) = .
B) es cerrado en Rp+n .
La aplicacin ms relevante se hace en la medicina, en particular, se
resolvi va modelacin matemtica el problema que plante en una sesin
del seminario de Medicina Terica en 1997, el Dr. Jos L. Fuentes Allen:
Problema. Con slo datos clnicos y de laboratorio (carga viral, niveles
de transaminasas, entre otros) dar una evaluacin del dao heptico de un
enfermo de hepatitis C sin biopsias percutneas.
Importancia. La biopsia percutnea, en ese entonces, era el mejor medio
para la evaluacin del dao heptico, pero su aplicacin presenta diversos
inconvenientes: es cara, no es able, es dolorosa, y no est exenta de riesgo a
enfermedades oportunistas.
viii
Resumen ix
Una primera respuesta al problema fue dado por Avendao et al. (2002)
[AVN], quines propusieron un modelo matemtico de cuatro poblaciones
(hepatocitos sanos y enfermos, carga viral y clulas T citotxicas) para el
estudio de la dinmica de la hepatitis C. El modelo presenta dos posibles
estados de equilibrio, que se les llama trivial y no trivial (individuo sano y
enfermo endmico). En trminos de su parmetro umbral R0 , se demuestra
que si R0 1 entonces el estado de equilibrio no trivial no existe y que el
trivial es global y asintticamente estable, y que si R0 > 1 entonces el estado
no trivial existe y es local y asintticamente estable. El primer resultado
es un hallazgo terico relevante, pues predice la curacin de un enfermo de
hepatitis C bajo tratamiento, hallazgo corroborado en Watanabe et al. (2003)
[WTN]. Tambin se deduce que es posible la curacin de un enfermo crnico
de hepatitis C bajo tratamiento con al menos cuatro medicamentos.
En esta investigacin se da una respuesta denitiva al problema planteado
mediante simulacin numrica, estableciendo que es posible monitorear el
dao heptico y la evolucin de la carga viral, sin la necesidad de biopsia y
sin los inconvenientes antes referidos para cada una de las biopsias de uso
actual. Esto es posible gracias al modelo matemtico de la hepatitis C y a la
estimacin numrica de sus parmetros, considerando solamente mediciones
de la carga viral y la propuesta de razonables condiciones iniciales, que bien
la clnica puede aportar.
Tambin se hace una revisin crtica del artculo debido a Perelson y
Nelson (1999) [PE1]. Como resultado de esta revisin, se introduce un par-
metro umbral R0 en trminos del cul se reformulan los resultados del trabajo
antes citado. Esto es, se describe completamente la dinmica de la enferme-
dad en base al valor del parmetro umbral R0 . Ms an, se demuestra que
si R0 1 entonces el estado de equilibrio correspondiente al individuo sano
es globalmente asintticamente estable. Lo que dice que si R0 1 para cier-
to individuo, sin importar el nivel de la carga viral de infeccin V0 > 0, el
individuo eventualmente se cura. Este resultado es tambin un hallazgo te-
rico relevante, pues predice la cura de un enfermo de SIDA bajo tratamiento
(1999), hallazgo corroborado recientemente por el reporte dado a conocer
por el Dr. Itzchak Levy y otros investigadores del Centro Mdico Sheba,
del hospital Tel Hashomer, de Tel Aviv, Israel, en la XII Conferencia sobre
Retrovirus e Infecciones Oportunistas, celebrado en Boston, Estados Unidos
(Febrero de 2005).
Prefacio
El problema de identicacin o estimacin de parmetros en modelos des-

critos por sistemas de ecuaciones diferenciales ordinarias (EDOs), ha llamado
la atencin de numerosos matemticos desde los inicios de la dcada de los
sesenta del siglo pasado, debido a que este problema tiene lugar en varios
campos de la ciencia y la tecnologa: cintica qumica (Rosenbrock y Storey
(1966) [RSN], y Nowak y Deuhard (1985) [NWK]), dinmica de poblaciones
(Swartz y Bremermann, 1975 [SWR]), farmacologa (Ralston et al., 1979
[RLS]), dinmica de enfermedades virales como el SIDA (Perelson (2002)
[PE5], Perelson y Nelson (1999) [PE1], Iannelli et al. (1996) [INN] y Perelson
et al. (1996) [PE3]), y la hepatitis B y C (Ribeiro et al. (2003) [PE4], Wodarz
(2003) [WDR], Avendao et al. (2002) [AVN], Neumann et al. (1998) [PE2] y
Yasui et al. (1998) [YAS]), y en la identicacin de la funcin de volatilidad
en nanzas (Crpey, 2003 [CRY]), entre otros.
En la Seccin 1.3 del Captulo 1, se formula el problema de identicacin
de parmetros en sistemas de EDOs que se investiga en esta tesis. Consiste
bsicamente en:
Dada una tabla
T
T = ti , yiT [t0 , T ] Rn | yi = (ti ; t0 , , ) + i , i = 0 : m ,
de valores observados de la solucin (t; t0 , , ) del problema de valores

iniciales:

y = f (t, y, ), t > t0
(1)
y(t0) =
donde los i Rn son errores de observaciones (variables aleatorias).
La solucin (t; t0 , , ) del problema de Cauchy (1) existe, es nica y
depende continuamente de t0 , y si f (t, y, ) es continua y globalmente
Lipschitz con respecto a y y ; pero en general, no se puede obtener en forma
analtica.
x
Prefacio xi
En principio = ( T , T )T Rp Rn tiene un valor terico exacto

, pero desconocido. El problema se plantea en dos partes:
A) Identicar en el sentido de mnimo de cuadrados (Min Qs), es decir,
dar condiciones sucientes para garantizar la existencia local y unicidad de
al menos una solucin del problema de Min Qs siguiente:
Encontrar
= arg min g()

donde
m
g() = yi (ti ; t0 , , )2Wi , = ( T , T )T .
2 i=0
B) Encontrar una estimacin = ( T , T )T para de tal manera

del problema (1), sea la que mejor se
que la solucin (t) = (t; t0 , , )
ajuste a los valores observados de la tabla T; para los casos del modelo re-
ducido de la dinmica del virus de la hepatitis C (VHC), del modelo bsico de
la dinmica viral con alanina aminotransferasa (ALT), del modelo reducido
y adimensionado del VHC, y del modelo generalizado de Black-Scholes.
En la Seccin 1.2, se presenta una breve introduccin sobre los mtodos
que se usan para resolver problemas de Min Qs no lineal. En la Seccin 1.4
se presenta una serie de ejemplos de estimacin de parmetros en EDOs,
que se han trabajado en diferentes campos de la ciencia y la tecnologa.
Finalmente, en la Seccin 1.5 se plantea la necesidad de estimar parmetros
iniciales conables para el proceso de optimizacin.
En el Captulo 2, se revisan modelos sobre la dinmica de enfermedades
virales. En particular, en la Seccin 2.2 se presenta una breve revisin del
modelo para la dinmica de la hepatitis C propuesto por Avendao et al.
(2002) [AVN], y se da una propuesta para la curacin de un enfermo crnico
de hepatitis C bajo tratamiento con al menos cuatro medicamentos. De este
modelo se deducir el modelo reducido a tres poblaciones dado por (5.1), que
ser uno de los objetos centrales de estudio en este trabajo. En la Seccin 2.3
se hace un anlisis crtico del modelo estndar del SIDA que se estudia en el
artculo de Perelson y Nelson (1999) [PE1]. Como aportacin sobre el anlisis
de este modelo, se introduce un parmetro umbral R0 y se caracteriza la
estabilidad de los estados de equilibrio en funcin de dicho parmetro umbral.
En particular, se prueba el Teorema 2.3.2 que establece condiciones para que

el estado de equilibrio trivial I0 = (Ts1 , 0, 0)T sea globalmente asintticamente
xii Prefacio
estable cuando R0 1. El resultado tiene un signicado terico relevante,

pues predice la cura de un enfermo de SIDA bajo tratamiento.
En el Captulo 3, se deducen las ecuaciones de sensibilidad que se requie-
ren resolver para aproximar la solucin de problemas de Min Qs no lineal
por el mtodo de Gauss-Newton (Seccin 3.2). En la Seccin 3.3 se hace una
introduccin sobre el anlisis de incertidumbre de las variables de estado a
cambios de valores de los parmetros, y una breve introduccin sobre los
intervalos de conanza. En la Seccin 3.4 se escriben las ecuaciones de sensi-
bilidad del modelo reducido de la dinmica de la hepatitis C dado por (5.1),
y se describe brevemente la informacin que el usuario debe proporcionar a
DIFFPAR (Edsberg y Wedin, 1995 [EDS]), para resolver el problema de Min
Qs no lineal correspondiente.
En el Captulo 4, se aborda el problema de identicabilidad de parme-
tros en EDOs. El concepto de identicabilidad se introduce en la Seccin
4.2. En la Seccin 4.3 se prueba la Proposicin 4.3.1 la cual establece que la
funcin objetivo g(, ) dada por (1.30) es coercitiva con respecto a . En
la Seccin 4.4 se prueba el Teorema 4.4.1 el que aporta condiciones para la
coercitividad de la funcin objetivo g(, ) con respecto a , y se aportan
ejemplos donde se verican las condiciones de dicho Teorema. Finalmente,
en la Seccin 4.5 se concluye con la aportacin ms importante al proble-
ma de identicabilidad, el Teorema 4.5.1, el que aporta condiciones para la
identicabilidad de parmetros en EDOs en el caso lineal con respecto a .
En el Captulo 5, Seccin 5.2 se presenta la aplicacin ms importante que
se hace en esta tesis y, como se mencion en el Resumen, consiste en resolver el
problema planteado en una sesin del seminario de Medicina Terica en 1997,
por el Dr. Jos L. Fuentes Allen, quien en la introduccin a la presentacin,
dijo:
Les traigo un problema para matemticos"
y el problema propiamente dicho, se formula as:
Problema. Con slo datos clnicos y de laboratorio (carga viral, niveles

de transaminasas, entre otros) dar una evaluacin del dao heptico de un
enfermo de hepatitis C sin biopsias percutneas.
Para hacer una evaluacin del grado del dao heptico (inamacin, ci-
catrizacin, lesiones o cirrosis) a un enfermo de hepatitis C, se le practica
una biopsia en el hgado.
Prefacio xiii
Importancia. La biopsia percutnea, en ese entonces, era el mejor medio

para la evaluacin del dao heptico, pero su aplicacin presenta diversos
inconvenientes: es cara, no es able, es dolorosa, y no est exenta de riesgo a
enfermedades oportunistas.
Como tambin se dijo antes, una primera respuesta al problema fue dado
por Avendao et al. (2002) [AVN], quines propusieron un modelo matemti-
co de cuatro poblaciones (hepatocitos sanos y enfermos, carga viral y clulas
T citotxicas) para el estudio de la dinmica de la hepatitis C (Seccin 2.2).
La respuesta denitiva al problema es dada va simulacin numrica, esta-
bleciendo que es posible la estimacin numrica de los parmetros del modelo
reducido de tres poblaciones dado por el sistema:

Hs = s kHs V s Hs

He = kHs V e He

V = pHe V V ,
considerando solamente mediciones de la carga viral y propuestas aceptables

para las condiciones iniciales Hs0 y He0 (propuesta donde la clnica juega un
papel central), lo que permite describir la evolucin dinmica de la enfer-
medad (ms detalles en Alavez-Ramrez et al., 2007 [AFL]). En la Seccin
5.3, se realiza un estudio cualitativo y experimental del modelo bsico de la
dinmica viral con ALT, dado por el sistema:

Hs = s kHs V s Hs

He = kHs V e He

V = pHe V V

A = A + s Hs + e He A A ,
para investigar la inuencia de las enzimas ALT en la dinmica viral, y

por consiguiente en la estimacin numrica de los parmetros del modelo
reducido (5.1). En la Seccin 5.4, se realiza tambin un estudio cualitativo
y experimental del modelo adimensionado (5.17) para la dinmica viral del
VHC, con el objetivo de investigar la posibilidad de mejorar la estimacin de
los parmetros del modelo reducido a tres poblaciones (5.1). En la Seccin
5.5, se hace una comparacin entre el mtodo de Perelson (Neumann et al.,
xiv Prefacio
1998 [PE2] y Perelson et al., 1996 [PE3]) y el mtodo que se est usando
en esta tesis, mostrando que este ltimo mtodo mejora algunas limitaciones
del usado por Perelson. El mtodo de Perelson, consiste en hallar una cuasi
solucin steady-state (solucin analtica) para la carga viral que ajusta a
datos experimentales, va el criterio de mnimo de cuadrados, para determinar
solo algunos de los parmetros que aparecen en el modelo.
Finalmente, en el Captulo 6 se hace una aplicacin a nanzas al mostrar
que es factible la estimacin numrica del parmetro de volatilidad, que apa-
rece en el modelo generalizado de Black-Scholes (6.2). La volatilidad es una
variable crucial en los mercados de opciones, y es la nica que no se puede
observar directamente.
Captulo 1
Formulacin del problema
1.1. Introduccin
En este captulo se formula el problema de identicacin de parmetros
en sistemas de EDOs (Seccin 1.3), que se aborda en los Captulos 4, 5 y 6.
El problema se presenta en dos partes:
A) El problema de identicabilidad, que consiste en dar condiciones su-
cientes para garantizar la existencia y unicidad de al menos un mnimo local
de la funcin objetivo g() dada por (1.30).
B) El problema de encontrar una estimacin para , para los casos de
modelos particulares en la medicina (modelo reducido para la dinmica de
la hepatitis C), y del modelo generalizado de Black-Scholes en Finanzas.
Tambin se presenta una breve introduccin de los mtodos clsicos para
resolver problemas de Min Qs no lineal (Seccin 1.2); as como una serie de
ejemplos de estimacin de parmetros en EDOs (Seccin 1.4), que se han
trabajado en diferentes campos de la ciencia y la tecnologa. Finalmente, se
plantea en la Seccin 1.5 la necesidad de la propuesta de buenos valores ini-
ciales de los parmetros para poder garantizar que el proceso de optimizacin
involucrado resulte convergente.
1
2 1.2. Conceptos bsicos
1.2. Conceptos bsicos

1.2.1. Problema de mnimo de cuadrados
Sea Rp y f : [t0 , T ] Rn una funcin con variable de control
t [t0 , T ] y vector de parmetros de tal manera que determinan un
modelo con variable de respuesta y, es decir
T
y = f (t; ), t, T [t0 , T ] . (1.1)
Con frecuencia se presenta el problema de estimar el vector de parmetros

, de tal manera que la supercie (variedad) denida por (1.1) se ajuste
de la mejor manera posible a una coleccin de observaciones dadas por la
tabla:
T
T = ti , yiT [t0 , T ] Rn | yi = f (ti ; ) + i , i = 1 : m , (1.2)
donde i Rn son errores de observaciones (variables aleatorias independien-

tes e idnticamente distribuidos con media cero y varianza 2 ), con mn > p .
Un criterio usual para este ajuste es el criterio de mnimo de cuadrados, que
a continuacin se describe.
Sea F : Rmn la funcin denida por
T
F () = f (t1 ; )T , f (t2 ; )T , . . . , f (tm ; )T , Rp (1.3)
y

T T
Y = y1T , y2T , . . . , ym Rmn ,
el vector de observaciones dadas en la tabla (1.2). Entonces el problema de
estimacin de parmetros, consiste en determinar en de tal manera que
la funcin objetivo g : R+ dada por
m
1
g() = Y F ()22 yi f (ti ; )22 , , (1.4)
2 2 i=1
alcance un mnimo en dicho punto.

1.2.2. Notacin
En esta tesis, se adoptarn algunas de las notaciones usadas por Dennis
Jr. y Schnabel (1983) [SCH], Kelley (1999) [KEL], y Nocedal y Wright (1999)
[WRG]. Los vectores se entendern como vectores columna. Los vectores de
parmetros y denotarn respectivamente el vector terico (exacto) y la
solucin aproximada del problema de minimizacin con la funcin objetivo
(1.4). La sucesin {k }k0 denotar una sucesin de iteraciones, y por 0
la iteracin inicial (Seccin 1.5). La isima componente de un vector se
denotar en casos necesarios por ()i (ntese el parntesis), y la isima
componente de un vector k por (k )i . La derivada parcial de g() respecto a
()i se denotar por g
i
o i g. En particular, para la funcin f dada (1.1) se
f
usar con frecuencia i , i f o simplemente fi para sus derivadas parciales
respecto a ()i .
Para Rp se denotar por g() Rp el gradiente de g() dado por
T T T T
g g g
g() = () , () , . . . , () ,
1 2 p
2
g()
cuando existe, y H() denotar el Hessiano de g(), donde hij () = i j
cuando existe. Es claro que H() es el Jacobiano del g(), sin embargo,
H() tiene una estructura que, desde el punto de vista numrico, es ms
manejable que la de un Jacobiano para una funcin no lineal general, Kelley
(1999) [KEL]. Si g() es de clase C k , k 2, entonces el Hessiano H() es
simtrico, es decir, hij () = hji() (por la igualdad de las derivadas parciales
mixtas). Para Rp se usar la norma Euclidiana

p

2 = ()2i ,
i=1
y la norma de una matriz A ser, salvo que se diga lo contrario, la norma

matricial inducida por la norma vectorial Euclidiana
A2 = max A2 .

2 =1
Denicin 1.2.1. Sea A Rpp simtrica. A se llama semidenida posi-

tiva si T A 0 para toda Rp . A se dice denida positiva si T A > 0
para toda Rp ,
= 0. A se dice semidenida negativa o denida ne-
gativa si A es semidenida positiva o denida positiva, respectivamente.
A se llama indenida si tiene ambos autovalores positivos y negativos.
La frmula de Taylor de segundo orden que se usar en esta tesis es la

que el siguiente teorema asegura que existe, y cuya demostracin se omite y
esta pueda encontrarse, por ejemplo en Kelley (1999) [KEL].
Teorema 1.2.1. Si g es dos veces continuamente diferenciable en una ve-

cindad de un punto Rp , entonces
1
g() = g( ) + g( )T ( ) + ( )T H( )( ) + ( )
2
donde
( )
0 cuando .
22
1.2.3. Estimacin lineal y no lineal

Frecuentemente la funcin f del modelo (1.1) se puede expresar en forma
lineal respecto a los parmetros, es decir
p
f (t; ) = ()i hi (t), Rp (1.5)
i=1
con
hi : [t0 , T ] Rn ,
razn por lo que sta es conocida como estimacin lineal de parmetros.

De (1.5) se observa que la funcin F () dada por (1.3) toma la forma

h1 (t1 ) h2 (t1 ) hp (t1 ) ()1
h1 (t2 ) h2 (t2 ) hp (t2 ) ()2

F () = .. .. .. .. .. A,
. . . . .
h1 (tm ) h2 (tm ) hp (tm ) ()p
donde
h1 (t1 ) h2 (t1 ) hp (t1 )
h1 (t2 ) h2 (t2 ) hp (t2 )

A= .. .. .. .. ,
. . . .
h1 (tm ) h2 (tm ) hp (tm )
es un matriz por bloques mn p, con bloques de tamao n 1. As que la
funcin g() a minimizar toma la forma vectorial
1
g() = Y A22 , . (1.6)
2
Aqu el problema de estimacin lineal tiene la interpretacin geomtrica
siguiente: determinar tal que A sea el punto del subespacio generado por
los vectores columna de A ms cercano a Y . Vase la Figura 1.1.
6Rmn
Yr
* r = Y A

O
C

1Cr

I
A

im(A)

0
Figura 1.1: Ilustracin geomtrica del problema de estimacin lineal.
Es directo ver que es un punto mnimo de (1.6) si y slo si es solucin

de las ecuaciones normales
AT A = AT Y . (1.7)
Es por ello, que este problema de estimacin lineal, tradicionalmente se

resolva numricamente a travs de la resolucin numrica de las ecuaciones
normales. Si la matriz A Rmnp , mn > p, es de rango mximo, entonces
la matriz AT A es denida positiva, consecuentemente la nica solucin de
las ecuaciones normales es el mnimo que se est buscando.
Denicin 1.2.2. Sea A Rmnp (mn p). Se dene el nmero de
condicin de A como
(A) =: A2 A+ 2 ,
donde A+ es la pseudo inversa (o inversa de Moore-Penrose) de A,
dada por A+ = (AT A)1 AT cuando A es de rango mximo.
La solucin numrica de las ecuaciones normales dada por (1.7) puede

ser altamente sensible a perturbaciones en los datos Y y en la matriz A.
Por ejemplo, al resolver numricamente (1.7) por el mtodo de Cholesky, un
anlisis de error (vase Bjorck, 1996 [BJR]) muestra que
2
2.5 n3/2 [(A)]2 u , (1.8)
2
puesto que (AT A) = [(A)]2 , donde es la solucin exacta de (1.7) y
es la solucin numrica, es decir, solucin de (AT A + E) = AT Y con
E2 < (2/3)n3/2 A22 u , u la unidad de redondeo, y bajo elsupuesto de
que AT A y AT Y se calculan sin error. Ntese que si (A) = 1/ u, entonces

de (1.8) se obtiene que 2 / 2 1, por lo que puede carecer de
sentido la resolucin de las ecuaciones normales (1.7), an por el mtodo de
Cholesky. Actualmente se preere usar mtodos que tomen en cuenta estas
dicultades, como el mtodo de descomposicin QR de Householder, y el
mtodo de Gram-Schmidt modicado, entre otros (vanse Golub y Van Loan
(1996) [GVL], Bjorck (1996) [BJR]).
Cuando la funcin f es no lineal respecto a los parmetros, se tiene el
problema de estimacin no lineal. Este conjunto de problemas es el objeto
de estudio de este trabajo. Ahora bien, la funcin objetivo F : Rmn
puede verse como una variedad sumergida en Rmn (genricamente esta varie-
dad es de dimensin p en Rmn ). As que el problema de estimacin no lineal,
se puede interpretar geomtricamente como: determinar el punto F () sobre
la variedad denida por F (), que est ms cerca del punto Y en Rmn . Es
claro que si es el punto donde g() alcanza tal mnimo, debe cumplirse que
el g() = 0, lo cual implica que el vector residual r = Y F ()
es ortogonal
al plano tangente a la variedad denida por F () en el punto F (). En la
Figura 1.2 se ilustra el caso en el que la variedad vive en R .3
1.2.4. Esquemas iterativos

Los problemas no lineales usualmente se abordan numricamente median-
te la aplicacin de mtodos iterativos. Un mtodo iterativo para aproximar
el punto donde se minimiza la funcin objetivo g() dado en (1.4), consis-
te en iniciar en un punto 0 que se le llama parmetro inicial, y generar
una sucesin de puntos 1 , 2 , . . . , la cual se espera que converja a . En la
prctica, la sucesin termina despus de un nmero nito N de iteraciones al
Rmn r = Y F ( )
Y F ( )
0 Supercie denida por F
Figura 1.2: Ilustracin geomtrica del problema de estimacin no lineal.
satisfacer un cierto criterio de paro, y se acepta = N como una aproxima-

cin de . El vector k = k+1 k se llama el k-simo paso. El ksimo
paso se dice aceptable si se satisface que g(k+1 ) < g(k ). Un mtodo itera-
tivo es aceptable si es aceptable en cada paso. En adelante se considerarn
nicamente mtodos aceptables que tienen el siguiente esquema:
1. Dar un parmetro inicial 0 .
2. Determinar la direccin de descenso dk del ksimo paso, es decir
dTk g(k ) , 0 < < 1 dada . (1.9)
3. Determinar un escalar, k , tal que el paso s = k dk sea aceptable y

tomar k+1 = k + k dk .
4. Vericar algn criterio de convergencia (o de paro). Si el criterio de

terminacin es satisfecho, se acepta la aproximacin k+1 para . En
caso contrario, se incrementa el valor de k y se regresa en el paso 2.
Los mtodos iterativos que se describen en este trabajo nicamente die-

ren en la forma de elegir dk y k . A dk y k tambin se les llama direccin
de paso y tamao de paso, respectivamente. Puesto que dk no necesaria-
mente es un vector unitario, k no necesariamente es la longitud de paso en
el sentido usual.
1.2.5. Mtodo de Newton

Sea g() de clase C 2 (), el mtodo de Newton para minimizar una funcin
se puede deducir suponiendo que se tiene una aproximacin, k , al mnimo
local de g(). La frmula de Taylor de segundo orden para g() alrededor
de k de acuerdo con el Teorema 1.2.1, es
g() = g(k ) + hk () + ( k ) ,
donde
( k )
0 cuando k
k 22
y
1
hk () = g(k )T ( k ) + ( k )T H(k )( k ) , ,
2

es el modelo cuadrtico de g() en k . Una siguiente aproximacin k+1 de ,
se obtiene al minimizar hk (). As que k+1 debe ser solucin del sistema
hk () = g(k ) + H(k )( k ) = 0 . (1.10)
Si el Hessiano H(k ) es denido positivo, entonces la ecuacin (1.10) tiene

solucin nica la cual se obtiene inmediatamente como
k+1 k = H 1 (k )g(k ) .
Entonces el mtodo de Newton parte de una aproximacin inicial 0 y

genera una iteracin de la forma
k+1 = k H 1 (k )g(k ), k = 0, 1, 2, . . . . (1.11)
La ecuacin (1.11) dene la ksima iteracin del mtodo de Newton

(tambin conocido como mtodo de NewtonRaphson). Este mtodo se usa
tambin para aproximar soluciones de sistemas de ecuaciones no lineales,
pues de hecho se est resolviendo el sistema g() = 0. Si se considera
G() =: g(), se puede enunciar el mtodo de Newton en una forma ms
general, para aproximar la solucin de un sistema de p ecuaciones con p
incgnitas G() = 0, donde G : Rp Rp . El mtodo de Newton en este caso,
parte de una aproximacin inicial 0 y genera la sucesin
k+1 = k JG1 (k )G(k ), k = 0, 1, 2, . . . , (1.12)

donde JG (k ) es el Jacobiano de G() evaluado en k .

Es claro que (1.11) es un caso particular de (1.12) cuando se considera
G() = g(). Uno de los principales atributos del mtodo de Newton, es su
convergencia cuadrtica local para cualquier punto inicial que se encuentre
en un entorno de atraccin del mnimo local.
1.2.6. Mtodo de Gauss

Desde los nales del siglo XVII y principios del siglo XIX, la nica forma
en que se poda aproximar la solucin de ecuaciones no lineales, y por consi-
guiente, de problemas de estimacin de parmetros, fue a travs del mtodo
de Newton.
En 1801, Carl F. Gauss (1777-1855) desarroll un mtodo de mnimo de
cuadrados, con el propsito de ajustar los datos observados de trayectorias
elpticas de planetas y otros objetos astronmicos. l public sus resultados
en 1809. Gauss observ que los clculos para el mtodo de Newton se sim-
plican si los residuales rj =: yj f (tj ; ), j = 1 : m, son pequeos, lo que
le permiti desarrollar el as llamado mtodo de Gauss-Newton para proble-
mas de mnimo de cuadrados no lineal. En este caso, se reescribe la funcin
objetivo g() dada en (1.4) como
1
T
m
1
g() = Y F ()22 = r rj , ,
2 2 j=1 j
y calculando su derivada con respecto a () se tiene que
g
m
m
T
= rj rj = rjT f (tj ; ) ,
j=1
j=1

y derivando de nuevo con respecto a () se obtiene

m
m T
2g 2
= T
rj f (tj ; ) + f (tj ; ) f (tj ; ) . (1.13)
j=1
j=1

Si los residuales rj s son pequeos, se puede despreciar el primer trmino

de (1.13). Sea N() la matriz denida por los trminos

m T

N = f (tj ; ) f (tj ; ) , = 1 : p y = 1 : p . (1.14)
j=1

La ksima iteracin de Gauss, se genera al resolver la ecuacin (1.10)

con la matriz N(k ) en lugar de H(k ), y est dada por
k+1 = k N 1 (k )g(k ) . (1.15)
Esta iteracin es tambin llamada iteracin de Gauss-Newton. Como

la matriz N(k ) es una aproximacin del Hessiano H(k ), entonces el mtodo
de Gauss es una aproximacin del mtodo de Newton.
Otra forma de deducir el mtodo de Gauss. Se aproxima el modelo no
lineal F () dada en (1.3) por su desarrollo en serie de Taylor de primer orden
alrededor de k (Dennis Jr. y Schnabel, 1983 [SCH]) como
F () = F (k ) + JF (k )( k ) + ( k ) ,
donde
( k )
0 cuando k .
k 2
Ahora se aproxima el problema no lineal de minimizar la funcin objetivo
g() dada en (1.4) por un problema lineal, es decir
1
g()
= Y F (k ) JF (k )( k )22 . (1.16)
2
De acuerdo con (1.6) y (1.7) se deduce de (1.16) el algoritmo de Gauss-
Newton:
1. Dar un punto inicial 0 .
2. Resolver el sistema
JFT (k )JF (k ) k = JFT (k ) (Y F (k )) (1.17)
si JFT (k )JF (k ) es denida positiva.

3. Hacer k+1 = k + k hasta que se logre la convergencia.
Este es, para el problema de mnimo de cuadrados no lineal original el
mtodo de Gauss-Newton (Barrera y Olvera, 1993 [OL1]). La solucin k
que se obtiene de (1.17) es justamente N 1 (k )g(k ) que se tiene en (1.15)
(Barrera y Olvera, 1993 [OL1]). La desventaja de este mtodo es bien conoci-
da: falla si el Jacobiano JF (k ) es cercanamente singular. Entonces la longitud
de k llega a ser muy grande. Esta dicultad se supera con el mtodo de
Levenberg-Marquardt (Van Domselaar y Hemker, 1975 [DMS]), que se des-
cribe en la Seccin 1.2.7 .
En gran medida, se puede decir que la mayora de los mtodos de mini-

mizacin de funciones que usan el gradiente de una funcin le deben mucho
a Newton, y la mayora de los mtodos de mnimos de cuadrados no lineal
tienen sus orgenes en el mtodo de GaussNewton.
Cauchy (1848) sugiri utilizar como direccin de descenso en cada paso,
a menos el gradiente de la funcin objetivo g(), es decir
dk = g(k ) JFT (k ) (Y F (k )) ,
que es la direccin donde la funcin objetivo g() tiene su mximo descenso,
al menos inicialmente, razn por el cual es llamado mtodo de descenso
por la mxima pendiente o del mximo descenso (steepest descent).
Desafortunadamente este mtodo a menudo es muy ineciente desde el punto
de vista computacional pues, requiere un nmero grande de pasos que tienden
en zig zag. El mtodo no es recomendable para aplicaciones prcticas, y se
menciona nicamente por referencia histrica.
1.2.7. Mtodo de Levenberg-Marquardt

La direccin de descenso de GaussNewton a veces fracasa en producir
una reduccin aceptable en el residual, sobre todo cuando la norma del resi-
dual no es particularmente pequea. Levenberg (1944) y Marquardt (1963),
propusieron un algoritmo elegante para atenuar el problema de descenso de
Gauss-Newton, el cual consiste bsicamente en incluir una componente k B
en la direccin de descenso desde k , es decir
1 T
dGN
k = JFT (k )JF (k ) + k B JF (k ) (Y F (k )) , (1.18)
donde k 0 y B Rpp es una matriz simtrica y denida positiva. Este
mtodo es conocido como mtodo de Levenberg-Marquardt, tambin
llamado mtodo de Gauss-Newton regularizado local. En el mtodo
original de Levenberg-Marquardt, B es la matriz identidad I de orden p p.
Si k = 0, dGN
k se reduce a la direccin de Gauss-Newton k que se
obtiene en (1.17). Si k tiende a innito y B es la matriz identidad, entonces
la direccin dGN
k tiende a la direccin del mximo descenso y su longitud
tiende a 0, pues de (1.18) se observa que
1
dkGN
= k k JF (k )JF (k ) + I
1 T
JFT (k ) (Y F (k ))

= k1 JFT (k ) (Y F (k ))
si k >> 1.
Marquardt (1963) propuso un algoritmo para la seleccin de k (Bard,
1974 [BRD]). Van Domselaar y Hemker (1975) [DMS] y Dennis Jr. (1976)
[DEN], recomiendan usar la descomposicin de valores singulares de JF (k ):
JF (k ) = U(k )(k )V T (k ) , (1.19)
donde U(k ) R(mn)p y V (k ) Rpp son matrices ortogonales y (k )

Rpp , con (k ) = diag(1 , 2 , . . . , p ) es la matriz diagonal de valores singu-
lares. Al sustituir (1.19) en (1.18) se obtiene
2 1
dGN
k = V (k ) (k ) + k I (k )U T (k ) (Y F (k ))
si B I. En caso contrario, se tiene

1
dGN
k = V (k ) 2 (k ) + k V T (k )BV (k ) (k )U T (k ) (Y F (k )) .
La direccin dGN
k dada en (1.18) sigue siendo de descenso si B Rpp es
simtrica y semidenida positiva, y se cumple la condicin
N(B) N(JF (k )) = {0} .
Mor (1978) [MOR], present resultados tericos y numricos que demues-

tran que se puede producir una implementacin conable y eciente del algo-
ritmo de Levenberg-Marquardt. La subrutina LMDER de MINPACK es la
implementacin de Garbow, Hillstrom y Mor en 1980. Esta subrutina ha
tenido mucho xito en aplicaciones prcticas, y es muy recomendable para la
solucin general de problemas de mnimo de cuadrados no lineal.
La conducta de la convergencia local del mtodo de Levenberg-Marquardt,
es similar a la del mtodo de Gauss-Newton (Nocedal y Wright, 1999 [WRG]).
1.3. Identicacin de parmetros en EDOs

1.3.1. Formulacin del problema de identicacin
Sean D R Rn y Rp Rn abiertos conexos, 1 : Rp Rn Rp y
2 : Rp Rn Rn proyecciones cannicas, es decir 1 () = y 2 () = ,
T
= T , T Rp Rn . Sea f : D1 () Rn continua (por el momento)
sobre el conjunto abierto D 1 (). El problema directo a resolver consiste
en hallar la solucin del problema de valores iniciales siguiente:

y = f (t, y, ) , t [t0 , T ] 1 (D), = 1 ()
T . (1.20)
y(t ) = ,
0 t , T D, = (),
0 2
es el espacio de parmetros admisibles de dimensin p + n.

T
Dadas y t0 , T D con = 2 (), una solucin del problema de
valores iniciales (1.20) es una funcin diferenciable : [t0 , T ] 1 (D) Rn
tal que

(t) = f (t, (t), ) , t [t0 , T ] , (t0 ) = .
A continuacin se enuncia el teorema clsico que garantiza existencia

global y unicidad de la solucin del problema de Cauchy (1.20), y cuya de-
mostracin se omite y esta puede encontrarse, por ejemplo en Guzmn (1987)
[MDG].
Teorema 1.3.1. Si f (t, y, ) es continua y globalmente Lipschitz con respecto

a y sobre [t0 , T ]Rn para ja, entonces el problema de Cauchy (1.20) tiene
una nica solucin en [t0 , T ] dada por
t
(t; t0 , , ) = + f (s, (s; t0, , ), ) ds , t [t0 , T ] . (1.21)
t0
La forma integral (1.21) ser de gran utilidad cuando se aborda el pro-

blema de identicabilidad de parmetros en EDOs (Secciones 4.3 y 4.4).
Otro resultado importante para este trabajo es el lema de Gronwall. Tiene
varias formulaciones, y la que se necesitar es la que se enuncia a conti-
nuacin.
14 1.3. Identicacin de parmetros en EDOs
Lema 1.3.1 (de Gronwall [MDG]). Sean : [a, b] R una funcin continua
y : [a, b] R continua y no negativa. Si una funcin continua : [a, b] R
satisface que
t
(t) (t) + (s)(s)ds , a t b .
a
Entonces
t
t
(t) (t) + (s)(s)e s ( )d
ds , a t b.
a
Si (t) es constante, entonces

t
(t) e a ( ) d
, a t b.
Demostracin. Para una prueba consultar Guzmn (1987) [MDG].

El siguiente teorema, garantiza que la solucin del problema de Cauchy
(1.20) depende continuamente del instante inicial t0 , del estado inicial 0 ,
y del parmetro 0 . Adems, dicho teorema ser muy importante para la
prueba del Lema 4.2.1, sobre el problema de identicabilidad (Seccin 4.2).
Teorema 1.3.2 (Dependencia continua respecto a condiciones iniciales y

parmetros [MDG]). Sea f (t, y, ) continua, localmente Lipschitz con res-
pecto a y, y Lipschitz con respecto a en [t0 , T ] G Br (0 ), G Rn
abierto conexo, r > 0. Sea (t; t0 , 0 , 0 ) solucin del problema de Cauchy:

y = f (t, y, 0), y(t0) = 0 G tal que (t) (t; t0 , 0 , 0 ) G para toda
t [t0 , T ].
Entonces, dado > 0, existe > 0 tal que si
|#
t0 t0 | < , 0 2 < y 0 2 < ,

el problema de Cauchy: y = f (t, y, ), y(# t0 ) = , tiene solucin nica (t)
#
# #
# t0 , , ) sobre [t0 , T ] con (
(t; #
# t0 ) = , y se satisface que
(t)
# (t)2 < , para toda t [#
t0 , T ], t0 < #
t0 < T .
Esto es, el problema de valores iniciales (1.20) es bien planteado (en el

sentido de Hadamard).
Demostracin. Dado que es continua en t y [# t0 , T ] es compacto, entonces

est uniformemente acotada sobre [# t0 , T ].
Sea > 0 sucientemente pequeo tal que
$ %
U = (t, y T )T [#
t0 , T ] Rn : y (t)2 [# t0 , T ] G .
U compacto y f (t, y, ) localmente de Lipschitz respecto a y en U, implica

que f (t, y, ) es globalmente de Lipschitz respecto de y en U con constante
de Lipschitz L. Sean (# t0 , T )T U tal que (#
t0 )2 < y Br (0 ).
Por el Teorema de existencia local y unicidad (Guzmn, 1987 [MDG]), existe
> 0 y (t)
# (t;# # t0 , , ) solucin del problema de valores iniciales:

y = f (t, y, ), y(#
t0 ) = sobre [#
t0 , #
t0 + ] .
# inicia su recorrido dentro de U entonces, mientras permanezca

Como (t)
en U, puede prolongarse a todo [#
t0 , T ]. En efecto, de (1.21) se tiene que
t0 t
(t)(t)
# 2 0 2 + f (s, (s), 0)2 ds+ G(s)2 ds , (1.22)
t0 t0
donde G(s) = f (s, (s),

# ) f (s, (s), 0 ).
Dado que
G(s)2 L(s)
# (s)2 + A 0 2 , s [#
t0 , t] ,
donde A es la constante de Lipschitz con respecto a en Br (0 ), y dado que

tambin
$ %
M = sup f (t, y, 0)2 : (t, y T )T [t0 , #
t0 ] Rn , y (t)2 < ,
se sigue de (1.22) que
# (t)2 0 2 + M|#
(t) t0 t0 | + A 0 2 (t #
t0 )
t
+ L(s) (s)
# 2 ds , t# t0 . (1.23)
t0
Aplicando el Lema de Gronwall 1.3.1 a (1.23), resulta que
# (t)2 M|#
(t) t0 t0 | eL(tt0 ) + 0 2 eL(tt0 )
A
+ 0 2 e L(tt0 )
1 , t# t0 . (1.24)
L
Tomando
&
L
= min , > 0,
3(M + 1)eL(T t0 ) 3A e t0 ) 1
L(T
# no abandona U sobre todo [#

y < 3r, se garantiza que la solucin (t) t0 , T ].
# est denida en [#
Por lo tanto, (t) t0 , T ] y satisface que (t)(t)
# 2 < .
Ms an, si existe y es continua la derivada parcial
f (t, y, ), entonces
(t) (t; t0 , , ) es continuamente diferenciable con respecto a todos sus
argumentos t, t0 , y (Arnold (1992) [ARN], Guzmn (1987) [MDG], Hairer
(1987) [HAI] y Hartman (1982) [HAR]).
Problema de investigacin
Dada una tabla T de valores observados de la solucin (t; t0 , , ) del
problema (1.20) con y(t0 ) = :
' ( )

T T
(
n ( yi = (ti ; t0 , , ) + i ,
T = ti , yi [t0 , T ] R ( D, (1.25)
i=0:m
donde los i Rn son errores de observaciones como antes.
En principio = ( T , T )T tiene un valor terico exacto , pero
desconocido. El problema se plantea en dos partes:
A) Dar condiciones sucientes para garantizar la existencia local y unici-
dad de , problema de identicabilidad de (Captulo 4).
B) Encontrar una estimacin = ( T , T )T para de tal manera
del problema (1.20), sea la que mejor se
que la solucin (t) = (t; t0 , , )
ajuste a los valores observados de la tabla T; para los casos del modelo
reducido para la dinmica de la hepatitis C (Seccin 5.2) (Alavez-Ramrez et
al., 2007 [AFL]), del modelo bsico de la dinmica viral con ALT (Seccin 5.3)
(Alavez-Ramrez et al., 2006 [ALR]), del modelo reducido y adimensionado
del VHC (Seccin 5.4) (Alavez-Ramrez et al., 2006 [ALG]), y del modelo
generalizado de Black-Scholes (Captulo 6).
En este punto es oportuno aclarar que se pueden distinguir varios casos
de problemas de identicacin, pero en este trabajo se abordar solamente
los siguientes:
1. Problema clsico (datos completos). Es el caso cuando son conocidos
los valores de t0 , = 2 () y la tabla T de valores observados de todas
las componentes de la solucin (t) = (t; t0 , , ) del problema (1.20). En

este caso, el vector de parmetros al ser conocido = 2 () se reduce a
estimar el vector = 1 () que es de dimensin p, y esto redunda en el costo
computacional al resolver numricamente el problema en dimensin p en vez
de p + n.
2. Datos parciales. Un caso de particular importancia en muchas aplicacio-
nes como en la medicina y en cintica qumica, es cuando se conoce el valor
de t0 y de algunas componentes del vector de valores iniciales = 2 (), pe-
ro solamente se dispone de una tabla incompleta T, es decir, solo se cuentan
con observaciones de algunas de las componentes de la solucin (t; t0 , , )
del problema (1.20). Este es el caso del monitoreo del dao heptico sin ne-
cesidad de biopsias (Secciones 5.2, 5.3 y 5.4) (Alavez-Ramrez et al. (2007)
[AFL], Alavez-Ramrez et al. (2006) [ALG] y Alavez-Ramrez et al. (2006)
[ALR]).
Aqu, identicar o encontrar una buena estimacin , es una frase
imprecisa, pues no se dice en qu sentido se quiere hallar la estimacin para
. Una buena alternativa es comparar los valores observados de la tabla T
en la expresin (1.25) con los valores calculados de la solucin (t; t0 , , ) en
alguna norma en Rn . Se podra intentar resolver el problema de minimizacin
en la norma p Holder pesada, es decir:
Hallar Rp+n tal que
1
= arg min Y F ()pW , p 1. (1.26)
p
La funcin F : R(m+1)n est dada por

T
F () = (t0 ; t0 , , )T , (t1 ; t0 , , )T , . . . , (tm ; t0 , , )T (1.27)
T
con = T , T , y

T T
Y = y0T , y1T , . . . , ym R(m+1)n , (1.28)
el vector de observaciones dadas en la tabla (1.25). Ms an

m
Y F ()pW =: yi (ti ; t0 , , )pWi ,
i=0
donde W = diag {W0 , W1 , . . . , Wm }, Wi = diag {wi1 , wi2 , . . . , win } con entra-

das wij > 0 para i = 0 : m y j = 1 : n, y la norma zWi en la suma anterior,
*
es la norma p Holder pesada sobre Rn dada por zpWi = nj=1 wij |zj |p .
Aqu, sin embargo, resolver numricamente el problema (1.26) para p
= 2 es
muy difcil, pues la mayora de las tcnicas de optimizacin emplean infor-
macin sobre la primera derivada de la funcin objetivo, y para p = 1 por
ejemplo, la funcin norma no es diferenciable. Para p > 1 y p
= 2, resulta
que el problema (1.26) es no lineal, an cuando la funcin F () sea lineal.
As que la opcin ms viable es tratar el problema para p = 2, lo que reduce
el problema de identicacin de parmetros en el sentido ms elemental y
popular conocido como el criterio clsico de Min Qs siguiente:
Dada una tabla T de valores observados como en (1.25) de la solucin
(t) = (t; t0 , , ) del problema (1.20), encontrar
= arg min g() , (1.29)

donde
1
m
1
g() = Y F ()2W yi (ti ; t0 , , )2Wi , , (1.30)
2 2 i=0
con F () y Y como en (1.27) y (1.28), respectivamente.* Y zWi es la norma
Euclidiana pesada sobre Rn denida por z2Wi = nj=1 wij |zj |2 , donde Wi =
diag {wi1 , wi2, . . . , win } con wij > 0 como antes.
El problema de identicabilidad de parmetros en EDOs, consiste en dar
condiciones sucientes para garantizar la existencia y unicidad de al menos
un mnimo local de la funcin objetivo g().
Al considerar conocido = 2 () se disminuye signicativamente la di-
mensin del espacio de parmetros de p + n a p, y con ello, el tiempo de
mquina para evaluar la funcin a ajustar y sus correspondientes Jacobia-
nos. As se tiene el subproblema de mnimo de cuadrados:
Dada una tabla T de valores observados como en (1.25) de la solucin
y(t) = (t; t0 , y0, ) del problema (1.20), encontrar Rp tal que
1
m
= arg min yi (ti ; t0 , y0, )2Wi . (1.31)
2
i=1
Aspectos numricos
El mtodo ms popular para resolver numricamente el problema de Min
Qs no lineal, es el mtodo de Gauss-Newton en su variante de Levenberg-
Marquardt el cual consiste en lo siguiente:
Dada una primera aproximacin 0 para , generar las aproximaciones

k para , como:
k+1 = k + k , k 1 ,
donde k es la solucin del sistema
T
JF (k )JF (k ) + k B k = JFT (k )(Y F (k )) .
Ms detalles en las Secciones 1.2.6 y 1.2.7.

En este contexto, el problema de Min Qs no lineal (1.29)-(1.31) presenta
varios aspectos desde el punto de vista numrico:
1. Requiere de integradores rpidos y ecaces. Para empezar, la eva-
luacin de la funcin objetivo g() dada en (1.30), involucra (ti ; t0 , , ), i =
0 : m, que se obtiene mediante la resolucin numrica del problema de valores
iniciales (1.20) desde t0 hasta tm = T , pasando por t1 , t2 , . . . , tm1 para =
( T , T )T dada. Pero adems, con frecuencia el problema de Cauchy (1.20)
es sti (tpico en cintica qumica y en dinmicas del SIDA y la hepatitis C),
por lo que se requiere el uso de integradores los cules requieren de mayor
tiempo de mquina. Ms an, el mtodo de Gauss-Newton para resolver el
problema (1.29), involucra para cada el clculo del Jacobiano JF () de
F (), es decir, de los Jacobianos:

(ti ; t0 , , ) y (ti ; t0 , , ) ,

que signica resolver el sistema matricial de EDOs de primeras variaciones
(ecuaciones variacionales):
(
(
S = f (t, y, ) S + f (t, y, ) (( 0nn , S(t0 ) = [S0 |Inn ] (1.32)
y
con (
(
S= (
( ,
a lo largo de la solucin del problema de valor inicial (1.20).
Hasta el momento, el software ms completo que se dispone para resolver
el problema es el paquete DIFFPAR de Edsberg y Wedin (1995) [EDS]. En
DIFFPAR se usa un algoritmo basado sobre el mtodo de Runge-Kutta de
tercer orden para problemas no sti, y un mtodo BDF de tercer orden para
problemas sti. Una lnea de desarrollo importante en este punto, es el uso
20 1.4. Ejemplos
de integradores que funcionen bien para ambos casos, sti y no sti, como es
el caso de los integradores dicotmicamente estables (England et al. (2002)
[EN1], Dueas et al. (1999) [EN2], y England y Mattheij (1998) [EN3]).
2. El problema es muy mal condicionado. La estimacin de Min
Qs para , con frecuencia resulta ser extremadamente sensible a pequeas
perturbaciones en los datos, dando lugar a estimaciones con intervalos de in-
certidumbre tan grandes que hacen a dichas estimaciones carentes de utilidad
prctica (es decir, el problema de Min Qs no lineal es mal condicionado). Es
el caso del problema de Robertson (1966) (Edsberg y Wedin, 1995 [EDS]),
del modelo bsico de la dinmica viral con ALT que se resume en la Seccin
5.3 (Alavez-Ramrez et al., 2006 [ALR]), y del modelo reducido y adimensio-
nado del VHC que tambin se resume en la Seccin 5.4 (Alavez-Ramrez et
al., 2006 [ALG]).
1.4. Ejemplos
En esta seccin se presentan varios ejemplos de problemas de estimacin
de parmetros en modelos descritos por sistemas de EDOs, y algunas de sus
caractersticas ms importantes.
1.4.1. Tasas constantes de reacciones qumicas

Un problema importante que presenta Rosenbrock y Storey (1966) [RSN],
es la estimacin de constantes cinticos de reacciones qumicas. Citan un
caso simple de un sistema de reaccin monomolecular como se muestra en la
Figura 1.3 .
21 - A2
A1

]
J
JJ
12
J J 31 23
J J
13J J

32
JJ

^
J

J

A3
Figura 1.3: Sistema simple de reaccin monomolecular.
La concentracin de cada una de las especies A1 , A2 y A3 son y1 , y2 y y3 ,

respectivamente y ij la tasa constante para la conversin de la especie Aj a
la especie Ai . El sistema lineal de EDOs que modela el proceso es:

y 1 = (21 + 31 )y1 + 12 y2 + 13 y3

y 2 = 21 y1 (12 + 32 )y2 + 23 y3 (1.33)

y 3 = 31 y1 + 32 y2 (13 + 23 )y3

Bajo el supuesto de que son conocidas las concentraciones iniciales de cada

especie, y se cuenta con sucientes observaciones sobre las concentraciones de
cada especie en determinados tiempos, se plantea el problema de identicar
las seis tasas constantes 12 , 13 , 21 , 23 , 31 y 32 . En general, las condiciones
iniciales son desconocidas. Un caso particular e ilustrativo del modelo (1.33)
fue analizado por Box y Coutie (1956) y por Rosenbrock (1960), el cual
consiste de una reaccin qumica cuya cintica est gobernado por el sistema
de ecuaciones diferenciales:

y 1 = 1 y1
(1.34)
y 2 = 1 y1 2 y2
con valores iniciales

y0 = (1, 0)T . (1.35)
Se realizaron dos experimentos donde y2 fue observado entre los 10 y 320
minutos. Despus se volvieron a juntar los reactivos para repetir el experi-
mento. Los resultados se muestran en la Tabla 1.1.
t (min): 10 20 40 80 160 320
Exp. 1: 0.192 0.144 0.423 0.421 0.407 0.271
Exp. 2: 0.140 0.240 0.308 0.405 0.464 0.223
Tabla 1.1: Observaciones sobre y2 .
Para estimar los parmetros 1 y 2 segn el procedimiento planteado en

la Seccin 1.3, se minimiza la funcin objetivo

6
g() = (y2 (tj ) y 2 (tj ))2 ,
j=1
donde = (1 , 2 )T , y y 2 (tj ) es el vector promedio de las observaciones sobre

y2 . Sin embargo, Rosenbrock, Box y Coutie, estimaron indirectamente los
22 1.4. Ejemplos
parmetros 1 y 2 , a travs de la transformacin ki = 3 + log i , i = 1, 2.

La solucin y2 (tj ) lo obtuvieron integrando el sistema (1.34) con un pro-
cedimiento de Runge-Kutta, con las condiciones iniciales dadas en (1.35).
Iniciando el proceso de optimizacin desde k0 = (1.19, 1.19)T , Rosenbrock
obtiene k1 = 1.0759 y k2 = 0.8196, y Box y Coutie reportan k1 = 1.072 y
k2 = 0.819 . En la Tabla 1.2, se muestran los resultados estimados de los par-
metros originales. El punto de inicio con DIFFPAR fue 0 = (0.55, 0.06)T .
En la Figura 1.4 se muestra los resultados grcos de DIFFPAR.
Parmetros Rosenbrock Box y Coutie DIFFPAR

1 1.1910 102 1.1803 102 1.1851 102
2 6.6009 103 6.5917 103 6.5825 103

g() 7.3906 103 7.3918 103 7.3863 103
Tabla 1.2: Resultados de la estimacin de parmetros del modelo (1.34). Los tres
se calcularon con la funcin ode45 de MATLAB.
valores de g()
1
c Datos
0.9
y1
0.8 y2
0.7
y
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0 50 100 150 200 250 300
minutos
Figura 1.4: Datos y resultados grcos de DIFFPAR del modelo (1.34).
Algunas caractersticas del modelo (1.33) son: es lineal tanto en y como

en , y es de datos parciales con condiciones iniciales desconocidas.
Tasas constantes en sistemas con muchos reactivos

Se citan en Nowak y Deuhard (1985) [NWK] tres ejemplos de estima-
cin de parmetros en sistemas con muchos reactivos. A) Polimerizacin de
RNA: es un problema con 770 reacciones qumicas en los que participan 352
reactivos, es decir, el modelo consta de 352 EDOs con 770 parmetros. B)
Ciclo de gluclisis: es un problema bioqumico (altamente no lineal) con 65
EDOs y 89 parmetros. C) Descomposicin trmico de n-hexano: consta de
59 EDOs con 240 parmetros. El problema de identicacin en este ltimo
caso, no tiene solucin nica. En sistemas grandes, la situacin tpica es que
solamente se requieren estimar unos pocos parmetros, pues la mayora se
pueden encontrar en alguna literatura o en grandes bases de datos.
Algunas caractersticas importantes de los ejemplos
1. Son sistemas de EDOs no lineales en y, pero lineales en con condi-
ciones iniciales conocidas.
2. Son sistemas sti y los sistemas de ecuaciones variacionales asociadas
tambin lo son.
3. Datos parciales, pues solamente es posible medir unos pocos de los n
reactivos.
4. Desarrollan algoritmos basados sobre el mtodo de Gauss-Newton para
resolver el problema de Min Qs (1.31) asociado. Reportan progresos en el
desarrollo de software (PARKIN1, PARKIN2 y PARKIN3) para la identi-
cacin de parmetros.
5. Para el problema sti usan dos integradores de tipo extrapolacin: ME-
TAN1 (basado sobre la regla del punto medio semi-implcito combinado con
extrapolacin polinomial de orden h2 ), y EULSIM (basado en la discreti-
zacin de Euler semi-implcito combinado con extrapolacin polinomial de
orden h).
1.4.2. Modelos biolgicos

Se citan en Swartz y Bremermann (1975) [SWR] ejemplos de estimacin
de parmetros en modelos biolgicos. Ellos trataron con un sistema acoplado
de EDOs de primer orden dado por

yk= ik yi + ijk yiyj , k = 1 : n, (1.36)

i i, j
24 1.4. Ejemplos
donde ik y ijk forman el vector de parmetros . Este modelo se ha aplicado

en sistemas biolgicos incluyendo sistemas cinticos bioqumicos, sistemas
ecolgicos y sistemas siolgicos. Presentan dos mtodos para la estimacin
de los parmetros, el primero (mtodo 1) es rpido y no requiere de parme-
tros iniciales. De hecho, lo usan para estimar el vector de parmetros iniciales
0 para el proceso de optimizacin con el mtodo 2.
Mtodo 1. Minimizar la funcin objetivo:
* * 2 * * 2
G() = k l wkl y kl i ik yil i,j ijk yil yjl ,
donde ykl es la lsima observacin de la variable de estado yk . Los pesos wkl

se toman como 1/kl donde kl 2
es la varianza de las mediciones ykl (sugeri-
dos por el principio de mxima verosimilitud). G() se minimiza resolviendo
G() = 0 que se reduce a un sistema de ecuaciones lineales, dado que G()
es una funcin cuadrtica. El sistema lineal se puede resolver por una factori-
zacin QR o usando las ecuaciones normales. El problema del mtodo 1 es

la dicultad de calcular exactamente las derivadas y kl de los datos experi-
mentales, pues el problema de diferenciacin numrica es mal condicionado.

Ellos calculan las derivadas y kl a travs de las derivadas de polinomios que
aproximan a los datos por mnimo de cuadrados. La aproximacin es por
pedazos, por ejemplo, el primer polinomio aproxima los puntos 1 al 9 y se
usa para calcular la derivada en el punto 5. El segundo polinomio aproxima
los puntos 2 al 10 y se usa para calcular la derivada en el punto 6, y as
sucesivamente.
Mtodo 2. Minimizar la funcin objetivo:

2
g() = 2
wkl (ykl ykl ) ,
k l

donde los pesos wkl se eligen como en el mtodo 1, y ykl se obtiene por inte-
gracin numrica del sistema (1.36). El procedimiento usado para minimizar
g() es el siguiente:
1. Se halla una estimacin inicial 0 de los parmetros aplicando el mtodo
1 a la funcin G().
2. Se integra numricamente el sistema de EDOs (1.36) con una tcnica
de Runge-Kutta de cuarto orden, y se calcula g(0 ).
3. Se aplica la tcnica de optimizacin global de Bremermann (1970) para
mejorar la estimacin, la cual se describe ms adelante.
4. El proceso es iterativo. Termina despus de un nmero predetermina-

do de iteraciones, o despus de que el residual g() sea aproximadamente
constante en varias iteraciones.
Tcnica de optimizacin global de Bremermann
1. Se evala g(0 ).
2. Se elige una direccin aleatoria r en el espacio de parmetros , con
una distribucin de probabilidad Gaussiana para cada entrada ri de r. En
la prctica, se puede normalizar el espacio para que cada ri dena un
cambio de porcentaje, adems de un cambio absoluto en los parmetros. Otra
posibilidad es usar el logaritmo de los parmetros en lugar de los parmetros
mismos.
3. Se evala g() en los puntos 0 2r, 0 r, 0 , 0 + r y 0 + 2r, y se
calcula el interpolante polinomial de cuarto grado p() que aproxima a g()
en estos cinco puntos sobre la lnea 0 + r.
4. Se calcula m donde el polinomio p() alcanza su mnimo y se elige la
nueva aproximacin como 1 = 0 + m r.
Datos experimentales. Para validar algoritmos y tcnicas de prediccin
de error, Swartz y Bremermann construyeron sistemas de prueba con datos
articiales. Para ello, resolvieron el sistema de EDOs (1.36) con una tcnica
de Runge-Kutta de cuarto orden, y los resultados obtenidos lo perturbaron
con un E % de ruido de acuerdo con la frmula:

2E
yml = yml 1 + (R 0.5)
e
,
100
e
donde yml es el dato exacto y yml es el dato perturbado. R es generado
aleatoriamente entre 0 y 1 con una distribucin uniforme, y E es el mximo
porcentaje de error en los datos para un experimento particular.
Para experimentar con DIFFPAR, tambin se gener la misma canti-
dad de datos con el mismo porcentaje de ruido como lo hacen Swartz y
Bremermann, pero con distribucin normal de acuerdo con la frmula (5.13).
Los pesos que se usaron con DIFFPAR se calcularon como en (5.12).
A) Sistema Lotka-Volterra. Este sistema est dado por las ecuaciones:

y 1 = 1 y1 2 y1 y2

y 2 = 3 y1 y2 4 y2
con valores iniciales y0 = (1.2, 1.1)T .
26 1.4. Ejemplos
El sistema describe una interaccin de tipo presa-depredador, bajo el

supuesto de que la razn de encuentros entre los individuos es proporcional
al producto de las dos poblaciones. Todos los parmetros en el modelo son
positivos. Para la experimentacin numrica, Swartz y Bremermann genera-
ron 100 observaciones (50 para cada variable de estado) en el intervalo [0, 10],
con un ruido del orden del 10 % , usando los valores exactos de la Tabla 1.3. La
optimizacin con DIFFPAR se inici desde el punto 0 = (1.5, 1.5, 0.6, 0.6)T .
Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 1.3 y en la Figura 1.5.
Parmetros: 1 2 3 4
Valores exactos: 1.000 1.000 1.000 1.000
Mtodo 1: 0.885 0.899 0.782 0.790
Mtodo 2: 1.016 0.967 0.963 0.993
Error: 1.6 % 3.3 % 3.7 % 0.7 %
DIFFPAR: 1.0332 1.0466 9.2866 101 9.3155 101
Error: 3.32 % 4.66 % 7.13 % 6.84 %
Tabla 1.3: Resultados de la estimacin de parmetros del sistema Lotka-Volterra.

Con DIFFPAR se obtiene g() = 3.9937 101 y g() 2 = 9.5726 104 . El
error en cada caso, se calcul con respecto a los valores exactos.
B) Sistema qumico lineal. Es un conjunto de reacciones qumicas, des-

crito por el sistema lineal:

y 1 = 2 y2 1 y1

y 2 = 1 y1 4 y3 (2 + 3 )y2

y 3 = 3 y2 4 y3
con condiciones iniciales y0 = (1, 0, 0)T .
Swartz y Bremermann consideraron 30 observaciones nicamente de y2 en
el intervalo [0, 3], con un ruido del orden del 5 % , usando los valores exactos de
la Tabla 1.4. El parmetro 2 es muy sensible a los datos. El mejor resultado
obtenido con DIFFPAR desde 0 = (0.2, 0.04, 20, 8)T y con pesos wi = 1, se
muestra en la Tabla 1.4 y en la Figura 1.6.
1.4 c Presas y1
Depredadores y2
1.3
1.2
y
1.1
0.9
0.8
0.7
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
tiempo
Figura 1.5: Resultados grcos obtenidos con DIFFPAR de la estimacin de par-
metros del sistema Lotka-Volterra. Los datos estn uniformemente espaciados en
intervalos de 0.2 unidades de tiempo.
Parmetros: 1 2 3 4
Valores exactos: 1.0 0.5 10.0 5.0
Error (mtodo 1): 0.041 0.040 0.61 0.39
Error (mtodo 2): 0.012 0.021 0.17 0.07
DIFFPAR: 1.1746 4.0357 9.9834 4.8808
Error: 17.46 % 707.14 % 0.17 % 2.38 %
Tabla 1.4: Resultados de la estimacin de parmetros del sistema qumico lineal.

Los errores de los mtodos 1 y 2 que reportan Swartz y Bremermann son ms
chicos, aunque no reportan los valores que estimaron de los parmetros. El punto
=
obtenido con DIFFPAR es un mnimo local de la funcin objetivo g() , pues g()
6
3.9666 10 y g()2 = 4.2312 10 . 6
28 1.4. Ejemplos
0.08
0.07
c Datos
y2
0.06 y3
y 0.05
0.04
0.03
0.02
0.01
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

tiempo
Figura 1.6: Resultados grcos obtenidos con DIFFPAR de la estimacin de par-
metros del sistema qumico lineal. Los datos generados para y2 estn uniformemente
espaciados en intervalos de 0.1 unidades de tiempo.
C) Simulacin de un ecosistema. Es un modelo formado por un herbvoro

con densidad y3 (t) que se alimenta de dos tipos de plantas cuyas densidades
al tiempo t son y1 (t) y y2 (t), respectivamente. Bajo el supuesto de que las
plantas compiten internamente y no entre ellas, resultan las ecuaciones:

y 1 = 1 y1 2 y1 y3 3 y12

y 2 = 4 y2 5 y2 y3 6 y22
(1.37)
1 1

y3 = 2 y1 y3 + 5 y2 y3 7 y3 8 y32
20 30
con valores iniciales y0 = (5 104 , 5 104 , 2.5 103 )T .
Swartz y Bremermann generaron 100 observaciones para la variable y3
con un 9 % de ruido, usando los valores exactos de la Tabla 1.5. Reportan
errores muy grandes comparados con el error esperado en los parmetros 3 y
6 . Disminuyen signicativamente los errores en ambos parmetros al aplicar
una variante del mtodo 2, pero el error sigue siendo grande comparado con
el error esperado, lo cual indica que el sistema es muy mal condicionado. Los
resultados obtenidos con DIFFPAR desde 0 se muestran en la Tabla 1.5
y en la Figura 1.7. Los errores de los parmetros estimados calculados con
respecto a los valores exactos son muy grandes, lo que conrma que el sistema
es muy mal condicionado con respecto a los datos y parmetros iniciales.
Parm. Valores exactos P. de inicio 0 DIFFPAR Error

1 1.0 0.8 1.6031 60.31 %
2 103 8.0 104 1.4095 103 40.95 %
3 105 1.6 104 8.0256 10 7
91.97 %
4 1.2 1.0 3.7864 215.53 %
5 103 8.0 104 1.2638 10 3
26.38 %
6 1.2 105 1.8 105 4
5.9194 10 4 832.83 %
7 1.0 1.2 1.0897 8.97 %
8 8.0 105 1.0 104 1.2302 10 6
98.46 %
Tabla 1.5: Resultados de la estimacin de parmetros del modelo (1.37). En este

= 3.8236 101 y g()
caso, g() 2 = 6.2966 103 .
4500
4000 c Datos
y3
3500
3000
y
2500
2000
1500
1000
500
0
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5
tiempo
Figura 1.7: Resultados grcos obtenidos con DIFFPAR de la estimacin de pa-
rmetros del sistema (1.37). Los datos generados para y3 estn uniformemente
espaciados en intervalos de 0.036 unidades de tiempo.
30 1.4. Ejemplos
D) Sistemas de paramecia. Swartz y Bremermann tambin aplicaron su

tcnica a un sistema de especies de paramecia que compiten (pequeos inver-
tebrados acuticos). La ecuacin del crecimiento de una especie en un hbitat
cerrado est dada por la ecuacin logstica:
rN(K N)
N= , (1.38)
K
donde N es la densidad de organismos, r la constante de crecimiento y K la
constante de saturacin o capacidad de carga. La ecuacin anterior se puede
escribir en forma lineal respecto de los parmetros, como:

N = 1 N 2 N ,
2
donde 1 = r y 2 = r/K .
Cuando se tienen m especies de competidores bajo condiciones especcas,
el sistema que modela el crecimiento est dado por

N i = bi aij Nj Ni ,
j=1
donde bi > 0 y aij > 0 es el coeciente de interaccin que mide el efecto de la

especie jsima sobre la especie isima. Como aplicacin predicen el creci-
miento individual de cuatro especies por separado, y estiman los coecientes
de interaccin (12 en total) de las cuatro especies.
Algunas caractersticas importantes de los modelos analizados
1. Son no lineales en y salvo el sistema qumico lineal y lineales en .
2. Son sistemas no sti salvo el sistema que simula un ecosistema y el
sistema de paramecia que tienen caractersticas sti.
3. Datos completos para el sistema Lotka-Volterra y datos parciales en
los dems.
4. Para estimar los errores esperados en cada parmetro aplican la tcnica
de Rosenbrock y Storey (1966) [RSN], que se describe en la Seccin 3.3.1.
Crecimiento de una poblacin de levaduras

Se presenta un ejemplo de estimacin de parmetros de la ecuacin lo-
gstica (1.38), con valores observados de un cultivo de levadura durante 18
t Nobs t Nobs t Nobs t Nobs t Nobs

0 9.6 4 71.1 8 350.7 12 594.8 16 655.9
1 18.3 5 119.1 9 441.0 13 629.4 17 659.6
2 29.0 6 174.6 10 513.3 14 640.8 18 661.8
3 47.2 7 257.3 11 559.7 15 651.1
Tabla 1.6: Mediciones de la cantidad de levadura.
horas, los mismos que se muestran en la Tabla 1.6 (Gutirrez y Snchez, 1998
[JLF]). Para ello, se resuelve el problema de Min Qs (1.29) correspondiente
con DIFFPAR, usando los primeros siete datos de la Tabla 1.6.
En la Tabla 1.7, se muestran los resultados obtenidos con los resultados
que se reportan en Gutirrez y Snchez (1998) [JLF]. Los resultados grcos
se muestran en la Figura 1.8. Es importante decir que Gutirrez y Snchez
usan tcnicas muy elementales para estimar los parmetros, y obtienen re-
sultados muy buenos.
Parmetros: N0 r K
Gutirrez y Snchez: 10.24 0.53 665.0
DIFFPAR: 10.28 0.52 656.7
Tabla 1.7: Resultados de la estimacin de parmetros del modelo logstico (1.38).
1.4.3. Modelos farmacolgicos

Se cita en Ralston et al. (1979) [RLS] un ejemplo de estimacin de parme-
tros en modelos farmacolgicos. En un experimento conducido por Kaplan et
al. (1972), se observaron concentraciones de sulsoxazol (medicamento que
elimina bacterias que causan infeccin en las vas urinarias) en la sangre de
un paciente despus de una dosis nica de inyeccin intravenosa (Tabla 1.8).
Ellos propusieron un modelo lineal de dos compartimientos que se ilustra en
la Figura 1.9. Las ecuaciones diferenciales correspondientes son:

y 1 = (1 + 2 )y1 + 3 y2
(1.39)
y 2 = 1 y1 3 y2
con valores iniciales: y0 = (1 , 0)T .

32 1.4. Ejemplos
700
600
500
N
400
300
c Datos
200
Gutirrez y Snchez
DIFFPAR
100
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
horas
Figura 1.8: Datos y crecimiento de la densidad de la levadura. El mximo error
cometido con respecto a los datos, con el ajuste de Gutirrez y Snchez es de
7.73 % , mientras que con el ajuste obtenido con DIFFPAR es de 7.08 % .
La variable de estado y1 (t) es la concentracin de sulsoxazol en la sangre

del sujeto en el tiempo t (compartimiento central), y y2 (t) es el medicamento
libre que se distribuye a otros tejidos (compartimiento perifrico). Todos los
parmetros son positivos, y el espacio de parmetros admisibles lo forman los
vectores = (1 , 2 , 3 , 1 )T R4+ . Minimizan su funcin objetivo usando un
programa de regresin no lineal llamado BMDPAR como optimizador y la
rutina RKF45 como integrador. Con el punto inicial 0 = (0.5, 0.5, 0.5, 240)T ,
obtienen los resultados que se muestran en la Tabla 1.9 . Con DIFFPAR
tambin se inicia desde 0 , y los resultados obtenidos tambin se muestran
en la Tabla 1.9 y en la Figura 1.10 .
t 0.25 0.50 0.75 1.00 1.50 2.00 3.0 4.00 6.00 12.0 24.0 48.0
y1 215.6 189.2 176.0 162.8 138.6 121.0 101.2 88.0 61.6 22.0 4.4 0.0
Tabla 1.8: Mediciones de la concentracin de sulsoxazol en la sangre de un humano.
Algunas caractersticas del modelo (1.39) son: es lineal tanto en y como

en , es de datos parciales y con condicin inicial desconocida para y1 .
3
y1 y2
Suero 1 - Profundidad
?2
Figura 1.9: Modelo lineal de dos compartimientos.
Parmetros: 1 2 3 1 Residual
Ralston et al.: 0.3145 0.2285 0.9248 243.8 34.38
DIFFPAR: 0.31454 0.22849 0.92479 243.84 34.38
Tabla 1.9: Resultados de la estimacin de parmetros del modelo (1.39). Los valores
obtenidos por DIFFPAR coinciden en cuatro dgitos signicativos con los valores
obtenidos por Ralston et al. Adems, g() = 17.1901 y g()
2 = 4.3712 103 .
250
c Datos
200 y1
y y2
150
100
50
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
horas
Figura 1.10: Datos y decaimiento de la concentracin de sulsoxazol en la sangre
de un humano.
34 1.5. Clculo de parmetros iniciales
1.5. Clculo de parmetros iniciales

Los mtodos usuales de optimizacin no lineal, DIFFPAR entre ellos,
requieren de buenos valores iniciales 0 , de los parmetros para garantizar la
convergencia a un mnimo local. Una de las razones es que la solucin del
problema de valores iniciales (1.20) puede ser muy sensible a las condiciones
iniciales, lo que hace difcil la integracin de las ecuaciones. Cuando no se
conocen razonablemente bien las condiciones iniciales la sensibilidad puede
empeorarse, ya que frecuentemente el error en los datos es de al menos del
10 % (Varah (1982) [VAR]).
Una alternativa para calcular parmetros iniciales es el mtodo 1 de
Swartz y Bremermann (1975) [SWR], descrito en la Seccin 1.4.2. La desven-
taja de este mtodo es que requiere que el modelo sea lineal respecto al vector
de parmetros . Un mtodo similar es descrito por Varah (1982) ([VAR] y
[OL2]), y que consiste en:
1. Ajustar los datos con un spline cbico. Esto es, para cada componente
del conjunto de datos {y0 , y1 , . . . , ym } dados en la Tabla T (1.25), se construye
un spline cbico si (t) con nodos 1 , 2 , . . . , q , escogiendo los coecientes del
spline de tal manera que se minimice la suma de los cuadrados de las desvia-
ciones en los puntos datos. Esto se selecciona mediante un dispositivo grco.
Sin embargo, los nodos 1 , 2 , . . . , q deben escogerse muy cuidadosamente,
buscando que el spline tambin describa la tendencia de los datos.
2. Una vez hallado el spline cbico s(t) = (s1 (t), s2 (t), . . . , sn (t))T , se
determina 0 tal que minimice la funcin objetivo
n M 1/2

si
tj fi tj , s
2
g() = tj , , (1.40)
i=1 j=1
para un conjunto de puntos muestrales t1 ,

t2 , . . . ,
tM . Si el modelo (1.20) es
lineal con respecto a , la funcin objetivo (1.40) se puede minimizar como
la funcin objetivo del mtodo 1 de Swartz y Bremermann (1975) [SWR].
Es importante notar que en (1.40) no se necesita integrar las ecuaciones
diferenciales del modelo (1.20), ni se requiere de condiciones iniciales. As
que una opcin para estimar y0 es s(t0 ).
En el siguiente captulo, se presentan ejemplos de identicacin de parme-
tros en modelos descritos por EDOs en medicina. En particular, se revisa
un modelo de la dinmica de la hepatitis C y un modelo de la dinmica del
SIDA.
Captulo 2
Dinmica de enfermedades virales
2.1. Introduccin
En este captulo se revisan dos modelos sobre la dinmica de enferme-
dades virales. Por un lado, se presenta una breve revisin del modelo para
la dinmica de la hepatitis C, propuesto en Avendao et al. (2002) [AVN]
(Seccin 2.2). Este modelo desempea un papel central en este trabajo, ya
que de l se deducir el modelo reducido para la dinmica de la hepatitis C,
que se usar para resolver el problema de evaluacin del dao heptico en un
enfermo de hepatitis C sin necesidad de biopsias (Seccin 5.2). Tambin se
hace nfasis en la estrategia para la curacin de un enfermo crnico de hepa-
titis C (Seccin 2.2.3). Por otro lado, se hace un anlisis crtico del modelo
estndar del SIDA que se estudia en el artculo de Perelson y Nelson (1999)
[PE1] (Seccin 2.3). Como aportacin sobre el anlisis de este ltimo modelo,
se introduce un parmetro umbral R0 y se caracteriza la estabilidad de los
estados de equilibrio en funcin de dicho parmetro umbral. En particular,
se prueba el Teorema 2.3.2 que establece la estabilidad global del estado de
equilibrio trivial cuando R0 1.
35
36 2.2. Dinmica de la hepatitis C
2.2. Dinmica de la hepatitis C

2.2.1. Virus de la hepatitis C
La Organizacin Mundial de la Salud ha reconocido que la infeccin cr-
nica por el virus de la hepatitis C (VHC) representa un problema fuerte de
salud pblica. Afecta a alrededor de 200 millones (aproximadamente el 3 %)
de la poblacin mundial (Dahari et al., 2007 [PE8]), y entre el 0.7 y 1.6 %
de la poblacin mexicana (White et al., 2007 [WEF], Bentez-Arvizu et al.,
2006 [BAG], y Vera de Len et al., 2005 [VLL]).
No existe vacuna para la hepatitis C y tampoco una cura muy exitosa.
Una vez que un nio contrae una infeccin crnica por el VHC, en la ma-
yora de los casos la infeccin durar toda la vida (Informe de PKID, 2005
[IN1]). Los pacientes con hepatitis C suelen estar totalmente asintomticos
durante largos periodos. Se ha estimado que el tiempo promedio entre la in-
feccin inicial y el diagnstico de hepatitis C crnica, cirrosis, y carcinoma
hepatocelular, es de 10, 20 y 30 aos, respectivamente (Cipra, 1999 [CBA],
Tassopoulos, 1996 [TNC]). Hay pacientes que pueden desarrollar carcinoma
hepatocelular directamente de una hepatitis C crnica, sin desarrollar an-
tes una cirrosis, especialmente aqullos con genotipo 1b (Tassopoulos, 1996
[TNC]).
Los medios ms frecuentes de transmisin del VHC son la transfusin, el
uso de drogas intravenosas, la hemodilisis, los tatuajes, las conductas sexua-
les de alto riesgo, la exposicin ocupacional de personal mdico y paramdico,
los trasplantes con donadores infectados y la transmisin vertical de madre
a hijo. Entre el 5 y 6 % de los bebs nacidos de mujeres infectadas contraen
la infeccin de sus madres y la mayora de dichos infantes desarrollar una
infeccin crnica. Entre el 15 y 25 % de los adultos expuestos al virus podrn
combatir la infeccin y recuperarse, pero entre el 75 y 85 % restante padecer
una infeccin crnica de por vida (Informe de PKID, 2005 [IN1]).
Actualmente se dispone de un tratamiento ms ecaz para combatir la
infeccin aguda y crnica de hepatitis C: el interfern pegilado 2a o 2b
combinado con ribavirina, entre otros (Mangia et al., 2005 [MSM], Sullivan
et al., 2004 [SSD], Sarrazin et al., 2001 [SHS]). Aproximadamente el 50 %
de los pacientes tratados en los ensayos clnicos, dependiendo del genotipo
de la hepatitis C, son capaces de eliminar el VHC y curarse por tanto de la
enfermedad (Sarrazin et al., 2001). Este tratamiento es altamente benecioso
tanto para evitar la aparicin de cirrosis, como para reducir el nmero de
pacientes que hubiesen requerido un trasplante heptico por la evolucin

terminal de la cirrosis, o por haber desarrollado un carcinoma hepatocelular.
Ante esta problemtica, los modelos matemticos pueden ser tiles para
contestar interrogantes biolgicas relevantes relacionadas con la patognesis,
la dinmica de la respuesta inmune y la efectividad del tratamiento con medi-
camentos. Por lo general, los modelos desarrollados para estudiar la dinmica
de una enfermedad viral en un individuo exploran la interrelacin entre las
clulas infectadas y las diferentes componentes del sistema inmune (clulas
CD8+ ). Este tipo de modelos han redituado en el diseo de nuevas estrate-
gias teraputicas para infecciones crnicas, como en el caso de la hepatitis C
y del VIH SIDA (Neumann et al., 1998 [PE2]).
2.2.2. Modelo matemtico de la hepatitis C

Un modelo matemtico que estudia la dinmica de la hepatitis C fue
propuesto en Avendao et al. (2002) [AVN]. A continuacin se presenta una
breve revisin del modelo antes mencionado, poniendo especial nfasis en
los resultados relevantes para los objetivos de la presente investigacin. El
modelo est dado por el siguiente sistema de EDOs:

H s = s kHs V s Hs

H e = kHs V He T e He
(2.1)
V = pH e V V

T

T = T 1 V T T
Tmax
donde Hs (t) es la poblacin (celulas/mm3 ) de hepatocitos sanos en el hgado

al tiempo t. Se supone que se generan a una tasa constante s y mueren a
una tasa per cpita s . He (t) es la poblacin (celulas/mm3 ) de hepatocitos
infectados (enfermos) en el hgado al tiempo t. Se supone que los hepatocitos
sanos Hs son infectados y se convierten en He , con una tasa proporcional
al producto del nmero de hepatocitos sanos Hs por la carga viral V , con
constante de proporcionalidad k. V (t) es la carga viral (cantidad de cido
ribonucleico (ARN) o material gentico del VHC) que circula en la san-
gre al tiempo t. Se mide en unidades internacionales por mililitro de sangre
(UI/mL) o en copias/mL. Se supone que los VHC se producen dentro de un
hepatocito infectado He a una razn de p viriones por hepatocito infectado
por da, y mueren a una tasa de mortalidad per cpita V . Y dado que los
hepatocitos infectados He mueren a causa de la replicacin del VHC en su
interior, se supondr que mueren a una tasa de mortalidad per cpita e ,
e s . T (t) es la poblacin (celulas/mm3 ) de clulas T citotxicas al tiem-
po t, tambin llamadas clulas T killer (clulas de tipo CD8+ que destruyen
las clulas infectadas). Se supone que las clulas T citotxicas destruyen a los
hepatocitos infectados He a una tasa proporcional al producto del nmero
de hepatocitos infectados He por el nmero de clulas T killer, con constante
de proporcionalidad . Bajo la presencia de los VHC, las clulas T citotxi-
cas se reproducen de manera proporcional a la carga viral V con una tasa
de saturacin T (1 T /Tmax ), donde T es la tasa de reproduccin de las
clulas T citotxicas al ignorar el supuesto de saturacin, y Tmax es el nivel
mximo de clulas T citotxicas en el organismo. Por otro lado, se supone
que dichas clulas mueren a una tasa per cpita de mortalidad T .
Modelos similares han sido estudiados por Neumann et al. (1998) [PE2],
Perelson (2002) [PE5], Ribeiro et al. (2003) [PE4] y Wodarz (2003) [WDR].
Un primer aspecto por resaltar es que el dominio de denicin del sistema
(2.1) con sentido biolgico es el conjunto positivo:
$ ( %
R4+ = (Hs , He , V, T )T R4 ( 0 Hs , 0 He , 0 V y 0 T .
Aunque en realidad si e s , se demuestra en Avendao et al. (2002)
[AVN], que la dinmica de este sistema est restringida al subconjunto posi-
tivamente invariante con respecto al sistema (2.1): R4+ :
& (
( 0 Hs HM , 0 He HM , Hs + He HM ,
(
= (Hs , He , V, T )
T
R4+ ( ,
( 0 V VM y 0 T TM
donde HM = s /s , VM = (p/V )HM , TM = (T /T )VM < Tmax , y T =

T + (T /Tmax )VM . El conjunto es positivamente invariante con respecto
al sistema (2.1), en el sentido de que toda trayectoria solucin del sistema
(2.1) con condiciones iniciales en , vive en para todo t 0.
HM representa el tamao mximo de la poblacin de hepatocitos sanos
en un milmetro cbico de hgado de un individuo sano, VM es la cantidad
mxima de viriones que todos los hepatocitos pueden producir durante toda
su vida media, y TM es el nmero mximo de clulas T citotxicas generadas
en un individuo con hepatitis C.
A continuacin se introduce el parmetro umbral denido as:
kps
R0 = . (2.2)
e s V
A R0 tambin se le llama nmero de reproductividad bsico del

virus, pues su valor juega un papel central en el estudio cualitativo del
comportamiento global de las soluciones del sistema (2.1) (es decir, del com-
portamiento de la evolucin de la enfermedad hacia la cura, o bien hacia
la enfermedad crnica), con implicaciones relevantes para el tratamiento de
la hepatitis C. Es importante resaltar el signicado biolgico de R0 : si una
carga inicial de virus V0 se introduce en un organismo sano con s /s c-
lulas en un milmetro cbico de hgado sano, entonces estos virus producen
en promedio (ks /V s )V0 clulas infectadas durante toda su vida media. Y
como cada clula infectada produce p/e viriones durante toda su vida media,
entonces (pks /e V s )V0 = R0 V0 es el nmero promedio de nuevos viriones
producidos por la carga inicial de virus V0 en un organismo sano.
Los resultados centrales del anlisis del sistema (2.1) son:
A) Si R0 1, entonces el sistema (2.1) tiene un solo estado de equilibrio
admisible en , el trivial I0 = (s /s , 0, 0, 0)T , el cual es globalmente
asintticamente estable (lo que dice que el individuo infectado, even-
tualmente, siempre se cura).
B) Si R0 > 1, entonces el sistema (2.1) tiene dos estados de equilibrio
admisibles en :
i) El trivial I0 = (s /s , 0, 0, 0)T , que es ahora inestable.
ii) El no trivial
T
s V V T Tmax V
I1 = , ,V , ,
kV + s p T V + T Tmax
que est en el interior de cuando e > s , es localmente asinttica-

mente estable, y corresponde al enfermo endmico de hepatitis C.
Donde V es la solucin positiva de la ecuacin cuadrtica
AV 2 + BV + C = 0 ,
el cual existe, es nica, y satisface que 0 < V < VM cuando R0 > 1. Los
coecientes de la ecuacin cuadrtica estn dados por
A = kT V (Tmax + e ) > 0 ,
B = T s V Tmax + ke V T Tmax T e s V (R0 1) ,
C = e s V T Tmax (R0 1) < 0 si R0 > 1 .
2.2.3. Estrategia para la cura de la hepatitis C

Una estrategia para la curacin de un enfermo crnico de hepatitis C
de acuerdo con los resultados del modelo (2.1), es reducir el valor de su
parmetro umbral R0 por debajo de la unidad.
Dado que
kp
R0 = HM ,
e V
donde HM se puede considerar constante para un individuo, por lo que se
propone modicar bajo tratamiento solo los valores de k, p, e y V . Esto
sugiere, para la cura de un enfermo crnico de hepatitis C, el uso de al
menos cuatro medicamentos: una que reduzca la tasa k de infeccin a una
tasa crtica k c (Figura 2.1 (a)), otra que reduzca la tasa p de replicacin viral
a una tasa crtica pc (Figura 2.1 (b)), otra que aumente la tasa per cpita e
de eliminacin de clulas infectadas a una tasa per cpita crtica ce (Figura
2.2 (a)), y una ms que aumente la tasa per cpita V de eliminacin viral
a una tasa per cpita crtica cV (Figura 2.2 (b)).
Clulas j k
u Clulas j
g
u p-
hepticas hepticas
sanas Virus infectadas
? ?Carga viral
kc pc
(a) (b)
Figura 2.1: Estrategia para la cura de la hepatitis C. (a) Virus infectando clulas
hepticas sanas a una tasa k. Se propone reducir la tasa de infeccin a una tasa
crtica kc . (b) Clulas hepticas infectadas produciendo carga viral a una tasa p.
Se propone reducir la tasa de replicacin viral a una tasa crtica pc .
As que dada 0 < < 1 de tolerancia, si se reduce el parmetro umbral

R0 del enfermo crnico a un parmetro umbral crtico
k c pc
R0c HM 1,
ce cV
entonces el enfermo se cura.
Finalmente, es muy importante observar que en el parmetro umbral R0
no aparecen los parmetros relacionados con la respuesta inmune (es decir,
con la poblacin de las clulas T citotxicas), pues depende de solamente seis
de los diez parmetros del modelo. Ms an, la variable de estado T no juega
Eliminacin de clulas infectadas Eliminacin de carga viral

@
@uj
g @@
@@ @
@
6 6 c
e ce V V
(a) (b)
Figura 2.2: Estrategia para la cura de la hepatitis C. (a) Aumentar la tasa e de

eliminacin de clulas hepticas infectadas a una tasa crtica ce . (b) Aumentar la
tasa V de eliminacin viral a una tasa crtica cV .
un papel relevante en la dinmica de la hepatitis C, lo que sugiere eliminarla

del modelo. En el Captulo 5 se retoma este hecho.
2.3. Dinmica de un modelo para el SIDA

2.3.1. Modelo estndar del SIDA
A continuacin se presenta un anlisis crtico del modelo estndar del
SIDA, que se reporta en el artculo de Perelson y Nelson (1999) [PE1]. Mode-
los similares han sido estudiados por Perelson (2002) [PE5] y Perelson et
al. (1996) [PE3]. El modelo estndar que describe la dinmica del virus de
inmunodeciencia humana tipo 1 (VIH-1) est dado por el sistema:

Ts
T s = qs + s Ts 1 s Ts kTs V

Tmax
(2.3)
T e = kTs V e Te

V = pTe V V
donde Ts (t) es la poblacin (celulas/mm3 ) de clulas linfticas sanas T CD4+

al tiempo t, que son el blanco principal de infeccin del VIH-1. Te (t) es la
poblacin (celulas/mm3 ) de clulas T CD4+ infectadas (enfermas) produc-
tivamente al tiempo t. V (t) es la carga viral (cantidad de ARN del VIH-1)
(UI/mL o copias/mL) que circula en la sangre al tiempo t. Las clulas Ts se
pueden crear desde las fuentes del cuerpo, como en las glndulas timus con
tasa constante qs , y tambin son creados por proliferacin por una funcin
logstica con tasa de proliferacin mxima s con constante de saturacin de
la densidad de la poblacin Tmax . El parmetro s es la tasa per cpita de
42 2.3. Dinmica de un modelo para el SIDA
mortalidad natural de las clulas Ts . Si la poblacin no rebasa de Tmax , en-

tonces s Tmax > qs . Las clulas Ts son infectados ante la presencia del VIH-1
con una tasa constante de infeccin k, es decir, la infeccin ocurre cuando el
virus V interacta con clulas sanas Ts , causando la prdida de clulas sanas
a una tasa de kTs V , y la generacin de clulas infectadas Te a una tasa de
kTs V . La probabilidad de que un linfocito infectado (o sano) muera como
una funcin de tiempo o envejezca no es conocida. Se ha hecho un supuesto
simple: la tasa per cpita de mortalidad de las clulas sanas es constante s
y e para las clulas infectadas. Finalmente, se ha supuesto que el virus se
produce por clulas infectadas productivamente con una tasa promedio de p
viriones, y con una tasa per cpita de mortalidad V .
Es directo vericar que las trayectorias solucin de este sistema con valo-
res iniciales en R3+ , viven en R3+ . Esto es as, pues el campo vectorial asociado
al sistema (2.3) sobre cualquier trayectoria solucin en la frontera de R3+ , no
apunta al exterior de R3+ . El siguiente lema garantiza que la poblacin de
clulas sanas Ts , no puede crecer arbitrariamente ms all de Tmax .
Lema 2.3.1. Si
qs s Tmax < 0 (2.4)

entonces, para V = 0, Ts < 0 si Ts > Tmax .
Demostracin. Si la desigualdad (2.4) tiene lugar y Ts > Tmax , entonces
qs s Ts < qs s Tmax < 0 . Y como s Ts (1 Ts /Tmax ) < 0 si Ts > Tmax ,

se sigue para V = 0, que Ts = qs s Ts + s Ts (1 Ts /Tmax ) < 0 .
En lo que sigue se supondr que la condicin (2.4) es vlida.
2.3.2. Estados de equilibrio

Los estados de equilibrio del sistema (2.3) (es decir, las trayectorias solu-

cin de (2.3) tal que Ts =Te =V = 0) se determinan resolviendo el sistema de
ecuaciones algebraicas:

Ts
0 = qs + s Ts 1 s Ts kTs V

Tmax
(2.5)
0 = kTs V e Te

0 = pTe V V
Estado de equilibrio trivial (o del individuo sano)

Este estado de equilibrio corresponde a la ausencia de virus (es decir, a
que V = 0). Si V = 0 entonces Te = 0, y as el sistema (2.5) se reduce a
hallar las soluciones positivas (si las hay) de la ecuacin cuadrtica:
s
qs + (s s )Ts (Ts )2 = 0 . (2.6)
Tmax
Es directo vericar que la raz positiva de esta ecuacin est dada por
, - .
Tmax q
s s
Ts1 = (s s ) + (s s )2 + 4 . (2.7)
2s Tmax
Consecuentemente, el estado de equilibrio trivial es

I0 = (Ts1 , 0 , 0)T .

Donde Ts1 es el tamao promedio de la poblacin de clulas linfticas
sanas en un milmetro cbico de sangre de un individuo sano.
Lema 2.3.2. Si la condicin (2.4) tiene lugar, entonces

s
1 Tmax Ts1 < Tmax .
s
Demostracin. La primera desigualdad se obtiene directamente de (2.7).
Ahora, vase que (2.7) se puede escribir como

/ 2
1 s 1 s qs

Ts1 = 1 + 1 + Tmax ,
2 s 4 s s Tmax
y como por hiptesis qs < s Tmax , se sigue que

/ 2
1 s 1 s s

Ts1 < 1 + 1 + Tmax
2 s 4 s s

/ 2
1 s 1 s
= 1 + 1+ Tmax
2 s 4 s

o sea que, Ts1 < Tmax .
Estado de equilibrio no trivial (o del enfermo crnico)

Este estado de equilibrio I1 = (Ts2 , Te, V )T corresponde al caso en que
V > 0.
V
Si V > 0 de la tercera ecuacin de (2.5) se obtiene que Te = V ,
p
mientras que de la segunda ecuacin de (2.5) se obtiene que
e V
Ts2 = , (2.8)
kp
y de la primera ecuacin de (2.5) se sigue que

1 qs Ts2
V = (s s ) + s . (2.9)
k Ts2 Tmax
Denicin 2.3.1. Se dene el parmetro umbral del modelo (2.3) como
kp
R0 T .
e V s1
El signicado biolgico de R0 es el siguiente: si una carga inicial de virus

V0 se introduce en un organismo sano con Ts1 celulas/mm3 de sangre de un

individuo sano, entonces estos virus producen en promedio (k/V )Ts1 V0 clu-
las infectadas durante toda su vida media. Y puesto que cada clula infectada

produce p/e viriones durante toda su vida media, entonces (pk/e V )Ts1 V0 =
R0 V0 es el nmero promedio de nuevos viriones producidos por V0 en un or-
ganismo sano. El parmetro umbral R0 , tambin desempea un papel central
en el estudio cualitativo del comportamiento global de las soluciones del sis-
tema (2.3), es decir, del comportamiento de la evolucin de la enfermedad
hacia la cura, o bien hacia la enfermedad crnica (Secciones 2.3.3 y 2.3.4).
De (2.8) es inmediato ver que

Ts1
R0 =
. (2.10)
Ts2

Y de (2.6) con Ts = Ts1 se obtiene que

Ts1 qs
s s = s . (2.11)
Tmax Ts1
As de (2.9), (2.10) y (2.11) se sigue que

1 qs s Ts1
V =
+ (R0 1) . (2.12)
k Ts1 R0 Tmax
Las dos proposiciones siguientes son consecuencia de (2.12).

Proposicin 2.3.1. Si R0 1, entonces I0 = (Ts1 , 0, 0)T es el nico estado
de equilibrio admisible del sistema (2.3).

Proposicin 2.3.2. El estado de equilibrio I1 = (Ts2 , Te , V )T del sistema
(2.3) es admisible si y slo si R0 > 1.

En este ltimo caso, se tiene que 0 < Ts2 < Ts1 (< Tmax ).
2.3.3. Estabilidad local de los estados de equilibrio

A continuacin se procede al estudio de la estabilidad asinttica local de
los estados de equilibrio I0 e I1 . Para ello, se considera la matriz Jacobiana
del sistema (2.3), en todo punto del espacio fase, dada por

Ts
s 1 2 Tmax s kV 0 kTs
J(Ts , Te , V ) =

. (2.13)
kV e kTs
0 p V
Proposicin 2.3.3. Si el parmetro umbral R0 < 1, entonces el estado de

equilibrio trivial I0 = (Ts1 , 0, 0)T es localmente asintticamente estable.
Demostracin. La matriz Jacobiana (2.13) evaluada en el estado de equilibrio

trivial I0 = (Ts1 , 0, 0)T resulta ser

Ts1
s 1 2 Tmax s 0 kTs1
J0 =
.
(2.14)
0 e kTs1
0 p V
De (2.7) se sigue que

Ts1 s qs
s 1 2 s = con (s s )2 + 4 > 0,
Tmax Tmax
por lo que (2.14) se puede escribir como

0 kTs1
J0 = 0
e kTs1 .
0 p V

Claramente es un autovalor de J0 , mientras que sus otros autovalo-
res son las races del polinomio cuadrtico:
() = 2 + (e + V ) + e V (1 R0 )
los cuales tienen parte real negativa si y slo si R0 < 1 .

En consecuencia, I0 es localmente asintticamente estable.
Nota: Ntese que si R0 = 1, entonces el polinomio () tiene al menos

una raz igual a cero (en particular su parte real es cero) implicando que
el equilibrio I0 sera no hiperblico. En esta situacin, ante la imposibilidad
de aplicar el Teorema de Hartman-Grobman (vase Arrowsmith y Place,
1990 [ARR]), la dinmica local del sistema no lineal, no la da la dinmica
del sistema lineal que lo aproxima en I0 . En estos casos, tal dinmica se
determina recurriendo a trminos de orden superior en el desarrollo en serie
de Taylor ms una serie de transformaciones que llevan al sistema a una
versin cannica, de la cual se puede obtener el espacio fase. Tcnicamente
se les conoce como formas normales (vase Arrowsmith y Place, 1990 [ARR])
y hay un teorema que le da fundamento a este anlisis local. Este es el
Teorema de la Variedad Central el cual se enuncia para sistemas de EDOs
denidos por campos vectoriales F : Rn Rn suaves, que tienen un punto de
equilibrio no hiperblico en el origen (salvo una traslacin, lo que se diga es
vlido aunque el equilibrio no sea el origen). Este teorema y otros resultados
(vanse Arrowsmith y Place, 1990 [ARR], y Carr, 1981 [CAR]):
1. Aseguran la existencia de una variedad invariante (la variedad central)

del ujo denido por el campo vectorial F que contiene al origen y es
localmente tangente al espacio propio formado por la suma directa de
los espacios propios generados por los vectores propios asociado a los
valores propios con parte real cero.
2. Dan la dinmica local (alrededor del origen) en trminos de la dinmica

sobre la variedad central.
3. Dan una aproximacin a la variedad central con suciente grado de

precisin.
La importancia de este anlisis est fuera de duda. Sin embargo, dado que
en el presente trabajo la estabilidad global del equilibrio, es la fundamental y
sta se determina echando mano del Teorema de LaSalle-Lyapunov (LaSalle,

1960 [LSL]) (Seccin 2.3.4), entonces salvo este comentario que previene al
lector sobre lo no y conveniente (por completez en inters matemtico en
s) de llevar a cabo el anlisis no lineal, aqu no se abundar ms sobre el
particular.
Proposicin 2.3.4. Si el parmetro umbral R0 > 1, entonces el estado de

equilibrio no trivial I1 = (Ts2 , Te , V )T es localmente asintticamente estable.
Demostracin. La matriz Jacobiana (2.13) evaluada en el estado de equilibrio

no trivial I1 = (Ts2 , Te , V )T resulta ser:

Ts2
s 1 2 Tmax s kV 0 kTs2
J1 = . (2.15)
kV
e kTs2
0 p V

Pero de la primera ecuacin de (2.5) con Ts = Ts2 y V = V , se sigue que

2
Ts2 1 (T )
s 1 2 s kV = qs + s s2 ,
Tmax Ts2 Tmax
y por ello, (2.15) se puede escribir como

b 0 kTs2
J1 = kV e kTs2 ,
0 p V
donde
1 (T )2
b= qs + s s2 . (2.16)
Ts2 Tmax
As, el polinomio caracterstico () asociado a J1 viene dado por
( (
( +b 0
kTs2 (
( (
() = det(I J1 ) = (( kV + e kTs2 (
(.
( 0 p + V (
Desarrollando por menores sobre la primera columna, resulta que

kp
() = ( + b) + (e + V ) + e V 1
2
T + k 2 pTs2 V.
e V s2
e V kp
Y como Ts2 = , se tiene que 1 T = 0; por lo que
kp e V s2

() = ( + b) 2 + (e + V ) + k 2 pTs2 V,
o sea que
() = 3 + (a + b)2 + ab + c , (2.17)
donde

a = e + V , c = k 2 pTs2 V (= e V kV )
y b dado por (2.16).
Por el criterio de Routh-Hurwitz (Gantmacher, 1960 [GNM]), el polinomio
cbico () ser estable si
( (
( a+b 1 (
1 = a + b , 2 = det (( ( = a(a + b)b c ,
c ab (
y ( (
( a+b 1 0 (
( (
3 = det (( c ab a + b ( = c2 ,
(
( 0 0 c (
son todos positivos.

As, todo se reduce a vericar que 2 = a(a + b)b c > 0 , el cual se
cumple (Perelson y Nelson (1999) [PE1]).
Por lo tanto, I1 es localmente asintticamente estable.
2.3.4. Estabilidad global del estado de equilibrio trivial

En lo que sigue se investigar bajo qu condiciones el estado de equilibrio

trivial I0 = (Ts1 , 0, 0)T es globalmente asintticamente estable.
Sea
& (
( 0 Ts T , 0 Te Tmax ,
( s1
0 = (Ts , Te , V )T R3+ ( , (2.18)
( 0 Ts + Te Tmax y 0 V VM
p
que se muestra en la Figura 2.3, donde VM Tmax .
V

Claramente I0 = (Ts1 , 0, 0)T 0 .
V
(0, 0, VM )T
0
(0, Tmax , 0)T
Te

I0 = (Ts1 , 0, 0)T
(Tmax , 0, 0)T
Ts
Figura 2.3: Regin 0 positivamente invariante.
Tmax Tmax
Lema 2.3.3. Si Ts1 o si Ts1 > y
2 2
s Tmax 4 (qs s Tmax ) 1 , (2.19)
entonces el conjunto 0 dado por (2.18) es positivamente invariante con res-

pecto al sistema (2.3).
Demostracin. Por ver que el campo vectorial denido por el sistema (2.3)
sobre la frontera de 0 , no apunta hacia afuera de 0 . Pero esto es claro
sobre las caras Ts = 0, Te = 0, V = 0 y V = VM .

Cara Ts = Ts1 . El vector normal unitario apuntando hacia afuera de 0
sobre esta cara es n = (1, 0, 0)T . As se tiene que
( (
( (
Ts , Te , V n ( ( = Ts ((

Ts =Ts1
Ts =Ts1

T
= qs + s Ts1 1 s1
s Ts1 kTs1 V.
Tmax

Dado que (2.6) es equivalente a qs + s (1 Ts1 /Tmax ) s Ts1 = 0 , se
sigue que (
(
Ts , Te , V n (( = kTs1
V 0.

Ts =Ts1
1
En particular, se debe vericar que qs < s Tmax .
Lo que dice que el campo vectorial en cuestin, apunta hacia adentro de

0 , salvo en el segmento de recta: Ts = Ts1 , 0 Te Ts1 , V = 0, donde no
apunta hacia fuera de 0 .

Sea C la cara denida por Ts + Te = Tmax con 0 Ts Ts1 . El vector
normal apuntando hacia afuera de 0 sobre esta cara es n = (1, 1, 0)T . As
se tiene que
( (
( (
(
Ts , Te , V n ( = Ts + Te ((
C C
(
Ts (
= qs + s Ts 1 s Ts e Te (( .
Tmax C
Luego usando el hecho de que e s , se sigue que

( (
( Ts (
(
Ts , Te , V n ( qs + s Ts 1 ( s Tmax , (2.20)
Tmax
(
C C
y como
T
qs = s Ts1 s Ts1 1 s1 ,
Tmax
es posible reescribir (2.20) como
(
(
Ts , Te , V n (( s (Tmax Ts1

) + s [(Ts )|C (Ts1 )] , (2.21)
C
donde
Ts
(Ts ) = Ts 1 .
Tmax
De lo cual se tienen dos casos a estudiar:

a) Caso Ts1 12 Tmax .

As, si Ts1 12 Tmax entonces (Ts ) (Ts1 ) 0 para 0 Ts Ts1 .
Consecuentemente, de (2.21) se sigue que
(
(
Ts , Te , V n (( 0 ,
C
lo que dice que el campo vectorial denido por el sistema (2.3) apunta hacia
adentro de 0 sobre la cara C.

b) Caso Ts1 > 12 Tmax .

Ahora, si Ts1 > 12 Tmax , considrese el punto 0 < Ts1 < 12 Tmax tal que

(Ts1 ) = (Ts1 ) (vase Figura 2.4). Luego, si 0 Ts Ts1 < 12 Tmax se
est en la situacin del caso antes tratado, y el campo vectorial asociado al
sistema (2.3) apunta hacia dentro de 0 .
r
6

-
1
0 Ts1 2 Tmax Ts1 Tmax
Figura 2.4: Grca de .

Por otro lado, si Ts1 < Ts Ts1 , entonces

Tmax Tmax
(Ts1 ) (Ts ) = . (2.22)
2 4
Luego, de (2.21) y (2.22) se obtiene que
(
( Tmax
(
Ts , Te , V n ( s (Tmax Ts1 ) + s
(Ts1 )
2
C
Tmax
= s (Tmax Ts1 ) + s (Ts1 )
4

s
= [s Ts1 s (Ts1 )] Tmax s ,
4

y dado que qs = s Ts1 s (Ts1 ), se sigue que
(
( s
(
Ts , Te , V n ( qs Tmax s ,
C 4
o sea que (
( s
Ts , Te , V n (( qs s Tmax + Tmax ,
C 4
de donde se concluye que si la condicin (2.19) tiene lugar, entonces para el

caso Ts1 > 12 Tmax , se verica que
(
(
Ts , Te , V n (( 0 .
C
Lo que dice que el campo vectorial denido por el sistema (2.3) no apunta
hacia fuera de 0 sobre su cara C.
As que basta considerar la dinmica de evolucin de la enfermedad del
SIDA sobre este conjunto 0 invariante positivo.
Con el objetivo de investigar la estabilidad global de I0 , se introduce la
funcin U : 0 R+ :
U(Ts , Te , V ) = pTe + e V .
En el siguiente lema, se prueba que sta es funcin de Lyapunov para el
sistema (2.3) y para el estado de equilibrio I0 .

Lema 2.3.4. Si R0 1 entonces U 0 en 0 .
Demostracin. La derivada de U a lo largo de las trayectorias solucin de
(2.3) est dada por
T
kp
U = (U) Ts , Te , V = p Te +e V = e V 1
T
Ts V .
e V
kp
Pero como R0 = T , se tiene que
e V s1

Ts
U = e V 1 R0 V . (2.23)
Ts1

Y dado que R0 1, se sigue que en 0 : U e V (1 R0 )V 0 .
Ahora, se aplicar el Teorema de LaSalle-Lyapunov que a continuacin
se enuncia y cuya demostracin se puede encontrar, por ejemplo, en LaSalle
(1960) [LSL]):
Teorema 2.3.1 (LaSalle-Lyapunov [LSL]). Sea D un abierto conexo de Rn ,
f : D Rn continua y localmente Lipschitz, y D compacto y posi-

tivamente invariante con respecto a y = f (y). Sea U : D R una fun-
cin continuamente diferenciable en D tal que U 0 en , y su deriva-

da U 0 a lo largo de las trayectorias solucin de y = f (y) en . Sea

E = {y | U (y) = 0} y M el mximo conjunto invariante contenido en

E. Entonces, cualquier trayectoria solucin de y = f (y) con condicin inicial
en se aproxima a M cuando t .
As que por el Teorema de LaSalle-Lyapunov 2.3.1, toda trayectoria so-

lucin del sistema (2.3) con condicin inicial en 0 , se aproxima al mximo
(
conjunto invariante contenido en E = { (Ts , Te , V )T 0 ( U = 0}, cuando
t .
Ahora, se demuestra el siguiente lema que garantiza que toda trayectoria
solucin del sistema (2.3) que inicia en E, converge asintticamente al estado
de equilibrio I0 .
Lema 2.3.5. Toda trayectoria solucin del sistema (2.3) con condicin ini-
cial en E, converge asintticamente al estado de equilibrio I0 .

Demostracin. De (2.23) se sigue que U 0 si y slo si
T
a) V 0 o b) Ts = s1 .
R0

Si V 0 entonces V = 0, luego de la tercera ecuacin del sistema (2.3) se
sigue que Te 0. Esto es, si V 0 entonces el sistema (2.3) se reduce a

Ts
Ts = qs + s Ts 1 s Ts , Te = 0 , V = 0 . (2.24)
Tmax

Si Ts = Ts1 /R0 y R0 < 1, entonces Ts = Ts1 /R0 > Ts1 . Lo que implica

que 0 {(Ts , Te , V ) R+ : Ts = Ts1 /R0 } = . Esto es, si R0 < 1 entonces
T 3

el caso (b) no tiene lugar. Y si R0 = 1, entonces (b) signica que Ts Ts1 ,

lo que implica que Ts = 0, luego de la primera ecuacin del sistema (2.3) se
sigue que V 0. As, en esta situacin, el sistema (2.3) se reduce a

Ts = Ts1 , Te = e Te , V = 0. (2.25)
En ambos casos (a) y (b) se tiene que las soluciones de los sistemas res-
tringidos (2.24) y (2.25) convergen asintticamente a la solucin de equilibrio

trivial I0 = (Ts1 , 0, 0)T .
Como consecuencia de los Lemas 2.3.3, 2.3.4 y 2.3.5, se ha probado el
siguiente teorema que es la aportacin ms importante en este punto.
Teorema 2.3.2. Bajo la condicin (2.4) y si la condicin (2.19) tiene lugar,

y adems R0 1, entonces el estado de equilibrio trivial I0 = (Ts1 , 0, 0)T es
globalmente asintticamente estable en un conjunto R+ que contiene a
3
0 .
El Teorema 2.3.2 tiene un signicado terico relevante, pues predice la

cura de un enfermo de SIDA bajo tratamiento. Aunque este mismo resultado
se encuentra implcito en el trabajo de Perelson y Nelson (1999) [PE1], aqu
se presenta formalmente y se establece su prueba en funcin del parmetro
umbral R0 . En la Figura 2.5, se presenta el espacio fase del sistema (2.3) que
ilustra la estabilidad asinttica global del estado de equilibrio I0 .
2500
2000
V
1500
1000
500
0 I0 0
0 200
200 400
400 600
600 800
800
1000 1000
Te 1200 1200 Ts
Figura 2.5: Espacio fase del modelo estndar del SIDA cuando R0 = 0.9 . Las
trayectorias que inician en una vecindad local biolgicamente admisible de I0 no
crecen mucho, lo que signica que la carga viral correspondiente tampoco crece
mucho antes de iniciar el descenso hacia el punto de equilibrio global.
En la Figura 2.6 se presenta un ejemplo de la evolucin de las clulas T

CD4+ sanas e infectadas y carga viral del VIH-1. En el caso en que hay cura se
usaron los valores: qs = 10, s = 3 102 , s = 2.25 102 , k = 6.75 105 ,

e = 0.3, p = 2.65, V = 0.53, Tmax = 1 200. En este caso: Ts1 = 800,

Ts2 = 888.89 y R0 = 0.9 . En el caso del enfermo endmico se usaron los
valores: qs = 10, s = 0.12, s = 7.6667 102 , k = 2.5 104 , e = 0.5,

p = 2.12, V = 0.53, Tmax = 1 200. En este caso: Ts1 = 600, Ts2 = 500,

Te = 13.33, V = 53.33 10 UI/mL y R0 = 1.2 .
3
celulas/mm3 x 10
5 UI/mL
800 5
4
600
3
C. sanas
400 Carga viral
C. infectadas 2
200
1
0 0
0 50 100 150 0 50 100 150
(a) das (b) das
5
x 10
700
600 4
500
3
400 Carga viral
300
C. sanas 2
200 C. infectadas
1
100
0 0
0 50 100 150 0 50 100 150
(c) das (d) das
Figura 2.6: Evolucin de las clulas T CD4+ sanas e infectadas y carga viral del
VIH-1. Caso en que hay cura: (a) y (b). Caso del enfermo endmico: (c) y (d).
En resumen, se tiene la siguiente conclusin:

Conclusin 2.3.1. Bajo la condicin (2.4):
A) Si la condicin (2.19) tiene lugar y R0 1, entonces I0 es el nico
estado de equilibrio admisible del sistema (2.3), el cual es globalmente
asintticamente estable en un conjunto R3+ que contiene a 0 .
B) Si R0 > 1, entonces el estado de equilibrio no trivial I1 es admisible y
es localmente asintticamente estable. El estado de equilibrio trivial I0

es inestable, y se tiene que 0 < Ts2 < Ts1 < Tmax .
C) De la denicin del parmetro umbral R0 , se concluye que para la cura
del SIDA se requiere de al menos cuatro drogas, como ocurre con la
hepatitis C.
En el siguiente captulo se introducen las ecuaciones de sensibilidad que
se requieren resolver para aproximar la solucin del problema de Min Qs no
lineal por el mtodo de Gauss-Newton. Se denen los intervalos de conanza
de los parmetros estimados, y se describe brevemente el paquete DIFFPAR.
Captulo 3
Sensibilidad de parmetros en
EDOs
3.1. Introduccin
En este captulo se deducen las ecuaciones de sensibilidad que se requie-
ren resolver para aproximar la solucin del problema de Min Qs no lineal
(1.29) por el mtodo de Gauss-Newton. Tambin se hace una breve introduc-
cin sobre el anlisis de incertidumbre de las variables de estado a cambios
de valores de los parmetros (Seccin 3.3), as como una breve introduccin
sobre los intervalos de conanza. En la Seccin 3.4, se escriben las ecuacio-
nes de sensibilidad del modelo reducido de la dinmica de la hepatitis C
dado por (5.1), y se describe brevemente la informacin que el usuario debe
proporcionar a DIFFPAR, para resolver el problema de Min Qs no lineal
correspondiente.
56
3.2. Ecuaciones de sensibilidad

Para evaluar la funcin objetivo g() dada en (1.30) y el Jacobiano JF ()
de F para valores dados del vector de parmetros [ver (1.17) y (1.27)], se
necesita integrar numricamente el problema de valores iniciales (1.20) desde
t0 hasta ti para i = 1 : m para dada. Con ello se determinar el valor del
vector de las variables de estado y(ti) para i = 1 : m.
Dada 0T = (0T , 0T )T resolver el problema de valores iniciales

y = f (t, y, 0) , y(t0 ) = 0 ,
en el intervalo [t0 , tm ] pasando por t1 , t2 , . . . , tm1 , para obtener valores de
y(ti ) = (ti ; t0 , 0 , 0 ), i = 1 : m.
Si g(0 ) es el mnimo o satisface algn criterio de paro, el proceso termina.
En caso contrario, se calcula solucin segn (1.17) de
JFT (0 )JF (0 ) = JFT (0 ) (Y F (0 )) , (3.1)
si JFT (0 )JF (0 ) es denida positiva, y se elige 1 = 0 + como el primer
punto de descenso. El Jacobiano JF (0 ) segn (1.27) est dado por

(t0 ; 0 , 0 ) | (t0 ; 0 , 0 )

(t ; , ) | (t1 ; 0 , 0 )
JF (0 ) = 1 0 0 R(m+1)n(p+n) , (3.2)
. .
.. | ..

(tm ; 0 , 0 ) | (tm ; 0 , 0 )

por lo que es necesario determinar (ti ) y (ti ) con i = 0 : m.

Si (t; t0 , , ) es la solucin del problema de valores iniciales (1.20) con
y(t0 ) = , entonces
t
(t; t0 , , ) = + f (s, (s; t0 , , ), ) ds . (3.3)
t0
Si se deriva (3.3) con respecto de se obtiene

t
f
= Inn + ds , (3.4)
t0 y
58 3.2. Ecuaciones de sensibilidad

donde (t0 ) = Inn , y derivndolo con respecto de se obtiene

t
f f
= + + ds , (3.5)
t0 y

donde (t0 ) = (t0 ) = 0 si el valor inicial (t0 ) = 0 es independiente

del vector de parmetros .
Si se derivan las ecuaciones (3.5) y (3.4) con respecto de t, se obtienen
dos sistemas de ecuaciones diferenciales lineales de primer orden con valores
iniciales, dados por

0
S0

= fy + f , (t0 ) =
(3.6)

= fy , (t0 ) = Inn
donde fy y f se pueden determinar directamente del modelo.

Las incgnitas y son justamente las funciones desconocidas que
haba que determinar en (3.2). Los dos sistemas de (3.6) forman el sistema
matricial de EDOs de primeras variaciones que se dan en (1.32) de la Seccin
1.3. Las ecuaciones del sistema (3.6) tambin se les llama ecuaciones de
sensibilidad, ya que su solucin indica qu tan sensibles son las variables
de estado a cambios en los parmetros del modelo. Por ejemplo, la solucin
de la jsima columna del primer sistema de (3.6) es el vector solucin de
sensibilidad de las variables de estado respecto al jsimo parmetro ()j
del modelo. Las funciones y se llaman coecientes de sensibilidad
local del modelo. Estos coecientes no solamente se requieren para evaluar
los Jacobianos en el proceso de optimizacin, sino que se pueden usar para
hacer anlisis de incertidumbre en el clculo de las variables de estado, y en
la reduccin de modelos no lineales complejos.
Si y = (y1 , y2 , . . . , yn )T , f = (f1 , f2 , . . . , fn )T , = (1 , 2 , . . . , p )T y
= (1 , 2 , ..., n )T , entonces los sistemas (3.6) se escriben como:

1
i
f1
y1
f1
y2
f1
yn
1
i
f1
i
f f
d
2
i
2
= y1
f2
y2
f2
yn

2
i
2
+ i (3.7)
dt

..
.
..
.
..
.
..
.
..
.
..
.
..
.
n
i
fn
y1
fn
y2
fn
yn
n
i
fn
i
con valores iniciales:

1
(t )
i 0
10
i
2
(t ) 20
i 0
=
. , i i = 1 : p,
.. ..
.
0
n
n
(t )
i 0 i
y
1
i
f1
y1
f1
y2
f1
yn
1
i
f
d
2
i
2
= y1
f2
y2
f2
yn

2
i

(3.8)
dt

..
.
..
.
..
.
..
.
..
.
..
.

n
i
fn
y1
fn
y2
fn
yn
n
i

1
(t )
i 0 1i
2
(t ) 2i
i 0
.. = .. , i = 1 : n,
. .
n
i
(t0 ) ni
donde '
0 si i
= j
ij =
1 si i = j
es la delta de Kronecker.
Si se resuelven simultneamente los problemas de valores iniciales (1.20)
y (3.6), se necesitaran resolver 2n EDOs para cada parmetro, en total
2n(p + n) EDOs para avanzar de t0 a ti . Una estrategia que usa por ejemplo
Leis y Kramer (1988) [LE2] es resolver primero el problema de valores iniciales
(1.20), y luego usa la solucin obtenida para construir (interpolar) fy y f
para resolver el problema de valores iniciales (3.6). Es claro de (3.7) y (3.8)
que el sistema as desacoplado, requiere para encontrar (ti ) y (ti ) resolver
desde t0 hasta ti , (p + n)n problemas de valores iniciales ms el problema de
valores iniciales (1.20), un total de (p + n + 1)n problemas de valores iniciales
para cada ti , i = 1 : m, que desde luego es menor que 2n(p + n).
Una vez determinado 1 = (1 , 1 ), se resuelve el nuevo problema de
valores iniciales

y = f (t, y, 1) , y(t0 ) = 1 ,
60 3.3. Anlisis de incertidumbre
sobre el intervalo [t0 , tm ] pasando por t1 , t2 , . . . , tm1 , para obtener la solucin

y(ti) = (ti ; t0 , 1 , 1 ), i = 1 : m.
Si g(1 ) es el mnimo o satisface algn criterio de paro el proceso termina.
En caso contrario, se repite el proceso anterior para determinar un segundo
punto de descenso 2 = 1 + . El proceso contina hasta convergencia.
Los sistemas (1.20) y (3.6) se pueden integrar de t0 a t1 , luego de t1 a t2 ,
y as sucesivamente hasta tm1 a tm .
3.3. Anlisis de incertidumbre

La incertidumbre o desviacin de las variables de estado a cambios de los
valores de los parmetros (Kohn, 2001 [KHN]), est dado por
t
y(t) = [f (s, y(s), + ) f (t, y(s), )] ds .
t0
Sin embargo, el error que se introduce en la integracin numrica puede

dar lugar a errores muy grandes en y(t). Una alternativa es relacionar y(t)
con a travs de la matriz de sensibilidad S(t) con Sij = yi /j . En este
caso, la incertidumbre puede ser aproximado por
y(t)
= S(t) . (3.9)
La aproximacin (3.9) es vlida solo cuando es sucientemente peque-
o. Sin embargo, para sistemas con fuertes interacciones entre las variables,
un incremento pequeo no es prctico, porque podra acumular errores
de redondeo muy grandes.
La desviacin de la variable de estado yi(t) se obtiene de (3.9) como
yi (t) yi (t) yi (t)
yi(t) = Si (t) 1 + 2 + + p , (3.10)
1 2 p
donde Si (t) es la isima la de la matriz de sensibilidad S(t) dada por

yi (t) yi (t) yi (t) yi (t)
Si (t) = ... .
1 2 p
La desviacin relativa de la variable de estado yi (t), en relacin a los
cambios relativos de los parmetros del modelo es
yi(t)
= Si (t) , (3.11)
yi (t) 2
donde
2
Si(t) =: Si (t) ,
yi (t)
se le puede llamar trayectoria de sensibilidad relativa del modelo. Una
escritura alternativa para la ecuacin (3.11) es
yi (t)
k yi (t) k
p
= . (3.12)
yi(t) k=1
yi (t) k ()k
La ecuacin (3.11) muestra la inuencia relativa del vector de parmetros

sobre la variable de estado yi (t), y la ecuacin (3.12) muestra la inuencia
de cada parmetro ()k sobre yi (t).
La abilidad de un modelo matemtico se reeja en los valores numri-
cos de los coecientes de sensibilidad. El modelo debe ser sensible a cambios
grandes en los valores de los parmetros (relativo a errores experimentales
tpicos). De lo contrario, si un rango amplio de valores de los parmetros
produce la misma conducta (por ejemplo, cuando |yi /k | << 1), no sera
posible identicar los valores correctos de los parmetros en la simulacin. Por
lo que la estructura del modelo sera dudoso, y sera recomendable revisarlo.
El modelo debe tambin ser robusto con respecto a pequeas incertidumbres
en los valores de los parmetros (relativo a errores experimentales tpicos, por
ejemplo, cuando |yi /k | = 1 y | k | << 1). De lo contrario, si errores pe-
queos en los valores de los parmetros produce movimientos suplementarios
grandes dados por (3.9), entonces la prediccin de modelo no sera conable.
3.3.1. Intervalos de conanza

Bajo el supuesto de que es razonablemente bien calculado y si
( (
( (
(g( ) g( ) (
para algn > 0, se sigue del desarrollo de Taylor de segundo orden para
g() en una vecindad de que
g() + 1 ( )
= g() T H( )
, (3.13)
2
donde H = H() es el Hessiano de la funcin objetivo g() dado por (1.30).
Si H es denida positiva, se sigue de (3.13) que
( ) 2 ,
T H( ) (3.14)
62 3.3. Anlisis de incertidumbre
el cual determina un elipsoide en Rp+n llamado la regin de indiferen-

cia. Si v Rp+n es un vector propio de
0 H (es decir, Hv = v) y satisface la
igualdad en (3.14), entonces v2 = 2/ . Puesto que los p + n vectores
propios de H forman los ejes principales del elipsoide, entonces el eje deter-
minado por el vector propio ms chico es la direccin en el espacio donde
puede ser muy mal condicionado.
Se le asocia un intervalo de conanza (v) a como la proyeccin de

sobre un vector unitario v Rp+n , denido por
v T (v) v T v T + (v) .
, entonces
Si P es la matriz de covarianzas de los elementos de =
(v) = kv , donde k depende del nivel de conanza elegido (para un nivel
del 95 %, k = 1.96, Bard (1974) [BRD]) y v2 es la varianza esperada para
en la direccin v, calculada como v2 = v T P v. El intervalo de conanza
para la isima componente de se obtiene con vi = 1 y vj = 0, j
= i , es
decir ( (
( (
(
( i) ( ) i ( ki , (3.15)
donde la varianza esperada es i2 = Pii (la isima componente de la diagonal
principal de P ).
Sea S = S(tk ) la matriz de sensibilidad asociada a las ecuaciones varia-
cionales (1.32) denida por
,
Sij (tk ) = i (tk ; t0 , , ) i = 1 : n, j = 1 : p + n, k = 0 : m,
j
y bajo el supuesto de que los residuales son razonablemente pequeos (caso
del mtodo de Gauss) se tiene que

m
H
= (S(tk ))T Wk S(tk ) ,
k=0
y cuando H es denida positiva, P = H 1 (Bard, 1974 [BRD]). As que en

este caso, los intervalos de conanza (3.15) se convierten en
( ( 1
( ( (1)
(()i ( )i ( k Hii , i = 1 : p + n
(1)
donde Hii es la i-sima componente de la diagonal principal de la matriz
H 1 .
3.4. Ecuaciones de sensibilidad del modelo re-

ducido
Se calculan los sistemas de ecuaciones de sensibilidad del modelo reducido
(5.1) que se deduce en la Seccin 5.2. Estos sistemas son los que se requieren
resolver para cada evaluacin de la funcin objetivo g() correspondiente.
Si = (s , k, s , e , p, V )T R6+ es el vector de parmetros, y =
(Hs0 , He0 , V0 )T R3+ son las condiciones iniciales del modelo reducido (5.1),
entonces el espacio de parmetros admisibles , est dado por los vectores
positivos = (s , k, s , e , p, V , Hs0, He0 , V0 )T R9+ . As que en total, hay
que resolver 10 sistemas con 3 ecuaciones cada una en cada evaluacin de
g(). Puesto que los Jacobianos del modelo son

s kV 0 kHs

fy = kV e kH s

0 p V
y
1 Hs V Hs 0 0 0

f =
0 Hs V 0 He 0 0
,
0 0 0 0 He V
entonces, los sistemas a resolver estn dados por el sistema (5.1) y 9 sistemas
de ecuaciones de sensibilidad. Uno de estos sistemas es
H H
k
s
s kV 0 kHs k
s
Hs V
d
He =
H
k kV e kHs

e
k
+ Hs V .
dt
V
k
0 p V V
k
0
Una lectura de este sistema es: la tasa de cambio de la variacin de clulas

hepticas sanas y enfermas con respecto a la tasa de infeccin, son altamente
sensibles a cargas virales grandes; mientras que la tasa de cambio de la va-
riacin de la carga viral con respecto de la tasa de infeccin es insensible a
la densidad de clulas hepticas sanas y enfermas, y de la carga viral misma.
Lecturas similares se pueden hacer de los otros 8 sistemas de ecuaciones
de sensibilidad.
64 3.4. Ecuaciones de sensibilidad del modelo reducido
3.4.1. Breve descripcin de DIFFPAR

DIFFPAR es un software escrito en MATLAB, y se puede obtener gratui-
tamente en el directorio pblico ftp://ftp.cs.umu.se/pub/. Est basado sobre
un algoritmo tipo Gauss-Newton con regularizacin local (Edsberg y Wedin,
1995 [EDS]), para encontrar un mnimo local de la funcin objetivo g() dada
por (1.30), del problema (1.29) de mnimo de cuadrados no lineal con pesos.
El software usa un algoritmo que se basa sobre el mtodo de Runge-Kutta de
tercer orden, cuando el problema de Cauchy dado por (1.20) es no sti, y usa
un mtodo BDF tambin de tercer orden para problemas sti. En muchas
aplicaciones como el que nos ocupa, se requiere que las entradas del vector
de parmetros optimizado sean no negativas, y para conseguirlo es posible
iterar en DIFFPAR con parmetros logaritmizados = ln .
El programa de interface grco de DIFFPAR es el dp gui.m, que se ac-
tualiz para ser ejecutado en ambiente MATLAB 5.3 en adelante. El usuario
debe proporcionar por lo menos la siguiente informacin:

1. El modelo y = f (t, y, ) .
2. Los Jacobianos fy y f del modelo.
3. La Tabla T de datos dada por (1.25).
4. La matriz W de pesos en los datos.
5. El vector de parmetros iniciales 0 .
6. El vector de condiciones iniciales 0 .
7. Iterar con o sin parmetros logaritmizados.
8. Tipo de EDOs: sti o no sti.
9. Factor de tolerancia para resolver el sistema de EDOs.
10. Tolerancia para la optimizacin.
11. Un nmero mximo de iteraciones.
El sistema de EDOs se resuelve con una tolerancia igual al factor de

tolerancia dada por la tolerancia para la optimizacin. DIFFPAR tambin
realiza un anlisis estadstico de la estimacin nal, y calcula el intervalo de
conanza de cada parmetro estimado.
En el siguiente captulo se aborda el problema de identicabilidad de
parmetros en EDOs.
Captulo 4
Identicabilidad de parmetros en
EDOs
4.1. Introduccin
En este captulo se investiga el problema de identicabilidad de parme-
tros en EDOs, que consiste en dar condiciones sucientes para garantizar la
existencia y unicidad de al menos un mnimo local de la funcin objetivo
g() dada por (1.30). Se prueban resultados relevantes como la Proposicin
4.3.1, donde se establece la coercitividad de g() respecto a condiciones ini-
ciales , y el Teorema 4.4.1 que da condiciones para la coercitividad de g()
respecto a parmetros . El resultado terico ms importante que se aporta
es el Teorema 4.5.1 que da condiciones para la identicabilidad de , en el
caso de que el sistema de EDOs sea lineal con respecto a .
65
66 4.2. Concepto de identicabilidad
4.2. Concepto de identicabilidad

La tcnica natural para tratar problemas de Min Qs es la de sucesiones
minimizantes.
Es claro que la funcin objetivo g() dada por (1.30) del problema de Min
Qs (1.29) es acotada inferiormente, pues g() 0 para toda . Adems,
si = inf g(), entonces existe una sucesin {n }n1 en tal que

1
g(n ) < + , para toda n 1 ,
n
por lo que {n }n1 se puede elegir de tal manera que la sucesin {g(n )}n1
sea montona decreciente. De aqu la siguiente denicin:
Denicin 4.2.1. Una sucesin {n }n0 en Rp+n se dice minimizante
de la funcin objetivo g(), si satisface las dos condiciones siguientes:
A) g(n+1) < g(n ) , n 0,
B) lim g(n ) = inf g() .
n
Bajo el supuesto que el problema de Min Qs (1.29) tiene solucin (es

decir, existe tal que g() g() para toda ), la forma de
aproximar dicha solucin es construyendo una sucesin minimizante {n }n0
de g() en convergente sobre , es decir, existe tal que n y
si g() es continua en , entonces
g( ) = lim g(n ) .
n
Denicin 4.2.2. Un problema de Min Qs (1.29) se dice estable si toda

sucesin minimizante de g() es convergente en .
Denicin 4.2.3. Un problema de identicacin de parmetros en EDOs
se dice que es:
A) Identicable si el problema asociado de Min Qs (1.29) es soluble
localmente (es decir, existe solucin nica de (1.29) en una
vecindad de radio r > 0 de ).
B) Identicable estricto si el problema asociado de Min Qs (1.29) es
soluble globalmente (es decir, existe un nico tal que g( )
g() para toda ).
Para nes prcticos es suciente que el problema sea identicable.
Denicin 4.2.4 (Tikhonov [TKH]). Un problema de Min Qs (1.29) se

dice bien planteado, si satisface las dos condiciones siguientes:
A) Es identicable estricto.
B) Es estable.
Y se dice que es mal planteado si no es bien planteado.
Se plantean las siguientes preguntas: Bajo qu condiciones es identica-

ble el problema de identicacin de parmetros en EDOs? Es el problema
de identicacin de parmetros en EDOs mal planteado?
Para investigar posibles respuestas a las preguntas anteriores, se conside-
ran las siguientes deniciones:
Denicin 4.2.5. Una funcin objetivo g : Rp+n [0, ] se dice

propia si existe tal que g() < +.
Denicin 4.2.6. Una funcin objetivo g : Rp+n [0, ] se dice coercitiva

si
lim g() = + .
2
Denicin 4.2.7. Una funcin g : Rp+n [, ] se dice estricta-

mente convexa, si es convexo y se satisface que
g(t + (1 t)) < tg() + (1 t)g()
para toda , ,
= y toda t (0, 1).
A continuacin se presentan dos resultados clsicos sobre minimizacin de

funcionales que garantizan existencia y unicidad de un mnimo de la funcin
objetivo, y que sern de gran utilidad en este trabajo. El primer resultado es
el teorema de unicidad:
Teorema 4.2.1. Si g : Rp+n [, ] es estrictamente convexa, y

es un conjunto convexo no vaco, entonces g tiene a lo ms un mnimo en
.
Demostracin. Una prueba se puede encontrar en Beltrami (1970) [BLT].

68 4.2. Concepto de identicabilidad
El segundo resultado es el teorema de Weierstrass sobre la existencia del

mnimo de la funcin objetivo.
Teorema 4.2.2 (Weierstrass [BLT]). Si g : Rp+n R {+} es una

funcin propia, coercitiva, acotada inferiormente, y semicontinua inferior
sobre un conjunto cerrado y no vaco , entonces g tiene un mnimo en .
Demostracin. Por ser g acotada inferiormente, = inf g() > . Existe

una sucesin {n }n1 en tal que lim g(n ) = . La sucesin {n }n1 es
n
acotada, pues en caso contrario, debe existir una subsucesin {n }n 1 de
{n }n1 tal que n 2 , y g coercitiva implica que lim

g(n ) = +,
n
por lo que = +, y esto contradice que g sea propia. As, la sucesin
{n }n1 es acotada en Rp+n . Por consiguiente {n }n1 tiene una subsucesin
{n }n 1 que es convergente en Rp+n . Esto es, existe Rp+n tal que
n . Por ser cerrado en Rp+n , . Siendo g semicontinua inferior,
se sigue que g( ) lim g(n ) = . As que g( ) = . Por lo tanto, es
n
un mnimo de g en .
Es claro que la funcin objetivo g() dada por (1.30) es acotada inferior-
mente en . En el siguiente lema se prueba que g() tambin es propia y
continua en .
Lema 4.2.1. La funcin objetivo g : Rp+n [0, ] dada por (1.30) es

continua y propia.
Demostracin. Se sigue de la denicin de g(), del hecho de que el problema

de valores iniciales (1.20) es bien planteado (en el sentido de Hadamard), y
de la dependencia continua de la solucin del problema (1.20) respecto a
condiciones iniciales y parmetros (Teorema 1.3.2).
El Teorema de Weierstrass 4.2.2, garantizar que el problema de identi-
cacin de parmetros en EDOs es identicable, si se prueba que g() es
coercitiva en un conjunto cerrado y no vaco Rp+n .
En las prximas dos secciones se investiga bajo qu condiciones, g() es
coercitiva.
4.3. Identicabilidad de
Se demuestra en la siguiente proposicin que la funcin objetivo g(),
siempre es coercitiva con respecto al vector de condiciones iniciales .
Proposicin 4.3.1. La funcin objetivo g : Rp+n R+ dada por (1.30)

es coercitiva con respecto a .
Demostracin. Recordando que la solucin (t; t0 , , ) del problema de va-

lores iniciales (1.20) se puede representar en forma integral
t
(t; t0 , , ) = + f (s, (s; t0, , ), )ds , t t0 .
t0
De la desigualdad del tringulo, se tiene que

ti

Wi (ti ; t0 , , )Wi + f (s, (s; t0 , , ), )ds , (4.1)

t0 Wi
para toda = ( T , T )T e i = 0 : m .
Si L y A son las constantes de Lipschitz de f (t, y, ) con respecto a y y
respectivamente, entonces
ti ti

f (s, (s; t , , ), )ds f (s, (s; t , , ), )ds
1 0 1 1 1 2 0 2 2 2
t0 t0 Wi
ti
f (s, 1 (s; t0 , 1 , 1 ), 1 ) f (s, 2(s; t0 , 2 , 2 ), 2 )Wi ds
t0
ti

wi [L1 (s; t0 , 1 , 1 ) 2 (s; t0 , 2 , 2 )2 + A1 2 2 ] ds
t0

ti
ti
wi L 1 (s; t0 , 1 , 1 )2 ds + wi L 2 (s; t0 , 2 , 2 )2 ds +
t0 t0

wi A1 2 2 (ti t0 ) ,
donde wi = max wij .
j=1:n
As que
70 4.3. Identicabilidad de

ti
f (s, 1 (s; t0 , 1 , 1 ), 1 )ds
wi A1 2 2 (ti t0 )+

t0 Wi

ti ti

wi L 1 (s; t0 , 1 , 1 )2 ds + 2 (s; t0 , 2 , 2 )2 ds + (4.2)

t0

t0

ti

f (s, 2(s; t0 , 2 , 2 ), 2 )ds
; i = 1 : m.
t0 Wi
Supngase ahora que existe M > 0 tal que
lim (t; t0 , , )Wi M, t [t0 , tm ] ,

W
i
para toda i = 1 : m y para toda matriz de pesos Wi , entonces de (4.1) resulta

que
ti

f (s, (s; t , , ), )ds + cuando , (4.3)
0 Wi
t0 Wi
para alguna i.
Por otro lado, para un 2 (t; t0 , 2 , 2 ) jo, se sigue de (4.2) para 1 =
que
ti

lim f (s, (s; t0, , ), )ds < + cuando Wi ,
W t0
i Wi
el cual contradice (4.3). Por consiguiente,
(ti ; t0 , , )Wi + cuando Wi .
Y de (1.30) se sigue que
lim g() = + .
W
Qu se puede decir sobre g() cuando 2 ?
Para investigar una posible respuesta se analizan algunos ejemplos.

Ejemplo 4.3.1. Sea el problema

t
y= ; t t0 , > 0
1+
con valor inicial: y(t0 ) = .
Se tiene
t2 t20
(t; t0 , , ) = + ; t t0 , > 0
2(1 + )
y
m ( (2
1
(( t2i t20 ((
g() = yi , = (, )T .
2 i=0 ( 2(1 + ) (
Es claro que g() + cuando || , pero
m
g() |yi |2 < + cuando || ,
2 i=0
por lo que g() no es coercitiva con respecto a .
Conclusin 4.3.1. No se puede asegurar en general que el problema de

estimacin de parmetros en EDOs es bien planteado (en el sentido de
Tikhonov).
Se muestra con el siguiente ejemplo, que un problema de identicacin de

parmetros en EDOs puede ser identicable si es de datos completos, pero
puede dejar de serlo si es de datos parciales.

y 1 = 1 y1

y 2 = 2 y2
con valor inicial: y(t0 ) = (1 , 2 )T .

Es claro que su solucin est dada por
T
(t; t0 , , ) = 1 e1 (tt0 ) , 2 e2 (tt0 ) ,
para t t0 , 1 > 0 , 2 > 0 , 1 > 0 y 2 > 0 .

A) En el caso de datos completos, la funcin objetivo
1
2 1
2
m m
g() = wi1 yi1 1 e1 (ti t0 ) + wi2 yi2 2 e2 (ti t0 ) ,
2 i=0 2 i=0
es coercitiva con respecto a = (1 , 2 , 1 , 2 )T . Ms an, el problema de Min

Qs correspondiente es identicable.
B) En el caso de datos parciales, si solo se tuvieran observaciones sobre
la variable de estado y2 , entonces se toma wi1 = 0, i = 0 : m, y la funcin
objetivo se reduce a
1
2
m
g() = wi2 yi2 2 e2 (ti t0 ) ,
2 i=0
que no es coercitiva con respecto a = (1 , 2 , 1 , 2 )T . En este caso, no se

pueden identicar 1 y 1 .
Un resultado similar es vlido si solo se tuvieran observaciones sobre y1 .
4.4. Identicabilidad de
Se investiga ahora bajo qu condiciones la funcin objetivo g() es coer-
citiva con respecto al vector de parmetros . Un primer resultado es el
siguiente lema:
Lema 4.4.1. Si la funcin objetivo g : Rp+n R+ dada por (1.30)

es coercitiva con respecto a y , entonces es coercitiva con respecto a =
T T T
, .
Demostracin. Dado M > 0 arbitrario, existen R1 > 0 tal que 2 > R1
g() > M, y R2 > 0 tal que 2 > R2 implica g() > M. Para
implica
R = 2 max {R1 , R2 } > 0, se satisface que 2 > R implica g() > M.
El siguiente ejemplo es importante para los propsitos de este trabajo.

y = y , t t0 , > 0 ,
con valor inicial: y(t0) = .

Se tiene
(t; t0 , , ) = e(tt0 ) , t t0 , > 0
y
1
(( (2
m
g() = yi e(ti t0 ) ( , = (, )T .
2 i=0
Es claro que
g() + cuando 2 ,
por lo que g es coercitiva.
El Ejemplo 4.4.1 no es accidente, pues si
f (t, y, ) = (t, y) ,
donde (t, y) es una funcin matricial n p, t t0 , y Rn y Rp ,
entonces se tiene el siguiente teorema:
Teorema 4.4.1. Sea f (t, y, ) = (t, y) con (t, y) matriz n p continua
y globalmente Lipschitz con respecto a y Rn . Si dado t > t0 existe > 0
tal que ti

(s, (s; t , , ))ds , (4.4)
0 2
t0 Wi
T
para toda = T , T Rp+n , y ti t para alguna i = 1 : m; donde
(t; t0 , , ) es solucin del problema de valores iniciales

y = (t, y) , y(t0 ) = .
Entonces
1
T
m
g() = yi (ti ; t0 , , )2Wi , = T , T Rp+n
2 i=1
es coercitiva.
Demostracin. Por la Proposicin 4.3.1 y el Lema 4.4.1 es suciente con
mostrar que g() es coercitiva con respecto a . Pero esto se sigue para jo
y del hecho de que
ti
(ti ; t0 , , ) = + (s, (s; t0 , , ))ds , i 1 ,
t0

para t = t1 .
En los siguientes ejemplos se verica que cuando se satisface la desigual-

dad (4.4), la funcin objetivo correspondiente es coercitiva.
Ejemplo 4.4.2. En el Ejemplo 4.4.1, se tiene
(t, y) = y , t t0 , y R ,
por lo que
(t, (t; t0 , , )) = e(tt0 ) , t t0 , > 0 , > 0 ,
y se satisface la desigualdad del Teorema 4.4.1, pues

( t ( ( t (
( ( ( ( ( (
( (s, (s; t0 , , ))ds( = ( e (st0 )
ds( = || (e(tt0 ) 1(
( ( ( (
t0 t0
|||t t0 ||| || , t t = t1 ,
para toda > 0 , = |||t t0 | > 0 .
Ejemplo 4.4.3. El sistema de EDOs del Ejemplo 4.3.2 es equivalente a

y1 0 1
y= ,
0 y2 2
con valor inicial: y(t0) = (1 , 2 )T .

Por lo que
, .
1 e1 (tt0 ) 0
(t, (t; t0 , , )) = ,
0 2 e2 (tt0 )
para t t0 , 1 > 0 , 2 > 0 , 1 > 0 y 2 > 0 como antes, y

t , (tt ) .
1 e 1 0 1
(s, (s; t0 , , ))ds = .
t0 2 e2 (tt0 ) 1
A) En el caso de datos completos, se satisface la desigualdad del Teorema

4.4.1, pues
t 2
$ %
(s, (s; t0 , , ))ds min wi1 12 , wi2 22 (t t0 )2 22 ,

t0 Wi
para toda t t = t1 , por lo que basta elegir

= |t t0 | min { wi1 1 , wi2 2 } > 0 , t = t1 .
As que g() es coercitiva (con respecto a ), el cual conrma lo obtenido

en el Ejemplo 4.3.2.
B) En el caso de datos parciales con solo observaciones sobre y2 , se tiene
que
t 2

(s, (s; t0 , , ))ds = wi2 22 e2 (tt0 ) 1 2 ,

t0 Wi
y en este caso no es posible establecer la desigualdad del Teorema 4.4.1. De

hecho, se sabe del Ejemplo 4.3.2 que g() no es coercitiva (con respecto a )
para este caso. Se tiene un resultado anlogo si solo se tuvieran observaciones
sobre y1 .

y 1 = 1 y1 + 2 y2
(4.5)
y 2 = 3 y2
con valor inicial: y(t0 ) = (1 , 2 )T ; i > 0, i = 1, 2 y j > 0, j = 1, 2, 3.

I) Cuando 1
= 3 , se tienen las soluciones

2 2 2 2 3 (tt0 )
1 (t; t0 , , ) = 1 e1 (tt0 ) + e , t t0
3 1 3 1
y
2 (t; t0 , , ) = 2 e3 (tt0 ) , t t0 .
Por lo que
(t; t0 , , ) = (1 (t; t0 , , ), 2 (t; t0 , , ))T , t t0 .
Es claro que el sistema (4.5) es equivalente a

, .
y 1 y 2 0 1
y= 2 .
0 0 y2 3
Por lo tanto
, .
1 (t; t0 , , ) 2 (t; t0 , , ) 0
(t, (t; t0 , , )) = .
0 0 2 (t; t0 , , )
Y , .
t a(t, , ) b(t, , ) 0
(s, (s; t0 , , ))ds = ,
t0 0 0 b(t, , )
donde

1 2 2 1 (tt0 ) 2 2 3 (tt0 )
a(t, , ) = 1 e 1 + e 1
1 3 1 3 (3 1 )
, .

k2
= 1 (t t0 ) + 1 1k1 + 2 2 1i 3k2i (t t0 )k
k=2
k! i=0
1 (t t0 ) 1 (t t0 ) , t t = t1 ,
por lo que
a(t, , ) 1 (t t0 ) , t t = t1 , (4.6)
y
2 3 (tt0 )
b(t, , ) = e 1 2 (t t0 ) 2 (t t0 ) , t t = t1 . (4.7)
3
A) En el caso de datos completos se tiene la desigualdad del Teorema
4.4.1, pues
t 2

(s, (s; t , , ))ds = wi1 2 a2 + 2 b2 + 21 2 ab + wi2 2 b2
0 1 2 3
t0 Wi
(t t0 )2 min{wi1 12 , wi122 , wi2 22 }22 ,
para t t = t1 , de donde se sigue que

t

(s, (s; t , , ))ds 2 , t t = t1 ,
0
t0 Wi
para toda R3+ tal que 1

= 3 , y

= |t t0 | min{ wi1 1 , wi1 2 , wi2 2 } > 0 .
As que g() es coercitiva con respecto a = (1 , 2 , 3 , 1 , 2 )T .

B) Caso de datos parciales con solo observaciones sobre y1 .
Ntese que tambin se tiene la desigualdad
1
b(t, , ) 2 32 (t t0 )3 , t t = t1 , (4.8)
3!
por lo que de (4.6), (4.7) y (4.8) se tiene que
t 2
2 2
(s, (s; t0 , , ))ds
= wi1 1 a + 2 b + 21 2 ab 2
2 2 2 2

t0 Wi
para t t = t1 , donde
' )
10
= wi1 |t t0 | min 1 , 2 , 31 2 1 2 |t t0 | > 0.
3
As que tambin en este caso se satisface la desigualdad del Teorema 4.4.1,
en consecuencia tambin la funcin objetivo g() es coercitiva con respecto a
= (1 , 2 , 3 , 1 , 2 )T .
C) En el caso de datos parciales con solo observaciones sobre y2 , no es
posible establecer la desigualdad del Teorema 4.4.1. En este caso, no se puede
asegurar que g() es coercitiva.
II) Cuando 1 = 3 , las soluciones de (4.5) resultan ser
1 (t; t0 , , ) = (2 2 (t t0 ) + 1 ) e1 (tt0 ) , t t0 ,
y
2 (t; t0 , , ) = 2 e1 (tt0 ) , t t0 .
En este caso
y1 y2 1
y= ,
y2 0 2
por lo que
, .
1 (t; t0 , , ) 2 (t; t0 , , )
(t, (t; t0 , , )) = .
2 (t; t0 , , ) 0
Y , .
t a(t, , ) b(t, , )
(s, (s; t0 , , ))ds = ,
t0 b(t, , ) 0
donde

2 2 1 2 2 1 (tt0 )
a(t, , ) = (t t0 )e1 (tt0 )
+ 1 e 1
1 1 1

1k k2 2
= 1 (t t0 ) + 1 + (t t0 )k+1
k=1
(k + 1)! 1
1 (t t0 ) 1 (t t0 ), t t = t1 ,
y
2 1 (tt0 )
b(t, , ) = e 1 2 (t t0 ) 2 (t t0 ) , t t = t1 .
1
A) En el caso de datos completos se tiene que

t 2
2 2
(s, (s; t0 , , ))ds
= wi1 1 a + 2 b + 21 2 ab + wi2 1 b
2 2 2 2

t0 Wi
(t t0 )2 min{wi1 12 + wi2 22 , wi1 22 }22 ,
para toda t t = t1 , y para toda R2+ .

As que se satisface la desigualdad del Teorema 4.4.1 al tomar
'1 )

= |t t0 | min wi1 12 + wi2 22 , wi1 2 > 0 .
Por lo que g() es coercitiva con respecto a = (1 , 2 , 1 , 2 )T .

B) En el caso de datos parciales, si solo se tuvieran observaciones sobre
y1 , tambin es posible establecer la desigualdad del Teorema 4.4.1, pues en
tal caso, wi2 = 0 y se reduce a

= wi1 |t t0 | min{1 , 2 } > 0 .
En consecuencia, la funcin objetivo g() tambin es coercitiva con res-
pecto a = (1 , 2 , 1 , 2 )T .
C) Si solo se tuvieran observaciones sobre y2 , en este caso no es posible
establecer la desigualdad del Teorema 4.4.1, y es claro que la funcin objetivo
g() correspondiente no se puede asegurar que es coercitiva.
4.5. Conclusiones
Las conclusiones que se han obtenido sobre el problema de identicabili-
dad son las siguientes:
Teorema 4.5.1. El problema de identicacin de parmetros en EDOs es

identicable si se satisfacen las dos condiciones siguientes:
A) es cerrado en Rp+n .
B) La funcin f (t, y, ) = (t, y) con (t, y) matriz n p continua y

globalmente Lipschitz con respecto a y Rn , y si dado t > t0 existe
> 0 tal que
ti

(s, (s; t , , ))ds ,
0 2
t0 Wi
T
para toda = T , T Rp+n , y ti t para alguna i = 1 : m ;
donde (t; t0 , , ) es solucin del problema de valores iniciales

y = (t, y) , y(t0) = .
Demostracin. Se sigue de la Proposicin 4.3.1, del Teorema 4.4.1 y del Teo-

rema de Weierstrass 4.2.2.
Teorema 4.5.2. El problema de identicacin de parmetros en EDOs es

identicable estricto si se satisfacen las dos condiciones del Teorema 4.5.1,
y las dos condiciones siguientes:
C) es convexo no vaco.
D) La funcin objetivo
1
T
m
g() = yi (ti ; t0 , , )2Wi , = T , T Rp+n ,
2 i=1
es estrictamente convexa.
Demostracin. Consecuencia del Teorema 4.2.1.

80 4.5. Conclusiones
Con la prueba del Teorema 4.5.1, se ha dado un avance importante en

el tratamiento del problema de identicabilidad de parmetros en EDOs.
Tambin representa un avance importante en la justicacin terica de la
solucin del problema: monitoreo del dao heptico causado por el VHC sin
necesidad de biopsias. Pues el modelo reducido (5.1) que se usa para resolver
el problema, es lineal respecto al vector de parmetros , y satisfacen las
dems condiciones del Teorema 4.5.1, pero falta vericar que se satisfaga la
desigualdad (4.4) correspondiente.
Situaciones similares se tiene con el modelo bsico de la dinmica viral
con ALT (5.14), y con el modelo reducido y adimensionado del VHC (5.17).
En el prximo captulo se aborda el problema del monitoreo del dao

heptico sin biopsias.
Captulo 5
Aplicaciones a la medicina
5.1. Introduccin
En este captulo, se muestra que es posible monitorear la evolucin de la
carga viral y el dao heptico en un enfermo de hepatitis C, sin la necesidad
de biopsia alguna (Secciones 5.2 y 5.3). Esto es posible gracias al modelo
matemtico de la hepatitis C, a la estimacin numrica de sus parmetros,
considerando solamente mediciones de la carga viral y la propuesta de razona-
bles condiciones iniciales, que bien la clnica puede aportar.
Tambin se muestra mediante la comparacin numrica (Seccin 5.5), que
el mtodo que se est usando en esta tesis para estimar parmetros en EDOs,
mejora algunas limitaciones del mtodo de Perelson (Neumann et al., 1998
[PE2] y Perelson et al., 1996 [PE3]).
81
82 5.2. Monitoreo del dao heptico y carga viral libre de biopsias
5.2. Monitoreo del dao heptico y carga viral

libre de biopsias
5.2.1. Biopsias y carga viral
Una biopsia de hgado es una tcnica invasiva que se usa ampliamente para
evaluar el grado del dao heptico (inamacin, brosis, cirrosis o carcinoma
hepatocelular). Esta es la mejor herramienta que se dispone hasta ahora para
una evaluacin inicial del dao heptico, y para la evaluacin de la ecacia del
tratamiento con medicamentos (Friedman, 2004 [FLS], Olsson et al., 1995,
Sherlock, 1962 [SHR]). La biopsia de hgado se utiliza comnmente cuando
el enfermo se encuentra en la fase inicial a media de la enfermedad, pues en
otro caso, aumentan los riesgos relacionados. Tambin hay que agregar una
posible referencia del riesgo de complicaciones que puede acarrear la biopsia,
as como el temor, dolor, periodo de reposo (que signica incapacidad) del
paciente, como aspectos negativos de esta (Friedrich-Rust y Zeuzem, 2007
[FRM], Mahal et al., 1981 [MAS]).
La evaluacin de la carga viral del VHC es una nueva tcnica que permite
conocer la intensidad de la infeccin en funcin del nmero de partculas vi-
rales que circula por la sangre. Tambin, se utiliza para evaluar la respuesta
al tratamiento mdico y, durante el tratamiento, para evaluar el grado de
ecacia de la medicacin frente al virus (Layden et al., 2003 [PE6], Perelson,
2002 [PE5], Zeuzem y Herrmann, 2002 [ZAH], Neumann et al., 1998 [PE2]).
As que un propsito central del tratamiento es en conseguir una disminu-
cin signicativa de la carga viral. Aunque no se ha logrado establecer una
correlacin entre la carga viral y el estado de salud del hgado, se acepta que
mientras ms baja sea la carga viral, hay mayores posibilidades de responder
bien al tratamiento contra el VHC. Una carga viral del VHC se considera
baja cuando es menor a 2 millones de copias/mL. Tambin es importante
mencionar que la duracin del tratamiento para pacientes con hepatitis C
crnica, es de 24 semanas para los pacientes infectados por los genotipos 2 o
3, y de 48 semanas para los pacientes infectados por el virus de genotipo 1
(lvarez et al., 2003 [ACD]).
Con el uso del conteo de la carga viral para evaluar el grado de infeccin
en el paciente, se podra evitar la biopsia.
Por otro lado, la estimacin del parmetro umbral R0 dado por (2.2) del
modelo de la dinmica de la hepatitis C (2.1) es importante, ya que permite
predecir el estado del individuo infectado (si R0 > 1, no hay cura de la

hepatitis C, la enfermedad es crnica y el individuo eventualmente muere;
mientras que si R0 1, tericamente hay cura para el individuo infectado
por el VHC). Tambin es bien conocido que la respuesta inmunolgica, en
principio, no es ecaz ante la infeccin por el VHC o el VIH, y puesto que
R0 no depende de los parmetros relacionados con la respuesta inmune del
individuo, es razonable suponer que en el caso del enfermo endmico las
clulas T citotxicas han sido eliminadas y ya no se reproducen. En tal caso,
el modelo original (2.1) se puede simplicar a un modelo reducido, que es el
objeto de estudio de la siguiente seccin.
5.2.2. Modelo reducido

El modelo simplicado que resulta del modelo (2.1), toma la forma:

Hs = s kHs V s Hs

He = kHs V e He (5.1)

V = pH e V V
con condiciones iniciales:
y0 = (Hs0 , He0 , V0 )T .
El sistema (5.1) se llamar modelo reducido para la dinmica de

la hepatitis C. Tambin es conocido como modelo bsico de la dinmica
viral y es reportado por Neumann et al. (1998) [PE2], Perelson (2002) [PE5],
Ribeiro et al. (2003) [PE4], y Layden et al. (2003) [PE6], entre otros.
Observacin 5.2.1. El problema de monitorear la evolucin de la carga

viral y el dao heptico en un enfermo de hepatitis C, se reduce a estimar
los parmetros s , s , k, e , p, V , Hs0 , He0 y V0 del modelo reducido (5.1),
con solo un nmero razonable de observaciones de la carga viral V .
Antes de abordar el problema de estimacin de parmetros, se presentar

primero el anlisis cualitativo del modelo reducido (5.1).
5.2.3. Estabilidad de los estados de equilibrio

En la Proposicin 5.2.1, se verica que el modelo reducido (5.1) tiene el
mismo parmetro umbral R0 que el del modelo original (2.1), es decir
kps
R0 = , (5.2)
e s V
y que, si e s , entonces la dinmica del sistema (5.1) est restringida al

subconjunto positivamente invariante R3+ denido por
& (
( 0 Hs HM , 0 He HM ,
(
= (Hs , He , V )T R3+ ( ,
( H s + H e H M y 0 V VM
que se muestra en la Figura 5.1. HM = s /s y VM = (p/V ) HM como antes

(vase Seccin 2.2) y en Alavez-Ramrez et al. (2007) [AFL].
V
(0, 0, VM )T

He
(0, Hmax , 0)T
I0 = (Hmax , 0, 0)T
Hs
Figura 5.1: Regin positivamente invariante.
La siguiente proposicin es fundamental en el anlisis.
Proposicin 5.2.1. Bajo el supuesto de que e s :

admisible en : el trivial I0 = (s /s , 0, 0)T , el cual es globalmente
asintticamente estable.

admisibles en :
i) El trivial I0 = (s /s , 0, 0)T , que es ahora inestable (hiperblico).

ii) El no trivial
T
s s s
I1 = , (R0 1) , (R0 1) , (5.3)
s R0 e R0 k
que es localmente asintticamente estable, y est en el interior de si

e > s .
El estado I0 corresponde al individuo sano, y el estado I1 corresponde al

enfermo endmico de la hepatitis C.
Demostracin. Se comenzar con:
Estados de equilibrio
Los puntos de equilibrio del sistema (5.1) se obtienen resolviendo el sis-
tema de ecuaciones algebraicas:

0 = s kHs V s Hs
0 = kHs V e He (5.4)

0 = pHe V V
Para una V dada, de la tercera ecuacin de (5.4), se tiene

V
He = V , (5.5)
p
mientras que de la primera ecuacin de (5.4) al resolver para Hs , se obtiene
s
Hs = . (5.6)
s + kV
Sustituyendo (5.6) y (5.5) en la segunda ecuacin de (5.4) se obtiene
(pks s e V ke V V ) V = 0 . (5.7)
Si V = 0, entonces de (5.5) y (5.6) se sigue que He = 0 y Hs = s /s .

Por lo tanto
I0 = (s /s , 0, 0)T ,
es un estado de equilibrio de (5.1). Este estado corresponde al individuo sano

o no infectado, pues se deduce de la ausencia de carga viral.
Si V > 0, entonces de (5.7) resulta que
s
V = (R0 1) , (5.8)
k
donde R0 es el parmetro umbral dado en (5.2).
Claramente, V > 0 si y slo si R0 > 1, y V = 0 si y slo si R0 = 1.
Sustituyendo V dada por (5.8) en (5.5) y (5.6), resultan
s s
He = (R0 1) y Hs = .
e R0 s R0
As que el segundo estado de equilibrio I1 = (Hs, He , V )T del sistema
(5.1) est dado por (5.3) el cual corresponde al estado de equilibrio del en-
fermo endmico, si y slo si R0 > 1.
Es claro que si R0 = 1, entonces I1 se reduce a I0 ; mientras que si R0 < 1,
entonces He = s (R0 1)/e R0 < 0 y V = s (R0 1)/k < 0, por lo que I1
estara fuera de . As que I0 es el nico estado de equilibrio en cuando
R0 1. Si R0 > 1 entonces I1 existe y est en . En efecto, si e = s , es
claro que Hs + He = HM ; y si e > s entonces 0 < s /e < 1 y dado que
HM = s /s , entonces

s 1 s s 1 s
Hs + He = + (R0 1) = HM 1 + < HM .
s R0 e R0 e R0 e
Ahora, como VM = (p/V )HM , se tiene que
V s
(R0 1) s V 1 R0 1 1
= k
p = (R0 1) = =1 < 1.
VM V
HM kp HM R0 R0
Por lo tanto I1 cuando existe, y est en el interior de si e > s .
A continuacin se hace el anlisis de estabilidad local de los estados de
equilibrio.
Estabilidad local de los estados de equilibrio

La matriz Jacobiana J(Hs , He , V ) del sistema (5.1) para todo punto del
espacio fase est dada por

s kV 0 kHs

kV e kHs
.
0 p V
Por lo que la estabilidad local en el punto de equilibrio I0 , est determi-

nada por los autovalores de la matriz

s 0 k ss

J(I0 ) =
0 e k s
s
.
0 p V
Es claro que s es un autovalor de J(I0 ), los otros dos autovalores son

las races de la ecuacin cuadrtica
2 + (e + V ) + e V (1 R0 ) = 0 ,
los cuales tienen parte real negativa si y slo si R0 < 1.

Por lo tanto, I0 es localmente asintticamente estable si y slo si R0 < 1.
En el caso R0 = 1, 2 + (e + V ) = 0 tiene a cero como raz, y entonces
I0 es un punto de equilibrio no hiperblico. As que para el anlisis de la
dinmica local del sistema no lineal en I0 , se aplica lo dicho al respecto en
la nota de la Seccin 2.3.3.
Se determinar ahora cmo es la dinmica alrededor de I1 . La matriz
Jacobiana en I1 es

s R0 0 k s
s R0

J(I1 ) = s (R0 1) e s R0 ks
,
0 p V
cuyo polinomio caracterstico es
p() = 3 + (a + b)2 + ab + c ,
donde
a = s R0 > 0
b = e + V > 0 . (5.9)

c = e s V (R0 1)
Las condiciones necesarias y sucientes del Teorema de Routh-Hurwitz
(Gantmacher, 1960 [GNM]), para que las races del polinomio p() tengan
parte real negativa son:
1 = det(a + b) = a + b > 0 ,

a+b 1
2 = det = (a + b)ab c > 0 ,
c ab
y
a+b 1 0
3 = det c ab a + b = c2 > 0 .
0 0 c
De (5.9) se observa que c > 0 si R0 > 1. Por lo que solo resta vericar
que 2 > 0. En efecto, se tiene que
(a + b)ab c = (s R0 + e + V ) s R0 (e + V ) e s V (R0 1)
= (s R0 + e ) (e + V ) s R0 + s 2V R0 + e s V > 0 .
As se ha probado que el estado de equilibrio I1 es localmente asinttica-

mente estable en .
Estabilidad global del estado de equilibrio trivial

Ahora se probar, que si R0 1, entonces I0 es globalmente asinttica-
mente estable en , usando el Teorema de LaSalle-Lyapunov 2.3.1. Para ello,
considrese para el sistema (5.1) la funcin U : R+ , dada por
U(Hs , He , V ) = pHe + e V .
Se probar que sta es funcin de Lyapunov para el sistema (5.1) y para

I0 . Es claro que U C 1 () y U(Hs , He , V ) 0 para todo (Hs , He , V ) ,
y su derivada a lo largo de las trayectorias solucin de (5.1) en , est dada
por
T
pk
U = (U) Hs , He , V = e V 1
T
Hs V . (5.10)
e V
Puesto que Hs s /s , entonces la expresin dentro del parntesis en

(5.10) es no negativa si R0 1. Por lo tanto, U 0 a lo largo de las tra-
yectorias solucin del sistema (5.1) en . As, U es una funcin de Lyapunov
para el sistema (5.1). Ahora, por el Teorema de LaSalle-Lyapunov 2.3.1, toda
trayectoria solucin del sistema (5.1) con condicin inicial en , se aproxima
al mximo conjunto invariante contenido en
(
E = { (Hs , He , V )T ( U (Hs , He , V ) = 0} , cuando t .
A continuacin se demuestra el siguiente lema, que garantiza que toda tra-

yectoria solucin del sistema (5.1) que inicia en E, converge asintticamente
al punto de equilibrio I0 .
Lema 5.2.1. Toda trayectoria solucin del sistema (5.1) con condicin ini-
cial en E, converge asintticamente al estado de equilibrio I0 .
Demostracin. Por (5.10) el conjunto E queda caracterizado por las ecua-
ciones:
V = 0 si R0 < 1 o Hs = HM si R0 = 1 .
En el primer caso, el sistema (5.1) se reduce a

Hs = s s Hs , He = e He , V = 0.
Y en el segundo, se reduce a

Hs = HM , He = 0 , V = V V .
En ambos casos, es claro que sus soluciones convergen asintticamente al
estado de equilibrio I0 . Por lo tanto, se ha probado que I0 es un estado de
equilibrio globalmente asintticamente estable del sistema (5.1) en .
Con la prueba del Lema 5.2.1, se termina la demostracin de la Proposi-
cin 5.2.1.
En la Figura 5.2 se presenta el espacio fase del sistema (5.1) que ilustra
la estabilidad asinttica global del estado de equilibrio I0 .
Conclusin 5.2.1. En trminos cualitativos de la dinmica de la hepatitis
C que proporciona el modelo reducido a tres poblaciones (5.1), es esencial-
mente la misma que la proporcionada por el modelo original (2.1). Adems,
se conrma en ambos modelos que cuando el parmetro umbral R0 1 para
un individuo infectado, no importa la intensidad de la infeccin (salvo que
el valor de V0 VM ) se predice que el individuo, eventualmente, siempre se
cura.
5.2.4. Estimacin numrica de los parmetros

En esta seccin se retoma el problema del monitoreo del dao heptico y
carga viral, a travs de la estimacin numrica de los parmetros del modelo
reducido, como se dijo en la Observacin 5.2.1. Se comenzar con el problema
de identicabilidad.
12000
10000
8000
V
6000
4000
2000
I0
0 1000
0 2000
500 3000
1000 4000
1500
He 2000
5000
Hs
Figura 5.2: Espacio fase del modelo reducido cuando R0 = 0.6 . Las trayectorias
que inician en un entorno local biolgicamente admisible de I0 no crecen mucho,
lo que signica que la carga viral correspondiente tampoco crece mucho. Esto es
razonable para que el individuo infectado de la hepatitis C se cure.
Identicabilidad
Todos los parmetros en el modelo reducido son no negativos, por lo que
el espacio de parmetros admisibles lo denen los vectores positivos de la
forma: = (s , k, s , e , p, V , Hs0 , He0 , V0 )T . Bajo el supuesto de que solo se
dispone de un nmero suciente de observaciones de la carga viral V dada
por la tabla:
T = {(ti , Vi ) [t0 , T ] R | Vi = V (ti ; t0 , , ) + i , i = 0 : m} ,
donde i R son errores de observaciones como en la Tabla 1.25, la funcin
objetivo g() del problema de Min Qs (1.29) se reduce a
1
m
g() = wi(Vi V (ti ; t0 , , ))2 , (5.11)
2 i=0
T
donde = (Hs0 , He0, V0 )T , = (s , k, s, e , p, V )T y = T , T .
Los pesos wi se calcularon de acuerdo con las frmulas

wi = 1/Vi2 si Vi > u
, (5.12)
wi = 0 si Vi u
donde u es la unidad de redondeo de la aritmtica de punto otante usada.

El modelo reducido (5.1) es lineal respecto al vector de parmetros , y se
satisfacen casi todas las condiciones del Teorema 4.5.1, salvo la desigualdad
(4.4) que no se ha comprobado para este caso. Sin embargo, las evidencias
numricas muestran que el problema de Min Qs correspondiente es identi-
cable, es decir, existe un tal que g( ) g() para toda en una
vecindad de de radio r > 0. Como en la frontera de carece de sentido
biolgico, es razonable suponer que est en el interior de .
Estimacin de los parmetros

Se reportan dos casos de estimacin de parmetros del modelo reducido
(5.1): cuando tericamente hay cura de la hepatitis C y cuando no la hay, en
que se generaron 17 datos de cada caso, para la carga viral V en un periodo
de 0 a 30 das. Los valores de los parmetros usados para generar los datos se
dan en la Tabla 5.1, con las condiciones iniciales Hs0 = 4 500 celulas/mm3 ,
He0 = 500 celulas/mm3 y V0 = 400 UI/L (Avendao et al., 2002 [AVN]).
Bajo el supuesto de que la clnica puede aportar los valores de los parmetros
s y s que corresponden a la tasa de generacin y mortalidad per cpita de
las clulas hepticas sanas, as como las condiciones iniciales Hs0 y He0 ; se
estimaron los parmetros k, p, e , V y V0 , al minimizar la funcin objetivo
dada en (5.11) usando el software DIFFPAR de Edsberg y Wedin (1995)
[EDS]. A los datos generados se les perturb con un ruido del orden del 10 %
en los valores numricos de la carga viral V , de acuerdo con la frmula (5.13):
ydata = ygen + 0.01ygen . randn(m, n) (5.13)
donde ygen es la matriz de datos generados, es la perturbacin dada, y

randn es la funcin de MATLAB que genera nmeros aleatorios con distri-
bucin normal con media 0 y varianza 1. As que la matriz de datos pertur-
bados ydata , es una variable aleatoria con distribucin normal con media ygen
y varianza 2 = (0.01ygen )2 . Los datos generados y perturbados, en ambos
casos, se muestran en las Tablas 5.2 y 5.3, respectivamente.
s = 100 celulas/mm3 da s = 2.0 102 da1

k = 3.0 105 L/UI da e = 5 da1
p = 100 y 200 UI/celulas da V = 5 da1
Tabla 5.1: Valores de los parmetros para la generacin de datos.
Tiempo Carga viral generada Carga viral perturbada

(t) (UI/L) (UI/L)
0 hrs. 4.0000000 102 4.0501329 102
2 hrs. 3.0660174 103 3.4311542 103
4 hrs. 4.0584804 103 4.1913114 103
8 hrs. 4.1223203 103 4.4215144 103
16 hrs. 2.8038971 103 2.7656531 103
24 hrs. 1.7417768 103 1.7521023 103
2 das 3.8758071 102 3.9899151 102
3 das 8.4240321 101 9.7917259 101
4 das 1.8339579 101 2.0639365 101
6 das 8.8815912 101 9.3888612 101
8 das 4.4390292 102 4.8010863 102
10 das 2.2892170 103 2.4422741 103
14 das 7.6298102 106 7.6147111 106
18 das 1.1657092 106 1.1957034 106
22 das 4.2030999 108 0
26 das 1.0937441 108 0
30 das 1.0741434 109 0
Tabla 5.2: Datos generados con el modelo reducido y perturbados con un ruido del
orden del 10 % con distribucin normal, en el caso en que tericamente hay cura.
A la carga viral negativa se tom como cero.
Tiempo Carga viral generada Carga viral perturbada

(t) (UI/L) (UI/L)
0 hrs. 4.0000000 102 4.1309470 102
2 hrs. 5.9551679 103 5.3573206 103
4 hrs. 8.4167024 103 7.4186646 103
8 hrs. 1.0050114 104 1.0106325 104
16 hrs. 1.0220367 104 9.0672355 103
24 hrs. 9.3228512 103 1.0211713 104
2 das 4.8514080 103 4.2850412 103
3 das 1.8463138 103 1.6224563 103
4 das 6.3571569 102 6.3646394 102
6 das 7.5359009 101 7.7100090 101
8 das 1.0022897 101 1.0311416 101
10 das 1.5234632 100 1.4188935 100
14 das 5.1555097 102 4.9818506 102
18 das 2.8016894 103 3.1927516 103
22 das 2.4303701 104 2.2361548 104
26 das 3.3785559 105 2.5486597 105
30 das 1.1220120 105 7.0851754 106
Tabla 5.3: Datos generados con el modelo reducido y perturbados con un ruido del
orden del 10 % con distribucin normal, en el caso endmico.
Caso cuando tericamente hay cura

Aplicando DIFFPAR con la opcin EDOs sti y con parmetros lo-
garitmizados durante la iteracin (se itera con = ln para que cada i
permanezca positivo), desde 0 = (100, 9 105, 2.0 102, 2, 70, 10)T y 0 =
(4 500, 500, 700)T , se alcanza el punto 1 = (100, 3.5940 105 , 2.0 102,
5.6029, 115.46, 5.5006)T y 1 = (4500, 500, 405.17)T . Reiniciando DIFFPAR
con la opcin EDOs no sti y con parmetros logaritmizados desde 1 y
1 , se alcanzan los resultados que se muestran en la Tabla 5.4. Los intervalos
de conanza a 95 % de los parmetros estimados se muestran en la Tabla
5.5, y son bastante razonables. Los resultados grcos de la poblacin de los
hepatocitos sanos y enfermos, y la evolucin de la carga viral, se muestran en
las Figuras 5.3, 5.4 y 5.5. En las Figuras 5.3 y 5.4, los grcos de la poblacin
exacta y estimada son prcticamente iguales. Lo mismo ocurre en la Figura
5.5, con los grcos de la carga viral exacta y estimada. En la Tabla 5.6, se
muestran otros resultados obtenidos desde 1 y 1 , todos consistentes con los
resultados de la Tabla 5.4.
Param. k e p V V0 R0
3.0 105 5 100 5 400 0.6
3.0982 10 5
5.1820 106.92 5.1227 406.36 6.2394 101
Error 3.27 % 3.64 % 6.92 % 2.45 % 1.59 % 3.99 %
Tabla 5.4: Resultados de la simulacin numrica cuando tericamente hay cura.

= 1.4063 102 y g()
Los valores g() 2 = 2.6204 102 , son razonablemente
pequeos.
Extremo inferior Parametros estimados Extremo superior

3.0981 105 3.0982 105 (k) 3.0984 105
5.1809 5.1820 (e ) 5.1831
106.92 106.92 (p) 106.93
5.1216 5.1227 (V ) 5.1238
406.29 406.36 (V0 ) 406.43
Tabla 5.5: Intervalos de conanza a 95 % cuando tericamente hay cura.

EDOs no sti EDOs sti

Parm.
P. no log. Error P. log. Error P. no log. Error

k 3.0679 105 2.26 % 3.9501 105 31.67 % 3.9005 105 30.02 %

e 5.5139 10.28 % 5.7676 15.35 % 5.6029 12.06 %
p 106.69 6.69 % 119.55 19.55 % 119.15 19.15 %

V 4.7870 4.26 % 5.8140 16.28 % 5.9242 18.48 %
V0 406.04 1.51 % 404.74 1.18 % 404.77 1.19 %
R0 6.2003 101 3.34 % 7.0414 101 17.36 % 7.0007 101 16.68 %

g() 1.4188 102 1.4095 101 1.4122 101
2
g() 130.8125 1.6426 104 409.417
Tabla 5.6: Otros resultados de la simulacin numrica cuando tericamente hay

cura, obtenidos de las opciones EDOs no sti y EDOs sti, con parmetros
logaritmizados (P. log.) y sin considerar parmetros logaritmizados (P. no log.).
celulas/mm3
5000
4900
4800
4700
4600
Hs
4500
4400
4300
c Poblacin inicial conocida
4200
Poblacin exacta
4100 Poblacin estimada
4000
3900
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
das
Figura 5.3: Evolucin de los hepatocitos sanos cuando tericamente hay cura.
celulas/mm3
500
450
400
350
He Poblacin exacta
300 Poblacin estimada
250
200
150
100
50
0 5 10 15 20 25 30
das
Figura 5.4: Decaimiento de los hepatocitos enfermos cuando tericamente hay cura.
UI/L
4500
4000
3500 Carga inicial exacta

c Carga inicial estimada
3000
Carga viral exacta
V Carga viral estimada
2500
2000
1500
1000
500
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
das
Figura 5.5: Evolucin de la carga viral del VHC cuando tericamente hay cura.
Caso endmico
Con la opcin EDOs sti y con parmetros logaritmizados durante la ite-
racin, e iniciando el descenso desde 0 = (100, 104, 2.0 102 , 15, 500, 30)T
y 0 = (4 500, 500, 700)T , se alcanza el punto 1 = (100, 3.3353 105 , 2.0
102 , 5.5508, 214.62, 5.3910)T y 1 = (4 500, 500, 413.68)T . Reiniciando el
descenso desde 1 y 1 con la misma opcin anterior, se obtienen los re-
sultados que se muestran en la Tabla 5.7. Los intervalos de conanza a 95 %
de los parmetros estimados en este caso son tambin bastante razonables
(Tabla 5.8). Los resultados grcos de la poblacin de los hepatocitos sanos
y enfermos, y la evolucin de la carga viral, se muestran en las Figuras 5.6,
5.7 y 5.8. En la Tabla 5.9, se muestran otros resultados obtenidos desde 1 y
1 , todos consistentes con los resultados de la Tabla 5.7.
Param. k e p V V0 R0
3 105 5 200 5 400 1.2
3.0530 105 5.0338 190.63 4.9477 412.14 1.1684
Error 1.77 % 0.68 % 4.68 % 1.05 % 3.04 % 2.63 %
Tabla 5.7: Resultados de la simulacin numrica en el caso endmico. Los valores

= 4.4116 102 y g()
g() 2 = 6.8170 104 , son razonablemente pequeos.

3.0529 105 3.0530 105 (k) 3.0531 105
5.0324 5.0338 (e ) 5.0351
190.62 190.63 (p) 190.63
4.9464 4.9477 (V ) 4.9491
412.02 412.14 (V0 ) 412.27
Tabla 5.8: Intervalos de conanza a 95 % en el caso endmico.

EDOs no sti EDOs sti

Parm.
P. log. Error P. no log. Error P. no log. Error

k 3.3304 105 11.01 % 3.8373 105 27.91 % 3.0325 105 1.08 %

e 4.9769 0.46 % 4.8642 2.72 % 6.4714 29.43 %
p 180.13 9.94 % 153.98 23.01 % 203.87 1.94 %

V 4.9237 1.53 % 4.9248 1.50 % 4.0849 18.30 %
V0 413.17 3.29 % 420.07 5.02 % 413.68 3.42 %
R0 1.2241 2.00 % 1.2333 2.77 % 1.1693 2.55 %

g() 8.9706 102 1.5888 101 5.1336 102
2 3.8044 104
g() 18.0938 164.7787
Tabla 5.9: Otros resultados de la simulacin numrica en el caso endmico, obteni-

dos con las opciones EDOs no sti y EDOs sti, con parmetros logaritmizados
(P. log.) y sin considerar parmetros logaritmizados (P. no log.).
celulas/mm3
5000
4500
Hs
4000
3500

3000
Poblacin exacta
Poblacin estimada
2500
0 100 200 300 400 500 600 700 800
das
Figura 5.6: Evolucin de los hepatocitos sanos en el caso endmico.

celulas/mm3
30
25
Poblacin exacta
20
Poblacin estimada
He
15
10
0 100 200 300 400 500 600 700 800
das
Figura 5.7: Evolucin de los hepatocitos enfermos en el caso endmico.
UI/L
1200
1000
Carga inicial exacta
c Carga inicial estimada
800 Carga viral exacta
Carga viral estimada
V
600
400
200
0 100 200 300 400 500 600 700 800

das
Figura 5.8: Evolucin de la carga viral del VHC en el caso endmico.

5.2.5. Diagnstico a dos pacientes con hepatitis C

Se tom los datos de la carga viral del VHC de dos pacientes representa-
tivos que reportan Neumann et al. (1998) [PE2]. Los valores numricos de la
carga viral se midieron directamente de las Figuras 1-1H y 1-3D del artculo
de dichos autores. En adelante se denominarn los pacientes como 1H y 3D,
respectivamente. La carga viral de cada paciente se muestran en las Tablas
5.10 y 5.11.
Para diagnosticar cmo evolucionar la enfermedad de ambos pacientes,
se supone que en condiciones normales una clula heptica sana vive entre sie-
te y ocho meses [IYD], por lo que la tasa per cpita s
= 3.08 103 da1 .
Al considerar una poblacin promedio HM = 5 000 celulas/mm3 para un
individuo sano, se deduce que la tasa constante de generacin de clulas he-
pticas sanas s
= 15.4 celulas/(mm3 da) . Tambin es razonable suponer
que aproximadamente el 10 % de clulas hepticas han sido infectadas, por
lo que Hs0 = 4 500 celulas/mm3 y He0 = 500 celulas/mm3 .
Tiempo Carga viral Carga viral Tiempo Carga viral Carga viral
(t) (log10 V ) (copias/mL) (t) (log10 V ) (copias/mL)
0 hrs. 6.61 4.073803 106 29 hrs. 6.19 1.548817 106
2 hrs. 6.74 5.495409 106 34 hrs. 6.00 1.000000 106
4 hrs. 6.76 5.754399 106 2 das 6.15 1.412538 106
7 hrs. 6.74 5.495409 106 3 das 6.14 1.380384 106
10 hrs. 6.81 6.456542 106 4 das 5.81 6.456542 105
14 hrs. 6.43 2.691535 106 7 das 6.00 1.000000 106
19 hrs. 6.19 1.548817 106 9 das 6.10 1.258925 106
24 hrs. 6.07 1.174898 106 11 das 5.84 6.918310 105
Tabla 5.10: Valores de la carga viral del paciente 1H (Neumann et al., 1998 [PE2]).
0 hrs. 5.60 3.98107 105 29 hrs. 3.84 6.91831 103
2 hrs. 5.67 4.67735 105 34 hrs. 3.69 4.89779 103
7 hrs. 5.71 5.12861 105 2 das 3.19 1.54882 103
10 hrs. 4.82 6.60693 104 3 das 3.30 1.99526 103
14 hrs. 4.60 3.98107 104 5 das 2.70 5.01187 102
19 hrs. 4.26 1.81970 104 7 das 2.70 5.01187 102
24 hrs. 4.03 1.07152 104 9 das 2.00 1.00000 102
Tabla 5.11: Valores de la carga viral del paciente 3D (Neumann et al., 1998 [PE2]).
Diagnstico de la evolucin de la enfermedad del paciente 1H

Iniciando el descenso desde 0 = (15.4, 5.0 105 , 3.08 103 , 1, 10, 20)T
y 0 = (4 500, 500, 700)T , con la opcin EDOs no sti y con parmetros
logaritmizados, se obtienen los resultados que se dan en las Tablas 5.12 y
5.13. Los intervalos de conanza se calcularon a un nivel del 95 % (Tabla
5.14), y son bastante razonables. Los resultados grcos de la evolucin de la
enfermedad se muestran en las Figuras 5.9, 5.10, 5.11 y 5.12. La conclusin
ms importante que se obtiene al resultar el parmetro umbral R0 > 1, es
que se marca la tendencia hacia la enfermedad crnica para el paciente
1H.
Las componentes del punto de equilibrio de la dinmica de la enferme-
dad son: Hs = 1 996.7 celulas/mm3 , He = 91.50 celulas/mm3 , y V =
39.546 copias/L, por lo que el nivel de la poblacin de las clulas hepticas
sanas se mantiene muy por debajo del nivel normal supuesto (Figura 5.10).
Tambin se mantiene un nivel signicativo de clulas infectadas (Figura 5.11),
y una carga baja pero signicativa del VHC (Figura 5.12).
Parm. k e p V V0 R0
1.1715 104 1.0110 101 7.3784 101 1.7071 5 537.7 2.50
Tabla 5.12: Resultados de la estimacin de parmetros del paciente 1H, Adems,

= 6.7107 101 y g()
g() 2 = 9.3213 103 .
Tiempo Carga viral observada Carga viral diagnosticada Error

(t) (copias/mL) (copias/mL)
0 hrs. 4.073803 106 5.5377000 106 35.93 %
2 hrs. 5.495409 106 4.8388614 106 11.95 %
4 hrs. 5.754399 106 4.2432434 106 26.26 %
7 hrs. 5.495409 106 3.5117548 106 36.10 %
10 hrs. 6.456542 106 2.9362225 106 54.52 %
14 hrs. 2.691535 106 2.3548469 106 12.51 %
19 hrs. 1.548817 106 1.8455311 106 19.16 %
24 hrs. 1.174898 106 1.5040064 106 28.01 %
29 hrs. 1.548817 106 1.2753475 106 17.66 %
34 hrs. 1.000000 106 1.1227849 106 12.28 %
2 das 1.412538 106 9.1953800 105 34.90 %
3 das 1.380384 106 8.5300039 105 38.21 %
4 das 6.456542 105 8.5983288 105 33.17 %
7 das 1.000000 106 8.7165445 105 12.84 %
9 das 1.258925 106 8.4387371 105 32.97 %
11 das 6.918310 105 7.9486475 105 14.89 %
Tabla 5.13: Comparacin de la carga viral observada y diagnosticada del paciente

1H. En general, los errores son razonables salvo en 10 horas que se dispara a 54.52 %.

1.1714 104 1.1715 104 (k) 1.1717 104
1.0107 101 1.0110 101 (e ) 1.0113 101
7.3759 101 7.3784 101 (p) 7.3809 101
1.7068 1.7071 (V ) 1.7074
5 537.3 5 537.7 (V0 ) 5 538.1
Tabla 5.14: Intervalos de conanza a 95 % de los parmetros estimados del paciente

1H.
Es importante notar que prcticamente se obtienen los mismos resultados

de la Tabla 5.12, si el punto de inicio se elige como:
0 = (15.4, k, 3.08 103 , 1, 10, 20)T , con 2.36 106 k 1.19 103 .
Tambin se mantiene la tendencia hacia la enfermedad crnica para el

paciente 1H, y que los valores estimados de e , V y la carga viral inicial V0
varan muy poco, bajo las siguientes consideraciones:
1. Bajo el supuesto Hs0

= 4 500 celulas/mm3 y He0
= 500 celulas/mm3 :
A) Si s
= 3.08 103 da1 , entonces 7 s 150 .
B) Si s
= 15.4 , entonces 3.08 104 s 7.08 103 .
C) Si s
= 50 , entonces 3.08 104 s 2.30 102 .
D) Si s
= 100 , entonces 103 s 4.50 102 .
2. Suponiendo s
= 3.08 103 da1 y s
= 15.4 celulas/(mm3 da) :
A) Si He0
= 250 celulas/mm3 , entonces 500 Hs0 10 000 .
B) Si He0
C) Si He0
Reiniciando el descenso desde el punto de la Tabla 5.12 con parmetros

logaritmizados, se obtienen casi los mismos resultados (vase, Tabla 5.15).
En ambos casos, disminuye la norma del gradiente de g() pero se conserva
el valor de la funcin, lo que conrma que se est prximo a un mnimo local
de la funcin objetivo g().
EDOs k e p V V0 R0
No sti 1.1767 104 1.0066 101 7.3549 101 1.7071 5 537.3 2.52
Sti 1.1767 104 1.0066 101 7.3549 101 1.7072 5 537.3 2.52
Tabla 5.15: Otros resultados de la estimacin de parmetros del paciente 1H. Caso
= 6.7108 101 y g()
no sti: g() 2 = 1.8838 104 . Caso sti: g() =
2 = 1.8729 104 .
6.7108 101 y g()
7000
c Datos
6000
Poblacin inicial
Carga viral
5000 Hepatocitos sanos
y Hepatocitos infectados
4000
3000
2000
1000
0
0 2 4 6 8 10
das
Figura 5.9: Resultados grcos de la estimacin de parmetros del paciente 1H.
celulas/mm3
4500
4000
Poblacin inicial
Hepatocitos sanos
3500
Hs
3000
2500
2000
1500
1000
500
0 500 1000 1500
das
Figura 5.10: Evolucin de los hepatocitos sanos del paciente 1H a 4 aos.

celulas/mm3
2000
1800
Poblacin inicial infectada
1600 Hepatocitos infectados
1400
He
1200
1000
800
600
400
200
0 500 1000 1500
das
Figura 5.11: Evolucin de los hepatocitos infectados del paciente 1H a 4 aos.
x 10
5 copias/mL
5
4.5
3.5
V 3
2.5
1.5
0.5
0 500 1000 1500
das
Figura 5.12: Evolucin de la carga viral del paciente 1H a 4 aos.

Diagnstico de la evolucin de la enfermedad del paciente 3D

Iniciando el descenso desde 0 = (15.4, 8.0 103 , 3.08 103 , 1, 10, 20)T
y 0 = (4 500, 500, 700)T , con la opcin EDOs no sti y parmetros loga-
ritmizados, se obtienen los resultados que se dan en las Tablas 5.16 y 5.18.
Los intervalos de conanza se calcularon a un nivel del 95 % (Tabla 5.19), y
son bastante razonables. Los resultados grcos de la evolucin de la enfer-
medad se muestran en las Figuras 5.13, 5.14, 5.15 y 5.16. La conclusin ms
importante que se obtiene al resultar el parmetro umbral R0 < 1, es que se
marca la tendencia hacia la curacin del paciente.
Es importante notar que la poblacin de clulas hepticas sanas recupera
su nivel normal supuesto de 5 000 celulas/mm3 (Figura 5.14), mientras que
la poblacin de clulas infectadas y la carga viral son eliminados en aproxi-
madamente 20 das (Figuras 5.15 y 5.16, respectivamente).
Parm. k e p V V0 R0
1.0358 102 4.2007 101 4.1249 103 4.0493 432.36 0.13
Tabla 5.16: Resultados de la estimacin de parmetros del paciente 3D. Adems,

= 6.6828 101 y g()
g() 2 = 1.1475 103 .
Los resultados de la Tabla 5.16 prcticamente no cambian si se elige el

punto de inicio como:
0 = (15.4, k, 3.08 103 , 1, 10, 20)T , con 7.88 104 k 7.12 102 .
Tambin se mantiene la tendencia hacia la curacin del paciente, y que los

valores de e , V y V0 varan muy poco, bajo las siguientes consideraciones:
1. Bajo el supuesto Hs0

= 4 500 celulas/mm3 y He0
= 500 celulas/mm3 :
A) Si s
= 3.08 103 da1 , entonces 1 s 200 .
B) Si s
= 15.4 , entonces 3.08 104 s 102 .
C) Si s
= 50 , entonces 103 s 9.80 103 .
D) Si s
= 100 , entonces 102 s 9.80 102 .
2. Suponiendo s
= 3.08 103 da1 y s
= 15.4 celulas/(mm3 da) :
A) Si He0
B) Si He0
C) Si He0
Por otro lado, al reiniciar el descenso desde el punto de la Tabla 5.16 y

con menor tolerancia en la resolucin del sistema de EDOs (5.1), se obtienen
los mismos valores de y g() a cinco dgitos signicativos. Sin embargo,
cambian los valores de la norma del gradiente de g() (Tabla 5.17).
EDOs sti EDOs no sti

Opciones
P. log. P. no log. P. log. P. no log.
2 3.7526 104 3.6247 102 2.6825 104 2.9257 102
g()
Tabla 5.17: Normas del gradiente de la estimacin de parmetros del paciente

3D. Estos resultados conrman que es una buena aproximacin de un mnimo
local de la funcin objetivo g(). P. log.: parmetros logaritmizados. P. no log.:
parmetros no logaritmizados.
4500
Poblacin inicial
4000
Hepatocitos sanos
Hepatocitos infectados
3500
c Datos
y
3000 Carga viral
2500
2000
1500
1000
500
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
das
Figura 5.13: Resultados grcos de la estimacin de parmetros del paciente 3D.

Tiempo Carga viral observada Carga viral diagnosticada Error

(t) (copias/mL) (copias/mL)
0 hrs. 3.98107 105 4.3236000 105 8.60 %
2 hrs. 4.67735 105 3.0891887 105 33.95 %
7 hrs. 5.12861 105 1.3422551 105 73.83 %
10 hrs. 6.60693 104 8.2025426 104 24.15 %
14 hrs. 3.98107 104 4.3177886 104 8.46 %
19 hrs. 1.81970 104 2.0140876 104 10.68 %
24 hrs. 1.07152 104 1.0142509 104 5.34 %
29 hrs. 6.91831 103 5.7353900 103 17.10 %
34 hrs. 4.89779 103 3.7338801 103 23.76 %
2 das 1.54882 103 2.0148035 103 30.09 %
3 das 1.99526 103 1.2646520 103 36.62 %
5 das 5.01187 102 5.6352928 102 12.44 %
7 das 5.01187 102 2.5154822 102 49.81 %
9 das 1.00000 102 1.1232047 102 12.32 %
Tabla 5.18: Comparacin de la carga viral observada y diagnosticada del paciente

3D. Los errores son razonables salvo las cargas virales de las 7 horas y de 7 das,
que alcanzan 73.83 y 49.81 %, respectivamente.

1.0346 102 1.0358 102 (k) 1.0370 102
4.1997 101 4.2007 101 (e ) 4.2017 101
4.1044 103 4.1249 103 (p) 4.1454 103
4.0472 4.0493 (V ) 4.0514
431.88 432.36 (V0 ) 432.84
Tabla 5.19: Intervalos de conanza a 95 % de los parmetros estimados del paciente

3D.
celulas/mm3
5000
4500
4000
Hs
3500
3000
Poblacin inicial
Hepatocitos sanos
2500
2000
1500
0 500 1000 1500
das
Figura 5.14: Evolucin de los hepatocitos sanos del paciente 3D a 4 aos.
celulas/mm3
2500
Poblacin inicial
Hepatocitos infectados
2000
He
1500
1000
500
0 5 10 15 20 25 30
das
Figura 5.15: Evolucin de los hepatocitos infectados del paciente 3D a 30 das.

x 10
5 copias/mL
4.5
4
Carga inicial del VHC
3.5 Carga viral
3
V
2.5
1.5
0.5
0 5 10 15 20 25 30
das
Figura 5.16: Decaimiento de la carga viral del paciente 3D a 30 das.
5.2.6. Conclusiones
Las conclusiones ms importantes son:
Conclusin 5.2.2. Es completamente factible mediante la simulacin nu-

mrica, el monitoreo de dos de las variables (carga viral y dao heptico)
ms relevantes de la dinmica de la hepatitis C, si se dispone de:
A) Un nmero razonable de mediciones de la carga viral.
B) Una propuesta de condiciones iniciales pretratamiento del dao hep-

tico (propuesta donde la clnica juega un papel central).
Sin la necesidad de efectuar biopsia alguna (que como se dijo antes, nica-
mente evala el dao heptico pero no mide la carga viral).
Monitoreo, que por eso mismo, no tiene ninguno de los inconvenientes
que conllevan todas las biopsias (percutnea, laparoscpica e intravenosa)
hasta ahora empleadas, como es el dolor, los riesgos a contraer infecciones
oportunistas, conabilidad, entre otros.
A reserva de realizar investigacin de campo para calibrar variables y

validacin, esta propuesta para el monitoreo de la evolucin de la carga viral,
y en especial, del dao heptico, constituye una alternativa novedosa, valiosa
y prometedora para realizar el seguimiento de la enfermedad causada por el
VHC.
Finalmente, es importante decir que esta forma de abordar el problema
es original, ya que por ejemplo, Perelson et al. (1996) [PE3], Neumann et al.
(1998) [PE2] y Layden et al. (2003) [PE6], usan una tcnica distinta que se le
llamar mtodo de Perelson (vase Prefacio y Seccin 5.5), para estimar
algunos parmetros del modelo reducido (5.1).
5.3. Dinmica del VHC con carga viral y ALT

5.3.1. Modelo reducido con ALT
Los mdicos generalmente evalan el nivel de concentracin en la sangre
de algunas enzimas producidas por el hgado como las ALT, AST, GGT,
fosfatasa alcalina y bilirrubina, entre otras, para conocer el estado del hgado
de una persona. Las enzimas ALT y AST son indicadores sensibles del dao
heptico. Algunas veces las concentraciones pueden ser normales a pesar de
haber dao heptico, pero por lo general son elevadas cuando el dao es
agudo (Informe de PKID, 2004 [INF]). Como en el modelo reducido a tres
poblaciones (5.1) no se contemplan explcitamente enzimas como ALT y AST,
esto gener dudas sobre los resultados obtenidos con el modelo de parte del
equipo mdico que participa en el seminario. Con el objetivo de investigar la
inuencia de las enzimas ALT en la estimacin numrica de los parmetros
del modelo reducido, se consider el modelo bsico de la dinmica viral con
ALT que reportan Ribeiro et al. (2003) [PE4] el cual est dado por el sistema
de ecuaciones

Hs = s kHs V s Hs

He = kHs V e He
(5.14)
=

V pH e V V

A = A + s Hs + e He A A
y0 = (Hs0 , He0, V0 , A0 )T .
112 5.3. Dinmica del VHC con carga viral y ALT
Las primeras tres ecuaciones del modelo (5.14) corresponden al modelo

reducido (5.1). La cuarta ecuacin describe la dinmica del nivel de concen-
tracin de las enzimas ALT (A) por litro de sangre (UI/L), bajo el supuesto
que en un individuo sano son liberadas por los hepatocitos sanos a una tasa
constante s por clula, y por tejidos extra-hepticos a una tasa constante
A , y eliminadas a una tasa per cpita A . Durante la infeccin por el VHC,
se supone que las enzimas ALT tambin son liberadas por clulas hepticas
enfermas a una tasa constante e por clula.
Ribeiro et al. (2003) [PE4] usaron el modelo (5.14) para analizar el ni-
vel de ALT en pacientes infectados por el VHC bajo tratamiento, aplicando
el mtodo de Perelson (Neumann et al., 1998 [PE2]) descrito en la Seccin
5.2. En Alavez-Ramrez et al. (2006) [ALR], se hizo un estudio cualitativo y
experimental del modelo bsico de la dinmica viral con ALT (5.14), que a
continuacin se resume.
El modelo bsico de la dinmica viral con ALT tiene el mismo parmetro
umbral R0 del modelo reducido para la dinmica de la hepatitis C (5.1), y que
si e s , entonces la dinmica del sistema (5.14) tambin est restringida
al subconjunto invariante positivo R4+ :
& (
( 0 Hs HM , 0 He HM , Hs + He HM ,
(
= (Hs , He , V, A)
T
R4+ ( ,
( 0 V VM y 0 A AM
donde HM = s /s y VM = (p/V ) HM como en el modelo reducido.

En Alavez-Ramrez et al. (2006) [ALR], se prueba la siguiente proposicin:
Proposicin 5.3.1. Bajo el supuesto de que e s :

admisible en , el trivial
T
s A s s
I0 = , 0, 0, + , (5.15)
s A A s
el cual es globalmente asintticamente estable.

admisibles en :
i) El trivial I0 dado en (5.15) que es ahora inestable.
ii) El no trivial I1 = (Hs , He , V , A )T , que es localmente asinttica-

mente estable, y est en el interior de si e > s , donde
s s s
Hs = , He = (R0 1) , V = (R0 1)
s R0 e R0 k
y
1 s s e s
A = A R0 + + (R0 1) .
A R0 s e
El estado de equilibrio I1 corresponde al enfermo endmico de hepatitis C.
A0 = A /A + s s /A s es el nivel promedio de concentracin que alcanzan
las enzimas ALT en un individuo sano.
Demostracin. sta es similar a la prueba dada a la Proposicin 5.2.1. Ms
detalles en Alavez-Ramrez et al. (2006) [ALR].

Identicabilidad
Tambin en este caso, todos los parmetros en el modelo son no negativos,
por lo que el espacio de parmetros admisibles lo denen los vectores
positivos de la forma:
= (s , k, s , e , p, V , A , s , e , A , Hs0, He0 , V0 , A0 )T .
Bajo el supuesto de que solo se cuenta con un nmero suciente de ob-

servaciones de la carga viral V y del nivel de ALT A, dados por la tabla
& (
( V = V (t ; t , , ) + , y
( i i 0 i1
T = (ti , Vi , Ai )T [t0 , T ] R2 (
( Ai = A(ti ; t0 , , ) + i2 , i = 0 : m
donde ij R son errores de observaciones como en la Tabla 1.25, la funcin

objetivo g() se reduce en este caso a
1
1
m m
g() = wi1 (Vi V (ti ; t0 , , ))2 + wi2 (Ai A(ti ; t0 , , ))2 (5.16)
2 i=0 2 i=0
donde = (Hs0 , He0, V0 , A0 )T , = (s , k, s , e , p, V , A , s , e , A )T y =

T T T
, . Los pesos wij se calculan de acuerdo con las frmulas (5.12).
El modelo reducido con ALT (5.14), tambin es lineal respecto al vector

de parmetros , y se satisfacen casi todas las condiciones del Teorema 4.5.1,
salvo la desigualdad (4.4) que tampoco se ha comprobado para este caso.
Sin embargo, las evidencias numricas muestran que el problema de Min Qs
correspondiente es identicable, es decir, existe un tal que g( )
g() para toda en una vecindad de de radio r > 0. Tambin, es razonable
suponer que est en el interior del espacio .
Comparacin de los modelos

Se hizo un estudio comparativo del modelo reducido a tres poblaciones
(5.1) con el modelo bsico de la dinmica viral con ALT (5.14), mediante
la estimacin numrica de los parmetros correspondientes. Se estimaron los
parmetros k, e , p, V , A , s , e , A , V0 y A0 . Por consiguiente, tambin la
estimacin del parmetro umbral R0 por cada modelo. Se reportan dos casos,
cuando tericamente hay cura de la hepatitis C y cuando no la hay, en que
se generaron 17 datos en cada caso con el modelo bsico de la dinmica viral
con ALT, en un lapso de tiempo de 0 a 30 das. A los datos generados se les
perturb con un ruido del orden del 10 % en los valores numricos obtenidos
para la carga viral V y para el nivel de ALT A, con distribucin normal
de acuerdo con la frmula (5.13). Se consideraron conocidos los parmetros
s , s , Hs0 y He0 . Los parmetros usados para generar datos se dedujeron
en Avendao et al. (2002) [AVN], y en Neumann et al. (1998) [PE2], entre
otros.

Los datos se generaron usando las condiciones iniciales:
Hs0 = 4 300 celulas/mm3 , He0 = 700 celulas/mm3
V0 = 600 UI/L , A0 = 8.5 105 UI/L
y valores de los parmetros que se muestran en la Tabla 5.20. Los datos
generados y perturbados se presentan en las Tablas 5.21 y 5.22.
Con los parmetros iniciales:
0 = (15.4, 4.0 105 , 3.08 103 , 0.18, 3.0, 7.0)T y 0 = (4 300, 700, 850)T ,
se minimiz la funcin objetivo (5.11) del modelo reducido (5.1), y con
0 = (15.4, 6.0 105 , 3.08 103 , 0.3, 6.0, 6.0, 6.0 105 , 8.0 108 ,
8.5 108 , 5.0)T y 0 = (4 300, 700, 800, 4.0 105 )T ,
se minimiz la funcin objetivo (5.16) del modelo bsico con ALT (5.14). Los
resultados obtenidos se muestran en la Tabla 5.23.
s = 15.4 celulas/mm3 da V = 5.83 da1

k = 1.2 105 L/UI da A = 2.4 105 UI/L da
s = 3.08 103 da1 s = 2.0 108 UI/celulas da
e = 0.14 da1 e = 2.1 108 UI/celulas da
p = 5.0 UI/celulas da A = 2.75 da1
Tabla 5.20: Parmetros usados para generar datos en el caso cuando tericamente
hay cura.
Caso endmico
Tambin se generaron datos con un ruido del orden del 10 % usando los
valores de los parmetros:
k = 2.8 105 L/UI da, p = 10.0 UI/celulas da, A = 0.65 da1 ,
y los dems como en la Tabla 5.20, junto con las condiciones iniciales:
Hs0 = 4 300 celulas/mm3 , He0 = 700 celulas/mm3 ,
V0 = 1 200 UI/L , y A0 = 1.5 104 UI/L .
Los datos obtenidos se muestran en la cuarta y quinta columna de la
Tabla 5.21. Con los parmetros iniciales:
0 = (15.4, 6.0 105 , 3.08 103, 0.5, 12.0, 4.0)T y 0 = (4 300, 700, 2 000)T ,
se minimiz la funcin objetivo (5.11) del modelo reducido (5.1), y con
0 = (15.4, 6.0 105, 3.08 103 , 0.5, 15.0, 10.0, 8.5 105 , 8.0 107 ,
8.5 107 , 1.0)T y 0 = (4 300, 700, 2 000, 4.0 103 )T ,
se minimiz la funcin objetivo (5.16) del modelo (5.14). Los resultados ob-
tenidos en este caso se muestran en la Tabla 5.24.
Tiempo Carga viral Nivel de ALT Carga viral Nivel de ALT

(t) (UI/L) (UI/L) (UI/L) (UI/L)
Datos generados Datos con ruido
0 hrs. 600.00000 8.5000000 105 599.21655 8.8011935 105
2 hrs. 599.13938 7.6872297 105 605.70219 9.7871072 105
4 hrs. 596.78476 7.0397131 105 619.68974 7.3913494 105
8 hrs. 589.73415 6.1122707 105 554.47836 6.1249664 105
16 hrs. 572.52447 5.1437264 105 616.67838 3.7836110 105
24 hrs. 554.80778 4.7439360 105 554.35714 5.1511736 105
2 das 504.36313 4.4452141 105 566.47558 4.8713162 105
3 das 458.36466 4.3732727 105 489.77345 3.9469354 105
4 das 416.46906 4.3149689 105 417.30404 4.7739955 105
6 das 343.61971 4.2233054 105 287.47314 3.6140239 105
8 das 283.33638 4.1487945 105 251.30972 4.0274264 105
10 das 233.51473 4.0881460 105 239.31993 3.4791499 105
14 das 158.44689 3.9991402 105 166.82857 4.1364990 105
18 das 107.41708 3.9415146 105 114.72336 3.5187709 105
22 das 72.790494 3.9051718 105 74.862929 3.6187966 105
26 das 49.319184 3.8832315 105 47.657901 4.2602004 105
30 das 33.418167 3.8710187 105 31.829646 3.8977087 105
Tabla 5.21: Datos generados con el modelo bsico de la dinmica viral con ALT y
perturbados con un ruido del orden del 10 %, en el caso en que tericamente hay
cura.
Tiempo Carga viral Nivel de ALT Carga viral Nivel de ALT

(t) (UI/L) (UI/L) (UI/L) (UI/L)
Datos generados Datos con ruido
0 hrs. 1 200.0000 1.5000000 104 1 268.2680 1.4616532 104
2 hrs. 1 201.6374 1.5219997 104 1 024.3797 1.4863843 104
4 hrs. 1 205.1632 1.5427133 104 1 379.1295 1.4885679 104
8 hrs. 1 215.1633 1.5805405 104 1 329.4968 1.4237364 104
16 hrs. 1 239.1098 1.6434827 104 1 114.2368 1.5215289 104
24 hrs. 1 263.8972 1.6922095 104 1 313.1741 1.7070988 104
2 das 1 335.9149 1.7778316 104 1 395.1833 1.6089547 104
3 das 1 402.5733 1.8068636 104 1 287.3218 1.7588720 104
4 das 1 462.5303 1.8059034 104 1 606.7851 1.7122429 104
6 das 1 557.9190 1.7621537 104 1 561.2633 1.5852432 104
8 das 1 615.5470 1.6955522 104 1 423.9615 1.5165183 104
10 das 1 633.0533 1.6210662 104 1 434.2589 1.6143830 104
14 das 1 558.0519 1.4677210 104 1 517.3709 1.6076632 104
18 das 1 378.9073 1.3233172 104 1 217.8759 1.2623646 104
22 das 1 154.2961 1.1979427 104 1 001.9940 1.3094972 104
26 das 929.14197 1.0956241 104 1 004.0056 1.1210016 104
30 das 728.35205 1.0161230 104 749.43799 1.1663992 104
Tabla 5.22: Datos generados con el modelo bsico de la dinmica viral con ALT y
perturbados con un ruido del orden del 10 %, en el caso endmico. En la estimacin
de parmetros no se us el dato que corresponde a dos horas en ambos modelos.
Param. V. Exactos V. Estmr Error V. EstALT Error

k 1.2 105 1.6307 105 35.89 % 7.7928 106 35.06 %
e 0.14 0.15470 10.50 % 0.12598 10.01 %
p 5.0 4.0459 19.08 % 5.0183 0.37 %
V 5.83 4.7666 18.24 % 5.8456 0.27 %
R0 0.36756 0.44736 21.71 % 0.26552 27.76 %
V0 600 605.92 0.99 % 603.90 0.65 %
5 5
A0 8.5 10 9.8038 10 15.34 %

g() 4.6195 102 1.5469 101
2
g() 5.4413 103 3.6773 102
Tabla 5.23: Caso cuando tericamente hay cura: modelo reducido vs. modelo bsico
de la dinmica viral con ALT. V. Estmr : valores de los parmetros estimados con el
modelo reducido. V. EstALT : valores estimados con el modelo de la dinmica viral
con ALT.
Param. V. Exactos V. Estmr Error V. EstALT Error

k 2.8 105 2.3283 105 16.85 % 2.3320 105 16.71 %
e 0.14 0.13574 3.04 % 0.13582 2.99 %
p 10.0 6.4054 35.95 % 6.3848 36.15 %
V 5.83 3.5962 38.32 % 3.5858 38.49 %
R0 1.7153 1.5276 10.94 % 1.5286 10.88 %
V0 1 200 1 309.5 9.12 % 1 309.6 9.13 %
4 4
A0 1.5 10 1.4275 10 4.83 %

g() 4.0793 102 6.0045 102
2
g() 3.9346 104 1.0386 104
Tabla 5.24: Caso endmico: modelo reducido vs. modelo bsico de la dinmica viral
con ALT. V. Estmr : valores de los parmetros estimados con el modelo reducido.
V. EstALT : valores estimados con el modelo de la dinmica viral con ALT.
5.3.3. Conclusiones
Las conclusiones obtenidas son las siguientes:
Conclusin 5.3.1. La precisin de los parmetros k, e , p, V y V0 esti-
mados por el modelo bsico de la dinmica viral con ALT (5.14) son rela-
tivamente mejores que los estimados por el modelo reducido (5.1), en el caso
cuando tericamente hay cura (Tabla 5.23), pero en el caso endmico son
prcticamente las mismas (Tabla 5.24). En ambos casos, se obtiene la mis-
ma precisin para el parmetro umbral R0 . As que incorporar la ecuacin
adicional que describe la dinmica del nivel de las enzimas ALT en el modelo
reducido, no inuye signicativamente en la estimacin de los parmetros in-
volucrados para determinar el parmetro umbral, ni mejora la estimacin de
dicho parmetro umbral. Los intervalos de conanza al 95 % de los parme-
tros relacionados con las enzimas ALT se obtienen con extremos negativos,
el cual contradice el hecho de que todos los parmetros involucrados son posi-
tivos (Alavez-Ramrez et al., 2006 [ALR]).
5.4. Modelo adimensionado del VHC

5.4.1. Modelo reducido y adimensionado
Con el objetivo de investigar la posibilidad de mejorar la estimacin de los
parmetros del modelo reducido a tres poblaciones (5.1), se realiz un estudio
cualitativo y experimental del modelo adimensionado para la dinmica de la
hepatitis C, dado por:

hs = 1 k hs v hs

he = k hs v e he (5.17)

v = p he V v
con valores iniciales: y0 = (hs0 , he0 , v0 )T .
El modelo adimensionado (5.17) se obtiene del modelo reducido a tres
poblaciones (5.1) al introducir las transformaciones1
Hs He V
hs = , he = , v= y = s t .
HM HM Vmax
1
Ntese que se trata de un reescalamiento en las variables que no modican las cuali-
dades del sistema, slo cambian las unidades a travs de las que aquellas se miden.
120 5.4. Modelo adimensionado del VHC
Por lo que
kVmax e pHM V
k = , e = , p = , V = y Vmax VM .
s s s Vmax s
En Alavez-Ramrez et al. (2006) [ALG], se prueba que si e 1, entonces
la dinmica del sistema (5.17) est restringida al subconjunto positivamente
invariante R3+ :
& (
( 0 hs 1 , 0 he 1 ,
(
= (hs , he , v)T R3+ ( .
( 0 hs + he 1 y 0 v VM /Vmax
El parmetro umbral del modelo adimensionado, est dado por

k p
R0 = .
e V
En este caso, se prueba el siguiente resultado:
Proposicin 5.4.1. Bajo el supuesto de que e 1 :
A) Si R0 1, entonces el sistema (5.17) tiene un solo estado de equili-
brio admisible en : el trivial I0 = (1, 0, 0)T , el cual es globalmente
asintticamente estable.

admisibles en :
i) El trivial I0 = (1, 0, 0)T , que es ahora inestable (hiperblico).

ii) El no trivial I1 = (1/R0 , (R0 1)/e R0 , (R0 1)/k )T , que es
localmente asintticamente estable, y est en el interior de cuan-
do e > 1 .
Demostracin. Es similar a la prueba dada a la Proposicin 5.2.1. Ms de-

talles sobre el particular se pueden ver en Alavez-Ramrez et al. (2006)
[ALG].
En la Figura 5.17 se presenta el espacio fase del sistema (5.17) que ilustra
la estabilidad asinttica global del estado de equilibrio I0 . Ntese que dicho
espacio fase tiene una conducta similar al de espacio fase del modelo reducido
(5.1), dado por la Figura 5.2.
1.5
v
1
0.5
0
0
I0
0.1 0.4
0.6
0.2
0.8
0.3 1
he 0.4 1.2 hs
Figura 5.17: Espacio fase del modelo reducido y adimensionado (5.17) cuando el
parmetro umbral R0 = 0.36756 , que ilustra la estabilidad asinttica global de I0 .

Identicabilidad
Para identicar los parmetros se supone que se tiene un nmero suciente
de observaciones de la carga viral escalada v: vi = v(i ; 0 , , ) + i , i = 0 :
m , por lo que la funcin objetivo g() del problema de Min Qs (1.29) se
reduce a
1
m
g() = wi(vi v(i ; 0 , , ))2 , (5.18)
2 i=0
T
donde = (hs0 , he0 , v0 )T , = (k , p , e , V )T y = T , T . Los pesos
se tomaron como wi = 1, i = 0 : m.
Para la estimacin numrica de los parmetros se reportan dos casos,
cuando tericamente hay cura de la hepatitis C y cuando no la hay, en que se
generaron 14 datos para cada caso con el modelo reducido (5.1), en un lapso
de 0 a 20 das. El ruido que se introdujo a los datos es del orden del 10 % con
distribucin normal de acuerdo con (5.13), en los valores numricos obtenidos
para la carga viral V . Para el proceso de minimizacin de (5.18), se escalaron
los datos con Vmax igual al mximo valor de la carga viral perturbada en cada
caso.

Para generar los datos se usaron los valores de los parmetros que se dan
en la Tabla 5.20, que corresponden al modelo reducido, y las condiciones
iniciales que se dan en la Seccin 5.3.2, en el caso en que hay cura. Los
datos generados y perturbados se muestran en la Tabla 5.25. El proceso de
minimizacin de (5.18) se inici desde 0 = (2, 40, 13 000, 2 500)T y 0 =
(0.86, 0.14, 0.85)T . Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 5.26, y
los intervalos de conanza a 95 % de los parmetros estimados se muestran
en la Tabla 5.27.
Tiempo C. viral gen. C. viral pert. Tiempo C. viral gen. C. viral pert.
(t) (UI/L) (UI/L) (t) (UI/L) (UI/L)
0 hrs. 600.00000 619.53276 3 das 458.36460 432.07629
2 hrs. 599.13949 675.21692 4 das 416.46824 451.32501
4 hrs. 596.78583 588.48569 6 das 343.61830 336.70608
8 hrs. 589.74052 588.82359 8 das 283.33455 313.32073
16 hrs. 572.52816 534.98773 10 das 233.51262 249.79770
24 hrs. 554.81321 657.35004 15 das 143.78085 162.61856
2 das 504.36385 580.44313 20 das 88.425658 87.106199
Tabla 5.25: Datos generados y perturbados en el caso en que tericamente hay cura.
C. viral gen. es la carga viral generada, y C. viral pert. es la carga viral perturbada.
Parmetros Valores exactos Valores estimados Error

k 2.6307 8.8444 101 66.38 %
e 4.5455 101 3.7013 101 18.57 %
p 1.2021 104 2.7128 103 77.43 %
V 1.8929 103 4.2370 102 77.62 %
v0 8.8860 101 9.2278 101 3.85 %
R0 3.6754 101 1.5299 101 58.37 %

g() 2.2117 102
2
g() 8.8569 105
Tabla 5.26: Parmetros estimados con el modelo adimensionado cuando hay cura.
Es importante notar que los porcentajes de error de la estimacin de k ,

p y V son muy grandes, y estos mismos parmetros son muy sensibles a

parmetros iniciales.

1.9923 8.8444 101 (k ) 3.7612
1.7670 101 3.7013 101 (e ) 5.6356 101
1.9828 104 2.7128 103 (p ) 2.5253 104
2.8845 103 4.2370 102 (V ) 3.7319 103
8.4196 101 9.2278 101 (v0 ) 1.0036
Tabla 5.27: Intervalos de conanza a 95 % en el caso cuando hay cura. Los intervalos
de conanza son muy grandes salvo el intervalo que corresponde a v0 , y tres de ellos
con extremos negativos.
Caso endmico
Los datos se generaron con k = 2.8 105 L UI1 da1 , p = 10.0
1
UI celulas1 da , y dems parmetros que corresponden al modelo re-
ducido que se dan en la Tabla 5.20, junto con las condiciones iniciales que se
dan en la Seccin 5.3.2, en el caso crnico. Los datos generados y perturbados
se muestran en la Tabla 5.28. El proceso de minimizacin de la funcin objeti-
vo (5.18) se inici desde: 0 = (10, 40, 9 500, 2 000)T y 0 = (0.86, 0.14, 0.8)T .
Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 5.29, y los intervalos de
conanza a 95 % de los parmetros estimados se dan en la Tabla 5.30.
Tiempo C. viral gen. C. viral pert. Tiempo C. viral gen. C. viral pert.
(t) (UI/L) (UI/L) (t) (UI/L) (UI/L)
0 hrs. 1 200.0000 1 305.9414 3 das 1 402.5718 1 556.5244
2 hrs. 1 201.6375 1 190.8653 4 das 1 462.5268 1 282.8238
4 hrs. 1 205.1615 1 302.2679 6 das 1 557.9091 1 401.1814
8 hrs. 1 215.1470 1 188.1577 8 das 1 615.5077 1 540.9159
16 hrs. 1 239.1031 1 379.6730 10 das 1 632.9527 1 779.4732
24 hrs. 1 263.8896 1 440.2570 15 das 1 520.5331 1 270.2268
2 das 1 335.9135 1 243.2592 20 das 1 268.9412 1 340.6514
Tabla 5.28: Datos generados y perturbados en el caso endmico. C. viral gen. es la

carga viral generada, y C. viral pert. es la carga viral perturbada.
Parmetros Valores exactos Valores estimados Error

k 1.6177 101 1.2785 101 20.97 %
e 4.5455 101 4.1236 101 9.28 %

p 9.1228 10 3
1.3320 10 6
14 501.00 %
V 1.8929 103 2.6414 105 13 854.00 %
v0 6.7436 101 7.3392 101 8.83 %
R0 1.7152 1.5635 8.85 %

g() 3.2650 102
2
g() 2.4327 10 3

Tabla 5.29: Parmetros estimados con el modelo adimensionado en el caso endmi-

co. Los porcentajes de error para p y V son muy grandes, y ambos parmetros
son muy sensibles a parmetros iniciales. Aunque en este caso, el parmetro umbral
R0 se estima razonablemente bien.

9.7475 12.785 (k ) 15.822
21.053 41.236 (e ) 61.420
6.8118 109 1.3320 106 (p ) 6.8145 109
1.3509 109 2.6414 105 (V ) 1.3514 109
5.9767 101 7.3392 101 (v0 ) 8.7017 101
Tabla 5.30: Intervalos de conanza a 95 % en el caso endmico. Todos los inter-

valos son extremadamente grandes y dos de ellos con extremos negativos, lo que
contradice el hecho de que todos los parmetros deben ser positivos.
5.4.3. Conclusiones
Conclusin 5.4.1. A pesar de que se reduce el nmero de parmetros que se
requieren estimar para determinar el parmetro umbral R0 , la estimacin de
los parmetros p y V no son buenos en ambos casos (cuando tericamente
hay cura y endmico), pues los errores correspondientes son muy grandes
(Tablas 5.26 y 5.29). Sin embargo, es importante notar que la estimacin
del parmetro umbral R0 es muy bueno en el caso endmico. Otro problema
signicativo son los intervalos de conanza de los parmetros estimados k , p
y V (Tablas 5.27 y 5.30), pues son muy grandes y con extremos negativos,
el cual contradice el hecho de que todos los parmetros en el modelo son
positivos.
5.5. Comparacin de dos mtodos de estima-

cin de parmetros en EDOs
En esta seccin se comparan resultados de la estimacin de parmetros
obtenidos con el modelo reducido (5.1), con el mtodo que se est usando en
esta tesis junto con DIFFPAR, con los resultados obtenidos con el mtodo
de Perelson que se reportan en Neumann et al. (1998) [PE2] y en Perelson
et al. (1996) [PE3].
5.5.1. Mtodo de Perelson

Perelson y Neumann, investigaron la ecacia de la terapia aplicada a
enfermos de la hepatitis C con interfern 2b (IFN), y a enfermos del
SIDA con ritonavir, por lo que consideraron el efecto del medicamento en el
modelo como:

Hs = s (1 )kHs V s Hs

He = (1 )kHs V e He (5.19)

V = (1 )pHe V V
con 0 1 y 0 1.
Caso 1. Se describe la tcnica que se reporta en Neumann et al. (1998)

[PE2]. Bajo el supuesto de que las clulas infectadas tienen una vida media
de a lo ms 2 das, es razonable suponer que He (t) He0 constante durante
126 5.5. Comparacin de dos mtodos de estimacin . . .
los primeros dos das de tratamiento. Dado que pHe0 = V V0 (Neumann et

al. (1998) [PE2]), la solucin de la tercera ecuacin de (5.19) resulta ser

V (t) = V0 1 + eV (tt0 ) , t t0 , (5.20)
que describe el decaimiento viral desde t0 hasta los primeros 2 das de terapia,
y es usado para estimar los parmetros V0 , t0 , V y , con datos de pacientes
observados de 0 a 2 das.
Ahora, bajo la hiptesis de que el mayor efecto del IFN es en el bloqueo
de la produccin viral, es razonable tomar = 0 y considerar > 0 como la
ecacia antiviral durante el tratamiento. Tambin se supone que el sistema
se encuentra en equilibrio antes del tratamiento, y que la concentracin de
clulas sanas Hs permanece aproximadamente en el estado de equilibrio Hsc =
e V /pk, despus de dos semanas de que se administr el medicamento. Por
lo que de la segunda y tercera ecuacin de (5.19) se obtiene la ecuacin
diferencial de segundo orden

V +(e + V ) V +e V [1 (1 )aR0 ] V = 0 , (5.21)

con valores iniciales V (t0 ) = V0 y V (t0 ) = V V0 ; donde a = (s /s )Hsc
y R0 el parmetro umbral dado por (5.2). El discriminante de la ecuacin
caracterstica de (5.21) es
= (e V )2 + 4(1 )e V 0 .
Si > 0, entonces la solucin de (5.21) resulta ser

V (t) = V0 Ae1 (tt0 ) + (1 A)e2 (tt0 ) , t t0 (5.22)
donde
V 2 1 0
A= y 1,2 = (e + V ) (e V )2 + 4(1 )e V .
1 2 2
En cambio, = 0 si y slo si e = V y = 1, y en este caso la solucin
de (5.21) se reduce a (5.20) con = 1 . Dado que los valores de V0 , t0 , V
y lo estiman en (5.20), usan los valores estimados de dichos parmetros
en (5.22) para estimar e con datos de pacientes observados de 0 a 14 das.
Para la estimacin de los parmetros trabajaron con el logaritmo de (5.20) y
(5.22), usando en el proceso de Min Qs no lineal la subrutina DNLS1 el cual
est basado en el algoritmo de Levenberg-Marquardt en diferencias nitas

(Neumann et al., 1998 [PE2]). Es importante notar que cuando = 0, tanto
(5.20) como (5.22) se reducen a V V0 para t t0 .
Caso 2. Ahora, se describe ahora la tcnica que se reporta en Perelson et al.

(1996) [PE3]. En este caso, investigaron el efecto de la terapia con ritonavir
a enfermos del SIDA. Tambin se supone que el ritonavir no inhibe la tasa de
produccin de clulas enfermas ( = 0) y que es 100 % efectivo en el combate
de la produccin viral ( = 1). Viriones que se producen despus de que se
aplic el medicamento ya no son infecciosos (VN I ), pero los que se produjeron
antes de aplicar el medicamento siguen infecciosos (VI ) hasta que se eliminen.
As que despus del tratamiento con ritonavir, la segunda y tercera ecuacin
de (5.19) se convierten en:

He = kHs VI e He

VI = V VI (5.23)

V N I = pHe V VN I
con valores iniciales VI (0) = V0 y VN I (0) = 0 . V = VI + VN I .
De la segunda ecuacin de (5.23) se tiene que
VI (t) = V0 eV t , t 0. (5.24)
Como en el Caso 1, tambin se supone que las clulas sanas permanecen
en equilibrio Hsc e V /pk despus de dos semanas de que se administr el
medicamento. As que de la tercera y primera ecuacin de (5.23) junto con
(5.24), se obtiene la ecuacin diferencial de segundo orden

t
V N I +(e + V ) V N I +e V VN I e V V0 e V = 0 , (5.25)

con valores iniciales VN I (0) = 0 y V N I (0) = V V0 .
Resolviendo (5.25) y sumando su solucin con (5.24), resulta que la con-
centracin total del virus cuando V
= e , est dada por

V t V V0 V e t V t
V t
V (t) = V0 e + e e e te , (5.26)
V e V e
para t t0 .
Cuando V = e , la concentracin total del virus est dada por

1 2 2 V t
V (t) = V0 1 + V t + V t e , t t0 . (5.27)
2
5.5.2. Comparacin numrica

Se tom como base para la estimacin de parmetros los valores obteni-
dos al medir directamente los datos de la Figura 1-2D (paciente 2D) que se
reporta en el artculo de Neumann et al. (1998) [PE2]. Los valores obtenidos
se muestran en la Tabla 5.31. Para el proceso de optimizacin se considera-
ron los valores de los parmetros s y s que se dan en la Tabla 5.20, y las
condiciones iniciales Hs0 = 4 500 celulas/mm3 y He0 = 500 celulas/mm3 . Ini-
ciando el descenso desde el punto 0 = (15.4, 3.6 105, 3.08 103, 1, 15, 5)T
y 0 = (4 500, 500, 1 250)T , con la opcin EDOs no sti y parmetros loga-
ritmizados, se obtienen los resultados que se muestran en la cuarta y quinta
columna de la Tabla 5.32, y en la sexta y sptima columna de la Tabla 5.33.
Los intervalos de conanza se calcularon a un nivel del 95 %. Los resultados
grcos se muestran en las Figuras 5.19 y 5.18.
0 hrs. 6 1.000000 10 29 hrs.
6 4.56 3.6308 104
2 hrs. 5.96 9.120110 10 34 hrs.
5 4.88 7.5858 104
4 hrs. 5.99 9.772370 105 2 das 4.86 7.2444 104
7 hrs. 6.12 1.318257 10 3 das
6 4.64 4.3652 104
10 hrs. 5.94 8.709640 105 4 das 4.50 3.1623 104
14 hrs. 4.94 8.709600 10 5 das
4 4.49 3.0903 104
19 hrs. 5.27 1.862090 105 7 das 4.26 1.8197 104
24 hrs. 4.88 7.585800 10 9 das
4 4.18 1.5136 104
Tabla 5.31: Valores obtenidos de la Figura 1-2D en Neumann et al. (1998) [PE2].
Es importante notar que aunque las estimaciones de e y V dieren signi-

cativamente, los intervalos de conanza de las estimaciones con DIFFPAR
son mucho ms chicos que los intervalos de conanza de las estimaciones de
Perelson (Tabla 5.32). Por ejemplo, el intervalo de conanza de e es 667 veces
ms chico y de V es 200 veces ms chico. Adems, aunque el decaimiento de
las cargas virales generados por estas estimaciones dieren signicativamente
durante el primer da (Figura 5.18), dichas diferencias tienden a desaparecer
de 1 a 9 das (Figura 5.19). Por otro lado, el residual de las estimaciones
de Perelson sin considerar el tiempo de retardo t0 es 3.6 veces el residual
obtenido con las estimaciones de DIFFPAR, aunque este ltimo a su vez es
2.5 veces el residual de las estimaciones de Perelson considerando el tiempo
de retardo t0 , es decir, considerando constante la carga viral de 0 a t0 (Figura

5.18). Otra ventaja importante de DIFFPAR es que tambin estima la tasa
k de infeccin y la tasa p de replicacin viral con intervalos de incertidumbre
muy buenos (Tabla 5.32).
Parametros Tecnica de Perelson DIFFPAR (modelo reducido)

Valor estimado Error Valor estimado Error
V0 106 1.2572 106 600
t0 7 hrs.
95 % 1%
V 5.60 0.50 4.7520 0.0025
e 0.16 0.04 2.2816 101 0.0006 101
k 3.2043 103 0.0016 103
p 8.6799 102 0.0086 102
R0 1.2826
RSR 4.6235 106 1.2754 106
RCR 0.5120 106

g() 1.2099
2
g() 4.6425 104
Tabla 5.32: Tcnica de Perelson vs. DIFFPAR. Los valores de la segunda y tercera
columna se reportan en Neumann et al. (1998) [PE2]. El error de las estimaciones
con DIFFPAR se obtuvieron de las estimaciones de los intervalos de conanza de
los parmetros. RSR es la norma del residual sin retardo, y RCR la norma del
residual con retardo t0 .
5.5.3. Conclusiones
Conclusin 5.5.1. El mtodo que se est aplicando en esta tesis para es-
timar parmetros en EDOs mejora algunas deciencias de la tcnica de
Perelson. Por ejemplo, reduce sustancialmente los intervalos de conanza
de los parmetros e y V , y estima por lo menos tres parmetros ms (k, p
y V0 ) del modelo reducido (5.1). Sobre todo del parmetro umbral R0 que al
resultar mayor que 1 (Tabla 5.32), marca la tendencia hacia la enfermedad
crnica del paciente 2D (Tabla 5.31).
Tiempo Carga viral Carga viral Error Carga viral Error

(t) (observada) (Neumann et al.) (DIFFPAR)
(copias/mL) (copias/mL) (copias/mL)
0 hrs. 1.000000 106 1.000000 106 0.00 % 1.257200 106 25.72 %
2 hrs. 9.120110 105 1.000000 106 9.65 % 8.529980 105 6.47 %
4 hrs. 9.772370 105 1.000000 106 2.33 % 5.852130 105 40.12 %
7 hrs. 1.318257 106 1.000000 106 24.14 % 3.425100 105 74.02 %
10 hrs. 8.709640 105 5.217010 105 40.10 % 2.106000 105 75.82 %
14 hrs. 8.709600 104 2.351240 105 169.96 % 1.227830 105 40.97 %
19 hrs. 1.862090 105 1.063240 105 42.90 % 7.729300 104 58.49 %
24 hrs. 7.585800 104 6.527400 104 13.95 % 5.998100 104 20.93 %
29 hrs. 3.630800 104 5.150800 104 41.86 % 5.287700 104 45.63 %
34 hrs. 7.585800 104 4.625400 104 39.03 % 4.947900 104 34.77 %
2 das 7.244400 104 4.082400 104 43.65 % 4.478200 104 38.18 %
3 das 4.365200 104 3.501900 104 19.78 % 3.883000 104 11.05 %
4 das 3.162300 104 3.008700 104 4.86 % 3.339700 104 5.61 %
5 das 3.090300 104 2.585000 104 16.35 % 2.851300 104 7.73 %
7 das 1.819700 104 1.908200 104 4.86 % 2.046700 104 12.47 %
9 das 1.513600 104 1.408600 104 6.94 % 1.450100 104 4.20 %
Tabla 5.33: Tcnica de Perelson vs. DIFFPAR: diagnstico de la carga viral obser-
vada de la Tabla 5.31.
copias/mL

c Datos
Carga viral (Perelson)
6
Carga viral (DIFFPAR)
10
5
10
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2

t0 das
Figura 5.18: Datos y decaimiento de la carga viral durante los primeros dos das.
copias/mL

c Datos
Carga viral (Perelson)
6 Carga viral (DIFFPAR)
10
5
10
4
10
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
das
Figura 5.19: Datos y decaimiento de la carga viral durante los primeros nueve das.
Captulo 6
Aplicaciones a nanzas
En este captulo, se muestra que es posible la estimacin numrica del

parmetro de volatilidad que aparece en el modelo generalizado de Black-
Scholes (6.2). La volatilidad es muy importante en los mercados de opciones
y es la nica en el modelo de Black-Scholes que no puede ser observado
directamente.
6.1. Opciones
Un producto nanciero derivado es aqul cuyo precio se encuentra en fun-
cin de otro llamado activo subyacente. Por lo que la cantidad de derivados
en un mercado nanciero es muy amplio, pero son cuatro los ms utilizados:
forwards, futuros, swaps y opciones (Mndez, 2005 [MND]). Las opcio-
nes son ejemplos de derivados que cotizan en la bolsa, es decir, instrumentos
cuyo valor depende de los precios de otros instrumentos ms bsicos, tales
como las acciones o los bonos. Se puede denir una opcin como un contrato
que da derecho a quin lo posee a comprar o vender un activo a un pre-
cio preestablecido durante un periodo o una fecha determinada (Laciana y
Menndez, 2004 [LYM]). En este tipo tipo de acuerdos existen dos clases de
operadores: los compradores y los vendedores de opciones. Las posiciones del
comprador y el vendedor son asimtricas, dado que el comprador mediante
el pago de una prima adquiere un derecho (que puede o no ejercer segn le
convenga), mientras que el vendedor adquiere una obligacin que es compen-
sada mediante el cobro de la prima (Laciana y Menndez, 2004 [LYM]). Las
opciones se pueden pensar como un seguro tradicional, es decir, que cuando
132
no se utiliza (dado que no hay siniestro), se pierde la prima pagada.

Existen varias modalidades de opciones, dos de ellas son: las opciones
europeas y las opciones americanas. Las primeras solo se pueden ejercer
al tiempo de vencimiento, mientras que las segundas se pueden ejercer en
cualquier momento hasta su vencimiento. Por simplicidad se referir a las
opciones europeas. Por otro lado, existen dos tipos de opciones: las opciones
call que son para la compra de partidas de un determinado activo. En el
contrato se establece el tiempo de vencimiento T y el precio de ejercicio K
(aquel al cual se adquiere la partida). Y las opciones put que son para la
venta de partidas de un activo. Los contratos de opciones permiten al tenedor
cubrirse de posibles prdidas frente a cambios inesperados en los precios del
subyacente.
En lo que sigue se denotar por S al precio del subyacente (precio del
stock), es decir, el activo sobre el cual se ejerce la opcin. K al precio de
ejercicio establecido en el contrato para la compra o venta del activo acorda-
do. T al tiempo de vencimiento de la opcin, y ST al precio del subyacente
al tiempo de vencimiento T . Es natural suponer que se desconoce el precio
ST al tiempo 0, as que ST da aleatoriedad al modelo. Desde la perspectiva
del tenedor de la opcin, la ganancia en la fecha de vencimiento T de una
opcin call europea es:
(ST K)+ =: max{ST K, 0} .
As, si en la fecha de vencimiento T : ST < K, el tenedor de la opcin puede
comprar la accin directamente en el mercado pagando menos que el precio
de ejercicio, y no ejerce la opcin. Por otro lado, si en la fecha de vencimiento
T : ST > K, el inversionista ejerce su derecho de comprar la accin al precio de
ejercicio K pactado. As, al vender la accin inmediatamente en el mercado,
el tenedor de la opcin obtiene una ganancia inmediata ST K.
Paralelamente, para una opcin put europea la ganancia en la fecha
de vencimiento T es:
(ST K) =: max{K ST , 0} .
Las ganancias de una opcin call y de una opcin put satisfacen la
igualdad llamada paridad put-call:
(ST K)+ (ST K) = ST K .
La paridad put-call signica que el precio de una opcin put europea
se determina del precio de una opcin call europea con el mismo precio
de ejercicio y fecha de vencimiento.
134 6.2. Modelo generalizado de Black-Scholes
6.2. Modelo generalizado de Black-Scholes

Se considera un mercado nanciero terico con dos activos: dinero en
efectivo (cash) con tasa de inters constante r, y una accin (stock) de riesgo
con proceso de difusin de precios dado por
dSt = (t, St )St dt + (t, St )St dWt , t > t0 , St0 = S0 ,
donde W representa un movimiento Browniano estndar.

Se supone adems que la accin produce un dividendo compuesto con-
tinuamente a una tasa constante q, y que el mercado es completo (es de-
cir, es lquido, no arbitrable y perfecto). Una opcin call/put europeo so-
bre S tiene un precio equitativo terico en el modelo que se denota por
+/
T,K (t, S; t0 , S0 , r, q, a), donde a 2 /2, y
T,K (t, S; t0 , S0 , r, q, a) = er(T t0 ) EPt0 ,S0 (ST K)+/ .

+/
(6.1)
Aqu P denota el llamado probabilidad de riesgo-neutral, bajo el cual

se satisface
dSt = (r q)St dt + (t, St )St dWt , t > t0 , St0 = S0 .
Alternativamente de la representacin probabilstica (6.1), los precios

+/ se pueden dar como la solucin de una ecuacin diferencial. Se puede
usar la ecuacin parablica retrospectiva de Black-Scholes:
2
+ (r q)S + a(t, S)S 2 2 r = 0 , t < T, S R+ , (6.2)
t S S
con condicin de frontera: (T, S) = (S K)+/ .
O la ecuacin parablica prospectiva de Dupire
2
(q r)K a(T, K)K 2 + q = 0 , T > t0 , K R+ , (6.3)
T K K 2
con condicin de frontera: (t0 , K) = (S0 K)+/ .
Crpey (2003) [CRY], demuestra que (6.1), (6.2) o (6.3) se satisfacen para
cualquier funcin a(t, S) de volatilidad local, acotado, positivo y medible.
En el caso especial cuando la volatilidad a 2 /2 es constante o es
una funcin solo del tiempo, se conocen frmulas explcitas para los precios
+/ . Pero en el caso general se recurre a un mtodo de diferencias nitas

o un procedimiento Monte Carlo. Adems, se ha observado que la funcin
de volatilidad local no constante o solamente dependiente del tiempo, es
consistente con la mayora de las colocaciones de cotizaciones en el mercado.
En la prctica a(t, S) es desconocida, y de hecho es la nica cantidad en (6.1),
(6.2) o (6.3) que no se puede observar en el mercado. Por lo tanto, se tiene
el problema inverso: encontrar la funcin de volatilidad local a(t, S) tal que
los precios tericos dados por (6.1), (6.2) o (6.3) se ajusten a los precios
observados en el mercado.
6.2.1. Condiciones de frontera

Cuando el precio del stock S es sucientemente grande, digamos Smax ,
es razonable considerar las siguientes condiciones de frontera para la opcin
Europea call:

(T, S) = max {S K, 0} , S 0
(t, 0) = 0 , t 0 (6.4)
r(T t)
(t, Smax ) = Smax Ke , t 0.
Y para la opcin Europea put:

(T, S) = max {K S, 0} , S 0
(t, 0) = Ker(T t) , t 0 (6.5)

(t, Smax ) = 0 , t 0 .
Si la tasa de inters r = r(t) (depende del tiempo t), entonces la 2a

ecuacin de (6.5) toma la forma ms general:
T
(t, 0) = Ke t
r(s)ds
para toda t 0 .
6.2.2. Discretizacin por el mtodo de lneas

Con la transformacin
= T t, t<T y S =S, 0S,
la ecuacin parablica retrospectiva de Black-Scholes (6.2) junto con las con-

diciones de frontera (6.4), se convierten en una ecuacin parablica prospec-
136 6.2. Modelo generalizado de Black-Scholes
tiva:

= (r q)SS + a(, S)S 2 S2 2 r , > 0, S > 0

(0, S) = max {S K, 0} , S 0
(6.6)
(, 0) = 0 , 0

(, Smax ) = Smax Ker , 0 .
Aplicando el mtodo de lneas al discretizar el problema (6.6) con una

diferencia central en S, se obtiene:
j+1 j1 j+1 2j + j1
= (r q)Sj + aj Sj2 rj ,
2h h2
donde
Sj = S0 + jh , j = 1 : M
j (, Sj ) y aj a(, Sj ) ,
que da lugar a M 1 problemas de valores iniciales en EDOs:

y j = j ( )yj1 + j ( )yj + j ( )yj+1 , >0
(6.7)
yj (0) = max {Sj K, 0} , j =1:M 1
donde
Sj aj ( ) r q
j ( ) = Sj
h2 2h

2Sj2 aj ( )
j ( ) = r +
h2

Sj aj ( ) r q
j ( ) = Sj +
h2 2h
yj ( ) j ( ) .
La regin de integracin del sistema (6.7) se muestra en la Figura 6.1.
El sistema de EDOs (6.7) es tridiagonal, y se puede escribir como:

y = A(, a( ))y + b
y0 = (y1 (0), y2(0), . . . , yM 1(0))T
donde

1 1 1 (, S0 )
2 2 2 0

3 3 3 0

A= .. .. .. ; b= .. .
. . . .

M 2 M 2 M 2 0
M 1 M 1 M 1 (, SM )
La matriz A(, a( )) del sistema es estrictamente diagonal dominante, si
j ( ) > 0.
6 (, SM ) = SM Ker
SM
h
SM1 r
..
.
S2 r
h
S1 r
S0 = 0 h -

0 = 0 (, 0) = 0 T
Figura 6.1: Regin de integracin del modelo discretizado (6.7).
6.3. Estimacin del parmetro de volatilidad

6.3.1. Identicabilidad
Para estimar el parmetro de volatilidad a(, S), se supone aj ( ) akj
constante para [k , k+1 ], k = 0 : N 1, j = 1 : M 1. As que el
1
espacio de parmetros admisibles es RM + para cada k = 0 : N 1, y
lo denen los vectores positivos de la forma: = (ak1 , ak2 , . . . , akM 1 )T . Ntese
que akj solamente aparece en la jsima ecuacin del sistema (6.7), por lo se
requieren de observaciones sucientes de todas las variables de estado para
identicar todos los parmetros. La funcin objetivo g() toma la forma:
k k
m M 1
2
g() = wij yij j (i ; 0 , y0 , ) , (6.8)
2 i=0 j=1
138 6.3. Estimacin del parmetro de volatilidad
sobre cada intervalo [k , k+1].

Los pesos wijk se calcularon de acuerdo con las frmulas:
wijk = 1/(yijk )2 si yijk > 0 , y wijk = 0 en otros casos,
salvo para los resultados que se reportan en las Tablas 6.8 y 6.10, que se us
wijk = 1 para i = 0 : m, j = 1 : M 1 .
6.3.2. Estimacin numrica

Se realiza una prueba experimental para la estimacin numrica de los
parmetros de volatilidad akj , j = 1 : M 1, k = 0 : N 1, tomando S0 = 0
y M = 11.
Se propone una estrategia simple, dado que el tiempo de vencimiento T
generalmente se mide en meses o en aos, se realizan estimaciones en cada
mes durante cinco meses con observaciones de precios de cada semana. Para
ello, se generaron datos al resolver el sistema de EDOs (6.7) con los valores
de los parmetros: K = 4, r = 0.2, q = 0.02, h = 0.5 y valores exactos de los
parmetros de volatilidad que se generaron con la frmula:
( (
k k (( k ((
aj = p(Sj ) + 0.2
k
1.2 sen 100 ; k = 0 : 4, j = 1 : M 1,
12 12 ( 12 (
donde p(S) es el interpolante cbico de los puntos (0, 0), (1.5, 0.25), (3.5, 0.03)
y (5, 0.22). Los datos generados para cada mes se les perturb con un 10 %
de ruido de acuerdo con la frmula (5.13), y son los que se muestran en
las Tablas 6.1, 6.3, 6.5, 6.7 y 6.9, respectivamente. Las estimaciones de akj
obtenidos en cada mes, se muestran en las Tablas 6.2, 6.4, 6.6, 6.8 y 6.10,
respectivamente.
Conclusin 6.3.1. Es factible la estimacin numrica del parmetro de vo-

latilidad que aparece en la ecuacin parablica retrospectiva de Black-Scholes
(6.2), el cual constituye una variable crucial en los mercados de opciones.
Sin embargo, los errores sobre la estimacin en el borde superior de la Figu-
ra 6.1 son muy grandes (Tablas 6.2, 6.4, 6.6, 6.8 y 6.10), lo que muestra que
el problema es muy mal condicionado.
0 2.0833000 102 4.1667000 102 6.2500000 102

y1 0 1.1244368 1016 2.0549890 1014 4.1409590 1013
y2 0 1.4998445 1013 1.1827086 1011 2.1746796 1010
y3 0 3.3310471 1011 2.0128995 109 2.0669673 108
y4 0 4.5335202 109 1.2192386 107 7.7682227 107
y5 0 2.2916946 107 3.1821364 106 1.8143990 105
y6 0 1.1094503 105 9.0340528 105 2.8427430 104
y7 0 5.3247887 104 2.0972385 103 4.5470169 103
y8 0 2.2483101 102 3.6979903 102 5.7185615 102
y9 0.5 5.1025071 101 4.5449941 101 5.4627085 101
y10 1.0 9.3052643 101 1.0895003 1.0302422
Tabla 6.1: Datos generados con ruido sobre el intervalo [0, 1/12] (primer mes).
a0j estimado Error a0j estimado Error

Sj a0j exacto
Parm. logaritmizados Parm. no logaritmizados
0.5 1.6686 101 1.8415 101 10.36 % 1.7320 101 3.80 %
1.0 2.4286 101 2.4616 101 1.36 % 2.3577 101 2.92 %
1.5 2.5000 101 2.2348 101 10.61 % 2.2016 101 11.94 %
2.0 2.1029 101 2.4248 101 15.31 % 2.4668 101 17.30 %
2.5 1.4571 101 1.4074 101 3.41 % 1.3719 101 5.85 %
3.0 7.8286 102 7.2288 102 7.66 % 7.2193 102 7.78 %
3.5 3.0000 102 4.1245 102 37.48 % 4.0920 102 36.40 %
4.0 2.2857 102 1.9243 102 15.81 % 1.9476 102 14.79 %
4.5 7.8857 102 0 100.00 % 2.5407 101 422.18 %
5.0 2.2000 101 0 100.00 % 5.2901 103
= 106 %

g() 8.1568 102 6.3772 102
2
g() 1.0614 7.9159 101
Tabla 6.2: Resultados de la estimacin del parmetro de volatilidad sobre el interva-

lo [0, 1/12] durante el primer mes, con la opcin EDOs sti. Las dos aproximaciones
se obtuvieron desde el punto de inicio 0 = (0.25, 0.45, 0.35, 0.10, 0.45, 0.10, 0.01,
0.05, 0.05, 1)T , con la condicin inicial dada en la segunda columna de la Tabla 6.1.
8.3333 102 1.0417000 101 1.2500000 101 1.4583000 101

y1 4.1586 1012 2.3627016 1011 1.0370148 1010 3.2380803 1010
y2 1.4471 109 7.1718413 109 2.0205147 108 7.1571345 108
y3 1.0055 107 3.5169741 107 1.1708395 106 2.9204064 106
y4 2.8454 106 1.0482464 105 2.4754200 105 4.8823760 105
y5 4.7560 105 1.1710244 104 2.3350500 104 5.2746001 104
y6 6.0065 104 1.2679019 103 2.4554649 103 3.9034117 103
y7 7.0039 103 1.3432696 102 2.0697033 102 2.8637592 102
y8 8.5456 102 1.1428206 101 1.1788005 101 1.4565710 101
y9 5.6405 101 5.7650883 101 5.1440341 101 6.1925066 101
y10 1.0629 9.8973694 101 1.1593294 1.0966607
Tabla 6.3: Datos generados con ruido sobre el intervalo [1/12, 1/6] (segundo mes).

Sj a0j exacto
0.5 1.8337 101 1.8713 101 2.05 % 1.8714 101 2.05 %
1.0 2.5937 101 2.4831 101 4.26 % 2.4831 101 4.26 %
1.5 2.6651 101 2.4063 101 9.71 % 2.4061 101 9.72 %
2.0 2.2680 101 2.7825 101 22.69 % 2.7831 101 22.71 %
2.5 1.6223 101 1.5387 101 5.15 % 1.5386 101 5.16 %
3.0 9.4799 102 9.0981 102 4.03 % 9.0966 102 4.04 %
3.5 4.6514 102 6.8648 102 47.59 % 6.8513 102 47.30 %
4.0 3.9371 102 2.3104 102 41.32 % 2.3803 102 39.54 %
4.5 9.5371 102 8.3442 1087 100.00 % 1.1083 101 216.21 %
5.0 2.3651 101 6.5892 1018 100.00 % 2.6620 101
= 104 %

g() 5.7786 102 5.6034 102
2
g() 3.5701 104 1.0063 103
Tabla 6.4: Resultados de la estimacin del parmetro de volatilidad sobre el interva-

lo [1/12, 1/6] durante el segundo mes, con la opcin EDOs sti. Las dos aproxima-
ciones se obtuvieron desde el punto de inicio 0 = (0.25, 0.45, 0.35, 0.10, 0.45, 0.10,
0.01, 0.05, 0.10, 0.50)T , con la condicin inicial dada en la segunda columna de la
Tabla 6.3.
1.6667 102 1.8750000 101 2.0833000 101 2.2917000 101

y1 9.7127 1010 2.2554331 109 5.8165670 109 1.3065122 108
y2 1.6760 107 4.0495724 107 7.6481839 107 1.4759427 106
y3 5.8982 106 1.2496087 105 2.4491059 105 3.6857570 105
y4 8.7403 105 1.8384180 104 2.1401441 104 4.0379498 104
y5 7.9039 104 1.3530745 103 2.0265542 103 2.3967807 103
y6 5.4653 103 7.4536737 103 1.2014780 102 1.4290937 102
y7 3.3591 102 4.5585914 102 5.9012868 102 6.7466132 102
y8 1.8982 101 1.9540341 101 2.5747799 101 2.7674232 101
y9 6.4024 101 6.5985211 101 6.8507058 101 8.0510338 101
y10 1.1318 1.1442987 1.2472093 1.1448564
Tabla 6.5: Datos generados con ruido sobre el intervalo [1/6, 1/4] (tercer mes).

Sj a0j exacto
0.5 1.9505 101 1.9040 101 2.38 % 1.9040 101 2.38 %
1.0 2.7105 101 2.6147 101 3.54 % 2.6147 101 3.54 %
1.5 2.7819 101 3.1450 101 13.05 % 3.1450 101 13.05 %
2.0 2.3848 101 2.1704 101 8.99 % 2.1704 101 8.99 %
2.5 1.7391 101 1.5539 101 10.65 % 1.5539 101 10.65 %
3.0 1.0648 101 9.8777 102 7.23 % 9.8776 102 7.23 %
3.5 5.8191 102 6.6297 102 13.93 % 6.6298 102 13.93 %
4.0 5.1048 102 4.9154 102 3.71 % 4.9124 102 3.77 %
4.5 1.0705 101 5.3909 101 403.58 % 5.5330 101 416.86 %
5.0 2.4819 101 1.0516 323.72 % 9.9678 101 301.62 %

g() 7.8835 102 7.8835 102
2
g() 4.5991 105 3.3590 104
Tabla 6.6: Resultados de la estimacin del parmetro de volatilidad sobre el inter-

valo [1/6, 1/4] durante el tercer mes, con la opcin EDOs sti. Las dos aproxima-
Tabla 6.5. Se obtienen resultados similares con la opcin EDOs no sti.
2.5000 101 2.7083000 101 2.1967000 101 3.1250000 101

y1 2.4531 108 4.5296574 108 6.5374375 108 1.0695770 107
y2 2.7293 106 4.5237405 106 5.5129026 106 9.6082065 106
y3 6.2871 105 8.9179300 105 1.5258754 104 2.2476065 104
y4 6.2605 104 8.2681932 104 1.1235775 103 1.5666047 103
y5 3.8999 103 5.2760829 103 6.5753153 103 6.8877924 103
y6 1.8758 102 2.0374304 102 2.7130870 102 3.0613226 102
y7 7.8832 102 9.4748848 102 9.7368382 102 9.4601321 102
y8 2.9215 101 3.2664547 101 2.9311624 101 2.9622266 101
y9 7.2464 101 6.8249966 101 6.8988420 101 7.5970281 101
y10 1.2049 1.1900816 101 1.1934447 1.3767228
Tabla 6.7: Datos generados con ruido sobre el intervalo [1/4, 1/3] (cuarto mes).

Sj a0j exacto
0.5 1.7314 101 1.6592 101 4.17 % 1.6592 101 4.17 %
1.0 2.4914 101 1.6912 101 32.12 % 1.6912 101 32.12 %
1.5 2.5629 101 3.0222 101 17.92 % 3.0217 101 17.90 %
2.0 2.1657 101 2.1239 101 1.93 % 2.1242 101 1.92 %
2.5 1.5200 101 1.3716 101 9.76 % 1.3710 101 9.80 %
3.0 8.4572 102 7.8948 102 6.65 % 7.8598 102 7.06 %
3.5 3.6287 102 2.6335 102 27.42 % 2.8851 102 20.49 %
4.0 2.9144 102 6.8965 1016 100.00 % 2.0204 102 169.33 %
4.5 8.5144 102 5.9836 1093 100.00 % 1.3447 101 257.93 %
5.0 2.2629 101 2.7854 101 23.09 % 1.7622 101 177.87 %

g() 6.7895 102 6.2777 102
2
g() 1.5870 104 1.5129 104

valo [1/4, 1/3] durante el cuarto mes, con la opcin EDOs sti. Las dos aproxima-
Tabla 6.7. Tambin se obtienen resultados similares con la opcin EDOs no sti.
3.3333 101 3.5417000 101 3.7500000 101 3.9583000 101

y1 1.9188 107 3.4130733 107 4.8283953 107 7.5382988 107
y2 1.5811 105 2.4444313 105 3.1984094 105 4.9335938 105
y3 2.6853 104 3.3881793 104 5.3829992 104 7.1677394 104
y4 1.9987 103 2.9773783 103 3.8822492 103 4.0186945 103
y5 9.4784 103 1.2167027 102 1.3735491 102 1.7340119 102
y6 3.5197 102 4.8385692 102 4.5593785 102 5.5556206 102
y7 1.1629 101 1.4930569 101 1.4814358 101 1.6835398 101
y8 3.5886 101 3.6036448 101 4.4053297 101 5.0540642 101
y9 9.9770 101 7.1277621 101 7.6801083 101 8.0879179 101
y10 1.2736 1.2819139 1.1520498 1.1486232
Tabla 6.9: Datos generados con ruido sobre el intervalo [1/3, 5/12] (quinto mes).

Sj a0j exacto
0.5 2.2120 101 2.2857 101 3.33 % 2.2858 101 3.33 %
1.0 2.9720 101 2.7381 101 7.87 % 2.7384 101 7.86 %
1.5 3.0434 101 2.9520 101 3.00 % 2.9498 101 3.08 %
2.0 2.6463 101 3.1704 101 19.80 % 3.1734 101 19.92 %
2.5 2.0006 101 1.8326 101 8.40 % 1.8362 101 8.22 %
3.0 1.3263 101 1.1118 101 16.18 % 1.1197 101 15.58 %
3.5 8.4342 102 1.0571 101 25.34 % 8.0995 102 3.97 %
4.0 7.7199 101 1.7990 1012 100.00 % 1.5371 101 99.10 %
4.5 1.3320 101 3.2233 10315 100.00 % 1.1648 101 187.45 %
5.0 2.7434 101 6.4092 1025 100.00 % 3.3474 103
= 106 %

g() 1.1659 101 8.3148 102
2
g() 1.0986 103 2.2532 103

valo [1/3, 5/12] durante el quinto mes, con la opcin EDOs sti. Las dos aproxima-
ciones se obtuvieron desde el punto de inicio 0 = (0.25, 0.45, 0.35, 1, 0.45, 0.10, 1,
0.05, 0.05, 0.50)T , con la condicin inicial dada en la segunda columna de la Tabla
6.9.
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Estimacion de Parametros en Ecuaciones

Diferenciales Ordinarias: Identicabilidad y

Justino Alavez Ramrez

1. Formulacin del problema 1

2. Dinmica de enfermedades virales 35

2.3. Dinmica de un modelo para el SIDA . . . . . . . . . . . . . . 41

3. Sensibilidad de parmetros en EDOs 56

4. Identicabilidad de parmetros en EDOs 65

5.5. Comparacin de dos mtodos de estimacin . . . . . . . . . . . 125

6. Aplicaciones a nanzas 132

En esta tesis se investiga por vez primera sobre la identicabilidad de los

El problema de identicacin o estimacin de parmetros en modelos des-

de valores observados de la solucin (t; t0 , , ) del problema de valores

En principio = ( T , T )T Rp Rn tiene un valor terico exacto

B) Encontrar una estimacin = ( T , T )T para de tal manera

estable cuando R0 1. El resultado tiene un signicado terico relevante,

y el problema propiamente dicho, se formula as:

Problema. Con slo datos clnicos y de laboratorio (carga viral, niveles

Importancia. La biopsia percutnea, en ese entonces, era el mejor medio

considerando solamente mediciones de la carga viral y propuestas aceptables

para investigar la inuencia de las enzimas ALT en la dinmica viral, y

Formulacin del problema

1.2. Conceptos bsicos

Con frecuencia se presenta el problema de estimar el vector de parmetros

donde i Rn son errores de observaciones (variables aleatorias independien-

alcance un mnimo en dicho punto.

y la norma de una matriz A ser, salvo que se diga lo contrario, la norma

A2 = max A2 .

Denicin 1.2.1. Sea A Rpp simtrica. A se llama semidenida posi-

La frmula de Taylor de segundo orden que se usar en esta tesis es la

Teorema 1.2.1. Si g es dos veces continuamente diferenciable en una ve-

1.2.3. Estimacin lineal y no lineal

razn por lo que sta es conocida como estimacin lineal de parmetros.

Figura 1.1: Ilustracin geomtrica del problema de estimacin lineal.

Es directo ver que es un punto mnimo de (1.6) si y slo si es solucin

Es por ello, que este problema de estimacin lineal, tradicionalmente se

La solucin numrica de las ecuaciones normales dada por (1.7) puede

1.2.4. Esquemas iterativos

0 Supercie denida por F

Figura 1.2: Ilustracin geomtrica del problema de estimacin no lineal.

satisfacer un cierto criterio de paro, y se acepta = N como una aproxima-

1. Dar un parmetro inicial 0 .

2. Determinar la direccin de descenso dk del ksimo paso, es decir

dTk g(k ) , 0 < < 1 dada . (1.9)

3. Determinar un escalar, k , tal que el paso s = k dk sea aceptable y

4. Vericar algn criterio de convergencia (o de paro). Si el criterio de

Los mtodos iterativos que se describen en este trabajo nicamente die-

1.2.5. Mtodo de Newton

hk () = g(k ) + H(k )( k ) = 0 . (1.10)

Si el Hessiano H(k ) es denido positivo, entonces la ecuacin (1.10) tiene

Entonces el mtodo de Newton parte de una aproximacin inicial 0 y

k+1 = k H 1 (k )g(k ), k = 0, 1, 2, . . . . (1.11)

La ecuacin (1.11) dene la ksima iteracin del mtodo de Newton

k+1 = k JG1 (k )G(k ), k = 0, 1, 2, . . . , (1.12)

donde JG (k ) es el Jacobiano de G() evaluado en k .

1.2.6. Mtodo de Gauss

y calculando su derivada con respecto a () se tiene que

y derivando de nuevo con respecto a () se obtiene

Si los residuales rj s son pequeos, se puede despreciar el primer trmino

La ksima iteracin de Gauss, se genera al resolver la ecuacin (1.10)

k+1 = k N 1 (k )g(k ) . (1.15)

Esta iteracin es tambin llamada iteracin de Gauss-Newton. Como

JFT (k )JF (k ) k = JFT (k ) (Y F (k )) (1.17)

Si los residuales rj s son pequeos, se puede despreciar el primer trmino