CARBAPENEMASAS

Las Carbapenemasas son enzimas capaces de hidrolizar los antibiticos Carbapenmicos. La

produccin de estas enzimas parece ser la causa ms ampliamente distribuida de resistencia a
carbapenmicos ya que su distribucin en distintas especies bacterianas es extensa (4). Las
Carbapenemasas se clasifican en cuatro clases moleculares; las pertenecientes a la clase A se
subdividen en tres grupos, las que son codificadas cromosmicamente e inhibidas por cido
Clavulnico (IMI, NMC-A y SME) halladas en Enterobacter cloacae y Serratia marcescens; las que
son codificadas plasmidicamente denominadas KPC y encontradas en bacterias pertenecientes a
la familia Enterobacteriaceae, y finalmente las pertenecientes a las enzimas tipo GES identificadas
en Enterobacteriaceae y P. aeruginosa. Las enzimas clase B son las Carbapenemasas clnicamente
ms importantes y son las llamadas Metalo-b-lactamasas (MBL), la mayora pertenecen a la serie
IMP y VIM. Estas enzimas han sido reportadas mundialmente y son capaces de hidrolizar todos los
betalactmicos con la excepcin del Aztreonam (5). Finalmente la clase D de las Carbapenemasas
son penicilinasas que pueden hidrolizar oxacilina y cloxacilina, esta clase es pobremente inhibida
por cido clavulnico o EDTA, comprometen la eficacia de Imipenem y Meropenem y su reporte
ha ido en aumento sobre todo en Acinetobacter baumannii.
Las Carbapenemasas son enzimas de la familia de las Betalactamasas que, al ser producidas por
las bacterias, confieren resistencia clnicamente significativa a antibiticos carbapenmicos
(Imipenem, Meropenem, Doripenem, Ertapenem). Estas enzimas se dividen en diferentes clases,
pero existen 2 tipos principales, las Metalobetalactamasas (Clase B de Ambler) que predominan
en Bacilos Gram negativos no fermentadores como Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., etc; y
las Serinocarbapenemasas (Clase A de Ambler) que predominan en Enterobacterias.
ORIGEN DE LA CARBAPENEMASA NUEVA DELHI TIPO 1
Las enzimas Metalo-b-lactamasa tipo Nueva Delhi (NDM-1) son las ltimas Carbapenemasas en
ser reconocidas y desde el 2008 han sido reportadas en varias partes del mundo principalmente
en aquellos pacientes que han tenido vnculos epidemiolgicos con el subcontinente Indio donde
este mecanismo se encuentra ampliamente distribuido en los centros hospitalarios (7). En un
estudio realizado por Bushnell y colaboradores se demostr que la mayora de las cepas
portadoras del gen (63.3%) provenan de pacientes con nexos epidemiol- gicos (18). En 2010 los
reportes de este nuevo mecanismo de resistencia se extendan a Pakistn e Inglaterra y
posteriormente se informaron tambin casos en Europa, Japn, Australia, Canad y Estados
Unidos, mientras que en Latinoamrica an no se haban reportado hasta ese entonces.
La hidrolisis de los antibiticos betalactmicos por medio de las enzimas betalactamasas es el
mecanismo ms comn de resistencia para esta clase de agentes antimicrobianos en bacterias
Gram negativas clnicamente importantes. Debido a que las penicilinas, las cefalosporinas y los
carbapenmicos se incluyen en los tratamientos preferidos para muchas enfermedades
infecciosas, la presencia y caracterizacin de estas enzimas juega un rol crtico para la seleccin
adecuada de la terapia .
 Dentro de los antibiticos tipo betalactmicos, los Carbapenmicos juegan un papel muy
importante en el arsenal antibitico. De los cientos de antibiticos betalactmicos, los
carbapenmicos poseen los espectros ms amplios de actividad y la mayor potencia frente a
bacterias Gram negativas y como resultado se usan como agentes de ltima lnea cuando los
pacientes con infecciones se agravan o se sospecha una infeccin por bacterias resistentes a
antibiticos de menor espectro. Desafortunadamente, muchas bacterias Gram negativas no
fermentadoras (Pseudomonas spp, Acinetobacter spp, Stenotrophomonas spp) as como algunos
miembros de la familia Enterobacteriaceae (Klebsiella spp, E. coli y Enteroacter spp.) son o se han
convertido en resistentes a la mayora de los carbapenmicos cl- nicamente disponibles, lo cual
plantea un preocupante problema de salud pblica .
Los mecanismos de resistencia contra los Carbapenemicos en bacterias Gram negativas incluyen
la produccin de Betalactamasas, bombas de expulsin, y mutaciones que alteran la funcin la
expresin y/o la funcin de las porinas y de las Protenas ligadoras de Penicilina (PBPs). La
combinacin de estos mecanismos puede causar niveles elevados de resistencia a los
carbapenemicos en ciertas especies bacterianas como Klebsiella pneumoniae, P. aeruginosa, y A.
baumannii. La resistencia a Carbapenemicos en los Cocos Gram Positivos es el resultado de
sustituciones en secuencias de aminocidos de las PBPs.

CARACTERSTICAS MOLECULARES
La mayora de los genes de resistencia en Enterobacteriaceae est situado en los Integrones de
clase 1, lo cual sucede tambin en algunas Carbapenemasas como la VIM-1 o la VIM-4 (9).Los
integrones son estructuras genticas que han despertado gran inters, debido a que algunos de
ellos vehiculizan genes de resistencia a los antimicrobianos. Estn formados por un fragmento que
codifica una integrasa (intI) y, a continuacin, una secuencia attI a la que se unen los genes en
casetes que codifican diferentes mecanismos de resistencia
El origen del gen NDM-1 an sigue siendo desconocido, sin embargo se ha postulado que este fue
capturado desde su locacin cromosmica original por DNA mvil de algn microorganismo
inocuo del medio ambiente (5). El gen NDM-1 esta codificado dentro de una seccin de ADN de
1350 pb con un contenido de Guanina - Citocina (GC) menor (57%) que el ADN circulante que
posee entre 62 y 65% de GC. Corriente arriba el gen posee 250 nucletidos de ADN que contiene
secuencias similares a las secuencias promotoras convencionales, demostrando la probabilidad de
que el promotor del gen NDM-1 fuera adquirido junto con el gen. El marco abierto de lectura del
gen NDM-1 codifica para una protena putativa de 269 aminocidos con una masa molecular de
aproximadamente 27.5 kDa. Este gen comparte muy pocas caractersticas con otras MBL, y con el
que se relaciona ms estrechamente, la VIM-1/ VIM-2, solo posee un 32.4% de identidad.
CARBAPENEMASAS EN KLEBSIELLA PNEUMONIAE:
Es uno de las enterobacterias que ms frecuentemente se asla como responsable de infecciones
nosocomiales. En Uruguay, como a nivel mundial, se asiste a una amplia y reciente diseminacin
de betalactamasas de espectro extendido (BLEEs), de diversos subgrupos de CTXM las cuales
adems de generar resistencia frente a oximinocefalosporinas, se acompaan de mecanismos de
resistencia transferibles a quinolonas y aminoglucsidos. Por otra parte, otro aspecto preocupante
es la produccin de carbapenemasas, en plsmidos, lo que ha derivado a la transmisin de los
mismos a otras enterobacterias y otros bacilos no fermentadores, adems de la asociacin de
resistencia a otros antimicrobianos. Precisamente lo que ha motivado esta revisin es el
aislamiento reciente de K. pneumoniae productora de KPC en una unidad de cuidados crticos del
interior de nuestro pas. Puntualmente Klebsiella pneumoniae (as como otras enterobacterias)
puede producir diferentes betalactamasas con accin sobre diferentes betalactmicos que
pueden resumirse en:
1. BLEEs (confiere resistencia a cefalosporinas de tercera generacin, inhibibles por inhibidores
tipo cido clavulnico pero sensible a carbapenemes) Hay en Uruguay un aumento sostenido de
estas cepas.
2. Cefalosporinasas de clase C: presentes en el cromosoma de muchas enterobacterias como
Enterobacter spp, Citrobacter spp, Serratia spp, Morganella spp etc. En los ltimos aos se observa
una mayor diseminacin de este tipo de enzimas en K. pneumoniae, E.coli y Salmonella spp
codificadas en plsmidos de multirresistencia. Estas enzimas confieren resistencia a penicilinas
semisintticas, cefaslosporinas de 1era a 3era generacin y excepcionalmente a cefasloporinas de
cuarta generacin; no son inhibibles ni por clavulnico ni por EDTA, pero recientemente se ha
demostrado que son inhibidas por cido bornico.
3. KPC (resistencia a todos los betalactmicos, las cefalosporinas, la penicilina y monobactmicos,
generalmente con nivel de resistencia intermedio a los carbapenemes, caractersticamente la
concentracin inhibitoria mnima baja luego de la adicin de cido clavulnico en los test de
susceptibilidad). Hay en la regin, tanto en Argentina como en Brasil. Descritos en Uruguay los dos
primeros casos en abril 2010 en una unidad de cuidados crticos en Maldonado. Particularmente
destacamos la asociacin de resistencia frente a otros antimicrobianos codificada en el mismo
plsmido. Tienen en comn con las BLEE el ser al menos parcialmente inhibidas por clavulnico, y
con las cefasloporinasas de clase C el ser inhibidas por cido bornico.
4. Klebsiella pneumoniae productora de carbapenemasa tipo metalobetalactamasa. Como enzima
nica confieren resistencia a todos los betalactmicos menos a los monobactmicos (aztreonam).
Son adems inhibidas por EDTA. En Brasil se describi una metalo--lactamasa IMP-1.
Klebsiella pneumoniae productora de KPC: Se trata de una clase de betalactamasas, detectada en
Carolina del Norte en 1996 designndose como KPC-1 por identificarse por primera vez en
Klebsiella pneumoniae, codificada en el gen blakpc. Desde ese entonces variantes de esta enzima
se han detectado a nivel mundial (KPC-1/2 a KPC-11) La naturaleza mvil del elemento gentico
codificador de KPC, Tn4401, que se encuentra en un plsmido, ha contribuido a la propagacin de
esta enzima que actualmente ha sido identificada en numerosas Enterobacterias as como en
Pseudomonas sp y Salmonella sp. Los genes bla han sido identificados en largos plsmidos que
varan en el tamao y estructura.
Estos plsmidos acarrean generalmente resistencia a los aminoglucsidos y han sido asociados
con otros genes de betalactamasas como el gen blaCTXM-15. Hasta 7 tipos de betalactamasas
fueron encontrados asociados con blaKPC en un nico aislamiento de K.pneumoniae. Sin embargo
la diseminacin de las cepas parece ser ms importante que la diseminacin de los plsmidos
como lo evidencia el hecho que prcticamente el 70% de las cepas recolectadas por los CDC de
EEUU al igual que los aislamientos en Grecia, Israel, Noruega, Brasil y Argentina, son de una misma
clona, ST258, el clon hiper-epidmico de Klebsiella pneumoniae productora de KPC-2.
CONCLUSIONES :
El tratamiento de las infecciones por bacterias Gram negativas es bastante complicado debido a la
emergencia constante de mecanismos de resistencia. La reciente identificacin de una nueva
Betalactamasa, la enzima Nueva Delhi Metalobetalactamasa, capaz de conferir resistencia a todos los
betalactmicos, con excepcin de Aztreonam, se ha reconocido como una alarma epidemiolgica. La rpida
diseminacin de las cepas productoras de NDM-1 alrededor del mundo y la diseminacin del gen en
mltiples especies de bacterias Gram negativas por medio de plsmidos que confieren multiresistencia ha
planteado la posibilidad de enfrentarse contra infecciones por bacterias sin posible tratamiento. El control
y vigilancia de estos mecanismos de resistencia es un punto importante para evitar que la transmisin de
estos mecanismos llegue a niveles tan peligrosos que las infecciones no puedan ser tratadas. El laboratorio
clnico juega un papel muy importante ya que es el centro primario donde se pueden detectar estos genes
de resistencia y en ellos reside la responsabilidad de notificar y as controlar la diseminacin de estas cepas.
Adems, el mdico tratante es parte vital de este control ya que en el recae la responsabilidad de brindar
un tratamiento oportuno y fiable para evitar desenlaces trgicos en infecciones producidas por bacterias
multirresistentes.

Las cepas de enterobacterias productoras de carbapenemasas de tipo KPC se han diseminado por todo el
mundo, encontrndose actualmente cepas en nuestro pas, afectando a los pacientes en el medio
nosocomial, presentando gran capacidad de diseminacin, debido a su codificacin en plsmidos. Este
mecanismo de resistencia puede ser de difcil identificacin y la resolucin de las infecciones ocasionadas
por estos microorganismos productores de carbapenemasas puede estar comprometida dado el escaso
arsenal teraputico con el que contamos. Por otra parte tienen claros factores de riesgo vinculados a los
cuidados de la salud en reas cerradas y con procedimientos invasivos as como al uso de antibioticoterapia
previa. Constituyen un desafo diagnstico y teraputico dado las escasas opciones que tenemos y obliga
optimizar el uso de los antimicrobianos disponibles as como a realizar combinaciones sinrgicas de los
mismos o no, pero que en cierta medida han demostrado eficacia. Es un problema mayor en el mbito de
los cuidados de la salud no slo nosocomial sino a nivel comunitario y global, sin dudas relacionado con la
necesidad imperiosa de racionalizacin del uso de los antimicrobianos as como otras medidas de control
de infecciones.

Nombre: Daniel Rosario Cdula:PE-13-2082