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REVISIN

Enfermedad mixta del tejido conjuntivo, conectivopata

indiferenciada y sndromes de superposicin 75.617

Mnica Ruiz Pomboa, Moiss Labrador Horrillob y Albert Selva OCallaghana

a
Servicio de Medicina Interna.
b
Laboratorio de Investigacin en Enfermedades Autoinmunes Sistmicas. Hospital General Vall dHebron.
Barcelona. Espaa.

La enfermedad mixta del tejido conjuntivo, la conectivopata indife-
renciada y los sndromes de superposicin son trastornos sistmicos
autoinmunes que pueden y deben diferenciarse entre s. La presencia
de autoanticuerpos especficos frente a antgenos del spliceosoma ci-
toplasmtico anti-U1snRNP acompaa a las manifestaciones clni-
cas de la enfermedad mixta del tejido conjuntivo y permite su diag-
nstico. Estudios clnicos longitudinales confieren solidez al
diagnstico y sealan el impacto de la hipertensin pulmonar y la fi-
brosis/alveolitis en el pronstico de la enfermedad. Los estudios in-
munogenticos apoyan la individualizacin de la enfermedad.
Palabras clave: Enfermedad mixta del tejido conjuntivo. Conectivopata
indiferenciada. Sndromes de superposicin. Anti-U1snRNP.
Undifferentiated, overlapping and mixed connective tissue
diseases
Mixed connective tissue disease (MCTD), undifferentiated connective
tissue disease and overlap syndromes are autoimmune systemic diseases
that must be differentiated. Antibodies against the U1-ribonucleoprotein
complex spliceosome allows the diagnosis of mixed connective tissue
disease. Links between the immunologic and clinical phenomena are
emerging. Longitudinal studies of patients with MCTD highlight the
impact of pulmonary hypertension and contribute to define the disease.
Immunogenetic studies hold MCTD as an independent disease.
Key words: Mixed connective tissue disease. Undifferentiated connective
tissue disease. Overlap syndrome. Anti-U1snRNP antibodies.
ciones clnicas sugestivas de colagenosis fenmeno de
Raynaud, fotosensibilidad, sequedad ocular y otras que
todava o que nunca cumplirn criterios definidos de una
entidad concreta3. Trminos como lupus incompleto, escle-
romiositis o el clsico rupus hacen referencia a estas situa-
ciones no infrecuentes en la prctica clnica4,5.
La identificacin de pacientes con rasgos clnicos de dife-
rentes conectivopatas lupus, esclerodermia y miositis
junto a un marcador inmunolgico (anti-U1snRNP) permiti
a Sharp et al6 en 1972 definir e individualizar una nueva en-
tidad que denominaron enfermedad mixta del tejido conjun-
tivo (EMTC). Desde entonces, la polmica y la controversia
han acompaado su existencia7-10. Algunos autores no ha-
llan diferencias entre la EMTC y las conectivopatas indife-
renciadas o los sndromes de superposicin, mientras que
otros consideran que la EMTC presenta unas caractersticas
clnicas, inmunolgicas y genticas propias que permiten su
individualizacin dentro del complejo grupo de las enferme-
dades sistmicas autoinmunes11. Es de indudable inters
poder segregar subgrupos de pacientes que nos permitan
realizar una aproximacin etiopatognica y teraputica ms
selectiva.
El objetivo de esta revisin es clarificar aspectos nosolgi-
cos, aportar argumentos a la individualizacin de la EMTC y
actualizar la clnica y el diagnstico de esta enfermedad.

Conectivopata indiferenciada
En 1942, Paul Klemperer et al1 agruparon bajo el trmino
Se denomina tambin enfermedad del tejido conectivo in-
de conectivopatas o colagenosis un grupo de enfermeda-
clasificable o no diferenciada. Hace referencia a las enfer-
des de caractersticas clnicas similares, con alteraciones en
medades sistmicas autoinmunes que, aun sin cumplir cri-
el tejido conjuntivo, conectivo o de sostn como sustrato pa-
terios diagnsticos para ninguna de las conectivopatas
tolgico, afeccin multisistmica y probable etiopatogenia
clsicas, presentan rasgos clnicos e inmunolgicos que las
autoinmune.
sugieren. En un porcentaje no despreciable de casos, el
La identificacin y diagnstico de las enfermedades autoin-
paso del tiempo permite un diagnstico cierto, tal y como
munes sistmicas requiere el reconocimiento de determina-
demuestran amplios estudios de seguimiento longitudinal.
das manifestaciones clnicas a las que se suelen asociar au-
Un buen ejemplo de ello son los pacientes con anticuerpos
toanticuerpos especficos o caractersticos. La presencia de
anti-Ro, leucopenia o esplenomegalia y artritis. Se puede
criterios diagnsticos clnicos y biolgicos propios de cada
considerar que estn afectados por una conectivopata indi-
entidad permite individualizar estas enfermedades2. Sin em-
ferenciada (Undifferentiated Connective Tissue Disease,
bargo, en determinados casos, el paciente no cumple los
UCTD) que evolucionar hacia un lupus eritematoso cut-
criterios establecidos, lo que hace imposible el diagnstico
neo subagudo, un sndrome de Sjgren o bien persistirn
de una enfermedad concreta y conduce a una cierta confu-
en esta situacin de indiferencia diagnstica que el clnico
sin. Los trminos de conectivopata indiferenciada y sn-
deber saber reconocer y valorar adecuadamente. En un
dromes de superposicin se utilizan en ocasiones de forma
estudio de seguimiento a 10 aos, realizado en 100 pacien-
indistinta para referirse a pacientes con algunas manifesta-
tes con anticuerpos anti-Ro, hasta un 25% present un
comportamiento dinmico, con una evolucin desde una
conectivopata indiferenciada hacia un sndrome de Sjgren
Correspondencia: Dr. Albert Selva. o una artritis reumatoide12. Al margen de que cumplan cri-
Servicio de Medicina Interna.
Hospital General Vall dHebron. terios diagnsticos de una determinada entidad o no, en al-
P.o de la Vall dHebron, s/n. 08035 Barcelona. Espaa. gunos casos, como en los pacientes con anticuerpos anti-
Correo electrnico: aselva@vhebron.net Ro positivos, parece existir una clara correlacin entre
Recibido el 28-6-2004; aceptado para su publicacin el 28-7-2004. determinadas manifestaciones clnicas (lesiones cutneas

712 Med Clin (Barc) 2004;123(18):712-7 50

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RUIZ POMBO M, ET AL. ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONJUNTIVO, CONECTIVOPATA INDIFERENCIADA Y SNDROMES DE SUPERPOSICIN
circinadas tras la exposicin al sol, sndrome seco, fibrosis
pulmonar, vasculitis, bloqueo cardaco, esplenomegalia y
otras) y la presencia de estos autoanticuerpos, lo que les
confiere un valor patognico y refuerza la importancia de su
deteccin aunque sea formando parte de una UCTD.
Un caso paradigmtico de UCTD es el llamado lupus incom-
pleto, que hace referencia a pacientes con sospecha clnica
de lupus pero que no cumplen los 4 criterios necesarios
para un correcto diagnstico4. Ms de la mitad de estos pa-
cientes desarrollar un cuadro de lupus florido en el trans-
curso de los 5 aos siguientes13. La reciente publicacin de
un estudio sobre 665 pacientes con UCTD14 controlados du-
rante un perodo de 5 aos puso de manifiesto que una ter-
cera parte (34,5%) acab desarrollando una entidad concre-
ta o definida, preferentemente en los 2 primeros aos de
seguimiento, mientras que las dos terceras partes (65,5%)
permanecieron en un estado clnico de indeterminacin
diagnstica. En 82 pacientes (12,3%) se produjo una remi-
sin completa de los sntomas que desaparecieron en su to-
talidad a los 5 aos de seguimiento. Las manifestaciones cl-
nicas ms frecuentes fueron la presencia de fenmeno de
Raynaud, sndrome sicca, poliartritis, exantema cutneo,
miositis, afeccin pulmonar, fiebre, vasculitis y polineuropa-
ta. El diagnstico al final del seguimiento puso de manifiesto
que en algunos pacientes se haba producido una evolucin
hacia conectivopatas bien diferenciadas, como artritis reu-
matoide (87 pacientes), sndrome de Sjgren (45), esclero-
dermia (19), lupus (28), vasculitis (22) o miopatas inflama-
torias (3). Slo en 29 casos se alcanz el diagnstico de
EMTC durante el seguimiento clnico. As, el diagnstico de
UCTD se basa en la presencia de caractersticas clnicas e
indicadores inmunolgicos que sugieren la presencia de una
enfermedad autoinmune sin cumplir criterios suficientes
para su diagnstico. Se ha intentado establecer sistemas de
clasificacin de estas enfermedades inclasificables. Para al-
gunos autores15, el diagnstico de una UCTD debera suge-
rirse ante la presencia de al menos 3 de 11 indicadores clni-
cos o inmunolgicos, mientras que para otros16, la presencia
de un marcador inmunolgico y una manifestacin clnica
caracterstica sera suficiente para el diagnstico.
Sndromes de superposicin
La coexistencia de 2 o ms enfermedades autoinmunes
constituye lo que denominamos sndromes de superposi-
cin. Es imprescindible que se cumplan indistintamente los
criterios diagnsticos suficientes en cada una de las enfer-
medades que se superponen. As, por ejemplo, la presencia
de miositis y esclerodermia, lupus y artritis reumatoide o es-
clerodermia y cirrosis biliar primaria son algunos de los sn-
dromes de superposicin ms conocidos.
Escleromiositis
La presencia de un indicador inmunolgico propio contribu-
ye a delimitar con mayor facilidad un grupo de pacientes
con manifestaciones clnicas caractersticas. El sndrome de
superposicin de esclerodermia y miositis se asocia al mar-
cador inmunolgico constituido por una protena de
75 kD/100 kD, antgeno frente al que se dirige el denomina-
do anticuerpo anti-PM/Scl17-19 y que forma parte del exoso-
ma humano, estructura proteica compleja formada por 16
protenas ubicada en el citoplasma celular y que participa
de manera activa en el procesamiento del ARN durante la
sntesis proteica. Estos pacientes cumplen criterios diagns-
ticos de esclerodermia y de miositis inflamatoria, sea poli-
miositis, dermatomiositis o, de forma an ms infrecuente,
51
de miositis por cuerpos de inclusin20. Se da la circunstan-
cia de que algunas de las manifestaciones clnicas de este
sndrome de superposicin remedan las del llamado sndro-
me antisintetasa, observado en pacientes con miopatia in-
flamatoria. As, se pueden detectar artritis o artropata, fen-
meno de Raynaud con alteraciones en el estudio
capilaroscpico (megacapilares, reas avasculares y otros),
fiebre, alteraciones cutneas en forma de dermatitis en la
cara lateral de los dedos o manos de mecnico y como
principal manifestacin, o al menos la de mayor relevancia,
fibrosis pulmonar. Ocasionalmente se ha descrito enferme-
dad renal grave en forma de crisis renal esclerodrmica en
pacientes portadores de este autoanticuerpo21. Otros indica-
dores inmunolgicos de este sndrome de superposicin
que pueden detectarse con menor frecuencia incluyen los
anticuerpos anti-snRNP en sus diferentes subfracciones
(U2 y U5)22,23 y los anticuerpos anti-Ku dirigidos contra el
complejo proteico nuclear constituido por dos polipptidos
de 86/70 kD, relacionado con el procesamiento del ADN24.
Rupus
En este sndrome de superposicin, el paciente cumple los
criterios diagnsticos de artritis reumatoide y lupus eritema-
toso sistmico. Son caractersticas la presencia de erosiones
en las articulaciones del carpo y la positividad de anticuer-
pos antinucleares junto a la presencia de anticuerpos anti-
dsADN positivos. Estudios realizados en determinados sub-
grupos tnicos permiten asignar a estos pacientes una cierta
predisposicin gentica a presentar el sndrome, represen-
tada en los antgenos de histocompatibilidad HLA-DR1 y
HLA-DR225. Es una entidad infrecuente, con una prevalen-
cia en estudios iniciales del 0,09%5,26 entre los pacientes
con lupus y/o artritis reumatoide, pero con un indudable
protagonismo clnico, ya que condiciona una variacin en el
pronstico y tratamiento de estos pacientes.
Sndrome de Reynolds
La asociacin de cirrosis biliar primaria (CBP) y escleroder-
mia recibe el nombre de sndrome de Reynolds27. En pa-
cientes con CBP es frecuente encontrar alteraciones capila-
roscpicas similares a las halladas en la esclerodermia28,
incluso pueden coexistir los anticuerpos considerados espe-
cficos para cada una de las dos enfermedades, los antimi-
tocondriales en su isotipo anti-M2 y los anticentrmeros
propios de la esclerodermia limitada. Algunas manifestacio-
nes sistmicas, como la alteracin de la motilidad intestinal,
la fibrosis pulmonar o la hipertensin pulmonar primaria,
son comunes a ambas entidades, lo que puede dificultar su
diferenciacin clnica29.
Enfermedad mixta del tejido conectivo
La describieron inicialmente Sharp et al6 en 1972, al obser-
var a un grupo de pacientes con rasgos clnicos sugestivos
de lupus, esclerodermia y polimiositis que presentaban un
indicador inmunolgico caracterstico: la presencia de valo-
res muy elevados de anticuerpos antinucleares y sensibles a
la accin de la enzima ribonucleasa, lo que sugera una es-
pecificidad antignica frente a una ribonucleoprotena nu-
clear (RNP). Posteriormente se ha podido identificar el ant-
geno frente al que se dirigen estos autoanticuerpos, una
fraccin del spliceosoma citoplasmtico que se identifica
como U1-snRNP7-9,11. Esta estructura est constituida por una
cadena de ARN rica en uridina asociada a 11 protenas (70
kD, A, C, B, B, D1, D2, D3, E, F y G). Los anticuerpos anti-
U1snRNP identifican la porcin antignica de 70 kD, A, C; y
Med Clin (Barc) 2004;123(18):712-7 713
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RUIZ POMBO M, ET AL. ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONJUNTIVO, CONECTIVOPATA INDIFERENCIADA Y SNDROMES DE SUPERPOSICIN

TABLA 1
a Autoinmunidad frente al Spliceosoma Criterios diagnsticos y de clasificacin de la enfermedad
mixta del tejido conjuntivo
Alarcn-Segovia et al33
Otras A. Serolgicos
protenas 1. Anti-RNP por hemaglutinacin, valores > 1:1.600
sn RNP B. Clnicos
hn RNP 1. Edema en manos
2. Sinovitis
3. Miositis
4. Fenmeno de Raynaud
U5 5. Acroesclerosis
U4 Sm U6
B/B' Se requiere, para el diagnstico, el criterio serolgico ms al menos 3
A/A' Sm Sm criterios clnicos que incluyan sinovitis o miositis
U2
Sm
Kasukawa et al34
A. Sntomas comunes
1. Fenmeno de Raynaud
Artritis U1 2. Dedos o manos hinchados
reumatoide B. Anti-snRNP (+)
E
70 KD C. Miscelnea
D1-D3 F
A C 1. Manifestaciones lpicas
B/B' G1 a. Poliartritis
b. Adenopatas
c. Eritema facial
d. Serositis (pleuritis o pericarditis)
EMTC Sm Core e. Citopenias (leucopenia o trombocitopenia)
LES 2. Manifestaciones esclerodermiformes
hn RNP: heterogeneous nuclear
sn RNP: small nuclear a. Esclerodactilia
b. Fibrosis pulmonar, restriccin o disminucin de la difusin
c. Hipomotilidad o dilatacin esofgica
3. Miositis
b a. Debilidad muscular
Estructura secundaria del antgeno U1-RNP y U1-ARN b. Elevacin de las enzimas musculares (creatinfosfocinasa)
c. Patrn migeno en el EMG
IV Para el diagnstico se precisa como mnimo uno de los dos sntomas
comunes, ms positividad para anti-snRNP, ms 1 o ms de los sntomas
III de miscelnea en al menos 2 de las 3 categoras
Core o Sm Sharp CG35
A. Criterios mayores
F
1. Miositis, grave
2. Afeccin pulmonar
E G 3' a. Disminucin de la capacidad de difusin < 70%
B1-2 D1-D3 b. Hipertensin pulmonar
c. Vasculopata proliferativa en la biopsia pulmonar
II 3. Fenmeno de Raynaud o hipomotilidad esofgica
4. Esclerodactilia o manos hinchadas
5. Anti-ENA > 1:10.000 y anti-RNP (+) y anti-Sm ()
A B. Criterios menores
5'
1. Alopecia
7O KD C 2. Leucopenia
3. Anemia
4. Pleuritis
5. Pericarditis
ARN (lnea continuas) 6. Artritis
7. Neuropata del trigmino
I-IV: bucles 8. Exantema malar
9. Trombocitopenia
10. Miositis leve
Fig. 1. a) Los pacientes con enfermedad mixta del tejido conjuntivo (EMTC)
11. Historia de manos hinchadas
reaccionan preferentemente contra las estructuras polipeptdicas A, C, 70 kD
Para el diagnstico de EMTC debe cumplir 4 criterios mayores y anti-RNP
del U1-RNP y los pacientes con lupus eritematoso (LES) frente al antgeno (+), o 2 criterios mayores de los 3 primeros ms 2 menores y anti-RNP
Sm. El antgeno hn RNP es reactivo inmunolgicamente en los pacientes con (+). La presencia de anti-Sm (+) se considera un criterio de exclusin
artritis reumatoide. b) Las reas sombreadas de la figura representan la es-
tructura secundaria del antgeno U1-RNP, superpuesta al U1-ARN, repre- EMG: electromiograma; EMTC: enfermedad mixta de tejido conjuntivo; ENA: antgeno nu-
sentado en forma de lnea continua. clear extrable; RNP: ribonucleoprotena nuclear.

los anticuerpos anti-Sm, considerados muy especficos aun-
que poco sensibles en el diagnstico de pacientes con lu-
pus eritematoso sistmico se dirigen preferentemente con-
tra las porciones B, B, D1, D2, D3 del spliceosoma (fig. 1).
Desde el inicio de su descripcin, la controversia ha acom-
paado a esta enfermedad. A continuacin se exponen al-
gunos de los argumentos esgrimidos por diferentes autores
que apoyan o refutan la idea de que la EMTC represente
una entidad clnica independiente.
Existe el sndrome de Sharp?
En las ltimas dcadas se ha cuestionado la existencia de la
EMTC como entidad propia debido a que algunos de los pa-
cientes diagnosticados de esta enfermedad acabaron presen-
tando una conectivopata bien definida con el paso del tiem-
po, especialmente lupus, esclerodermia o miositis30,31. Asi-
mismo, el tradicional buen curso clnico atribuido a esta en-
fermedad, con preservacin de rganos tan vitales como el
rin, parece que no es tal, ya que la fibrosis/alveolitis pulmo-
nar y la hipertensin pulmonar aislada marcan el pronsti-
co7,32. Sin embargo, ms que argumentos en contra, el signifi-
cado de estos hallazgos probablemente pone de manifiesto
un mayor conocimiento de la historia natural de esta entidad.
Finalmente, el indicador serolgico propio y, en principio, es-
pecfico de la EMTC, los anticuerpos anti-U1snRNP, tambin
se ha observado en otras enfermedades, como la escleroder-
mia o el lupus, aunque con valores bajos o asociado a anti-
cuerpos anti-Sm en este ltimo caso.

714 Med Clin (Barc) 2004;123(18):712-7 52

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Por contra, la EMTC cumple 3 aspectos generales que per-
miten identificar a una enfermedad como integrante del
grupo de enfermedades sistmicas autoinmunes o colage-
nosis: a) determinadas manifestaciones clnicas propias
o caractersticas de naturaleza sistmica; b) la presencia
de autoanticuerpos que permitan su individualizacin, y
c) existencia de genes del sistema mayor de histocompatibi-
lidad propios de la enfermedad en cuestin.
Manifestaciones clnicas de la enfermedad mixta del tejido
conjuntivo
El espectro clnico de los pacientes con EMTC incluye ma-
nifestaciones propias de otras entidades, como el lupus, la
esclerodermia, la polimiositis/dermatomiositis o la artritis
reumatoide, lo que queda recogido en las 3 distintas clasifi-
caciones de criterios diagnsticos de EMTC (tabla 1)33-35. En
algunos estudios, estos pacientes se han podido reclasifi-
car con el paso del tiempo en alguna de estas entidades,
un 9% como artritis reumatoide, un 15% como lupus, un
21% como esclerodermia, argumento utilizado en contra de
la individualizacin de esta enfermedad. Sin embargo, a los
5 aos de seguimiento, ms de la mitad de los pacientes
inicialmente diagnosticados de EMTC sigue presentando
criterios diagnsticos de esta enfermedad30,31. Del mismo
modo, el seguimiento a los 2 aos de pacientes con el mar-
cador serolgico propio de esta enfermedad, es decir valo-
res elevados de anticuerpos anti-U1snRNP, aunque sin
cumplir criterios de EMTC definida y, por tanto, catalogados
como conectivopata indiferenciada, evolucionaban en su
mayora a EMTC definida36. La evolucin de la serie inicial
de 25 pacientes ampliada posteriormente a 34 indic
que, aunque al inicio podan clasificarse como conectivopa-
ta indiferenciada debido a la menor expresividad clnica de
su enfermedad, un 91% de los pacientes con anticuerpos
anti-U1snRNP acab cumpliendo criterios de EMTC tras un
seguimiento a largo plazo37. Otras series de pacientes diag-
nosticados de EMTC han demostrado la solidez del diagns-
tico con el paso del tiempo38,39. Estos datos se resumen en
la tabla 2.
El fenmeno de Raynaud, la hipomotilidad esofgica y la ar-
tropata son las manifestaciones clnicas ms frecuentes
junto a la clsica presencia de edema en las manos que da
el aspecto caracterstico de dedos en salchicha. A pesar
de la elevada prevalencia del fenmeno de Raynaud en la
EMTC, los hallazgos en la capilaroscopia, a diferencia de la
esclerodermia, no son especialmente demostrativos, lo que
puede ayudar en el diagnstico diferencial40. Cualquier seg-
mento del tubo digestivo puede afectarse, pero de forma ca-
racterstica lo hace el esfago, y la afeccin cardiovascular
ms prevalente es la serositis pericrdica. Si bien de forma
tradicional en las primeras series y descripciones clnicas se
consideraba una enfermedad benigna con afeccin leve y
TABLA 2
Evolucin clnica de los pacientes con enfermedad mixta del tejido conjuntivo
Autor n CD
Van den Hoogen et al30 46 Sharp
Gendi et al31 46 Sharp
Lundberg et al36 32 Sharp
Burdt MA et al37 46 Sharp
De Rooij et al38 18 Sharp
Snowden et al36 28 Sharp
CD: criterios diagnsticos; CIE: contra inmunoelectroforesis; ELISA: enzimoinmunoanlisis; EMTC: enfermedad mixta del tejido conjuntivo; UCTD: enfermedad indiferenciada del tejido
conjuntivo; n: nmero de pacientes estudiado; RNP: ribonucleoprotena nuclear.
53
escasa de rganos vitales, en estudios posteriores y en el
seguimiento prolongado de series amplias de pacientes con
esta enfermedad, la afeccin pulmonar en forma de fibrosis
pulmonar o como hipertensin pulmonar aislada grave han
puesto de manifiesto que no siempre el comportamiento cl-
nico es amable y que inciden en el pronstico de esta enfer-
medad. Durante un seguimiento medio de 15 aos, un 62%
de los pacientes diagnosticados de EMTC en la serie inicial
present una evolucin favorable, pero un 38% segua pre-
sentando actividad de su enfermedad o haba fallecido, y el
principal factor de mortalidad fue la hipertensin arterial
pulmonar37. Uno de los mecanismos patognicos implica-
dos en esta grave manifestacin de la EMTC involucra a los
anticuerpos anti-U1snRNP como causantes de un incre-
mento de las molculas de adhesin intercelular ICAM-1,
as como de la expresin de los complejos de clase II del
sistema de histocompatibilidad en la clula endotelial de la
arteria pulmonar, lo que incidira directamente en la patoge-
nia de la hipertensin pulmonar41. Otras manifestaciones
sistmicas, como la afeccin del sistema nervioso central en
forma de meningitis crnica o del rin en forma de nefrosis
de cambios mnimos o nefropata IgA asociada, son mucho
menos frecuentes42,43.
Alteraciones inmunolgicas caractersticas:
anticuerpos anti-U1snRNP
Valores elevados de anticuerpos antinucleares con un pa-
trn de inmunofluorescencia moteado y sensible a la ribo-
nucleasa se consideran caractersticos de la EMTC y se de-
ben a la presencia de anticuerpos preferentemente del
isotipo IgG frente al U1snRNP, lo que constituye el indica-
dor inmunolgico propio de estos pacientes. Los diferentes
subtipos de RNP forman parte de una estructura citoplas-
mtica, el spliceosoma, donde el pre-ARN mensajero se
transforma y divide (split) en ARN mensajero (ARNm). La
respuesta autoinmune se dirige, pues, frente a distintos
componentes de esta compleja maquinaria que interviene
en la sntesis proteica, y presenta diferentes especificidades
y reconocimiento de eptopos segn la enfermedad. As, en
el caso de la EMTC, la especificidad radica fundamental-
mente en los polipptidos 70 kD, A y C, mientras que en los
pacientes con lupus la especificidad tambin afecta a los
polipptidos del ncleo del spliceosoma (B, D1, D2, D3, E,
F, G) (fig. 1) y, en algunos pacientes con artritis reumatoide,
la existencia de estos autoanticuerpos dirigidos frente al
spliceosoma es mucho ms heterognea. Todo esto implica
que el procesamiento del antgeno, factor importante en la
amplificacin de la respuesta inmune en pacientes con en-
fermedades del tejido conectivo, debe ser diferente en el lu-
pus, la artritis reumatoide y la EMTC. Se sabe que los pa-
cientes con conectivopatas producen una variedad de
autoanticuerpos dirigidos contra componentes celulares
Aos de Diagnstico Diagnstico
Estudio Anti-RNP
seguimiento inicial final
Retrospectivo 5 CIE EMTC (75%) EMTC (54%)
Retrospectivo 10 CIE EMTC (100%) EMTC (45%)
Prospectivo 5 CIE UCTD (3%) EMTC (50%)
Prospectivo 15 ELISA EMTC (100%) EMTC (100%)
Prospectivo 3 ELISA EMTC (100%) EMTC (100%)
Retrospectivo 2 CIE EMTC (60%) EMTC (60%)
Med Clin (Barc) 2004;123(18):712-7 715
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normales, como ADN, ARN o protenas nucleares o cito-
plasmticas; la macromolcula proteica de ARN constituye
en ocasiones la principal diana de determinados autoanti-
cuerpos, entre los que se cuentan los anticuerpos antisinte-
tasa y los anticuerpos anti-U1snRNP. Aunque el patrn de
referencia en la determinacin de los anticuerpos anti-
U1snRNP lo constituye la inmunoprecipitacin y la doble in-
munodifusin, las tcnicas ms utilizadas por su sencillez y
posibilidad de cuantificacin de los resultados son las de
enzimoinmunoanlisis (ELISA), donde el antgeno utilizado
incluye las protenas de 70 kD, A y C de origen recombinante.
Sin embargo, en estos casos la concordancia con las pruebas
de referencia es del 90%, y quedan sin diagnosticar un 10%
de los pacientes. Parece que la sntesis en laboratorio de un
antgeno que incluya la protena de 70 kD y su correspondien-
te ARN incrementa la sensibilidad de la tcnica hasta valores
similares a la doble inmunodifusin44. En un tercio de los pa-
cientes con EMTC tambin se han identificado anticuerpos di-
rigidos frente a ARN especfico (TS1-ARN) que parecen ser
buenos indicadores de la actividad de la enfermedad y se aso-
cian a manifestaciones clnicas relacionadas con el lupus,
como nefropata o proteinuria45. Algunos autores han relacio-
nado la presencia de anticuerpos frente a la protena 70 kD
modificada por oxidacin o apoptosis con determinadas mani-
festaciones clnicas, como el fenmeno de Raynaud y lesiones
cutneas lpicas, respectivamente46. Es posible que en oca-
siones el factor inicial causante de la aparicin de estos auto-
anticuerpos sea una neoplasia o una infeccin, si bien en la
mayora de las ocasiones se desconoce47,48.
La historia natural inmunolgica en pacientes con EMTC
permite apreciar la expansin, diseminacin o propagacin
de la reactividad inmunolgica frente a diversos eptopos,
en este caso frente a los diferentes polipptidos de la frac-
cin U1snRNP del spliceosoma con una posterior contrac-
cin del fenmeno inmunolgico que acaba incluso con la
desaparicin, en algunos casos, de estos autoanticuerpos,
expresin de un inicio, curso y agotamiento de la respuesta
inmune, probablemente mediada por clonas celulares T
(CD4+, Th1)9,37.
La mayora de estos pacientes presenta una hipergamma-
globulinemia, pero no se han detectado autoanticuerpos es-
pecficos de otras enfermedades autoinmunes, especial-
mente del lupus (anti-dsADN y anti-Sm). En los criterios
diagnsticos iniciales de Sharp, la positividad para Sm ex-
clua la EMTC. Ocasionalmente se ha descrito la presencia
de anticuerpos antifosfolipdicos (aPL) del tipo cofactor in-
dependiente de 2-glucoprotena y, por tanto, sin trombosis
acompaante49. La EMTC, la artritis reumatoide y el lupus
podran agruparse nosolgicamente como spliceosomopa-
tas autoinmunes, ya que tienen en comn la expresin de
autoanticuerpos con diferentes especificidades frente a de-
terminados eptopos del spliceosoma.
Predisposicin gentica. Asociacin con el sistema mayor
de histocompatibilidad
Tanto la gentica molecular como la inmunogentica son
disciplinas que han ayudado a clasificar y categorizar las en-
fermedades en general y las enfermedades autoinmunes en
particular, por lo que son herramientas de gran utilidad en el
anlisis de las bases genticas que nos hacen susceptibles a
determinados trastornos50.
El estudio del sistema mayor de histocompatibilidad (siste-
ma de antgenos leucocitarios humanos, HLA) y su relacin
con las enfermedades autoinmunes sistmicas pone de ma-
nifiesto determinadas asociaciones. Cada una de las enfer-
medades sistmicas que conforman la EMTC lupus, escle-
716 Med Clin (Barc) 2004;123(18):712-7
rodermia, dermatomiositis y artritis reumatoide se ha rela-
cionado de forma ms o menos constante con un HLA de-
terminado51. As, el lupus se asocia principalmente con HLA
DR2 y DR3, la esclerosis sistmica con HLA DR5, la derma-
tomiositis con HLA DR3 y la artritis reumatoide con HLA
DR4. Si consideramos que la EMTC es una entidad propia,
sera lgico pensar que existe una asociacin predominante
con un determinado HLA. Numerosos estudios han revela-
do una fuerte asociacin con el HLA DR452,53. Sin embargo,
dado que la EMTC es una mezcla de varias conectivopatas,
no se excluye la posibilidad de que haya otros alelos relacio-
nados con las entidades constituyentes de la enfermedad.
As, en los pacientes diagnosticados de EMTC que progre-
saron a esclerodermia, el HLA DR5 fue predominante31. Es-
tudios inmunogenticos realizados en otras etnias, como los
mestizos mexicanos54, demuestran la existencia de una aso-
ciacin, aunque dbil, con alelos especficos del sistema
HLA no encontrados en la poblacin sana de referencia;
aunque por s solo esto no debera ser suficiente para indivi-
dualizar la enfermedad, es indudable que tiende a favorecer
el concepto de enfermedad independiente55.
Es probable que la asociacin HLA no sea especfica de en-
fermedad, sino de antgeno, en el contexto de un mecanis-
mo inmunopatognico dependiente de las clulas T, desen-
cadenado o conducido por autoantgenos. Esto explicara,
en parte, la asociacin de algunos antgenos de histocom-
patibilidad a determinadas manifestaciones clnicas, como
el DR3 y la presencia de alveolitis o fibrosis pulmonar o el
DR4 y la artritis. La asociacin de los anticuerpos anti-
U1snRNP y anti-U1 ARN con el HLA DR4 apoya, pues, el
concepto de enfermedad independiente.
Conclusin
Se pueden establecer diferencias nosolgicas evidentes en-
tre las conectivopatas indiferenciadas, los sndromes de su-
perposicin y la EMTC. Esta ltima es una entidad clnica
bien individualizada, con un indicador serolgico propio y
un sustrato gentico dependiente del sistema HLA. La varia-
bilidad clnica propia de esta enfermedad debe interpretarse
como expresin de la variabilidad de la respuesta autoinmu-
ne dependiente de las clulas T, representada por una ex-
pansin inmunolgica frente a diversos eptopos del spliceo-
soma. La remisin clnica que puede observarse en esos
pacientes se relaciona con una posible contraccin del ep-
topo, expresin de un agotamiento o control de la respuesta
autoinmune con desaparicin de los autoanticuerpos espe-
cficos. Cabe recordar que el enfoque teraputico de estos
pacientes deber dirigirse a las manifestaciones clnicas y a
las complicaciones ms graves que presenten, de forma si-
milar al empleado en otras enfermedades autoinmunes.
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