TERICO 15: Neurotransmisin adrenrgica y adrenorreceptores I.

Se entiende por transmisin adrenrgica al conjunto de seales que tienen a las

catecolaminas (dopamina, noradrenalina, o adrenalina) como transmisor. Las
catecolaminas estn ntimamente relacionadas y, de hecho, forman tres eslabones
seguidos en la cadena de sntesis. La va clsica de la sntesis de catecolaminas requiere
la actividad de cuatro enzimas:
i) La tirosina hidroxilasa (TH), que cataliza el primer paso al convertir la tirosina en
3,4-dihidroxifenilalanina (L-dopa) en presencia de tetrahidrobioptenina como
cofactor: La tirosina puede ser sintetizada a partir de otro aminocido (la
fenilalanina), o bien provenir de la dieta y penetrar en la neurona por transporte
activo. La enzima TH es un tetrmero constituido por una subunidad cataltica y
por una subunidad reguladora. La subunidad cataltica presenta un catin Fe 2+ y la
subunidad reguladora presenta residuos de serina que pueden ser fosforilados.
Cuando los residuos de serina son fosforilados, la enzima se activa. La sntesis de
L-dopa requiere de O2 ya que conlleva la oxidacin del cofactor
tetrahidrobioptenina a dihidrobioptenina. En presencia de dihidrobioptenina
reductasa, la dihidrobioptenina oxidada luego se reduce nuevamente para
regenerar a la tetrahidrobioptenina. Esta regeneracin del cofactor es el paso ms
lento en la ruta de sntesis de las catecolaminas, y es por ello que constituye el
paso de preferencia para la inhibicin de dicha ruta biosinttica. Cabe mencionar
adems que la noradrenalina y otras catecolaminas compiten con la
tetrahidrobiopterina por el mismo lugar de fijacin sobre la enzima TH y as
inhiben la sntesis de ms catecolaminas mediante retroalimentacin negativa.
Otro inhibidor de la ruta biosinttica es la -metil-p-tirosina, la cual se comporta
como falso sustrato de la TH.
ii) La L-aminoacido-aromtico-descarboxilasa (LAAD), que cataliza la conversin
de la L-dopa en dopamina en presencia de fosfato de piridoxal (vitamina B6) como
cofactor: La LAAD es una enzima poco especfica, ya que interviene tambin en
la sntesis de serotonina y de histamina. La -metil-p-L-dopa se comporta como
falso sustrato de la LAAD y acta como inhibidor de la ruta biosinttica. La
carbidopa (frmaco de estructura similar a las catecolaminas) inhibe a la LAAD
para as incrementar los niveles de L-dopa. La L-dopa es capaz de atravesar la
BHE e ingresar al SNC, en donde acta inhibiendo los sntomas dados por la
enfermedad de Parkinson. En el tratamiento de esta enfermedad se opta por la
administracin de L-dopa junto con carbidopa (Medopar), para que as la L-dopa
administrada no sea descarboxilada por la LAAD a nivel perifrico.
iii) La dopamina- hidroxilasa (DBH), que convierte la dopamina en noradrenalina (o
norepinefrina) en presencia de cido ascrbico (vitamina C) como cofactor: La
DBH es una enzima vesicular, a diferencia de la TH, la LAAD y la FNMT que son
citoslicas. La DBH es una protena que contiene Cu 2+ y, por lo tanto, los agentes
quelantes del cobre pueden bloquear su actividad.
iv) La feniletanolamina-N metiltransferasa (FNMT), que cataliza la conversin de la
noradrenalina en adrenalina (o epinefrina) en presencia de S-adenosilmetionina
(SAM) como cofactor: El SAM es el cofactor requerido en cualquier reaccin de
metilacin. La FNMT puede ser inhibida por la diclorometilbencidamina.
Estas enzimas pueden ser utilizadas como marcadores catecolaminrgicos para la
identidicacin de clulas catecolaminrgicas. La LAAD, debido a la amplia cantidad de
reacciones que cataliza, carece de utilidad. La presencia de TH nos indica que la clula
es catecolaminrgica, la ausencia de DBH nos indica que la clula es dopaminrgica
(como sucede con los grupos neuronales del SNC y algunas clulas perifricas), la
ausencia de FNMT nos indica que la clula es noradrenrgica (como sucede con algunas
clulas cromafines de la mdula adrenal, neuronas posganglionares de la va simptica,
y numerosos grupos neuronales del SNC), y la presencia de todas las enzimas nos indica
que esa clula es adrenrgica (como sucede con clulas cromafines de la mdula adrenal
y algunas neuronas del tronco cerebral).
La noradrenalina de las fibras posganglionares del sistema nervioso simptico forma un
complejo con el ATP y el Mg2+ en las vesculas presinpticas. En las vsiculas tambin
puede hallarse un pptido conocido como sustancia Y (que acta como cotransmisor), la
enzima DBH (que cataliza la conversin de dopamina en noradrenalina), y protenas
cidas conocidas como cromograninas (el interior de las vesculas es cido y ests
protenas participan en el mantenimiento de la acidez).
La acumulacin de noradrenalina en la vescula se produce durante su etapa de
dopamina. La dopamina es transportada desde el citosol hacia el interior vesicular
mediante un antitransporte que involucra la salida de protones. Este antitransporte est
mediado por el denominado transportador de dopamina y la salida de protones es
posible gracias a la elevada acidez en el interior de la vescula. Una vez en el interior de
la vescula, la dopamina es transformada en noradrenalina por accin de la DBH.
Gracias a la acidez vesicular, las catecolaminas del interior se mantienen
preferentemente en su forma ionizada, por lo que no pueden difundir nuevamente hacia
el exterior a travs de la membrana vesicular.
El transporte de dopamina puede ser inhibido irreversiblemente por la reserpina,
ocasionando un fenmeno conocido como deplecin vescular (prdida de protones en
el interior vesicular y liberacin espontnea de neurotransmisor hacia el citosol). Como
la inhibicin es irreversible, las vesculas vacas ya no son tiles. En consecuencia se
observara una disminucin del tono simptico. Sin embargo, para contrarrestar la
disminucin de neurotransmisores liberados al espacio sinptico, la clulas
postsinpticas ponen en marcha mecanismos de supersensiblidad e incrementan el
nmero de receptores. La reserpina es utilizada en la teraputica como antipsictico.
El ATP inicia la respuesta rpida del efecto simptico, la noradrenalina da lugar a la
respuesta intermedia, y la sustancia Y es liberada para el mantenimiento de la respuesta
tarda del efecto simptico. El ATP adems acta sobre receptores presinpticos e inhibe
de este modo la liberacin de la noradrenalina.
La liberacin fisiolgica de catecolaminas se produce mayoritariamente por un proceso
de exocitosis. La llegada del estmulo nervioso induce en ciertas reas de inervacin,
fundamentalmente en terminaciones nerviosas y clulas cromafines catecolaminrgicas,
la entrada de calcio y la iniciacin del proceso de exocitosis de los grnulos, los cuales
descargan la amina junto con el cotransmisor (si lo hay), DBH, ATP y cromogranina. La
despolarizacin, dada por la apertura de los canales de Na+, puede ser inhibida al
bloquear los canales de Na+. De este modo puede bloquearse la liberacin del
neurotransmisor. Algunos bloqueantes de los canales de Na+ son el bretilio y la
guanetidina. La guanetidina, adems, bloquea el transporte neuronal y vesicular y da
lugar por lo tanto a un incremento en la cantidad de neurotransmisor en el espacio
sinptico y a la deplecin vesicular respectivamente (ver ms adelante). Tambin se
comporta como amina indirecta al ingresar a la vescula y desplazar a la noradrenalina
(ver ms adelante).
Una vez liberada al espacio intersinptico, la noradrenalina puede seguir cuatro destinos
diferentes: i) interactuar con los receptores postsinpticos para ejercer las acciones
especficas en cada rgano, ii) actuar a nivel presinptico modulando su propia
liberacin, iii) difundir fuera de la hendidura sinptica, o iv) ser captada por la neurona
presinptica (captacin neuronal o de tipo I) o por la clula efectora postsinptica
(captacin extraneuronal o de tipo II).
En lo referente a la captacin:
i) Captacin neuronal: Dentro de los transportadores presinpticos se encuentra
principalmente el transportador de adrenalina. Este transportador presenta mayor
afinidad por la adrenalina, luego por la noradrenalina, y finalmente por la
dopamina. Este transportador consta de doce segmentos transmembrana y forma
parte de una amplia familia de transportadores dependientes de Na+ y Cl-. En su
funcionamiento habitual, los diferentes transportadores de monoaminas generan
un gradiente electroqumico mediante una ATPasa de Na +/K+ que acumula Na+ en
el espacio extracelular y K+ en el espacio intracelular. Gracias a este gradiente, se
produce posteriormente la entrada de Na+ junto con el neurotransmisor y la salida
de K+. En condiciones patolgicas, como incrementos extracelulares de los niveles
de K+, el gradiente puede invertirse provocando la salida del neurotransmisor a
travs de la misma protena transportadora. Inhibidores de estos transportadores,
como la cocana o la desipramina (obtenida a partir de la prodroga inactiva
imipramina), inhiben la recaptacin de catecolaminas y, por lo tanto, corren la
curva dosis-respuesta hacia la izquierda debido a la eliminacin de un sitio
importante de prdida. La inhibicin de la recaptacin de catecolaminas es de
relevancia clnica para el tratamiento de la depresin.
ii) Captacin extraneuronal: Es inhibido por los metabolitos metilados, por la
fenoxibenzamina y los esteroides. Es ms activo para la adrenalina que para la
noradrenalina. La captacin extraneuronal predomina en importancia sobre la
captacin neuronal.
Las catecolaminas pueden ser clasificadas en tres tipos:
i) Aminas directas: Actan estimulando a los receptores adrenrgicos, tales como la
noradrenalina y la adrenalina.
ii) Aminas indirectas: Utilizando la captacin neuronal ingresan al terminal
presinptico y posteriormente utilizando el transporte vesicular ingresan a la
vescula. De esta manera inducen la liberacin de catecolaminas directas, las
cuales arriban al espacio sinptico y corren de este modo la curva dosis respuesta
hacia la izquierda. Este mecanismo no requiere calcio, es insensible a las toxinas
que bloquean la transmisin nerviosa y no precisa exocitosis. Las aminas
indirectas liberan slo una pequea fraccin de noradrenalina y, una vez agotada,
su accin adrenrgica desaparece (se produce taquifilaxia). Algunos ejemplos de
aminas indirectas son la tiramina, la oxolamina (derivado de tiramina) y los
derivados anfetamnicos.
iii) Aminas mixtas: Presentan ambas propiedades previamente descriptas, tales como
la efedrina. La efedrina acta en forma directa sobre los receptores produciendo
broncodilatacin), pero su accin vasoconstrictora es llevada a cabo mediante la
noradrenalina sobre los receptores (produciendo descongestin nasal). Debido a
que atraviesa la BHE con facilidad, ejerce adems en el SNC sus efectos
adrnergicos.
Si bien las fibras posganglionares del simptico no sintetizan adrenalina debido a la
carencia de la enzima FNMT, en ocasiones puede hallarse adrenalina. Esta adrenalina
proviene de la circulacin y aprovecha los mecanismos de captacin neuronal y
transporte vesicular para acumularse dentro del terminal presinptico. La adrenalina,
adems, tiene la capacidad de estimular a los receptores 2 presinpticos y as
incrementar la liberacin de neurotranmisores al espacio sinptico. La noradrenalina, en
cambio, acta sobre los receptores 2 presinpticos para inhibir la liberacin de dichos
neurotransmisores.
En el caso de los receptores 2, una teora sostiene que la inhibicin de la liberacin de
noradrenalina sucede debido a que estos receptores producen la apertura de los canales
de K+, hiperpolarizando a la clula. Otra teora sostiene que los receptores 2, al estar
acoplados a protena G inhibitoria, inhiben la sntesis de AMPc y la consecuente
activacin de la proteincinasa A. De este modo, los canales de Ca 2+ no pueden ser
fosforilados y, por lo tanto, permanecen cerrados. En lo referente a los receptores 2, al
estar acoplados a protena G estimuladora, se observa el efecto opuesto.
La liberacin de neurotransmisores no slo es estimulada por receptores 2, sino
tambin por el receptor de angiotensina I (al favorecer la entrada de calcio) y por el
receptor nicotnico (al producir la apertura de los canales de Na+ y la consecuente
despolarizacin de la membrana). Los dems receptores presentes en la membrana
presinptica actan como inhibidores.
Cabe mencionar adems que los receptores 2, al disminuir los niveles de proteincinasa
A, dan lugar a un nmero menor de enzimas TH fosforiladas en su residuos de serina.
Las enzimas TH no fosforiladas se encuentran inactivas y, por lo tanto, no pueden llevar
a cabo la conversin de tirosina en L-dopa. Es por ello que se dice que los receptores 2
inhiben adems la sntesis de catecolaminas.
Las catecolaminas captadas, tanto presinptica como postsinpticamente, pueden ser
metabolizadas. Las reacciones de metabolizacin se dividen en dos procesos:
i) Desaminacin oxidativa: Llevada cabo por las monoaminooxidasas (MAO).
Existen dos tipos de MAO. La MAO-A da lugar a derivados alcohlicos y se
encuentra a nivel intraneuronal (neurona presinptica) metabolizando
 principalmente noradrenalina y serotonina, mientras que la MAO-B da lugar a
derivados cidos y se encuentra a nivel extraneuronal (rgano efector)
metabolizando principalmente fenilmetilamina.
ii) Metilacin: Llevada a cabo por la catecol-oxo-metiltransferasa (COMT).
La metabolizacin de adrenalina y noradrenalina presenta vas comunes. Sin embargo,
la oxometilacin de noradrenalina por la COMT da lugar a un metabolito activo
conocido con el nombre de normetanefrina, mientras que la oxometilacin de adrenalina
da lugar a un metabolito inactivo conocido con el nombre de metanefrina. La posterior
desaminacin oxidativa de normetanefrina y metanefrina llevada a cabo por las MAO
da lugar a un intermediario comn conocido con el nombre 3-metoxi-4-
hidroxifenilglicolaldhedo (MOPGAL). La MAO-A se encuentra acoplada a una
aldehdo reductasa y transforma el MOPGAL en 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol
(MOPEG), mientras que la MAO-B se encuentra acoplada a una adehdo
deshidrogenasa y transforma al MOPGAL en cido 3-metoxi-4-hidroximandlico
(VMA).
Un camino alternativo para arribar a MOPEG y VMA, que son los productos finales del
metabolismo, comienza con la desaminacin oxidativa de la noradrenalina y de la
adrenalina por las MAO para dar un intermediario comn conocido con el nombre de
3,4-dihidroxifenilglicolaldehdo (DOPGAL). La MAO-A se encuentra acoplada a una
aldehdo reductasa y transforma el DOPGAL en 3,4-dihidroxifenilglicol (DOPEG),
mientras que la MAO-B se encuentra acoplada a una adehdo deshidrogenasa y
transforma al DOPGAL en cido 3,4-dihidroximandlico (DOMA). Posteriormente,
DOPEG y DOMA son oxometilados por la enzima COMT para dar MOPEG y VMA,
respectivamente.
Por lo tanto, existen tres tipos de metabolitos:
i) Oxometilados: Normetanefrina y metanefrina.
ii) Desaminados: DOPEG y DOMA.
iii) Oxometilados y desaminados (ONDA): MOPEG y VMA.
La MAO-A puede ser inhibida selectivamente con clorgilina, mientras que la MAO-B
puede ser inhibida selectivamente con seleginina. La arginina, por su parte, inhibe a
ambas (a bajas dosis inhibe solo a la MAO-B, mientras que al incrementar la dosis
inhibe tambin a la MAO-A). Existen tambin inhibidores de la COMT, como la
entacapona. El uso teraputicos de estos frmacos es como antiparkinsonianos.