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La importancia de los
parmetros farmacocinticos
y farmacodinmicos en la
prescripcin de antibiticos
Ral Carrillo Espera, Miriam Zavaleta Bustosb, Haidee lvarez Alcntarab, Dulce
Mara Carrillo Crdovac, Carlos Alberto Carrillo Crdovac
Alvimann
a
Unidad de Terapia Intensiva. Fundacin Clnica Mdica Sur.
La eleccin del antibitico y su posologa se ven
Mxico, DF. influidos por diversos factores que van desde la etio-
b
Centro Institucional de Farmacovigilancia. Fundacin Clnica loga de la enfermedad, la sensibilidad o resistencia
Mdica Sur. Mxico, DF.
al frmaco en cuestin, el contenido corporal de
c
Facultad de Medicina. UNAM. Mxico, DF.
Correo electrnico: revistacma95@yahoo.com.mx agua, los niveles de protenas fijadoras y las comor-
Recibido: 21-agosto-2012. Aceptado: 17-octubre-2012. bilidades asociadas entre otros. McKinnon1 resume
dichos factores en 3 grupos: los relacionados con codinmicos relevantes para la toma de decisiones
el paciente, con el microorganismo y con el fr- clnicas.
maco. Aquellos relacionados al paciente incluyen
las comorbilidades, el compromiso inmunolgi- Principios de farmacocintica y
co, funcin orgnica (principalmente la renal y la farmacodinamia
heptica), historia de alergia e hipersensibilidad y La farmacocintica se refiere al cambio de concen-
el peso. En el segundo grupo se integran la sensi- tracin del frmaco mediante su absorcin, distri-
bilidad intrnseca, los patrones de resistencia en el bucin, metabolismo y excrecin. Una forma de
entorno hospitalario. Es comn que en las reas representar este cambio de concentracin es con una
de terapia intensiva el paciente se enfrente a mi- grfica de concentracin de frmaco contra tiempo.
croorganismos como Staphylococcus aureus meti- Datos como la concentracin mxima alcanzada
cilinoresistentes (SAMR), Pseudomonas aeruginosa (Cmx), el ABC y la exposicin acumulada al fr-
multiresistentes, Acinetobacter baumannii, o de la maco por 24 h son datos de relevancia en el uso de
familia Enterobacteriaceae2. antibiticos (figura 1).
En el tercero, las caractersticas del frmaco en Por otro lado, la farmacodinamia trata del es-
trminos de seguridad, eficacia, as como las pro- tudio de los efectos farmacolgicos del frmaco en
piedades farmacocinticas y farmacodinamias del su sitio de accin, en el caso de los antibiticos, la
antibitico (tabla 1). relacin entre la susceptibilidad del microorganismo
Si bien el estudio del efecto de las dosis e inter- y su efectividad para tratar la infeccin. Aunque no
valo sobre la actividad bactericida ha sido investi- podemos conocer con exactitud la concentracin de
gada desde de los aos cuarenta, la bsqueda de las frmaco en el sitio de unin al microorganismo, el
estrategias de optimizacin en la antibioticoterapia parmetro de utilidad para determinar la suscep-
sigue siendo un reto actual1. tibilidad del microorganismo en la MIC, definida
Algunas de las herramientas que pueden ayudar como la concentracin mnima de un antibitico
a la seleccin del rgimen teraputico es la apli- requerida para impedir el crecimiento de un in-
cacin de conceptos farmacodinmicos como la culo de 105 UFC/ml en fase de crecimiento tras la
concentracin mnima inhibitoria (MIC) y farma- incubacin de una noche3. Es importante remarcar
cocinticos como el rea bajo la curva (ABC) que que este dato se obtiene de una prueba in vitro y
lejos de verse como modelos matemticos tericos no necesariamente representa la concentracin a la
tienen aplicacin directa en la prctica cotidiana y que el microorganismo se encuentra en el sitio de
en el tratamiento del enfermo grave. infeccin en un paciente.
El objetivo de este trabajo es poner a conside- Para obtener un resultado exitoso debe existir
racin los parmetros farmacocinticos y farma- una interaccin especfica entre el agente antimi-
ABC/MIC
Concentracin
Cmx
crobiano y el microorganismo patgeno (farma- tan actividad bactericida lenta y un corto o nulo
codinamia) en las concentraciones ms adecuadas efecto postantibitico. Ejemplos de frmacos per-
(farmacocintica). De esta interrelacin de los con- tenecientes a este grupo son los betalactmicos y los
ceptos anteriormente explicados se desprenden va- antibiticos glucopptidos.
riables a considerar como la Cmx sobre la MIC o El T > MIC es un predictor significativo1, es
el tiempo durante el cual el frmaco permanece por decir, el objetivo es priorizar el tiempo en el que las
encima de esta MIC (T > MIC) tambin expresado concentraciones del frmaco permanecen sobre el
en porcentaje de tiempo con relacin al intervalo MIC en relacin con el intervalo de dosificacin.
de administracin (figura 1). Para los betalactmicos se requiere que la concen-
El efecto postantibitico (EPA) suele ser otra tracin srica sobre MIC sea entre el 40-50% del
variable a considerar y se define como la supresin intervalo.
del crecimiento bacteriano posterior a la exposicin Las estrategias para adecuar la posologa se aso-
a un antibitico in vitro. Los frmacos inhibidores cian a la frecuencia3 y mtodo de administracin
de la sntesis de la pared celular como los beta- (en bolo o en infusin)2. Si la estrategia fuese una
lactmicos y la vancomicina tienen un corto EPA infusin contina, se requerira una dosis de carga
sobre cocos gram positivos y mnimo para gram antes de iniciar la infusin para alcanzar de inme-
negativos. diato la concentracin teraputica4.
Bajo estos conceptos, de manera clsica se han El segundo grupo contiene a los frmacos de-
definido 2 grupos de antibiticos: los dependientes pendientes de la concentracin bactericida y pro-
de concentracin y dependientes de tiempo. longado efecto post antibitico, por ejemplo los
Los frmacos dependientes del tiempo presen- aminoglucsidos, las fluoroquinolonas y la dapto-
prolongarse. Esta disfuncin afecta a la mayora de En esta revisin se hace la distincin de cules son
los antibiticos utilizados en el paciente crtico, por los resultados obtenidos en este tipo de modelos y
mencionar algunos: los betalactmicos, fluoroqui- lo encontrado en pacientes y de manera especial se
nolonas y aminoglucsidos. sealarn los que proceden de enfermos en estado
Los estados hiperdinmicos, como el sndro- crtico.
me de respuesta inflamatoria sistmica (SIRS) o Hay que sealar que para algunos antibiticos,
la administracin concomitante de frmacos que los valores predictivos e incluso su comportamien-
impacten en el estado hemodinmico (p. ej., do- to como concentracindependiente o tiempo-
pamina y diurticos)2, incrementan la capacidad dependiente se ve modificado de acuerdo con el
de depuracin renal hasta en un 50% por lo que microorganismo diana e impacta en la respuesta
las dosis regulares podran no ser suficientes para bacteriolgica.
un paciente en la UTI con estas caractersticas5.
Estos cambios hacen necesario un monitoreo Aminoglucsidos
apropiado de los efectos farmacolgicos y adversos Tienen un rpido efecto bactericida dependiente
a travs de la revisin de niveles sricos, cuando de concentracin con un efecto postantibitico sig-
esto es posible, y de la revisin clnica del paciente. nificativo. Los estudios sealan como parmetro
predictor de efectividad el Cmx/MIC con una
Aplicaciones de principios relacin 8-10: 1 para gentamicina, tobramicina
farmacocinticos y farmacodinmicos y amikacina contra microorganismos gramnega-
En este apartado se analizarn los grupos farmaco- tivos. Una relacin Cmx/MIC 10 correlaciona
lgicos en relacin a su farmacocintica y farma- a un 90% de probabilidad de normalizacin de
codinamia. Para estudiar estos parmetros es usual temperatura al da 7. En otros estudios un ABC/
utilizar modelos in vitro o animales para representar MIC por 24 h de al menos 100-125 fue predic-
la actividad del antibitico en un ambiente din- tor de efectividad. Los aminoglucsidos presentan
mico, en algunos de ellos no se involucra el papel un efecto postantibitico entre 2-10 h en modelos
del sistema inmunolgico del husped1. Sin em- animales, sin embargo no se ha determinado este
bargo se puede considerar que la farmacodinamia parmetro en humanos1.
derivada de los estudios in vitro o en modelos ani- Deber tenerse en cuenta que este grupo farma-
males son concordantes con los estudios clnicos3. colgico exhibe importantes efectos nefrotxicos; la
10
10 Revista de la Facultad de Medicina de la UNAM
R. Carrillo Esper, M. Zavaleta Bustos, H. lvarez Alcntara, D.M. Carrillo Crdova, C.A. Carrillo Crdova
diente, sin embargo estudios en endocarditis por S. ractersticas como tiempodependientes o concen-
aureus meticilino-resistentes demostraron su accin tracindependientes. Las estrategias para favorecer
tiempo dependiente3. Como parte del grupo de los la efectividad de cada grupo suelen ser diferentes,
glucopptidos, la vancomicina ha demostrado efecto en los frmacos dependientes de tiempo se prefiere
bactericida dependiente de tiempo. En el tratamiento mantener la T > MIC por al menos 40% del in-
contra Staphylococcus aureus (MIC50 = 0.5 g/ml) los tervalo de administracin, utilizando infusiones.
niveles plasmticos mnimos alcanzados son mayores En los frmacos dependientes de concentracin el
a 0.5 g/ml en la mayora de los casos1, por lo que objetivo a considerar desde el punto de vista far-
puede considerar que el T > MIC se acerca al 100% macocintico y farmacodinmico es una Cmx/
durante el intervalo de administracin. MIC adecuada.
Se ha encontrado poca relacin con la Cmx
variando en un rango de 2 a 40 veces sobre MIC. bibliografa
Sin embargo, no se debe descartar la importancia McKinnon PS, Davis S. Pharmacokinetic and pharmacodyna-
de la concentracin en este grupo farmacolgico. mic issues in the treatment of bacterial infectious diseases.
Hyatt10 compar la relacin entre ABC/MIC y el Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004;23:271-88.
Petrosillo N, Drapeau CM, Agrafiotis M, Falagas ME. Some
resultado clnico en 84 pacientes, y encontr que current issues in the pharmacokinetics/pharmacodynamics
aquellos con ABC/MIC < 125 tenan mayor pro- of antimicrobials in intensive care. Minerva Anestesiol.
babilidad de de fracaso (p = 0.004). El hecho de 2010;76:509-24.
que algunos pacientes hayan experimentado falla al Levison ME. Pharmacodynamics of antimicrobial drugs. In-
tratamiento aun con niveles en valle mayores a MIC fect Dis Clin North Am. 2004;18:451-65.
Amsden G. Methodology for the study of pharmacodynamic
sugiere que tanto el tiempo como la concentracin
effects of anti-infective agents En: Mandell: Mandell,
pueden ser de importancia para la vancomicina. Por Douglas, and Bennetts Principles and Practice of In-
ello otros autores incluyen en el anlisis la ABC/ fectious Diseases. 7 Edicin. Philadelphia: Churchill
MIC y proponen que debe exceder a 400 veces para Livingstone; 2009.
asegurar un tratamiento ptimo1. Roberts AJ, Roberts SM, Semark A, Udy AA, Kirkpatrick
En cuanto a la resistencia a vancomicina, el MIC MJ, Paterson LD, et al. Antibiotic dosing in the at risk
critically ill patient: Linking pathophysiology with phar-
es el parmetro que se suele tomar en cuenta. Se macokinetics/pharmacodynamics in sepsis and trauma
presenta disminucin del 46% en cepas de SAMR patients. BMC Anesthesiol. 2011;11:3-10.
resistentes a vancomicina con MIC 0.5 mg/l, pero Dandekar PK, Maglio D, Sutherland CA, Nightingale CH, Ni-
un aumento del 0 al 7% en cepas con MIC de 1 colau DP. Pharmacokinetics of Meropenem 0.5 and 2 g Every
mg/l, esto demuestra que se requiere una mayor 8 Hours as a 3-Hour Infusion Pharmacother.2003;23:988-91.
Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S. Comparison of the phar-
concentracin plasmtica para inhibir el crecimien-
macodynamics of Meropenem in healthy volunteers fo-
to, lo que se refleja como resistencia al antibitico. llowing administration by intermittent infusion or bolus
Sin embargo, aumentar la dosis de vancomicina injection. J Antimicrob Chemother. 2003;52: 518-21.
puede no mejorar los resultados a largo plazo y se Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S, Punyo J. Comparison of
recomienda utilizar alternativas teraputicas como the Pharmacodynamics of Meropenem in Patients with
linezolid o daptomicina 2. Ventilator-Associated Pneumonia following Administration
by 3-Hour Infusion or Bolus Injection. Antimicrob Agents
Chemother. 2005;49:1337-9.
Conclusiones Samtani M, Flamm R, Kaniga K, Nandy P. Pharmacokinetic-
Con los datos presentados anteriormente podemos Pharmacodynamic-Model-Guided Doripenem Dosing
concluir que para la seleccin y dosificacin de los in Critically Ill Patient. Antimicrob Agents Chemother.
antibiticos es importante conocer su comporta- 2010;54:2360-4.
Hyatt JM,Nix DE,Schentag JJ. Pharmacokinetic and phar-
miento de acuerdo a los principios farmacocinticos
macodynamic activities of ciprofloxacin against strains of
y farmacodinmicos y las variaciones de los mismos Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, and Pseu-
que se pueden presentar. domonas aeruginosa for which MICs are similar. Antimicrob
Con base en esto, los antibiticos presentan ca- Agents Chemother.1994;38:2730-7.