La apoptosis es un patrn morfolgico de lesin celular conocido por los

anatomopatlogos desde hace tiempo, es aceptado en la actualidad como una forma

importante y definitiva de muerte celular.

Desde las primeras descripciones clsicas de Virchow se reconoca un tipo de muerte

celular: la necrosis. Sin embargo, a finales del siglo pasado Walter Flemmig describi

un tipo de muerte celular con caractersticas morfolgicas diferentes, al que denomino

cromatolisis.
Tuvo que transcurrir casi un siglo hasta que este tipo de muerte celular fuese

adecuadamente caracterizada por Kerr, quien, en 1972, propuso el trmino de

apoptosis. Se denomin de esta manera por la raz griega apostatar, que define la

cada de las hojas de los rboles en el otoo. En biomedicina se le llama as a la

muerte celular programada.

En los ltimos 20 aos, la apoptosis y la necrosis se han considerado como los tipos

fundamentales de muerte celular. Sin embargo, Majno y Jaris han puesto de

manifiesto la inconsistencia de este concepto. La necrosis representa el conjunto de

cambios degradativos en los que culmina cualquier tipo de muerte celular. As a la

necrosis se llega tanto por un proceso de apoptosis, morfolgicamente caracterizado

por la unin y la fragmentacin de las clulas, como por un proceso de oncosis, en el

que la clula se hincha y se rompe. Por tanto, cabe distinguir dos tipos fundamentales

de muerte celular: el apoptticos y el oncoltico.

CAPTULO
II 1
 1. DEFINICIONES DE APOPTOSIS: (ANEXO 1)

2.1. APOPTOSIS-BIOLOGA MOLECULAR:

Rasgos Morfolgicos

Formacin de ampollas en las membranas sin prdida de la

integridad.

Agregacin de la cromatina sobre la membrana nuclear.

Reduccin de tamao celular

Formacin de vesculas rodeadas de membranas.

No hay desintegracin de organelos.

2.3 APOPTOSIS-QUMICA

Rasgos Bioqumicos.

Proceso finamente regulado que involucra pasos de activacin, sntesis y

etapas.

Proceso activo, dependiente de ATP.

Requiere sntesis de macromolculas.

Fragmentacin pre-ltica del DNA.

Significado Fisiolgico/Fisiopatolgico

Muerte masiva de clulas.

Provocada por disturbios no fisiolgicos.

Fagocitosis por macrfagos.

2
CAPTULO
III

3
3. PROCESOS MORFOLGICOS Y BIOQUMICOS CARACTERSTICOS

DE LA APOPTOSIS (ANEXO 3)

3.2. CONSTRICCIN CELULAR:

La clula tiene un tamao menor, el citoplasma es denso y los organelos, aunque

relativamente normales, estn muy agrupados.

3.3. CONDENSACIN DE LA CROMATINA:

Este es el rasgo ms caracterstico de la apoptosis. La cromatina se agrupa a la

periferia, por debajo de la membrana nuclear, en masas densas bien delimitadas de

diversas formas y tamao. El ncleo puede romperse, produciendo dos o ms

fragmentos.

3.4. FORMACIN DE VESCULAS CITOPLASMTICAS Y

CUERPOS APOPTTICOS:
Las clulas apoptticas muestran al principio una intensa vesiculacin en la

superficie, despus sufren fragmentacin en numerosos cuerpos apoptticos

rodeados de una membrana, compuestos por citoplasma y organelos muy

agrupados.

3.5. FAGOCITOSIS DE LAS CLULAS O CUERPOS

APOPTTICOS:

Por las clulas sanas adyacentes, ya sean clulas parenquimatosas o macrfagos. Los

cuerpos apoptticos se degradan con rapidez dentro de los lisosomas, y las clulas

adyacentes migran o proliferan para reemplazar el espacio ocupado por la clula

apopttica suprimida.

4
En los ltimos aos la apoptosis ha sido implicada de manera progresiva en la

patogenia de numerosas enfermedades cardiovasculares. Existen excelentes

revisiones de conjunto en este campo. Partiendo de las clulas del sistema

cardiovascular que sufren directamente la apoptosis, cabra diferenciar tres grandes

grupos de enfermedades:

El cardiomiocito, dando lugar a diferentes miocardiopatas.

La clula muscular lisa vascular (CMLV), con implicacin de vasos coronarios y las

arterias y arteriolas de la circulacin perifrica. Est afeccin repercutir en la

presentacin de hipertensin arterial (HTA), cardiopata isqumica y arteriopata

perifrica.
La clula endotelial, implicada junto con la CHLV en los procesos de arteriosclerosis

o en la formacin de aneurismas vasculares.

5
CAPTULO

IV

6
4. APOPTOSIS EN LOS CARDIOMIOCITOS
Durante el desarrollo prenatal del corazn la desaparicin de clulas por apoptosis

desempea un papel importante en su configuracin morfolgica definitiva. Se ha

comprobado que el ndice apopttico de los corazones neonatos es mucho mayor

en el ventrculo derecho (VD) que en el izquierdo, esta diferencia es la

responsable de la diferenciacin de la masa contrctil de ambos ventrculos.

Por otra parte, la degeneracin reabsortiva del sistema de excitacin y de

conduccin que sufren los corazones neonatos es el resultado de procesos

apoptticos. A partir de todo ello se entiende que algunas cardiopatas congnitas

sean, en parte, el resultado de una apoptosis inadecuada durante este perodo de la

vida.

Una cantidad importante de clulas de ese ventrculo mueren de manera

programada despus del nacimiento. Esto puede durar unos das pero en ciertas

condiciones se prolonga indefinidamente y ocurre la denominada miocardiopata

de UhI, caracterizada por una dilatacin extrema del ventrculo derecho, con la

consecutiva insuficiencia ventricular derecha.

Otra enfermedad relacionada con la enfermedad de UhI en la que tambin se ha

demostrado apoptosis es la displasia arritmognica del VD, en la que la

infiltracin fibrtica que sustituye el miocito apopttico crea el sustrato para

arritmias potencialmente letales. La displasia arritmognica del VD es un

sndrome caracterizado anatmicamente por engrosamiento y fibrosis de la pared

libre de ese ventrculo, y clnicamente por taquicardia, presente generalmente en

jvenes y adultos jvenes, frecuentemente masculinos, y en muchos casos, debida

a una herencia autosmica dominante demostrada. Las arritmias ventriculares y la

muerte sbita inducida por ejercicios son comunes. Otra enfermedad donde existe

7
muerte celular programada es la miocardiopata dilatada, principalmente en su

forma idioptica.

Por otra parte, la degeneracin del sistema de excitacin-conduccin que sufren

los corazones neonatos es el resultado de procesos apoptticos. Este proceso

parece jugar un papel importante en la formacin anatmica de los nodos sinusal y

auriculoventricular (AV). En efecto, una buena cantidad de clulas P redondas u

ovoides presentes en el nodo sinusal desde el nacimiento va desapareciendo poco

a poco, sin que medie el menor signo inflamatorio. Algo semejante ocurre en el

nodo AV18, 19. Las conexiones AV son eliminadas en el perodo posnatal. La

persistencia de algunas de estas conexiones puede ser el origen de ciertas vas

accesorias como aquellas que se encuentran en el sndrome de Wolf-Parkinson-

White y en el bloqueo auriculoventricular acompaado de arritmias ventriculares.

En el corazn adulto el papel fisiolgico de la apoptosis de los cardiomiocitos est

todava sin aclarar. En la actualidad se dispone de datos que demuestran que el

cardiomiocito no solo es capaz de replicarse, sino de experimentar apoptosis, lo

que sugiere que, como ocurre en la mayora de los tejidos, la apoptosis y la

proliferacin de los cardiomiocitos son dos procesos que se complementan para

regular la celularidad del miocardio. Se ha propuesto que la prdida de

cardiomiocitos, debido a una excesiva apoptosis, podra ser un mecanismo

determinante en la evolucin de la disfuncin ventricular a la insuficiencia

cardiaca terminal en cardiopatas como la isqumica y la hipertensiva. Varios

trabajos experimentales describen la aparicin de apoptosis en cardiomiocitos

sometidos a isquemia y/o reperfusin, se ha invocado en el precondicionamiento

isqumico. Se ha demostrado que en el corazn de una rata, sometido a episodios

de isquemia transitoria, las clulas apoptticas disminuyen en relacin con

8
aquellos animales donde no se ha provocado precondicionamiento, la apoptosis de

los cardiomiocitos es mayor en el ventrculo izquierdo de las ratas

espontneamente hipertensas (SHR) que en el de las ratas normotensas,

especialmente cuando las primeras desarrollan insuficiencia cardaca Adems, se

ha evidenciado una exagerada apoptosis de los cardiomiocitos de pacientes con

infarto agudo del miocardio e insuficiencia cardaca. La sobrecarga mecnica y

los agonistas vasoconstrictores, como la angiotensina II, inducen la apoptosis de

los cardiomiocitos.

9
CAPTULO

10
5. APOPTOSIS EN LAS CLULAS MUSCULARES LISAS VASCULARES

La regulacin de la proliferacin y la muerte por apoptosis de las clulas

musculares lisas vasculares resulta un factor importante en la configuracin de la

estructura normal de la pared vascular en condiciones fisiolgicas. El predominio

de la proliferacin sobre la apoptosis se ha propuesto como el mecanismo

responsable de la acumulacin de las clulas musculares, que facilitan el

engrosamiento de la capa media y de la pared de las arterias pequeas en la

hipertensin arterial, y que contribuyen a la reestenosis tras la angioplastia. Por el

contrario, las clulas musculares lisas que han emigrado al espacio subintimal

hacia una placa aterosclertica presentan apoptosis ms frecuente que las clulas

que an permanecen en la capa media. La exagerada apoptosis de estas clulas

puede ser un factor determinante de la vulnerabilidad de la placa aterosclertica,

pues favorecera la disminucin de la capacidad de sntesis de colgeno para

reforzar la cubierta fibrosa, lo cual unido a la liberacin por los macrfagos de las

metaloproteinasas que degradan las fibras colgenas, dara lugar a una cpsula

fibrosa ms frgil. En el desencadenamiento de la apoptosis de las clulas

musculares se han implicado diversas citocinas secretadas por las clulas

espumosas presentes en la lesin.

11
CAPTULO

VI

12
6. APOPTOSIS DE LAS CLULAS ENDOTELIALES

La apoptosis parece ser el principal mecanismo de muerte del endotelio en

condiciones fisiolgicas. El equilibrio proliferacin-apoptosis de las clulas

endoteliales desempean un papel crtico en la formacin y regresin de los vasos

sanguneos, especialmente las arteriolas y los capilares. Por ello, una excesiva

apoptosis de estas clulas puede estar implicada tanto en la disfuncin endotelial,

como en la inhibicin de la oncognesis, descritas en diversas enfermedades

vasculares. Este proceso puede ser especialmente relevante en la patogenia del

aterosclerosis. Las clulas endoteliales apoptticas presentan modificaciones

fenotpicas de su superficie que se traducen en un aumento en la expresin de

molculas de adhesin y de factor tisular procoagulante. Lo primero participara

en los estadios iniciales de la formacin de la lesin aterosclertica, mientras que

lo segundo contribuira a la complicacin trombtica de la misma. Las

lipoprotenas aterognicas, especialmente las formas oxidadas, podran ser las

inductoras de la apoptosis de las clulas endoteliales en el contexto de la

aterosclerosis.

13
 CA

PT

UL

O
14

VII
7. DESARROLLOS FUTUROS:

Los primeros trabajos sobre apoptosis y enfermedades cardiovasculares se han

publicado durante los ltimos 5 aos. De ello se deduce que ste es un campo en

el que todo est prcticamente por desarrollarse. En este sentido, se pueden

avanzar ciertas consideraciones con posible inters fisiopatolgico, diagnstico y

teraputico.

7.2. EN EL MBITO DE LOS MECANISMOS DE LA APOPTOSIS:

Desde el punto de vista fisiolgico, la apoptosis es un proceso defensivo de

eliminacin de clulas viejas, daadas o infectadas. As, se ha descrito que la

liberacin experimental de virus en el miocardio se acompaa de la apoptosis de los

cardiomiocitos infectados.

En los cardiomiocitos de las ratas SHR se ha demostrado la presencia de material

gentico retroviral, sin relacin aparente con la sobrecarga hemodinmica

ventricular. Tambin se ha detectado genoma adenoviral en el miocardio de

pacientes con miocardiopata dilatada idioptica que no presentaban signos de

miocarditis activa.

Sera, pues, interesante delimitar la participacin de la infeccin viral en la

exagerada apoptosis de los cardiomiocitos descrita tanto en las ratas SHR como en

los pacientes con miocardiopata idioptica dilatada.

Diversas evidencias sugieren que la estimulacin de los receptores b adrenrgicos da

lugar a la apoptosis de los cardiomiocitos. Recientemente, se ha demostrado que este

efecto apopttico de las catecolaminas est mediado por la subunidad Gs a de las

protenas G acopladas al receptor b adrenrgico. Existe controversia sobre si la

15
estimulacin crnica de los receptores badrenrgicos o lo opuesto, su

desensibilizacin, es beneficioso o perjudicial en la patogenia de la insuficiencia

cardaca. La posibilidad de que la estimulacin b adrenrgica facilite la prdida de

cardiomiocitos va apoptosis sugerira que es perjudicial.

Es bien sabido que la angiotensina II estimula el crecimiento de las clulas cardacas

y de las clulas vasculares. Pero datos recientes demuestran que tambin puede

facilitar la apoptosis de las mismas. Mientras que la apoptosis de las clulas

endoteliales y de las clulas musculares lisas vasculares estara mediada por los

receptores AT 2, la de los cardiomiocitos resultara de la interaccin del pptido con

los receptores AT1. La comprensin del equilibrio entre las acciones procrecimiento y

proapoptosis de la angiotensina II en el sistema cardiovascular es importante para

entender su contribucin al remodelado cardiovascular que se da en distintas

enfermedades.

Fisiolgicamente, el xido ntrico es un regulador bifuncional de la apoptosis en las

clulas endoteliales. En condiciones fisiolgicas ese efecto antiapopttico se ejerce a

travs de varios mecanismos, fundamentalmente inhibiendo a las caspasas mediante

su S-nitrosilacin. Sin embargo, en condiciones patolgicas caracterizadas por

produccin exagerada de anin superxido, el xido ntrico puede ser la fuente para la

formacin de peroxinitritos, que inducen el proceso de la apoptosis. Por lo tanto,

desde el punto de vista de la apoptosis, an est por dilucidar el posible papel

citotxico del xido ntrico en enfermedades como la aterosclerosis y la hipertensin,

caracterizadas por la formacin excesiva de especies reactivas del oxgeno en la pared

vascular.

16
7.3. EN EL MBITO DE LA DETECCIN DE LA APOPTOSIS:

La deteccin in situ de las clulas apoptticas presenta actualmente varias

limitaciones, derivadas de la propia biofisiologa del proceso: su corta duracin,

que afecta a clulas aisladas y que tras su resolucin por fagocitosis no persisten

lesiones residuales. Por lo tanto, la identificacin y la cuantificacin de la

apoptosis en los tejidos requiere estudios muy minuciosos y exhaustivos. A ello se

aade que ninguna de las tcnicas bioqumicas e histolgicas hoy da utilizadas es

suficientemente especfica o sensible, por lo que se recomienda el uso combinado

de varias de ellas : la electroforesis en gel para detectar la presencia de la

fragmentacin apopttica del ADN que da lugar a la imagen tpica en escalera, las

tcnicas inmunohistoqumicas destinadas a marcar en las clulas los extremos de

los fragmentos del ADN ( Taq polimerasa, transferasa deoxinucletido

terminal, Pfu polimerasa) o a identificar en la membrana celular sustancias como

la annexina y las tcnicas que evalan la expresin y la actividad de las caspasas.

Para el diagnstico sistmico de la apoptosis se pueden detectar en sangre ciertos

marcadores del proceso apopttico.

As, en pacientes con hipertensin arterial se han descrito alteraciones de las

concentraciones sanguneas de la protena antiapopttica Bcl-2, mientras que en

pacientes con insuficiencia cardaca se han descrito alteraciones de los niveles

circulantes de las protenas del sistema Fas. Aunque se trata de datos muy

preliminares, una nueva va se est abriendo para poder evaluar el estado

proapopttico o antiapopttico de los pacientes. Est claro que en este campo el

desarrollo ha de venir dado por el desarrollo de marcadores especficos del

proceso apopttico en el sistema cardiovascular.

17
7.4. EN EL MBITO DE LA MODULACIN FARMACOLGICA DE

LA APOPTOSIS

En distintos modelos experimentales in vivo e in vitro se ha observado que

algunos de los frmacos que se utilizan actualmente para el tratamiento de las

enfermedades cardiovasculares modifican la apoptosis. Los inhibidores de la

ECA y los antagonistas de los receptores AT 1 de la angiotensina previenen la

apoptosis de los cardiomiocitos en la cardiopata hipertensiva. Los b bloqueantes

protegen de la apoptosis a los cardiomiocitos en condiciones de isquemia-

reperfusin. Los antagonistas del calcio podran prevenir la evolucin de las

lesiones aterosclerticas impidiendo la apoptosis de las clulas vasculares 54. El

papel de los inhibidores de la hidroxi-metil-glutaril coenzima A es ms

controvertido, pues mientras que los compuestos lipoflicos (atorvastatina,

simvastatina, lovastatina) estimulan la apoptosis de las clulas musculares lisas

vasculares, los compuestos hidroflicos (pravastatina) no la modifican.

La modulacin de la apoptosis basada en el diseo de nuevas estrategias

farmacolgicas empieza a emerger como un rea teraputica prometedora. En

experimentos efectuados en ratas sometidas a isquemia-reperfusin miocrdica se

ha observado que la transfeccin previa del gen antiapopttico bcl-2 cursaba con

menor apoptosis de los cardiomiocitos, menor liberacin de enzimas

cardiomiocitarias a la sangre y menor compromiso de la funcin cardaca que en

las ratas no transfectadas. En un modelo similar de dao isqumico miocrdico se

ha demostrado que un inhibidor de las caspasas, el ZVAD-fmk, disminuye la

apoptosis de los cardiomiocitos y reduce el rea de infarto con respecto a los

animales no tratados. En roedores tratados con el factor de crecimiento similar a la

18
insulina tipo 1, por va sistmica o mediante transfeccin, se constat una menor

aparicin de apoptosis miocrdica tras la induccin del infarto que en los animales

no tratados. Adems, los animales que recibieron el factor presentaron menos

remodelado de la pared ventricular y menos compromiso de la funcin ventricular

que los animales sin tratar. Aunque todava no est suficientemente aclarado el

mecanismo del efecto antiapopttico del factor de crecimiento, algunos datos

sugieren que podra estar relacionado con la induccin de alguna protena

antiapopttica de la familia Bcl-2 y/o con la inhibicin de alguna de las caspasas

efectoras de la destruccin celular. (ANEXO 4)

19
 CA

PT

UL

20
VIII
8. ETAPAS DEL PROCESO APOPTTICO

Este proceso de eliminacin de clulas en forma programada, tiene caractersticas

morfolgicas tpicas que la diferencian de la necrosis. Esquemticamente se pueden

separar en 3 fases: ( ANEXO 2)

8.2. INDUCCIN:

La cual comienza con el reconocimiento de la seal de muerte externa o interna, su

transduccin por medio de molculas adaptadoras citoplsmicas a efectores para la

conduccin hacia los procesos de ejecucin.

8.2.1. SENSORES EXTERNOS

Entre los sensores externos mejor caracterizados estn las familias de receptores de

membrana representados por Fas/CD95 (oncogen Fas/Cell death protein #95) y TNFR1

(tumor necrosis factor receptor 1). Estas protenas atraviesan la membrana celular y

transducen la seal de afuera hacia adentro mediante oligomerizacin (agrupacin de

molculas similares) y sutiles cambios qumicos tipo fosforilacin

(kinasin)/defosforilacin. Tienen un dominio extracelular que interactua con un

ligando (la molcula seal), ejemplos bien estudiados de ligandos son Fas-L (Fas

ligand) del linfocito T citotxico y TNF (tumor necrosis factor). La protena Fas induce

apoptosis, desencadenado por TNF y Fas-L, teniendo una gran importancia en el

sistema inmunitario, en enfermedades autoinmunes, SIDA, transplante de medula sea.

Al otro lado de la membrana Fas y TNFR1 tienen un dominio intracitoplsmico llamado

DD (death domain) que oligomeriza con protenas adaptadoras intracelulares que

tambin tienen un dominio DD8. Ejemplos de protenas adaptadoras son FADD (Fas

21
associating protein with DD) y TRADD (TNF receptor - associating protein with DD)

que son reclutadas a la membrana celular por Fas o TNFR respectivamente. Las

molculas adaptadoras FADD y TRADD tienen a su vez otro dominio llamado DED

(death effector domain) que recluta precursores de las molculas efectoras llamadas

caspasas, que tambin poseen un dominio DED (ver molculas efectoras).

8.2.2. SENSORES INTERNOS:

Los sensores internos son activados por la acumulacin de radicales libres, presencia de

citocromo c en citoplasma (normalmente confinada en mitocondrias), dao en el DNA,

etc. A veces el dao se da directamente dentro de la clula o a veces los sensores son

activados como respuesta al estrs.

Un sistema incluye la superfamilia de protenas MAPKs (mitogen-activated protein

kinases). Los estmulos activan un primer grupo de MAPKs que van a fosforilar otros

miembros en cascada, resultando en la fosforilacin de factores de transcripcin como

c-jun y ATF2 para expresar los genes de protenas efectoras. Dos subfamilias que

responden a estrs han sido bien caracterizadas, una que incluye JNK/SAPK (c-jun N-

terminal kinase/stress activated proteinkinase) y al p38-MAPK y la otra subfamilia es de

las ERKs (kinasas reguladas por seales extracelulares). Las vas del JNK y p38 son

activadas por variedad de estmulos externos como radicales libres, rayos UV, ceramida

libre y citokinas; mientras que las vas de ERK pueden ser activadas por factores de

crecimiento. Recientemente se ha demostrado in vitro e in vivo que JNK y p38 estn

implicados en el remodelado cardiaco en I.C. La hipertrofia de cardiomiocitos as como

apoptosis pueden ser inducidas por distintos miembros de la familia p38, sugiriendo un

22
rol significativo de la seal p38 en la fisiopatologa de la I.C. La va de seales MAPK

es ms compleja de lo que se piensa, y probablemente esta complejidad provee

selectividad diferencial a cada tipo celular.

Otros sistemas incluyen la vigilancia de dao en el material gentico mediante protenas

como p53 y Rb (del gen del retinoblastoma) que deciden la reparacin del ADN si se

puede, caso contrario se toma la va de apoptosis. Los factores de crecimiento y

protooricogenes son reguladores positivos de la progresin del ciclo celular, mientras

los genes supresores de tumores como p53 y Rb se oponen a la proliferacin celular

incontrolada, a travs de la inhibicin de los protooncogenes.

8.3. EJECUCIN:

La maquinaria de apoptosis es activada para la produccin de protenas ejecutoras

que degradarn la estructura celular. Hay la activacin de proteasas especficas de

apoptosis, la presencia de citocromo C en citoplasma y la presencia de miembros

de la familia de protenas Bcl-2 que pueden tener actividad apopttica o

contrariamente impedirn la apoptosis

8.3.1. CASPASAS O LA FAMILIA ICE:

Diferentes tipos de seales intermediarias convergen en la activacin de las caspasas

(cysteine-containing aspartate-specific proteases), tambin llamadas protenas

relacionadas a ICE (interleukin-1b-converting enzyme). Estas son enzimas proteolticas

que normalmente estn inactivas como precursores pro-caspasas, son ricas en cistena y

cortan en aspartatos especficos. Unas caspasas (ej. caspasa-8) se activan primero por

oligomerizacin con las molculas adaptadoras y luego se autoclivan para convertirse

23
en proteasas funcionales, que a su turno clivan otras pro-caspasas en cascadas

proteolticas.

8.3.2. CITOCROMO C (CYTO C):

Esta protena es de las ms importantes en el proceso de transporte electrnico

producido al interior de la mitocondria donde normalmente se encuentra. Cuando cyto c

es "derramado" en el citoplasma se acopla a molculas adaptadoras como Apaf-1

(apoptosis activator factor 1) que en presencia de ATP y dATP activa la procaspasa-9

quien a su turno cliva otras caspasas. El citocromo C puede ser liberado de las

mitocondrias por radicales libres y por diferentes concentraciones de calcio o ceramida

producto de la degradacin de la esfingomielina de membrana. La presencia de cyto c

en citoplasma es una de las seales ms poderosas para desencadenar la apoptosis.

8.3.3. LA FAMILIA BCL-2:

Compuesta de varios miembros son protenas que sirven de reguladores positivos y

negativos de la apoptosis una vez que se activa la maquinaria. Algunos aceleran el

proceso (proapopttico) como Bax y Bik, otros hacen que se preserve la vida celular

(antiapopttico) como Bcl-2 y Bcl-XL. Se cree que los proapotticos crean poros en la

membrana mitocondrial y estorban la interaccin de procaspasas con protenas

antiapoptticas. Por otro lado los antiapoptticos tratan de preservar la integridad de la

mitocondria y taparan las fugas de material mitocondrial (incluyendo cyto c) al

citoplasma. Tambin impediran la asociacin del adaptador Apaf-1 con procaspasa-9

inhibiendo de esa manera su activacin.

24
 8.4. DEGRADACIN:

Del ncleo y luego fragmentacin de su cromatina (material nuclear (ADN + protenas a

nivel microscpico) y del propio ADN (a nivel molecular). Algunas caspasas corriente

abajo en la cascada van a degradar protenas como actina, involucradas en la forma

celular, otras digieren un complejo proteico que normalmente retiene una endonucleasa,

que una vez liberada empieza a cortar el DNA de la cromatina nuclear. Hay igualmente

la destruccin de la protena PARP (poly-ADP ribose polymerase) involucrada en la

reparacin e integridad del ADN y su clivaje era usado hasta hace poco como un signo

de apoptosis.

Las organelas se destruyen, las mitocondrias vierten su contenido al citoplasma lo que

constituye una de las seales importantes al compromiso celular hacia la apoptosis. La

forma celular se pierde por la destruccin del citoesqueleto y la clula se vuelve

esfrica. Finalmente las clulas se retraen, condensan y fragmentan originando los

llamados "cuerpos apoptticos" formados de organelas y cromatina rodeadas de

membrana plasmtica que remarcablemente mantiene su integridad durante todo el

proceso . Hay ausencia de tumefaccin (hinchazn) celular y de liberacin del

contenido intracitoplasmtico, por lo tanto no hay inflamacin que si ocurre en necrosis.

Los cuerpos apoptticos son fagocitados por macrfagos o clulas vecinas que en otras

circunstancias carecen de esta propiedad. Segn Cohen (1993) toda clula nucleada

probablemente tenga capacidad fagoctica y puede digerir clulas que han muerto

apoptticamente, por ejemplo cita a las clulas epiteliales.

25
CAPTULO
IX

26
9. CONCLUSIONES:

Uno de los retos principales de la medicina cardiovascular para las prximas

dcadas es el de prevenir el desarrollo de la insuficiencia cerebral, la

insuficiencia cardaca, la insuficiencia renal y la insuficiencia circulatoria

perifrica que pueden desarrollar los pacientes afectos de enfermedades

cardiovasculares. En el caso de la insuficiencia cardaca, existen abundantes

indicios de que su magnitud epidemiolgica le va a conferir el carcter de una

verdadera epidemia en los aos venideros. Para minimizar el impacto de tal

epidemia ser preciso incrementar nuestros conocimientos sobre los mecanismos

que intervienen en el inicio y la evolucin del deterioro funcional del miocardio.

En este sentido, en su ltimo informe, el National Heart, Lung, and Blood

Institute Special Emphasis Panel on Heart Failure Research propona como una

de las lneas de investigacin prioritarias de la insuficiencia cardaca el estudio

de la contribucin de las alteraciones de la apoptosis a la progresiva prdida de

msculo cardaco y a la modificacin estructural y funcional (remodelado) del

msculo residual .

Adems, justo es reconocer que el campo de la apoptosis del sistema

cardiovascular presenta todava serias limitaciones. Algunas hacen referencia

a lo fragmentario de los datos disponibles. Otras a la dificultad de valorar

con precisin la ocurrencia del proceso apopttico en los tejidos. Finalmente,

las hay que se refieren a nuestro escaso conocimiento de los mecanismos que

realmente gobiernan la apoptosis en condiciones normales y patolgicas. La

superacin de esas dificultades puede hacer de la apoptosis un ejemplo

27
 paradigmtico del enfoque celular-molecular que hoy en da se impone para

la comprensin de las enfermedades del corazn y de los vasos sanguneos.

La apoptosis es uno de los mecanismos corporales que experimentan los

organismos a travs de tres etapas, para poder mantener la homeostasis de su

respectivo cuerpo, ocurriendo como una muerte programada.

La apoptosis ocurre de manera excesiva o insuficiente la cual tiene que ver

principalmente con enfermedades como cncer, parkinson y aquellas que

afecten al sistema inmunolgico

La muerte celular ha aumentado su complejidad de la mano con los avances

en biologa molecular. Lo que antes pareca azaroso, ahora comienza a

descubrirse como reglado, poniendo nuevamente a la luz, lo incompleto de

nuestro conocimiento o la imprecisin de las tcnicas de estudio. Quizs la

manera en que actualmente es enseada la muerte celular en los cursos de

patologa general, deba ser revisada y actualizada, dejando en claro que las

fronteras aun no estn bien definidas.

Este nuevo conocimiento, abre la posibilidad de nuevas intervenciones

teraputicas, estando ya en fases preliminares por ejemplo Necrostatin-1 o

algunos inhibidores de PARP , transformando de esta manera la

investigacin bsica en aplicada, con directo beneficio para los pacientes,

tanto en enfermedades inflamatorias, infecciosas o neoplsicas. De esta

manera, conociendo a fondo la muerte, podremos prolongar la vida.

La apoptosis es uno de los mecanismos corporales que experimentan los

organismos como medio de mantener la homeostasis de sus respectivos

cuerpos, ocurriendo esto como una muerte programada.

En animales, la forma de muerte celular programada ms corriente es la

"apoptosis". Cuando una clula muere por apoptosis, empaqueta su

28
 contenido citoplasmtico, lo que evita que se produzca la respuesta

inflamatoria caracterstica de la muerte accidental o necrosis. En lugar de

hincharse o reventar y por lo tanto, derramar su contenido intracelular daino

enzimtico hacia el espacio extracelular, las clulas en proceso de apoptosis

y sus ncleos se encogen, y con frecuencia se fragmentan conformando

vesculas pequeas que contienen el material citoplasmtico.

10. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS:

Dra. Mirka Navas Contino, D. L. (2009). Obtenido de

https://dialnet.unirioja.es/descarga/articulo/3989219.pdf

eusalud. (2010). Obtenido de eusalud:

http://eusalud.uninet.edu/misapuntes/index.php/Muerte_Celular

G., E. Z. (2013). Obtenido de

https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/f/f3/Apoptosis_celular.pdf

Sosa, R. D. (2010). Facultad de Medicina UNNE. Obtenido de

med.unne.edu.ar/sitio/multimedia/imagenes/ckfinder/files/files/.../apoptosis.pdf

11.ANEXOS:
ANEXO 1:

29
ANEXO 2:

30
31
ANEXO 3:

32
ANEXO 4:

33
34