UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE MXICO

FACULTAD DE QUMICA

DEPARTAMENTO DE FARMACIA

LABORATORIO DE TECNOLOGA FARMACUTICA I

GRUPO: 07 SEMESTRE: 2015-2

Fabricacin de Tabletas de Metronidazol (250 mg)

-Objetivos.

Aplicar las buenas prcticas de fabricacin como lo indica la NOM-059-SSA1-2013.

Conocer el proceso de fabricacin de tabletas mediante granulacin va hmeda.
Conocer la tcnica de uso de una tableteadora.
Aplicar un control de proceso en la fabricacin de tabletas.
Conocer las ventajas y desventajas de usar esta forma farmacutica.

-Desarrollo.

Expediente del producto fabricado.

Orden de produccin:

Tamao del lote: 500 tabletas No. de lote: TF1-7-250215-01

Descripcin: Tabletas ligeramente amarillas, uniformes, biconvexas, lisas y brillosas.

Materias primas:

Formula maestra Pesado

P/a una
Clave Componente Lote no. P/a 500 tabletas Peso
tableta
MTZ Metronidazol 250mg 20120379 125.0g 126.814g
Lactosa
LAC MH
monohidratada
G200 164mg 047-1-801 82.0g 82.037g
M200
Celulosa
CEL-MC-101 microcristalina
120mg 603-09 60.0g 60.217g
PH101
PLAS630 Copovidona S-630 30mg 05500144984 15.0g 15.049g
Polivinilpirrolidona
PVP K30 18mg 603567PTO 9.0g 9.452g
K30
Croscarmelosa 6.0g 3.202g
CCS-NA 12mg T1142C
sdica En 2 fracciones 3.034g
EST-MG Estearato de 3mg S/N 1.5g 1.490g
 magnesio
TCO Talco 3mg 1300 171 MOZ 1.5g 1.625g

Fabricacin a granel:

Primera sesin:
Pesar e identificar las materias primas.

Tamizar en el siguiente orden las materias primas por tamiz #20:

1) Metronidazol
2) Lactosa monohidratada M200
3) Celulosa microcristalina PH101
Recibir las materias primas en una bolsa tarada e identificada.
Inici: 18:15 hrs Termin: 18:25 hrs
Mezclar en el doble cono durante 10 min a 20 rpm, las materias primas 1), 2), 3) y la primera porcin de la
croscarmelosa sdica.
Inici: 18:26 hrs Termin: 18:36 hrs
Recibir la mezcla en una bolsa e identificarla como mezcla A.

Disolver la polivinilpirrolidona K30 a una temperatura aproximada entre 30-40C.

Inici: 18:30 hrs Termin: 18:40 hrs
Colocar la mezcla A en el contenedor del mezclador planetario y realizar adiciones (20mL) de la solucin de
polivinilpirrolidona K30seguidas de un periodo de mezclado (25rpm) de 3 minutos, hasta agotar la solucin
aglutinante.
Inici: 18:45 hrs Termin: 19:20 hrs
Tamizar la masa hmeda obtenida, por una malla 12-14 y recibirla en una charola de acero localizada adentro
del horno y recubrir con papel aluminio.
Inici: 19:21 hrs Termin: 19:40 hrs
Colocar la charola con el granulado hmedo en el horno de lecho esttico y secar a 50C. hasta lograr un
contenido de humedad del 2-4%.
Inici: 19:45 hrs del 04/Mar/2015 Termin: 11:50 hrs del 05/Mar/2015
Segunda sesin:
Sacar el granulado del horno y tamizarlo a travs de una malla 16-18, recibirlo en bolsa de plstico y pesar.
Inici: 17:30 hrs Termin: 17:40 hrs
Tamizar en el siguiente orden las materias primas por tamiz #20:
1) Copovidona S-630
2) Talco y Estearato de Magnesio
Recibir la Copovidona S-630 en una bolsa de plstico tarada e identificada. El talco y el estearato en otra bolsa
de plstico tarada e identificada.
Inici: 18:40 hrs Termin: 18:55 hrs
Mezclar en el doble cono durante 10 min a 20rpm el granulado, la Copovidona S-630 y la segunda porcin de
Croscarmelosa sdica.
Inici: 19:00 hrs Termin: 19:10hrs
Mezclar en el doble cono durante 5 min a 20 rpm la mezcla obtenida en el paso anterior con el talco y estearato
de magnesio.
Inici: 19:11 hrs Termin: 19:16 hrs

Recibir la mezcla en una bolsa de plstico tarada e identificarla como granulado final y anotar el nmero de lote.

Colocar el granulado final en la tolva de la tableteadora Klian.

Ajustar la mquina a:

Peso promedio: 600 mg +/- 5% = (570-630 mg)

Resistencia a la ruptura: 8.5 +/- 1.5kP = (7.0-10.0 kP)
Friabilidad: <1.0%
Tiempo de desintegracin: <15 minutos
 Comprimir el lote tomando muestras de 10 tabletas cada minuto.

Verificar la variacin de peso empleando 4 tabletas de cada muestra tomada durante la compresin.

Verificar la variacin de espesor, empleando 4 tabletas de cada muestra tomada durante la compresin.

Verificar la resistencia a la ruptura, empleando 4 tabletas de cada muestra tomada durante la compresin.

Recibir el resto de las tabletas en una bolsa de plstico tarada. Identificarla y pesar el granel obtenido.

Realizar prueba de desintegracin utilizando 6 tabletas, utilizando agua destilada previamente calentada a 35 +/-
2C.

Realizar la prueba de friabilidad utilizando el nm. De tabletas equivalentes a 6.5g. Operar el aparato a 25 rpm
durante 4 min.

-Resultados.
Conciliacin parcial del granulado final.

Peso terico: 190.998 gramos

Peso obtenido: 187.372 gramos
187.372 g
Rendimiento ( GRANULADO )= ( 190.998 g)
x 100=98.1

Conciliacin parcial del proceso de Compresin.

Peso terico: 187.372 gramos = 312 tabletas

Peso real: 148.516 gramos = 248 tabletas
Rendimiento ( Compresin )= ( 248 tabletas
312tabletas )
x 100=79.5
Mermas de ajuste de equipo: 11.202g o 19 tabletas
Control de proceso: 12.060g o 20 tabletas
Control de calidad: 15.594 o 26 tabletas

Evaluacin del granulado:

Determinacin de humedad
humedad = ( 4.964.96
g4.94 g
g ) x 100=0.4
Distribucin de tamao de partcula

Tamiz no. Cantidad retenida Porcentaje retenido

20 4.0g 20.9%
40 8.3g 43.5%
60 3.4g 17.8%
80 1.6g 8.4%
100 0.7g 3.7%
200 0.7g 3.7%
BASE 0.4g 2.0%
Total 19.1g 100.0%
Tabla 1. Distribucin de partcula
 Object 9

Figura 1. Resultados de la distribucin de tamao de partcula

Determinacin de densidad Aparente y Compactada

Densidad aparente 1= ( 11.602 g

21 mL )
=0.55 g/mL Densidad aparente 2= ( 12.169 g
23 mL )
=0.53 g/mL

Promedio=0.54 g/mL

Densidad compactada1= ( 11.602 g

18.0 mL )
=0.64 g/mL Densidad compactada2= ( 12.169 g
19.5 mL )
=0.62 g /mL

Promedio=0.63 g /mL

ndice de Compresibilidad
IC 1= ( 0.64 g/mL0.55
0.64 g/mL
g/mL
) x 100=14.1 IC 2= ( 0.62 g /mL0.53
0.62 g /mL
g /mL
) x 100=14.5
Promedio=14.3

ndice de Hausner
IH 1= (0.64g/mL)/(0.55g/mL)= 1.16
IH 2= (0.62g/mL)/(0.53g/mL)= 1.17
Promedio: 1.17

Determinacin de ngulo de reposo

ngulo 1: 33.69
ngulo 1: 38.23
ngulo 1: 36.03
Promedio: 35.98= 3559

Velocidad de flujo
Vel. Flujo 1: (9.183g/2.03s)= 4.52 g/s
Vel. Flujo 2: (7.646g/1.47s)= 5.20 g/s
Vel. Flujo 3: (8.595g/1.75s)= 4.91 g/s
Promedio: 4.88 g/s

Evaluacin de las tabletas:

Tiempo de desintegracin= 14 min 44 seg

Friabilidad=0.55%
Control de proceso:
Peso
Rang Desviacin
Tiempo Peso (mg) Media
o Estndar
1 min 590 592 593 586 590.3 7.0 3.1
2 min 608 607 606 609 607.5 3.0 1.3
3 min 612 614 610 608 611.0 6.0 2.6
4 min 607 614 615 610 611.5 8.0 3.7
5 min 609 609 608 613 609.8 5.0 2.2
5.8
Promedio 606.0 X R 2.6 S
Tabla 2. Resultados y clculos estadsticos para las cartas de control de peso

LMITES DE CONTROL
LSC= X + A2 R=606.0+ ( 0.735.8 )=610.2
Media
LIC= X A 2 R=606.0( 0.735.8 )=601.8
LSC=D4R=2.285.8=13.2
Rango
LIC=D 3 R=05.8=0
LSC=B 4 S=2.272.6=5.8
Desviacin estndar
LIC=B3 S=02.6=0
Donde: A 2 , D 4 , D 3 , B 4 y B3 son constantes para el clculo de lmites de control para un nmero de muestras =4
Tabla 3. Lmites de control para cartas de media, rango y desviacin estndar para peso

CARTA MEDIA
Peso mg
611.0
609.0
607.0
605.0
603.0
601.0
Peso (mg)

599.0
597.0
595.0
593.0
591.0
589.0
1 2 3 4 5

Tiempo (min)

LIC LSC MEDIA MASAS

Figura 2. Carta de control de medias del Peso (mg)

 CARTA RANGO
Peso (mg)
15.0

13.0

11.0

9.0
Peso (mg)

7.0

5.0

3.0

1.0

-1.0 1 2 3 4 5

Tiempo (min)

LSC LIC MEDIA RANGOS

Figura 3. Carta de control de rangos del Peso (mg)

CARTA DESVIACIN ESTNDAR

Peso (mg)
7.0

6.0

5.0

4.0
Peso (mg)

3.0

2.0

1.0

0.0
1 2 3 4 5
-1.0

Tiempo (min)

LSC LIC MEDIA DESV EST

Figura 4. Carta de control de desviacin estndar del Peso (mg)

Dureza (resistencia a la ruptura)

Tiempo Dureza (kP) Media Rango Desviacin

 Estndar
1 min 7.5 7.1 7.1 6.9 7.2 0.6 0.3
2 min 8.2 9.3 8.6 7.9 8.5 1.4 0.6
3 min 7.9 8.2 8.2 7.4 7.9 0.8 0.4
4 min 7.5 7.7 7.9 7.1 7.6 0.8 0.3
5 min 7 7 7.3 7.6 7.2 0.6 0.3
7.7 0.8
Promedio X R 0.4 S
Tabla 4. Resultados y clculos estadsticos para las cartas de control para dureza

LMITES DE CONTROL
LSC= X + A2 R=7.7+ ( 0.730.8 )=8.3
Media
LIC= X A 2 R=7. .7( 0.730.8 )=7.1
LSC=D 4R=2.280.8=1.9
Rango
LIC=D3R=00.8=0
LSC=B 4 S=2.270.4=0.8
Desviacin estndar
LIC=B3S=00.4=0
Donde: A 2 , D 4 , D 3 , B 4 y B3 son constantes para el clculo de lmites de control para un nmero de muestras =4
Tabla 5. Lmites de control para cartas de media, rango y desviacin estndar para dureza

CARTA MEDIA
Dureza (kP)
9.0

8.5

8.0

7.5

7.0

6.5

6.0
1 2 3 4 5

LSC LIC MEDIA MASA

Figura 5. Carta de control de medias de Dureza (kP)

 CARTA RANGO
Dureza (kP)
2.5

2.0

1.5

1.0

0.5

0.0
1 2 3 4 5

-0.5

LSC LIC MEDIA Rango

Figura 6. Carta de control de rangos de Dureza (kP)

CARTA DESVIACIN ESTNDAR

Dureza (kP)
1.00

0.80

0.60

0.40

0.20

0.00
1 2 3 4 5

-0.20

LSC LIC MEDIA DESV EST

Figura 7. Carta de control de desviacin estndar de Dureza (kP)

Dimetro

Tiempo Dimetro (mm) Promedio

 1 min 12.2 12.2 12.2 12.2 12.2
2 min 12.2 12.2 12.2 12.2 12.2
3 min 12.2 12.2 12.2 12.2 12.2
4 min 12.2 12.2 12.2 12.2 12.2
5 min 12.2 12.2 12.2 12.2 12.2
Promedio 12.2
Tabla 6. Resultados de dimetro de las tabletas en estudio

Dimetro (mm)
12.3

12.2

12.2

12.1

12.1

12.0

12.0

11.9

11.9

11.8
1 2 3 4 5

Especif superior Especif infeior

MEDIA ESPESOR

Figura 8. Grfico del comportamiento de los resultados de dimetro de las tabletas contra la especificacin

-Anlisis de resultados.

Para el rendimiento del granulado se obtuvo un rendimiento de 98.1 %.

Para las tabletas que se deban obtener, se obtuvo un total de 248 tabletas de las que debieron ser 312, obtenindose un
rendimiento de 79.5 %, estas prdidas en la fabricacin se pudieron haber debido a causa de la manipulacin de la
materia prima para cada operacin unitaria previo a la compresin.

Evaluacin del granulado

El porcentaje de humedad del granulado fue de 0.4%, este valor nos proporciona un bajo contenido de agua para el
polvo a trabajar (que deba estar entre el 2% a 4%).
Esto es importante debido a que para la compresin, la humedad ayuda a comprender qu tan estable sern las
tabletas, en este caso una humedad baja proporciona informacin para creer que el granulado no tendr los puentes de
hidrgeno suficientes para mantener estables a las partculas, lo que podra tender a que las mismas se quiebren con
facilidad, que el aglutinante no permita una buena unin de las partculas y por tanto que su friabilidad sea alta.

La distribucin del tamao de partcula (figura 1), nos muestra que la mayor fraccin del granulado est en el tamiz 40, y
que hay una buena dispersin. Esto sirve para ayudarnos a imaginar qu tantos espacios habr en el granulado al
agregar el aglutinante para posteriormente poder comprimir las tabletas.
La densidad aparente fue de 0.54g/mL y la densidad compactada de 0.63g/mL, ambos valores estn dentro del rango
establecido, y la diferencia entre ellos no es tan apreciable, lo que quiere decir que las partculas tienen la forma
adecuada para haberse distribuido de manera homognea durante la prueba.
Esto se relaciona mucho al ngulo de reposo, que fue de 35.59, el cual se considera bueno, y ayuda a comprender que
el ndice de Housner haya tenido un buen resultado que fue de 1.17% (a menor ndice de Housner (porosidad), menor
espacio entre las partculas, y por lo tanto, el tamao y la diferencia de las densidades compactada y relativa deben de
tener por igual, un buen resultado.
El tiempo de desintegracin para las tabletas fue de 1444, este valor entra dentro del rango establecido pero se
observ que en el momento de estar haciendo la prueba, las tabletas no lograban desintegrarse de la manera por la cual
fueron preparadas, debido a que en lugar explotar por la accin de los desintegrantes (Croscarmelosa sdica y
Copovidona), se vea un efecto como de lavado, donde fueron disminuyendo el tamao de las tabletas por disolucin
del exterior, ms que de una desintegracin. Este efecto pudo haberse debido a varios factores, entre ellos que el
aglutinante haya estado en mayor concentracin de lo que se consider y por tanto mantuvo a las partculas unidas con
mucha ms fuerza, evitando la entrada de agua para que el desintegrante puediera actuar. Otra razn pudo ser que al
momento de realizar la compresin, el punzn haya tenido ms fuerza de la requerida (sin llegar al punto mximo
soportado por las tabletas como para que se quebraran) y por tanto las partculas estaban muy unidas causando
dificultad para que el desintegrante tuviera contacto con el agua.

El %de Friabilidad fue de 0.55% lo que lo hace estar dentro de lo permitido.

Se considera una friabilidad mxima permitida de 1%, pues esto quiere decir que la tableta tiene la dureza y fuerzas
entre partculas suficientes para mantener su estabilidad fsica, en caso contrario, estas podran tender a ser quebradizas
y no soportar su manipulacin tanto para pruebas unitarias como para una distribucin de mayor nmero de
transportaciones.

El peso promedio de las tabletas estuvo en un valor de 606 mg con desviacin estndar de 2.6 mg (tabla 2), y como se
puede observar en el control de proceso (figura 2), las tabletas a diferentes tiempo de compresin fueron variando el
peso promedio de las tabletas, siendo menos en los primeros tiempos de compresin y mayor en los ltimos, esto pudo
ser debido al segregado que se present en el granel y la falta de uniformidad de llenado en la matriz de la tableteadora.
Durante la operacin de compresin se presentaron desviaciones en el peso y resistencia a la ruptura en las tabletas
muestreadas, esto se consta en las cartas de control de medias de peso y dureza.

Para la media de rango y desviacin estndar (Figura 3 y 4), se calcularon los lmites de control y ambos entran dentro de
sus parmetros. Siendo la media de peso la que queda fuera de rango por lo antes mencionado.

Para la Dureza, se determinaron tambin muestras representativas a diferentes tiempos de compresin y se realiz el
control de proceso para ella (Tabla 4), se puede observar en las figuras (5,6 y 7), la dispersin de los resultados para cada
muestra de compresin, siendo la del tiempo a 2 minutos la que no coincide que las dems tabletas, esto se pudo
presentar debido a que durante la operacin, se detuvo la tableteadora en esos tiempos para dar un ligero ajuste a los
punzones, afectando a la dureza a esa muestra representativa.

Para las dimensiones (figura 8) se puede observar que todas las tabletas presentaron el mismo dimetro a los distintos
tiempos de compresin, siendo contante esta variable durante la operacin, no afectando as al peso promedio ni a otra
de las operaciones unitarias realizadas.

-Conclusiones.

El lote de tabletas de metronidazol TF1-7-250215-01 se aprueba conforme a las especificaciones establecidas, ya que
cumple satisfactoriamente con las variaciones de peso, dureza y dimetro diseadas para un adecuado funcionamiento
de las mismas, habiendo aplicado las buenas prcticas de fabricacin por una va hmeda, comprendiendo las ventajas y
desventajas de utilizar este mtodo para la fabricacin de formas farmacuticas slidas.
Se realizaron las pruebas de control de proceso para analizar pruebas representativas a distintos tiempos del producto
para as con estadsticamente poder observar e interpretar las variaciones obtenidas.

-Bibliografa.
AULTON, Michael E, Farmacia. La ciencia del diseo de las formas farmacuticas. Editorial Elsevier 2 edicin. Madrid
2004. Pg.: 397-440.