1

I N F LA M A I A

Autorii Esena conceptului

Cca 50 A.Crist Celsus Notae vero inflammationis sunt

quator: rubor et tumor,
cum calore et dolore

Cca 200 P.Crist Galenus Functio laesa

1858 Virhow Teoria atractiv-nutritiv

1885 Concheim Teoria vascular

1892 Mecinikov Teoria biologic (fagocitar)

concentraia protectiv a fagociilor
n zona alteraiei
1923 Shade Teoria fizico-chimic

1924 Richer Teoria neuro-vascular

1938 Menkin Teoria biochimic (mediatorii

inflamatori)

1959 Alpern Inflamaia reacie integral

Cca 1980 Inflamaia program genetic

 2
I N F L A M A I A ACUT LOCAL

INFLAMAIA: proces patologic tipic,

program genetic latent complex de gene inflamatoare

se activizeaz de xenobioni i leziuni celulare,

vizeaz nlturarea patogenului,

nlturarea structurilor lezate,

restabilirea homeostaziei structurale i funcionale.

1. ETIOLOGIA INFLAMAIEI (FACTORII FLOGOGENI)

A. Xenobionii virui, bacterii, fungi, parazii

B. Factorii citopatogeni - leziuni celulare

 3

2. PATOGENIA INFLAMAIEI

XENOBIONII LEZIUNILE CELULARE

(virui, bacterii, fungi, parazii)

Marcherii patogeni ai xenobionilor Marcherii moleculari ai leziunilor celulare

(Patogen - associated molecular pattern- (Damage-associated molecular pattern -
PAMP) DAMP)
ARN i ADN (virui, bacterii) Moleculele stresului celular:
lipopolizaharide, HSP - proteinele ocului termic
peptidoglicane, Moleculele leziunilor:
acidul lipoteihoic, Heparansulfaii (fragmente);
antigene, Acidul hialuronic (fragmente);
flagelina, Fosfolipide dezintegrate
zimozanul (fungi) Fibrinogenul (la coagularea
sngelui)

Receptori celulari pentru marcherii patogeni

(Pattern-recognition receptors (PRRs); (Toll-like receptors TLR - 1-10) -

Membrana celulelor mielomonocitare:

macrofagi , limfocite, leucocite neutrofile, eozinofile, bazofile,
mastocite, endoteliocite, epiteliocite, celulele dendritice)

Receptori umorali (solubili) pentru marcherii patogeni

COMPLEXUL
MARCHER + RECEPTORUL
Celulele mielomonocitare:
(macrofagi , limfocite, leucocite neutrofile,
eozinofile, bazofile, mastocite,
endoteliocite, epiteliocite, celulele
dendritice)
 4

ACTIVAREA FACTORULUI NUCLEAR

INFLAMATOR NF kB
CELULELE MIELOMONOCITARE
(macrofagi, limfocite, leucocite neutrofile,
eozinofile, bazofile, mastocite,
endoteliocite)

NF-kB +IB (inactiv)

NF-kB - IB = NF-kB (activ) + IB

NF-kB + genele proinflamatoare latente

Activarea genelor proinflamatoare

Tranascripia genelor

Translaia

SINTEZA CITOKINELOR
INFLAMATOARE

CITOKINELE:

1. INTERLEUKINE

2. FACTORII NECROZEI TUMORALE

3. FACTORII STIMULATORI DE COLONII

4. INTERFERONII

5. MOLECULELE ADEZIUNII INTERCELULARE

 5

CARACTERISTICA CITOKINELOR

1. molecule de comunicare intercelular; polipeptide cu

MM 5 - 50

2. toate celulle sintetizeaz citokine analogice

3. perioada de via a citokinelor este scurt (minute)

4. aciunea citokinelor este pleiotrop

(asupra multor tipuri de celule);
efectele depind de specificul celulei-int

5. mecanismul de aciune a citokinelor -

autocrin, paracrin, endocrin.

6. producia local a citokinelor formeaz focarul

inflamator acut

7. efectele locale ale citokinelor sunt protective

8. Efectele generalizate ale citokinelor sunt

contracarate prin retrocontrol negativ de citokine
antiinflamatoare

9. Excesul de citokine antiinflamatoare:

reacie inflamatoare sistemic
imunosupresie,
cronicizarea procesului inflamator,
diseminarea infeciei (sepsis),
insuficiena poliorganic
moartea de infecie septico-purulent.
 6

1.INTERLEUKINELE
PROINFLAMATOARE
IMUNOSTIMULATOARE
IL-1, 6, 12 ...
EFECTELE LOCALE:
formeaz focarul inflamator acut
activeaz limfocitele , B, macrofagii,
neutrofilele - rspunsul imun
crete chimiotactismul
stimuleaz fagocitoza
activizeaz endoteliocitele
crete permeabilitatea vaselor
activizeaz fibroblatii
trombocitele
EFECTELE SISTEMICE:
Sinteza proteinelor fazei acute
stimuleaz hematopoieza
febra
hipotesiune arterial,
anorexia,
degradarea muchilor i cartilagelor
articulare - artromialgie

INTERLEUKINELE
ANTIINFLAMATOARE-
IMUNOSUPRESIVE (IL -10)
limfokine antiinflamatoare
aciune antiinflamatoare-imunosupresiv;

antagonistul citokinelor proinflamatoare;

inhib imunitatea celular - imunosupresie.

 7

2. FACTORII NECROZEI TUMORALE

TNF-alfa i beta (tumor necrosis factor)
Limfotoxine cu activitate citotoxic
(celulele canceroase i cele infectate cu virus)

Citokin proinflamatoare - activizeaz NF-kB

i genele citokinelor proinflamatoare
(IL-1 i 6), iniiaz inflamaia local;

Activizeaz macrofagii, limfocitele T i B;

Chemoatractant pentru neutrofile, stimuleaz

neutrofilele, eozinofilele;

Stimuleaz endoteliocitele
crete permeabilitatea vaselor sanguine;

Efecte metabolice catabolizante

hiperglicemia, rezorbia oaselor, caexia;

Efect pirogen - provoac febra;

Procoagulant - provoac coagularea sngelui;

Producia excesiv de TNF-alfa - inflamaie

sistemic, oc septic, autoimunitate.

3. FACTORII STIMULATORI DE COLONII (CSF )

Citokine proinflamatoare

Diferoni hematopoietici regleaz diferenierea i multiplicarea

celulei-stem hematopoietice pluripotente n celule-stem unipotente;

Stimuleaz formarea monocitelor, limfocitelor, mielocitelor,

megacariocitelor i eritrocitelor;

G - CSF (stimulator de colonii granulocitare)

GM - CSF (stimulator de colonii granulocitare/macrofagale)
M - CSF (stimulator de colonii monocitar)
 8
4. INTERFERONII ( IFN )
Rspunsul local indus de virui n sistemul limfoid

IFN-alfa (leucocitar)

IFN-beta (fibroblastic)

IFN-gama (imun)

Aciune antiviral nespecific

Aciune antiparazitar

Aciune antitumoral

Efect imunomodulator

Stimuleaz expresia antigenelor complexului major de

histocompatibilitate I i II

5. MOLECULELE ADEZIUNII INTERCELULARE

(ICAM - intercellular adhesion molecule)

ICAM - SELECTINE
ICAM- pe endoteliocite (E-selectine)
pe trombocite (P-selectine)
pe leucocite (L-selectine).
Asigur intearciunea mecanic intercelular:
E-selectinele: se leag de liganzii (integrinele) de pe membrana
neutrofilelor, T-limfocitelor i monocitelor
fixeaz leucocitele din torentul sanguin pe endoteliu
iniiaz emigrarea leucocitelor din patul vascular n
focarul inflamator
P-selectinele - asigur interaciunea dintre endoteliocite i trombocite;
dintre leucocitele i trombocite
L-selectinele - interacioneaz cu liganzi specifici de pe alte celule
 9
MOLECULELE ADEZIUNII INTERCELULARE
ICAM - INTEGRINE

ICAM- ntegrinele - leucocite neutrofile, limfocite T, trombocite,

fibroblati, monocite, macrofagi;

Prezint receptori pentru proteinele matricei intercelulare

(colagen, fibronectina, vitronectina, laminina);
Asigur adeziunea celulelor la matricea extracelular
(glicoproteide, membrana bazal)
asigur adeziunea la alte celule

Efectele biologice:
- activarea trombocitelor la contactul cu endoteliul alterat
- activarea T-limfocitelor la contactul cu antigenul
- adeziunea leucocitelor la endoteliu

CITOKINELE

SINTEZA PROTEINELOR FAZEI ACUTE (PFA)

Ficat:
proteina C-reactiv (CRP)
amiloidul seric A
alfa1-antitripsina
alfa2-microglobulina
fibrinogenul
ceruloplasmina
transferina
factorul B i C9 al complementului
lactoferina

Activitile biologice:
activeaz pe cale clasic complementul;
opsonozeaz bacteriile;
inhib proteazele din snge (tripsina, chimotripsina,
trombina, plasmina, calicreina, elastaza, colagenaza).
 MARCHERII PATOGENI MICROBIENI
10
LEZIUNILE CELULARE

CITOKINELE

PROTEINELE FAZEI ACUTE

MEDIATORII INFLAMATORI CELULARI:

Eliberarea, activarea i sinteza mediatorilor
Mastocite:
PROSTAGLANDINE
TROMBOXANI
LEUCOTRIENE
FACTORI CHIMIOTACTICI
TRIPTAZA
HISTAMINA
HEPARINA

Leucocitele neutrofile:
ENZIME LIZOZOMALE
RADICALI LIBERI I HALOGENAI

Leucocitele eozinofile:
PROTEINE CATIONICE

Limfocite:
LIMFOKINE: factorul mitogen, factorul citotoxic,
factorul chimiotactic, factorul inhibitor al migraiei
macrofagilor
Trombocite:
Serotonina

MEDIATORII INFLAMATORI PLASMATICI:

ACTIVAREA:
COMPLEMENTULUI : C3a, C4a, C5a, C5-C9
SISTEMULUI COAGULANT:
FACTORUL XII HAGEMAN

SISTEMUL FIBRINOLITIC:
ENZIMELE FIBRINOLITICE

SISTEMUL CALICREINIC:
KININE (bradikinia)
 11
CITOKINELE
PROTEINELOE FAZEI ACUTE
MEDIATORII CELULARI
MEDIATORII UMORALI

REACIILE INFLAMAIEI:

1. ALTERAIA:
primar
secundar
2. REACIILE VASCULARE:
ischemia
hiperemia arterial
hiperemia venoas
staza
agregarea intravascular
tromboza
limfostaza
hiperpermeabilitatea vascular;
3. EXSUDAIA:
seroas
fibrinoas
purulent
hemoragic
4.EMIGRAREA LEUCOCITELOR:
neutrofile
eozinofile
limfocite
monocite

5. FAGOCITOZA

6. PROLIFERAREA

7. INFILTRAIA CELULAR

8. REGENERAREA:
fiziologic
patologic
 12

MANIFESTRILE EXTERNE ALE INFLAMAIEI:

TUMOR
RUBOR
CALOR
DOLOR
FUNCTIA LAESA
 13
REACIE INFLAMATOARE SISTEMIC (RIS)

1. INFLAMAIE LOCAL ACUT

LANSAREA MEDIATORILOR PROINFLAMATORI N

CIRCULAIA SISTEMIC

ACTIVAREA AXEI HIPOTALAMUS-HIPOFIZ-CORTICOSUPRARENALE

(STRES)

SINTEZA PROTEINELOR FAZEI ACUTE

FEBRA

INTENSIFICAREA CATABOLISMULUI

INTENSIFICAREA LEUCOCITOPOIEZEI

EXPRESIA INTEGRINELOR I L-SELECTINELOR PE LEUCOCITE I E-

SELECTINELOR PE ENDOTELIOCITE FOCARULUI IN FLAMATOR

STIMULAREA LIMFOCITELOR I DEZVOLTAREA REACIILOR IMUNE

GENERALE

2. EXCESUL N CIRCULAIA SISTEMIC A MEDIATORILOR

HIPERINFLAMAIE - REACIA INFLAMATOARE SISTEMIC

HIPERPERMEABILIZAREA I DISTRUCIA
GENERALIZAT A ENDOTELIULUI
CID
FOCARE INFLAMATOARE METASTATICE
VASOPLEGIE, HIPOTENSIUNE ARTERIAL,
OC (SEPTIC, ENDOTOXINIC)
DISFUNCIA I INSUFICIENA POLIORGANIC
(HEPATIC, RENAL, INTESTINAL)

3. RSPUNSUL COMPENSATOR ANTIINFLAMATOR

ACTIVAREA SISTEMULUI ANTIINFLAMATOR: IL-4,10,13

SECREIA DE CITOKINE ANTIINFLAMATOARE

INHIBIIA CELULELOR IMUNOCOMPETENTE PARALIZIA IMUN