Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
FARMACOGENTICA: PRINCPIOS,
APLICAES E PERSPECTIVAS*
1
Ps Graduandas. Doutorado. 2Docente. Departamento de Farmacologia. Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto USP.
CORRESPONDNCIA: Jos Eduardo Tanus dos Santos. Departamento de Farmacologia, Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto. Univer-
sidade de So Paulo. Av. Bandeirantes, 3900, CEP: 14049-900. Ribeiro Preto, SP, Brazil. FAX: +55 16 3633 2301, Phone: +55 16 3602
3163, E-mail: tanus@fmrp.usp.br
Metzger IF, Souza-Costa DC, Tanus-Santos JE. Farmacogentica: princpios, aplicaes e perspectivas.
Medicina (Ribeiro Preto) 2006; 39 (4): 515-21.
*Apoio Financeiro: Fundao de Amparo a Pesquisa do Estado de So Paulo (FAPESP), Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientfico
e Tecnolgico (CNPq) e Coordenao de Aperfeioamento de Pessoal de Nvel Superior (CAPES).
515
Metzger IF, Souza-Costa DC, Tanus-Santos JE
dos, enquanto que a Farmacogenmica estuda simul- receptores de medicamentos, juntamente com algu-
taneamente vrios genes e suas interaes4. Estas mas implicaes clnicas.
reas da Farmacologia Clnica objetivam otimizar o
tratamento atravs da personalizao teraputica, con- 3- POLIMORFISMOS GENTICOS QUE AFE-
forme as diferenas nas caractersticas genticas dos TAM O METABOLISMO DE MEDICA-
indivduos3. Particularmente, buscam identificar genes MENTOS
que: (A) predisponham s doenas; (B) modulem res-
postas aos medicamentos; (C) afetem a farmacocin- Em geral, os medicamentos so convertidos em
tica e farmacodinmica de medicamentos; e (D) este- metablitos mais solveis em gua, facilitando sua ex-
jam associados a reaes adversas medicamentos5. creo12. Polimorfismos nos genes de enzimas que
Nesta reviso, abordaremos de forma geral al- participam do metabolismo podem afetar as reaes de
guns conceitos elementares relacionados farmaco- reaes de Fase I (oxidao, reduo e hidrlise) e as
gentica, bem como algumas implicaes teraputi- reaes de Fase II (reaes de conjugao, acetila-
cas das diferenas genticas e o potencial da farma- o, glucoronidao, sulfatao e metilao)12. Mui-
cogentica para a melhoria dos tratamentos. tos medicamentos clinicamente utilizados so metabo-
lizados por enzimas cujos genes exibem polimorfismos
2- POLIMORFISMOS GENTICOS genticos, particularmente as vrias isoformas do ci-
tocromo P450 6,13. O perfil metablico de cada indiv-
Os genes so constitudos basicamente de duo pode ser alterado por tais polimorfismos, assim
DNA, que uma molcula enorme, composta de se- caracterizando os seguintes fentipos: metabolizado-
qncias complexas de nucleotdeos. Variaes nes- res lentos, intermedirios e rpidos, o que est ilustrado
sas seqncias que ocorrem na populao geral de na Figura 1. Os metabolizadores lentos, em geral, so
forma estvel, sendo encontradas com freqncia de indivduos com diminuio ou ausncia da enzima meta-
1% ou superior, so denominadas polimorfismos ge- bolizadora, o que pode decorrer de deleo do gene ou
nticos6. As formas mais comuns de polimorfismos instabilidade do RNA mensageiro. Os metabolizadores
genticos so delees, mutaes, substituies de base intermedirios so os que apresentam metabolismo
nica (em ingls: Single Nucleotide Polymorphisms, normal, comum a maioria da populao. J o fenti-
ou SNP), ou variaes no nmero de seqncias re- po de metabolizadores rpidos pode ser decorrente de
petidas (VNTR), micro e minisatlites7. O genoma um aumento na produo da enzima metabolizadora
humano possui cerca de 30.000 genes, com um total associado a uma ou mltiplas duplicaes do gene que
de 3,12 bilhes de nucleotdeos, os quais apresentam codifica a enzima. A seguir, esto apresentados exem-
mais de dois milhes de polimorfismos ocorrendo com plos clinicamente relevantes de polimorfismos e suas
freqncia de 1 a cada 1.250 pares de bases8. conseqncias no metabolismo de medicamentos.
As diferenas quanto s respostas teraputi-
cas entre os indivduos geralmente esto associadas 3.1- O tratamento com varfarina pode ser afeta-
com polimorfismos genticos presentes em genes que do por um polimorfismo presente no cito-
afetam a farmacocintica ou a farmacodinmica4. Tais cromo P450 isoforma CYP2C9
polimorfismos podem alterar a expresso e/ou a ativi- A varfarina um anticoagulante amplamente
dade de stios de ligao de medicamentos9, por afe- utilizado para a preveno de eventos tromboembli-
tarem a estabilidade do RNA mensageiro correspon- cos. Devido baixa faixa teraputica e risco de com-
dente, ou modificarem a estrutura conformacional da plicaes hemorrgicas, a terapia com varfarina in-
protena correspondente. Como conseqncia, essas dividualizada atravs do monitoramento do tempo de
alteraes podem levar reduo ou aumento da ati- protrombina normalizado14. Sabe-se que muitos paci-
vidade da protena codificada10. Um nmero conside- entes so extremamente sensveis aos efeitos anticoa-
rvel de evidncias sugere que SNPs em genes que gulantes, mesmo com baixas doses de varfarina, e que
codificam transportadores de medicamentos, enzimas esses efeitos exacerbados podem resultar em epis-
metabolizadoras de medicamentos ou envolvidas na dios de sangramentos. Dessa forma, a terapia com
biossntese e reparo do DNA, poderiam determinar a varfarina tem que ser ajustada devido a grande va-
eficcia dos medicamentos e sua toxicidade11. riabilidade resposta dos pacientes a este medicamen-
A seguir, apresentamos alguns polimorfismos to. Esta variabilidade se deve a uma diversidade de
que podem alterar o metabolismo, o transporte e ou os fatores, incluindo-se adeso teraputica, doenas sist-
516
Farmacogentica: princpios, aplicaes e perspectivas
Figura 1 - Exemplo esquemtico das possveis alteraes de perfil metablico de indivduos com diferentes caractersticas
genticas (polimorfismos) em enzimas metabolizadoras.
micas, interaes medicamentosas, dieta, estgio da ses variantes do CYP2C9 requerem menores doses
doena e variaes genticas15. de manuteno da varfarina. Caso contrrio, correm
A varfarina hidroxilada a um metablito inati- risco significativamente aumentado de sangramento.
vo, inicialmente, por uma enzima heptica do citocro- Alm do polimorfismo anteriormente citado, existem
mo P450, a CYP2C9. Mais de 50 polimorfismos de outros polimorfismos que podem contribuir para a va-
nucleotdeos de base nica (SNP) tm sido descritos riabilidade da resposta varfarina17. Entretanto, h
nas regies regulatrias e codificadoras do gene da forte evidncia de que a genotipagem para polimorfis-
CYP2C916. Estudos tm demonstrado que polimorfis- mos da CYP2C9 antes do incio da terapia com varfa-
mos na CYP2C9 (alelos *2 e *3) tm sido relaciona- rina auxilia o ajuste de dose para pacientes com os
dos a maior susceptibilidade a complicaes hemor- alelos variantes, reduzindo assim as complicaes se-
rgicas com o tratamento com varfarina e ambos os veras associadas a esta droga.
alelos levam a uma reduo na atividade enzimtica17.
O alelo *2 (C430T) est associado a uma substituio 3.2- Polimorfismos genticos podem alterar a res-
do aminocido arginina por uma cistena na posio posta ao tratamento com inibidores da bom-
144 da enzima, enquanto que o alelo *63 (A1075C) ba de prtons
promove a substituio de uma isoleucina por uma A terapia com inibidores da bomba de prtons
leucina no aminocido de nmero 359 da enzima17 utilizada para tratamento lceras ppticas, refluxo
Assim, pacientes portadores de pelo menos um des- gastresofgico e em combinao com antibiticos para
517
Metzger IF, Souza-Costa DC, Tanus-Santos JE
erradicar Helicobacter pylori18. Esses medicamen- de 51 alelos polimrficos, cujas conseqncias resul-
tos inibem a secreo gstrica do estmago e aumen- tam em atividade cataltica abolida, reduzida, normal,
tam o pH intragstrico por 24-48 horas de uma forma aumentada ou qualitativamente alterada16. Indivduos
dose dependente. O metabolismo heptico dos inibi- com mltiplas cpias ativas do gene metabolizam mais
dores da bomba de prtons catalizado pelo citocro- rapidamente os substratos desta enzima, enquanto que
mo P450 isoforma CYP2C19 e, em menor proporo, indivduos com falta de alelos funcionais tm uma re-
pela CYP3A4. Tm sido descritos na literatura, oito duo na taxa de metabolizao e maiores chances
alelos que reduzem a funo da CYP2C19, e que re- de efeitos adversos16.
sultam em trs diferentes fentipos: metabolizadores A CYP2D6 metaboliza a maioria dos antide-
lentos, metabolizadores extensivos heterozigticos e pressivos tricclicos e tem sido mostrado que a res-
metabolizadores extensivos. Os metabolizadores len- posta a esses medicamentos dependem genotipicamen-
tos possuem dois alelos no funcionais. Os metaboli- te e fenotipicamente da CYP2D6 22. O ajuste das do-
zadores extensivos heterozigticos carreiam um alelo ses desses medicamentos podem variar de 28 a 60%
selvagem e um alelo no-funcional. J os metaboli- da dose normal para metabolizadores lentos e de 140%
zadores extensivos so homozigtigos para os alelos a 180% da dosagem normal para metabolizadores
selvagens. A mesma dose do inibidor da bomba de ultra-rpidos. Uma associao importante existe en-
prtons produz uma maior exposio ao medicamento tre a falta de resposta teraputica e o fentipo de
em metabolizadores lentos do que em metabolizado- metabolizadores ultra-rpidos. Por exemplo, o nme-
res extensivos, enquanto que metabolizadores exten- ro de cpias ativas da CYP2D6 tem um importante
sivos heterozigticos tem uma exposio intermedi- impacto na farmacocintica da nortriptilina (um anti-
ria entre os outros dois tipos de metabolizadores. Em depressivo tricclico), havendo um aumento de 5 a 10
termos prticos, aps uma dose de 20 mg de omeprazol, vezes na incidncia de metabolizadores ultra-rpidos
por exemplo, o pH intragstrico dos metabolizadores em indivduos no responsivos a esta droga 23.
lentos foi de 4,5, enquanto que o pH de metabolizado- Os polimorfismos na CYP2D6, assim como a
res extensivos heterozigticos foi de 3,3, e o pH de maioria dos polimorfismos, exibem diferentes freqn-
metabolizadores extensivos foi de 2,119. Alm da va- cias de acordo com a etnicidade. Por exemplo, apro-
riao no pH intragstrico, a erradicao de Helico- ximadamente 10% das populaes de Portugal,
bacter pylori est relacionada com os polimorfismos Espanha e Itlia so metabolizadores ultra-rpidos.
da CYP2C19, sendo que a cura da infeco foi signi- Assim, a genotipagem da CYP2D6 em pacientes des-
ficativamente menor em metabolizadores extensivos cendentes de europeus, antes do incio do tratamento
do que em metabolizadores extensivos heterozigti- com antidepressivos, poderia identificar indivduos
cos ou em metabolizadores lentos 19. Comportamento metabolizadores ultra-rpidos e no responsivos, le-
similar foi observado quanto ao refluxo esofgico em vando modificaes da terapia desses indivduos.
japoneses 20.
Baseado nas informaes acima, a genotipa- 3.4- Importncia de polimorfismos genticos no
gem para da CYP2C19 poderia auxiliar no trata- gene da TPMT (Tiopurina metiltransferase)
mento com inibidores da bomba de prtons, principal- nos tratamentos farmacolgicos
mente em indivduos com o fentipo de metabolizado-
res extensivo, cuja dose deveria ser aumentada de duas A tiopurina metiltransferase (TPMT) uma
a quatro vezes. Contudo, mais estudos clnicos so enzima que apresenta importante papel no tratamento
necessrios para que a terapia individualizada atravs quimioterpico de leucemias, doenas reumticas,
da genotipagem seja de fato utilizada. transplante de rgos e doenas inflamatrias da be-
xiga. A TPMT catalisa a S-metilao (inativao) de
3.3- Terapia antidepressiva pode ser modulada uma classe de medicamentos chamada tiopurinas onde
por polimorfismos no citocromo P450 iso- os principais representantes so a mercaptopurina,
forma CYP2D6 azatiprina e a tioguanina24. A TPMT a via predomi-
nante da inativao de tiopurinas em tecidos hemato-
Aproximadamente 20 a 25% de todas as dro- poiticos. Pacientes com alteraes genticas que le-
gas de uso clnico so metabolizadas pelo menos par- vam a deficincia da TPMT acumulam nveis exces-
cialmente pela CYP2D6 21. Essa enzima possui mais sivos do nucleotdeo tioguanina aps receberem do-
518
Farmacogentica: princpios, aplicaes e perspectivas
ses padres de tiopurinas. Como resultado, os pacien- dor25. Alguns estudos mostraram que os gentipos
te tm suas concentraes plasmticas de tiopurinas homozigotos do polimorfismo C3435T no exon 26 exi-
aumentadas a nveis txicos, pois a forma inativa de bem diferenas na expresso da glicoprotena-P no
TMPT no capaz de metabolizar o medicamento. duodeno, placenta, leuccitos perifricos e rins. Alm
Alguns polimorfismos genticos no gene da TPMT disso, os polimorfismos no exon 21 e no exon 26 tm
afetam a atividade da enzima, onde aproximadamente sido associados com diferenas de 25 a 35% na bio-
90% de indivduos apresentam alta atividade, 10% disponibilidade e na depurao renal da digoxina, um
com atividade intermediria devido a heterozigose e medicamento utilizado para insuficincia cardaca 25.
0,3% de indivduos com baixa ou nenhuma atividade Todos os inibidores de protease utilizados no tra-
devido a dois alelos no funcionais25. Trs variantes tamento do HIV so substratos da glicoprotena-P.
allicos (TPMT*2, TPMT*3A e TPMT*3C) contri- Vrios estudos tm avaliado o perfil gentico dos pa-
buem com mais de 95% das deficincias nos pacien- cientes e o aumento de CD4 nos pacientes HIV posi-
tes25. Vrios estudos tm mostrado que pacientes com tivos. Por exemplo, um estudo mostrou que, aps seis
deficincia na atividade da TPMT tem alto risco de meses de tratamento do HIV com inibidores de pro-
toxicidade hematolgica, podendo muitas vezes ser tease, os pacientes responderam de forma diferente
fatal25. Conhecendo o papel da TPMT no metabolis- conforme o gentipos para o polimorfismo do exon 26
mo das tiopurinas e os fatores genticos envolvidos da ABC1. Pacientes com gentipo 3435TT apresen-
na inativao desses medicamentos, aconselha-se que taram um aumento das clulas CD4 com uma maior
pacientes que possuem dois alelos no funcionais de- reduo na carga viral do que indivduos portadores
vam receber de 6 a 10% da dose padro de tiopuri- dos gentipos 3435TC e 3435CC 28. Contudo, novos
nas, enquanto que os heterozigotos podem comear estudos so necessrios para a confirmao desses
com a dose padro, podendo a dose ser ajustada ao resultados.
longo do tratamento. Atualmente, dispe-se de um teste O OATP-C (SCP1B1) um transportador de
gentico para verificar se os pacientes apresentam grande relevncia para o transporte de medicamentos
esta deficincia, e assim a atividade da TMPT que facilitam a captao de substratos de medicamen-
monitorada para determinar as dosagens adequadas tos do sangue para dentro dos hepatcitos. Um vari-
de tiopurinas26. ante gentico do OATP-C denominado OATP-C*5 est
associado com uma reduo pronunciada no trans-
4- POLIMORFISMOS GENTICOS QUE porte de medicamentos. Os indivduos que carreiam o
AFETAM TRANSPORTADORES DE ME- alelo *5 apresentam altos nveis plasmticos de subs-
DICAMENTOS tratos da OATP-C, como a pravastatina (um tipo de
estatina), sugerindo um prejuzo na captao da pra-
Transportadores ativos na membrana celular vastatina pelos hepatcitos. Alm disso, as concen-
importam e exportam compostos endgenos e assim, traes de pravastatina nos hepatcitos apresentam-
mantm a homeostase celular. Os transportadores se se reduzidas resultando em uma alterao no efeito
localizam principalmente nas clulas intestinais, nas do medicamento no organismo25. Contudo, mais estu-
clulas hepticas e no epitlio renal, sendo respons- dos so necessrios para predizer se o tratamento a
veis pela absoro, biodisponibilidade e eliminao de longo prazo com estatinas prejudicado em indivdu-
vrios medicamentos. Polimorfismos genticos podem os portadores do alelo *5. Alm disto, o alelo *5 do
alterar a expresso ou a conformao desses trans- polimorfismo OATP-C tambm foi associado com
portadores afetando a afinidade do mesmo pelo subs- variaes nas concentraes plasmticas de um
trato, o que pode resultar em alteraes na absoro antidiabtico, a repaglinida29.
e eliminao de medicamentos.
A glicoprotena-P (GpP), produto do gene 5- POLIMORFISMOS GENTICOS QUE AFE-
ABC1, tem sido bastante estudada por ser um trans- TAM RECEPTORES
portador de vrios medicamentos27. J foram identifi-
cados mais de 28 variantes genticos no gene ABC1, Os genes que codificam os receptores tambm
onde um SNP no exon 21 (G2677T) e um SNP no apresentam polimorfismos que podem alterar a fun-
exon 26 (C3435T) so de interesse particular porque o e a expresso dessas molculas em relao s
eles afetam a expresso e a funo do transporta- respostas medicamentosas. Os canais de sdio SCN1
519
Metzger IF, Souza-Costa DC, Tanus-Santos JE
e os receptores adrenrgicos- 2 so dois exemplos ntica poder ser uma ferramenta til no desenvol-
de receptores que apresentam uma importncia po- vimento de novos medicamentos pelas indstrias far-
tencial em relao a polimorfismos genticos e res- macuticas. O processo de aprovao de um medica-
posta a medicamentos. mento poder ser facilitado ao realizar testes com po-
Polimorfismos em ntrons dos canais de sdio pulaes caracterizadas geneticamente. Isso traria um
SCN1 podem alterar o receptor e esto relacionados maior sucesso no teste de novos medicamentos e re-
com diferentes respostas carbamazepina, um anti- duziria os custos e riscos, reduzindo o tempo gasto
convulsivamente usado em pacientes epilticos30. para aprovao de um novo medicamento. Alm dis-
Os receptores 2-adrenrgicos interagem com to, h a possibilidade de se reavaliar medicamentos
catecolaminas endgenas e vrios medicamentos. Tais rejeitados, utilizando-se para tanto uma parcela popu-
receptores apresentam uma srie de SNPs associa- lao que responda a estes, talvez viabilizando a en-
dos com alteraes funcionais e do acoplamento des- trada destes medicamentos no mercado para atender
tes receptores31. Dois SNPs no gene do receptor 2- a parcelas especficas da populao.
adrenrgico que resultam na alterao do aminocido A farmacogentica poder trazer muitos be-
Arg para Gli no cdon 16, e Gln para Glu no cdon 27, nefcios sade pblica, por exemplo, ao evitar rea-
so comuns na populao. Mostrou-se que pacientes es adversas a medicamentos em subgrupos de pa-
homozigotos para o 16Arg apresentam maior dessen- cientes geneticamente distintos. Para isto, ser neces-
sibilizao dos receptores 2-adrenrgicos aps infu- srio traar o perfil gentico de cada paciente com
so contnua de isoproterenol. Alm disso, pacientes exames que podero se tornar de rotina. Neste senti-
homozigotos para o cdon 16Arg e 27Glu apresenta- do, j existem tcnicas rpidas para identificao de
ram redues na venodilatao aps 90 min de infu- variantes nas enzimas CYP 2D6 e CYP 2C19 apro-
so do medicamento, enquanto que, pacientes homo- vadas pelo FDA nos Estados Unidos em janeiro de
zigotos 16Gli e 27Gln no apresentaram tais respos- 2005 22.
tas31. Tambm foi observado que o polimorfismo Arg/ A farmacogentica um campo de pesquisa
Gli no cdon 16 modula a resposta ao albuterol (um ainda em desenvolvimento, apesar dos inmeros be-
broncodilatador agonista de receptores 2-adrenrgi- nefcios que esta pode trazer. fundamental notar que
cos) em pacientes asmticos 32. muitos genes podem influenciar as respostas aos me-
dicamentos, o que torna bastante complexa a tarefa
6- PERPECTIVAS FUTURAS E CONSIDERA- de identificar quais variaes genticas so mais rele-
ES FINAIS vantes. Validar clinicamente os marcadores genticos
de maior relevncia clnica talvez seja o mais impor-
Embora a individualizao teraputica perma- tante fator limitante do uso da informao gentica ao
nea como um desafio para o futuro, a farmacoge- se tomar decises teraputicas.
Metzger IF, Souza-Costa DC, Tanus-Santos JE. Pharmacogenetic: principles, aplications and perspectives.
Medicina (Ribeiro Preto) 2006; 39 (4): 515-21.
ABSTRACT: Multiple factors may affect drug responses. These factors include disease state,
environmental factors and genetic background. Pharmacogenetics is a new branch within the
field of Clinical Pharmacology with a main focus on how intersubject genetic differences may
affect drug responses. In this regard, many polymorphisms in the genes involved in drug
metabolism, transport or receptors may contribute to variability in drug responses. This review will
focus on the basic principles, clinical implications and new perspectives for this new discipline.
Clinically relevant new findings will be used as examples of important contributions resulting from
translational research potentially leading to improved therapeutics.
520
Farmacogentica: princpios, aplicaes e perspectivas
REFERNCIAS 18 - Klok RM, Postma MJ, van Hout BA, Brouwers JR. Meta-
analysis: comparing the efficacy of proton pump inhibitors
1 - Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse in short-term use. Aliment Pharmacol Ther 2003;17(10):1237-
drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of 45.
prospective studies. JAMA 1998;279(15):1200-5. 19 - Klotz U, Schwab M, Treiber G. CYP2C19 polymorphism and
2 - Jefferys DB, Leakey D, Lewis JA, Payne S, Rawlins MD. proton pump inhibitors. Basic Clin Pharmacol Toxicol
New active substances authorized in the United Kingdom 2004;95(1):2-8.
between 1972 and 1994. Br J Clin Pharmacol 1998;45(2):151- 20 - Kawamura M, Ohara S, Koike T, Iijima K, Suzuki J, Kayaba S,
6. et al. The effects of lansoprazole on erosive reflux
3 - Shastry BS. Pharmacogenetics and the concept of individu- oesophagitis are influenced by CYP2C19 polymorphism. Ali-
alized medicine. Pharmacogenomics J 2006;6(1):16-21 - ment Pharmacol Ther 2003;17(7):965-73.
521