S. Shahe Mahammad et al.

/ Journal of Pharmacy Research 2012, 5 (1), 672 - 677

672-677
Artculo de investigacin
ISSN: 0974-6943
Disponible en lnea a travs de
Http://jprsolutions.info
*Autor correspondiente.
S.Shahe Mahammad
Jawaharlal Nehru Tecnolgico
Universidad, Hyderabad, Andhra
Pradesh, India-500085
Estudios de Preformulacin del Fumarato de Quetiapina
S. Shahe Mahammad Madhusudhana Chetty KV Ramana Murthy
1 *, 2, 3

1 Universidad tecnolgica Jawaharlal Nehru, Hyderabad, Andhra Pradesh, India-500085

2 Annamacharya Facultad de Farmacia, Rajampeta, Andhra Pradesh, India-516126
3 Departamento de Ciencias Farmacuticas de la Facultad de Ciencias Farmacuticas de la Universidad de Andhra, Visakhapatnam, Andhra Pradesh,
India-530003
Recibido el: 20-09-2011; Revisado el: 15-10-2011; Aceptado el: 10-12-2011
ABSTRACTO
El objetivo del presente estudio fue realizar algunos de los importantes estudios de
preformulacin del fumarato de quetiapina (QPF) para obtener los resultados
Informacin para el diseo del sistema controlado de administracin de frmacos. Se evaluaron
los estudios de estabilidad acuosa, solubilidad en pH y compatibilidad con frmaco-excipiente
En la etapa de preformulacin. La compatibilidad de frmaco-excipiente se evalu mediante el
mtodo de prueba de esfuerzo isotrmico (IST), el calormetro diferencial de barrido (DSC) y
Se utiliz cromatografa lquida de alto rendimiento (HPLC) como una herramienta para evaluar
la compatibilidad del frmaco con los excipientes seleccionados. El compuesto fue
Se encontr que era estable en las condiciones de pH estudiadas hasta 24 h a 37C y el
compuesto mostr solubilidad dependiente del pH. Sobre la base de DSC y HPLC
, Se encontr que el frmaco era compatible con goma kondagogu, quitosano, complejo
polielectrolito de goma kondagogu y quitosano, HPMC K100m,
carbopol 934P, Benecel y A-tab Se observ cierto grado de interaccin con estearato de
.

magnesio. Estudios adicionales utilizando fourier transform infrared

Espectroscopia y difractometra de rayos X en polvo confirmaron que QPF es compatible con
estearato de magnesio. La interaccin observada en el DSC
Experimentos podra ser debido a la interaccin slido-slido, pero no debido a la
incompatibilidad. La informacin recogida en los estudios de preformulacin sera muy til
En el diseo del sistema controlado de administracin de frmacos.
Palabras clave: fumarato de quetiapina, quitosano, goma kondagogu, complejos polielectrolito,
compatibilidad y preformulacin.
INTRODUCCIN
La preformulacin farmacutica es una parte importante del desarrollo de frmacos
proceso. La informacin recogida sobre las molculas en la etapa de preformulacin
Sera muy til para tomar decisiones crticas en etapas posteriores de desarrollo.
Desarrollo. Los estudios de preformulacin tpicos para la forma de dosificacin slida incluyen
solubilidad, compatibilidad y estabilidad frmaco-excipiente El frmaco-excipiente rutinario
[1].

interacciones pueden ser estudiados por dos tcnicas, es decir, calorim- diferencial de barrido
eter (DSC) y ensayo cuantitativo despus de las pruebas isotrmicas de estrs (IST) los [2, 3].

DSC puede mostrar cambios en la apariencia, cambio o desaparicin de la fusin

Endotermia y exotermas, y / o variaciones en las entalpias correspondientes de
reaccin. El DSC permite la evaluacin rpida de posibles incompatibilidades;
Sin embargo, la interpretacin de los resultados DSC no siempre es fcil. Por lo tanto, el DSC
Los resultados deben ser interpretados cuidadosamente y algunas tcnicas complementarias,
Tales como la espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FTIR), microscopia o
La difractometra de rayos X en polvo (pXRD) puede ser til para evitar
Conclusiones El IST implica el almacenamiento de mezclas de frmaco-excipiente con o sin
[4].

Humedad a alta temperatura para acelerar el envejecimiento de las drogas y la

Excipientes. La duracin normal del estudio podra ser alrededor de 3-4 semanas. El principal
La desventaja de este enfoque requiere mucho tiempo y requiere anlisis cuantitativo
Usando HPLC. Idealmente, mediante la combinacin de tanto las tcnicas, es decir, DSC y IST
ayuda en la determinacin de la estabilidad fsica y qumica de los frmacos con los
excipientes [5].

La quetiapina (2- [2- (4-dibenzo [b, f] [1,4] tiazepin-11-il-1-piperazinil) etoxi]

Etanol fumarato (sal 2: 1)) es un antipsictico atpico con un frmaco nico
Receptor de unin perteneciente a una nueva clase qumica, la dibenzotiazepina
Derivados. QPF se utiliza en el tratamiento de la esquizofrenia o episodios manacos
Asociado con el trastorno bipolar. QPF comprimido de liberacin controlada (Seroquel XR) es
Administrado una vez al da, preferiblemente por la noche, la dosis inicial recomendada
dosis de 300 mg / da .

GKG (Cochlospermum gossypium), una goma exudada de rbol que crece Naturalmente en los
bosques de la India. Bsicamente es un polmero de ramnosa, galacti- cido ronic, cido
glucurnico, -D-galactopiranosa, -D-glucosa, -D-glucosa, Galactosa, arabinosa, manosa y
fructosa, con un enlace de azcar de (1 - 2) - \ beta - D - Gal p, (1-6) -SS-D-Gal p, (1-4) - -D-Glc
p, 4-O-Me--D-Glc p A, (1-2) - -L - Rha p y (1-4) - -D-Gal p A, con un peso molecular medio
de 7,23 x 10 6 a 8,25 x 10 5 g / mol determinado por el mtodo y bayas luz de dispersin
esttica parcelas [9- 11]. Se encontr que la GKG era segura en un estudio de toxicidad sub-
crnica de 90 das realizado en ratas [12]. Esta goma an no ha sido explotada
comercialmente, ya que la fisicoqumica Cal de esta goma todava no se han caracterizado. El
polielectrolito Complejo (PEC) est formado por las atracciones electrostticas entre dos
Polielectrolitos cargados en sitio mezclados en solucin acuosa. El PEC entre Quitosano y GKG
se prepar mezclando dos soluciones de polmero a la Peso de 1: 10 a pH 5,0. El objetivo del
presente estudio fue realizar algunas de las Estudios de preformulacin de QPF para obtener la
informacin necesaria Diseo de un sistema controlado de administracin de frmacos. Segn
nuestro mejor conocimiento, No hay mucha precedencia de la literatura sobre la
compatibilidad entre frmacos y excipientes para QPF. Por lo tanto, Hemos elegido QPF para
nuestros estudios. La solubilidad de pH, estabilidad acuosa y Se evaluaron los estudios de
compatibilidad de frmaco-excipiente en la etapa de preformulacin. La caracterizacin en
estado slido del compuesto se realiz mediante pXRD, DSC Y TGA y el compuesto tambin se
caracteriz por espectros FTIR Troscopia La compatibilidad de frmaco-excipiente se evalu
mediante el mtodo IST. los Se utilizaron DSC y HPLC como una herramienta para evaluar la
compatibilidad del frmaco con el Excipientes seleccionados. Las tcnicas complementarias
tales como pXRD y FTIR Espectroscopa se utilizaron para ayudar en la interpretacin de los
resultados DSC, si es necesario. Todos los excipientes utilizados en el presente estudio fueron
excipientes Slidas excepto GKG y PEC.

MATERIALES Y METODOS

MATERIALES

QPF fue recibido como una muestra de regalo de Ajanta Pharma Ltd, Mumbai, India.
Los siguientes excipientes se adquirieron de fuentes comerciales y se utilizaron como
Tales como monohidrato de lactosa (Signet Chemical Corporation Pvt Ltd, Mumbai,
India), carbopol 934P (Meggle, Alemania), HPMC K 100m (Signet Chemical
Corporation Pvt Ltd, Mumbai, India), A-tab (Dibasic calcium phosphate anhidro, , granular,
Signet Chemical Corporation Pvt Ltd, Mumbai, India) mag- estearato de nesium (Mallinckrodt,
EE.UU.), Benecel (Signet Chemical Corporation Pvt Ltd, Mumbai, India), quitosano (Sigma-
aldrich, India), goma kondagogu (grado- 1, M / s. Girijan Co-operative Corporation, India). Los
solventes de grado HPLC Tales como acetonitrilo y metanol se adquirieron de Rankem, India y
Productos qumicos dihidrogeno ortofosfato de potasio GR y acetato de amonio GR fueron
adquiridos de Loba Chemie, India.

METODOS
DSC
Se realiz un anlisis calorimtrico de barrido diferencial en los instrumentos TA Q 2000 DSC,
Estados Unidos. La calibracin de la temperatura se realiz utilizando indio Como el estndar.
Las muestras se realizaron en una bandeja de aluminio estndar y se calentaron De 25 a 250 C
a una velocidad de calentamiento de 10 C / min bajo purga constante de Nitrgeno a 30 ml /
min. Un recipiente vaco, sellado de la misma manera que las muestras, Se utiliz como
referencia,

Estudios de estabilidad acuosa

El estudio de estabilidad acuosa se realiz a 0,2 mg / ml en HCl 0,1 N (pH

1,2), pH 7,4 (tampn de fosfato 50 mM) y 0,025 mg / ml a pH 10,0 (50 \ mu l
MM de tampn carbonato). El experimento se llev a cabo a 37 C durante 24 h. los
Del remanente de frmaco se relacion con el rea de pico inicial (t = 0 h)
Y los estudios se realizaron en HPLC.
Estudios de Solubilidad
Los estudios de solubilidad se realizaron en el intervalo de pH de 1,2 a 10,0.

Estudios de compatibilidad entre frmacos y excipientes

Los excipientes comnmente utilizados tales como diluyentes, aglutinantes,

Polmeros de liberacin controlada y lubricante
El presente estudio. La relacin entre frmaco y excipiente
Fue de 1: 1 para todos los excipientes, excepto el magnesio
Estearato en el que la proporcin era de 2: 1. Las muestras de frmacos
Y todos los excipientes se tamizaron a travs de malla 60
tamiz.

RESULTADOS Y DISCUSIONES

Caracterizacin de estado slido

El pXRD de QPF mostr reflexiones significativas en 2q

Valores de aproximadamente 7,3, 9,2, 11,6, 13,3, 14,3, 14,7, 15,2, 15,8,
16,2, 16,6, 17,6, 19,0, 19,6, 20,2, 20,7, 21,0, 21,2, 21,7,
22,2, 23,2, 24,2, 24,6, 25,0, 25,5, 26,0, 27,0, 28,4, 28,6,
29,4, 30,5, 30,8, 31,5 (figura 5). El DSC (figura 3) de la
QPF mostr un fuerte evento endotrmico de fusin nica con
El inicio de 174,3 (DH: 126,6 j / g) y TGA (figura 1)
No mostr ninguna prdida significativa de peso antes de la fusin
De QPF. Basndose en los resultados de pXRD, DSC y TGA,
QPF fue cristalino y este patrn cristalino fue designado
Como Forma-1 de QPF [13]

Estudios de estabilidad acuosa

El estudio de estabilidad se realiz a la concentracin inicial

De 0,2 mg / mL en pH 1,2, pero a 7,4 y 10,2, el valor inicial
Concentracin fue de alrededor de 0,025 mg / ml debido a la baja solubilidad
De compuesto a pH neutro y alcalino. El QPF
Se encontr que era estable en todas las condiciones de pH estudiadas, es decir,
PH 1,2, 7,4 y 10,0 hasta 24 h.

Estudios de Solubilidad

El QPF es un compuesto bsico con dos valores de pKa

Es decir, 3,3 y 6,8. El QPF mostr solubilidad dependiente del pH;
Se observ una alta solubilidad a pH cido y baja
Solubilidad en el pH alcalino. La solubilidad de QPF a pH
<4,0 fue alrededor de 7-10 mg / mL y la cada significativa en
Se observ solubilidad a pH> 8,0 (0,10 mg / ml).

Estudios de compatibilidad con frmacos

Se realizaron los estudios de compatibilidad con excipientes de frmaco

Con excipientes comnmente utilizados, es decir, diluyentes, aglutinantes, polmeros de
liberacin controlada
Y lubricantes. La relacin de frmaco a excipiente fue de 1: 1 para todos los excipientes,
Excepto el estereato de magnesio, donde la proporcin era de 2: 1. Las muestras de frmacos y
Los excipientes se tamizaron a travs de un tamiz de malla 60. La superposicin DSC de todos
los excipientes dados en la figura 2. La endotermia de fusin del frmaco estaba bien
Conservados en la mayora de los casos. Sin embargo, hubo ligeros cambios en el pico
Forma con poco ensanchamiento o desplazamiento hacia la temperatura ms baja,
Debido al proceso de mezclado que disminuye la pureza de cada
Componente en la mezcla [14]. Los resultados del ensayo DSC y HPLC se resumen
En la tabla 1.

Lactosa monohidratada (LMH)

El termograma DSC de lactosa mostr un pico endotrmico agudo a 145,4C Debido a la
prdida de agua ligada (15), seguido por su endotermo de fusin a aproximadamente 220C C
(figura 2).

Mezcla QPF-LMH
En la traza DSC de la mezcla QPF-LMH, el pico endotrmico de QPF fue Bien retenido y no hubo
cambio en el valor de entalpa en comparacin con el valor inicial Muestra (figuras 3 y 4). El
ensayo de HPLC de la mezcla QPF - LMH despus de 4 semanas Almacenado a 50 C era 99,5%
(tabla 1), sugiri que no haba degradacin deQPF. As, descartando cualquier incompatibilidad
entre QPF y LMH.
GKG
La GKG mostr una endotrmica amplia a 109,4 C, puede atribuirse a Desorcin de la
humedad (figura 2)
Mezcla QPF-GKG
El cambio en el evento endotrmico amplio de GKG de 109,4 a 93 C se observ en los rastros
iniciales de DSC de QPF-GKG, Sin embargo, apareci el pico endotrmico de fusin de QPF
A la misma temperatura, es decir, a 173,6 C (DH: 54,36 j /G) (figura 3). El perfil DSC de la
mezcla QPF-GKG despus de 4 semanas de incubacin a 50 C, coincide bien con la inicial DSC
de la mezcla QPF-GKG (figura 4). Los El anlisis por HPLC de la mezcla QPF-GKG mostr un
98,65% Ensayo (tabla 1) de QPF despus de un perodo de estudio de 4 semanas indicado Que
no hubo degradacin de QPF. Basado en el DSC Y resultados de HPLC, el QPF es compatible con
GKG. Los Ligero en el evento endotrmico de GKG a menor La temperatura podra ser debido a
la interaccin slido-slido de la droga Con GKG en presencia de humedad.
QPF-Chitosan Mezcla
El pico endotrmico de fusin de QPF apareci en 173,6 C (DH: 43,9 j / g) en las huellas DSC
de las caractersticas fsicas Mezcla de QPF-quitosano (figura 3). El pico endotrmico De
quitosano puro asociado debido a la prdida de agua Tambin apareci en QPF-quitosano
mezcla. El perfil DSC De muestra cargada fue similar a la mezcla fsica inicial de QPF - quitosano
(figura 4). El anlisis HPLC de QPFchitosan Muestra el 100,43% de ensayo de QPF (tabla 1)
despus de un perodo de estudio de 4 semanas indic que no haba degradacin de QPF.
Basndose en los resultados de DSC y HPLC, puede concluirse que QPF es compatible Con
quitosano.
Mezcla QPF-PEC
El pico endotrmico de fusin de QPF apareci a 173,8 C (DH: 56 j / g) En la muestra cargada
de QPF-PEC mezcla y tambin amplio evento endotrmico Corresponde a PEC tambin se
registr. El perfil DSC de la muestra cargada Fue la misma que la de la mezcla inicial de QPF-
PEC (figuras 3 y 4). El ensayo de QPF fue de alrededor del 100,43% (tabla 1). Por lo tanto, QPF
es compatible con PEC.

Mezcla QPF-HPMC
El pico endotrmico de fusin de QPF se registr a 171,8 C (DH: 49,5 j /
G) en las huellas DSC de la mezcla inicial de QPF - HPMC. El pico endotrmico en
78 C, que se observ en el caso de HPMC pura, estaba presente en QPF-
HPMC (figura 3). El perfil DSC de la mezcla QPF - HPMC despus de 4
Semana de incubacin a 50 C, bien emparejado con el termograma DSC inicial de
QPF - HPMC (figura 4). El anlisis HPLC de la muestra cargada de
La mezcla QPF-PEC mostr 103,56% de ensayo (tabla 1) de QPF sugiri que
No hubo degradacin de QPF. Basado en los resultados de DSC y HPLC,
No hubo incompatibilidad de QPF con HPMC.

Mezcla QPF-Carbopol El pico endotrmico de fusin de QPF se registr a 172,7 C (DH: 40 j / g) Y

tambin el pico endotrmico de carbopol apareci a 80 C (figura 3). los El perfil DSC de la muestra
cargada fue el mismo que el de la muestra inicial, la HPLC El anlisis de la muestra cargada (figura 4)
mostr 102,51% de ensayo (tabla 1) de QPF. Por lo tanto, no hubo incompatibilidad entre QPF y carbopol.

QPF - Mezcla de estearato de magnesio

El pico endotrmico de QPF se desplaz de 174,3 a 163,6 C (DH: 75 j / g)
Y tambin la ampliacin de pico se observ en los trazos iniciales DSC de QPFmagnesium
Estearato (figura 3). El perfil DSC de QPF-magnesio
Estearato despus de 4 semanas de incubacin a 50 C, bien emparejado con el
DSC de la mezcla de QPF-estearato de magnesio. La fusin endotrmica
Pico se registr a 163,5 C (DH: 77 j / g) y tambin el endotrmico
Eventos corresponde al estearato de magnesio (figura 4). El ensayo de HPLC de QPF en una muestra cargada de estearato de
magnesio de QPF fue del 100,21% (tabla 1), indicado
Que no hubo degradacin de QPF. Para abordar el cambio en el
Punto del compuesto, la muestra cargada se analiz adicionalmente mediante pXRD
Y espectroscopia FTIR. Todos los picos cristalinos de QPF aparecieron en la
PXRD de la muestra cargada a 2q igual que el de QPF puro (figura 5). Entonces el
Los datos de pXRD indicaron que no haba cambio en la forma slida de QPF. El FTIR
Espectroscopa de datos (figura 6] mostr todos los picos corresponden a QPF en la
Cargada sugiri que QPF est intacto. Los datos de HPLC indicaron que
No hubo degradacin de QPF y los datos FTIR tambin apoyan el mismo. los
DSC y pXRD datos sugiere que no hubo interaccin fsica entre
QPF y estearato de magnesio, el cambio en la endotermia de fusin de QPF en presencia
De estearato de magnesio podra deberse a la interaccin slido-slido, pero no
Necesariamente una incompatibilidad.

CONCLUSIONES
Como parte del trabajo de investigacin sobre el desarrollo de formulaciones de liberacin controlada
De QPF, la solubilidad de pH, estabilidad acuosa y compatibilidad con frmaco-excipiente
Los estudios se realizaron en la etapa de preformulacin. La DSC y la HPLC
Se utilizaron como tcnica para evaluar la compatibilidad de los excipientes con el
Drogas. Los estudios de solubilidad en pH revelaron que QPF es altamente soluble en la
PH cido y la solubilidad disminuy con el aumento del pH. El cambio en
La endotermia de fusin de QPF hacia una temperatura ms baja se observ en el
DSC traza QPF - mezcla de estearato de magnesio. Los datos pXRD de esta mezcla
Mostr que todos los picos caractersticos de drogas puras en el mismo 2q indicaron que all
No era evidencia de inestabilidad fsica. Los resultados del anlisis HPLC de este
Mezcla de evidencia de estabilidad qumica de QPF ya que el ensayo estaba
rango aceptable. En base a los resultados DSC, pXRD y HPLC, cualquier posible
Incompatibilidad farmacutica entre QPF y estearato de magnesio
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