Tipuri de studii in cercetarea

epidemiologica
(Study design)

Dr. Cristian Bicu

Medical Colentina, 2003
Epidemiologia:
distributia frecventei bolilor
epidemiologia descriptiva

determinantii frecventei bolilor

epidemiologia analitica
 Tipuri de studii
Descriptive
populatii - studii de corelatie (ecologice)
indivizi EMITEREA
cazuri DE IPOTEZE
serii de cazuri
studii transversale
Analitice
observationale
caz martor
DEMONSTRAREA
cohorta (prospective, retrospective)
IPOTEZELOR
experimentale (RCT)
Secundare
sinteza sistematica & metaanaliza
prospective - retrospective

relaia temporal iniiere studiu / efect studiat

 Nivelul dovezii (EBM)
buna

I. Studii clinice randomizate

II. Studii de cohort
III. Studii caz-martor
IV. Studii transversale
V. Studii de caz & serii de cazuri

VALIDITATE slaba
STUDIILE DESCRIPTIVE
 STUDIILE DESCRIPTIVE

Descriu caracteristicile unei populaii int:

1. Caracteristici personale ale membrilor colectivitii (vrst,

sex, categorie social,TA, colesterolemie etc.)
2. Caracteristici temporale: distribuia temporal a bolilor i
factorilor de risc
3. Caracteristici spaiale: distribuia spaial a bolilor i a
factorilor de risc.
 STUDIILE DESCRIPTIVE

simpla descriere

nu ncearc s caute prezena unor asociaii epidemiologice i nu

permit generalizri de tip cauzal.
Raportri de cazuri i serii de cazuri

Raportrile de cazuri (5) i seriile de cazuri =

raportarea unui singur sau a unui grup de indivizi
cu acelai diagnostic

Avantaje:

- se pot aduna cazuri din diferite surse pentru a

genera ipoteze i a se descrie noi sindroame

- ex: hepatita, SIDA, b. Hodgkin, tratamente

Raportri de cazuri i serii de cazuri

Limite:
caracterul subiectiv al selectiei cazurilor, legat
de experienta i domeniul de interes al
cercetatorului.
o treime din articolele de medicina clinica sunt
raportari de cazuri.
nu se poate testa pentru asociere statistic
deoarece nu exist un grup de comparaie
relevant
 Raportri de cazuri

2 exemple statistice

Marile reviste nu mai public prezentri de

cazuri

Caracter EDUCAIONAL / cercetare

 Raportri de cazuri
BMJ
Raportari de cazuri interactive
Evidence-based case reports
Lectia saptamanii
Cat de frecventa este afectiunea (nu trebuie sa fie
atat de rara incat sa fie irelevanta pt cititori)?
Cat de des este afectiunea trecuta cu vederea?
Cat de grava este nediagnosticarea ei?
Va contribui aceasta prezentare la prevenirea
omisiunii ei?
www.bmj.com Resources for authors
 Raportri de cazuri

European Journal of Internal Medicine, oct 2008

Citate rar, nu cresc factorul de impact.

Afectiunile rare sunt rare si le gasim in carti!
Reactiile adverse raportate la agentii
Daca n-ati mai vazut asa ceva, nu inseamna ca
nici ceilalti nu au vazut!
Manifestare rara a unei afectiuni frecvente
 Raportri de cazuri
Journal of Medical Case Reports
Efecte adverse sau interactiuni medicamentoase neobisnuite sau
neraportate inca
Manifestari neasteptate sau neobisnuite ale bolilor
Prezentari, diagnostice si/sau terapii ale bolilor noi
O asociere neasteptata intre boli sau simptome
Un eveniment neasteptat in cursul observarii sau tratarii unui pacient
Descoperiri care arunca o lumina noua asupra patogenezei posibile a
unei boli sau a unui efect advers

Greseala de diagnostic sau tratament din care ceilalti au de invatat

 Raportri de cazuri

Cases Journal
Intelegi prezentarea de caz?
Crezi ca este autentica?
Vezi vreo problema etica?
Lipseste vreo informatie care crezi ca ar
trebui adaugata inainte de publicare?

Perspectiva pacientului
Raportri de cazuri i serii de cazuri
Studii terapeutice fr grup martor (cu martor
extern, istoric)

Ameliorare previzibil.
Severitatea ondulatorie a bolii.
Regresia ctre medie.
Efectul de voluntariat (Hawthorne).
Efectul placebo

- studii toi sau niciunul - nivelul dovezii 1c

 LES Manifestri clinice
Cardiopulmonare 60
Sistemice 95%
Pleurezie. 50
Astenie, febr, anorexie,
Pericardit.. 30
scdere ponderal
Miocardit... 10
Musculoarticulare 95 Endocardit (Libman- 10
Artralgii/mialgii.. 95 Sacks).
Poliartrit neeroziv. 60 Insuf. Valvular.. 2
Deformarea minilor 10 Coronaropatie 8
Miozit 5 Pneumonit 10
Necroz aseptic de os 15 Fibroz interstiial 5
HTPulmonar. <5
Cutanate 80
ARDS/hemoragie.. <5
Rash malar. 50
Rash discoid.. 15 Renale 50
Fotosensibilitate 70 Proteinurie>500mg/24h 50
Alte rash-uri 40 Cilindri celulari. 50
Alopecie.. 40 Sdr.nefrotic.. 25
Vasculit. 20 Insuf.renal.. 8
Paniculit 5
Gastrointestinale 45
Hematologice 85 Nespecifice (anorexie, greaa,
Anemie (b. cronice)... 70 diaree, durere
Anemie hemolitic. 10 moderat)... 30
Leucopenie (<4000/mm3). 65 Vasculit cu sngerare sau
Limfopenie (<1500/mm3... 50 perforaie. 5
Trombocitopenie Ascit.. <5
(<100000/mm3). 15 Enzime hepatice crescute 40
Anticoagulant lupic 15
Tromboze 15
Splenomegalie... 15
Venoase. 10
Adenopatii.. 20
Arteriale.. 5
Neurologice 60
Avort. 30
Disf. Cognitive 50
Disf. Afective.. 40 Oculare 15
Cefalee 25 Vasculit retinian. 5
Convulsii. 20 Conjunctivit/episclerit... 10
Mono/polineuropatie. 15 Sdr. sicca... 15
b. cerebrovascular.. 10
8
5
<1
<1
 Studiile transversale

Studii de prevalena
prezena unei boli sau a unui factor de risc ntr-
o populaie dat
nu se face referire la trecut sau la evoluia lor n
viitor.

Echivalentul unui sondaj riguros i tiintific

construit - instantaneul fotografic al unei
situaii precise, n populatia studiata.
Studii descriptive
 Studiile transversale
abordarile cross-sectional msoar rezultatul i
expunerea simultan, ntr-o populaie bine definit,
permind calcularea OR
Avantaje:
- implic ntrega populaie, i nu numai pe cei care
caut ngrijire medical
- indicate pentru identificarea prevalenelor bolilor
frecvente (artroz, HTA,alergii etc.)
Limite:
- nu se poate ti dac expunerea a precedat
rezultatul
- determinndu-se prevalena i nu incidena,
rezultatele vor fi influenate de factorii de
supravieuire
P=IxD
Au fost grupurile similare la nceputul
tratamentului?
 Studii ecologice (de corelaie)
Folosesc msurtori care reprezint
caracteristicile ntregii populaii pentru a
descrie rezultatele n relaie cu unii factori de
interes (vrsta, timpul, utilizarea serviciilor,
expuneri etc.)
AVANTAJE:
- pot genera ipoteze pentru studii analitice sau
de mediu
- pot inti populaii la risc, anumite perioade de
timp sau regiuni geografice pentru studii
viitoare
 Studii ecologice (de corelaie)

LIMITE:
- datele fiind pentru grupuri, nu pot fi legate
rezultatul i expunerea la indivizi
- nu se poate controla pentru factori de
confuzie poteniali
- datele sunt expuneri medii i nu expuneri
individuale - nu se poate determina o relaie
doz-rspuns
Coldman, A. J. et al. CMAJ 2003;168:31-35
Copyright 2003 Canadian Medical Association or its licensors
 STUDIILE ANALITICE

Fora asocierii dintre expunere i efect (risc

relativ, odds ratio)
Msura impactului expunerii: risc atribuibil
Semnificaia statistic a asocierii
(p, interval de ncredere)
Studiile analitice

Grup martor

FR efect

Asociere statistica
 STUDIILE ANALITICE

Fora asocierii dintre expunere i efect

(risc relativ, odds ratio, coeficient de
corelaie)

Semnificaia statistic a asocierii

(p, interval de ncredere)
 FR+
CAZURI (BOALA+)
FR- CAZ-MARTOR
OR
FR+
MARTORI (BOALA-)
FR-

BOALA+
FR-
BOALA-
COHORTA RR
BOALA+
FR+
BOALA-

Trecut Prezent Viitor

 aPL+
CAZURI (AVC+)
aPL- CAZ-MARTOR
OR
aPL+
MARTORI (AVC-)
aPL-

AVC+
aPL-
AVC-
COHORTA RR
AVC+
aPL+
AVC-

Trecut Prezent Viitor

prospective - retrospective

relaia temporal iniiere studiu / efect studiat

 STUDIILE DE COHORT

DIRECIA STUDIULUI:
EXPUNERE EFECT

prospective
retrospective
ambispective (istoric-prospective)
 STUDIILE DE COHORT

Studii de tip analitic

Studii observaionale
unitatea de observaie: individul (nu grupul,
populaia)
alte denumiri: studii de urmrire (follow-
up), de inciden, etiologice, longitudinale,
prospective
 STUDIILE DE COHORT

Scopul:
dovedesc existena sau inexistena unei
asociaii epidemiologice
duc la generalizri de tip cauzal
verific validitatea unei ipoteze
epidemiologice formulate n urma unor
tipuri de studii inferioare n piramida EBM
 Nivelul dovezii (EBM)

I. Recenzii sistematice i metaanalize

II. Studii clinice randomizate (anchete
experimentale)
III. Studii de cohort
IV. Studii caz-martor
V. Studii transversale / ecologice
VI. Studii de caz, serii de cazuri
 Asamblarea unei cohorte
Cohortele - alese pentru c reprezint:
populaia general (efectul de interes are o
inciden crescut)(anchet de cohort tip I)
grupuri speciale de expunere (ex: fumtori,
mineri uraniu, muncitori cu azbest, locuitori
Cernobl etc.)(anchet de cohort tip II)
grupuri mai uor de urmrit (medici, asistente
etc.)
populaii captive (definite geografic sau prin
arondarea la anumite instituii)
 POPULAIA STUDIAT

EANTIONARE

PARTICIPANI
Msurare expunere

COHORTA EXPUI COHORTA NEEXPUI

MSURARE EFECT

BOLNAVI NONBOLNAVI BOLNAVI NONBOLNAVI

ANALIZA
RR, RA p, CI

GENERALIZARE

Studiu de cohort de tip I

 POPULAIA STUDIAT

EANTIONARE

PARTICIPANI
Msurare fumat

COHORTA FUMTORI COHORTA NEFUMTORI

MSURARE EFECT

CANCER NONCANCER CANCER NONCANCER

ANALIZA
RR, RA p, CI

GENERALIZARE

Studiu de cohort de tip I

 POPULAIE POPULAIE NEEXPUI
EXPUI

EANTIONARE

COHORTA EXPUI COHORTA NEEXPUI

MSURARE EFECT

BOLNAVI NONBOLNAVI BOLNAVI NONBOLNAVI

ANALIZA
RR, RA p, CI

GENERALIZARE

Studiu de cohort de tip II

 POPULAIE POPULAIE NEEXPUI
anticonc.
(anticonc-)

EANTIONARE

COHORTA anticonc+ COHORTA anticonc-

DG.TVP

TVP NONTVP TVP NONTVP

ANALIZA
RR, RA p, CI

GENERALIZARE

Studiu de cohort de tip II

 STUDIILE DE COHORT

La nceperea studiului, subiecii NU

TREBUIE S AIB BOALA
naintea nceperii studiului, trebuie exclui
cei care NU POT FACE BOALA
- prin anamnez, ex.clinic, teste dg.
 Studiul Framingham

Din 1948, eantioane din rezidenii

localitii Framingham, Massachusetts au
fost investigate cu privire la asocierea dintre
presupui factori de risc i apariia bolii
cardiace sau alte boli
 Studiul Framingham
Ipoteze:
persoanele cu HTA fac boal coronarian cu o
frecven mai mare dect cele cu TA nomal
hipercolesterolemia este asociat cu o inciden
crescut a bolii coronariene
fumatul i alcoolul sunt asociate cu o inciden
crescut a bolii coronariene
activitatea fizic crescut este asociat cu o
scdere a incidenei bolii coronariene
o greutate crescut predispune la boal
coronarian
 Studiul Framingham

Populaia studiului: 5127 brbai i femei

ntre 30 i 62 ani, fr boal cardiovascular
la includerea n studiu (1948-1952)

Cohorta era examinat la fiecare 2 ani i se

supraveghereau zilnic internrile de la
spitalul Framingham
 Studiul Framingham

Expunerile studiate:
fumatul
consumul de alcool
obezitatea
hipertensiunea arterial
nivelele crescute ale colesterolului seric
nivelele scute de activitate fizic, etc.
 Grupurile de comparat (control)
ntr-un studiu de cohort de tip I, expunerea este necunoscut
pn la includerea n studiu
Exemplu:
se selecioneaz cohorta (toi rezidenii din Framingham)
tuturor membrilor cohortei li se aplic chestionare, ex. fizic
i/sau teste pentru determinarea expunerii
cohorta este apoi mprit n categorii de expunere n
funcie de aceste rezultate
cei neexpui devin martori (control) intern
pentru variabilele continue (aportul caloric, nivelul de
activitate fizic etc.) sunt construite nivele multiple de
expunere
se folosete mprirea pe quartile i se utilizeaz extremele
ca grup de referin
 Msurarea expunerii

Metode:
- chestionare
- teste de laborator
- msurtori fizice
- foi de observaie i registre medicale
 Msurarea efectului (bolii)
Se efectueaz identic la expui ca i la
neexpui (procedurile de identificare a bolii
trebuie s fie aceleai la expui i neexpui)
ideal: orbire
se definesc detailat efectele de interes
(criteriile diagnostice), nainte de nceperea
studiului
dac se studiaz efecte multiple, trebuie definit
fiecare
efect (end point) primar, secundare
 Msurarea efectului (bolii)
Mortalitatea poate fi stabilit din foi de observaie,
rapoarte de necropsie, certificate de deces, rude
- registrele de mortalitate nu dau informaii dect despre cauza decesului
Foile de observaie pot fi parcurse cutnd anumite
diagnostice de internare
- fiele medicale ale angajailor
- registrele judeene pt. bolile transmisibile
absenteismul poate fi monitorizat din concediile
medicale, cataloagele colare, anchete la domiciliu
pentru afeciunile uzuale, ce nu necesit ngrijire
medical: anchete telefonice, auto-raportare, ex
periodic a cohortelor
 Msurarea i analiza datelor

Riscul absolut = probabilitatea = incidena

numrul de cazuri noi ntr-o perioad de timp

Incidena cumulat =
populaia la risc

numrul de cazuri noi ntr-o perioad de timp

Densitatea incidenei =
numrul de persoane-timp observate
 Densitatea incidenei
Pacie Ani la risc

ni (t)

1 3,5
2 5
3 2,5
4
3,5
5
2
6
3
7
3
8
1,5
9
1,5
10
2

Timp 1 2 3 4 5
(ani) 4/27,5 pacieni-ani, sau 14,5 % de pacieni-ani
 Studiul de cohort

Cohorta
fix (nchis)
dinamic (ani-persoane de observaie)
 88
Incidena = 88+224 = 0,28

224 88
Riscul = 88+224 = 0,28
312

88
Cota (odds) = = 0,39
224

88
Nr.participani
 112 = 112/288 = 0,38
Riscul(Exp) = 112+176
88
Riscul(Nexp) = 88+224 = 88/312 = 0,28

176 224 RR = RExp/RNexp=0,38/ 0,28 = 1,36

312
288
112
Odds(Exp) = = 0,63
176

112 88
Odds(Nexp) = = 0,39
224
88

OR = 0,63 / 0,39 = 1,61

Exp Nexp
 BOALA
PREZENTA ABSENTA

EXPUNERE
+ a b a+b
LA FR
- c d c+d

Direcia studiului

RExp= a/(a+b) oddsExp= a/b

RNexp= c/(c+d) oddsNexp= c/d

a/(a+b) = a(c+d) a/b = ad

RR= OR=
c/(c+d) c(a+b) c/d bc
 CORONAROPATIE

PREZENTA ABSENTA

EXPUNERE
+ 112 176 288
LA FUMAT
- 88 224 312

Direcia studiului

RExp= 112/288 = 0,38

RNexp= 88/312 = 0,28

RExp 0,38
RR= = = 1,36
RNexp 0,28
 Interpretarea riscului relativ

Riscul relativ = 1,36

Riscul de a face boal coronarian este de 1,36 ori

mai mare la fumtori fa de nefumtori

Riscul de a face boal coronarian este cu 36% mai

mare la fumtori fa de nefumtori
(fraciunea de risc atribuibil fumatului = RR-1)
 Riscul atribuibil

RA=RExp-RNexp

arat cu ct este mai mare riscul la expui

fa de neexpui
exces de risc, diferena riscului
 112 = 112/288 = 38%
Riscul(Exp) = 112+176
88
Riscul(Nexp) = 88+224 = 88/312 = 28%

176 224

312 RR = RExp/RNexp=38/28 = 1,36

288

112 RA = RExp - RNexp = 38% - 28% = 10%

88

Exp Nexp
 Semnificaia riscului
RR RA Concluzia

RR>1 RA>0 Factor de risc

RR=1 RA=0 Factor indiferent

RR<1 RA<0 Factor de protecie

 Studiul de cohort
Avantaje
Deosebit de util cnd expunerea este rar (Tip II)
Poate evalua efecte multiple ale unei singure expuneri
Poate elucida temporal relaia dintre expunere i boal
Atunci cnd este prospectiv, minimizeaz erorile sistematice de
msurare a expunerii
Permite msurarea direct a incidenei bolii la expui i neexpui
Dezavantaje
Ineficient pentru studiul bolilor rare
Atunci cnd sunt prospective: foarte scumpe i dureaz mult timp
Atunci cnd sunt retrospective: necesit documente medicale de
bun calitate
Validitatea rezultatelor poate fi afectat serios de pierderile din
vedere
Erori sistematice potentiale:

Erori sistematice de evaluare a efectului

(detectie) orbire.
Eroare sistematica de informare: calitatea
informatiei sa fie comparabila la
expusi/neexpusi (retrospective)
Erori sistematice de nonraspuns si pierdere
din vedere
Eroare sistematica analitica
 Studiile de cohorta - nepractice
Nu exista dovezi privind rolul unui FR
specific, care sa justifice un astfel de studiu
(mare, costisitor)
Nu exista registre cu date pentru a efectua
un studiu retrospectiv, fiind nevoie de unul
prospectiv, de lunga durata
Multe dintre bolile de interes au o incidenta
scazuta, necesitand cohorte f mari
STUDIILE CAZ-MARTOR

Cristian Bicu, 2005

 Anchetele caz-martor
Studiile de cohort:
DIRECIA STUDIULUI:
EXPUNERE EFECT
Studiile caz-martor:
DIRECIA STUDIULUI:
EXPUNERE EFECT
Studiile transversale:
EFECT
EXPUNERE
 STUDIILE CAZ-MARTOR

Anchete de tip analitic

anchete observaionale
unitatea de observaie: individul (nu grupul,
populaia)
alte denumiri: studii caz-control,
retrospective, anamnestice
 STUDIILE CAZ-MARTOR

Scopul:
dovedesc existena sau inexistena unei
asociaii epidemiologice
duc la inferene (generalizri) de tip cauzal
verific validitatea unei ipoteze
epidemiologice formulate n urma unor
tipuri de studii inferioare n piramida EBM
 Nivelul dovezii (EBM)

I. Recenzii sistematice i metaanalize

II. Studii clinice randomizate (anchete
experimentale)
III. Studii de cohort
IV. Studii caz-martor
V. Studii transversale
VI. Studii de caz & serii de cazuri
 Studiile caz-martor

Sunt cele mai frecvente studii

epidemiologice analitice
sunt singura modalitate practic de a
identifica factorii de risc pentru bolile rare
se potrivesc cel mai bine bolilor care
necesit ngrijiri medicale (ex. cancer,
fractur de old etc.)
 Design

La pornire:
- selecia cazurilor (boala) i a martorilor
(fr boal) pe baza bolii (efectului)
- expunerea nu este cunoscut
retrospective - lipsete temporalitatea!
 POPULAIE
BOLNAVI POPULAIE
(SERIE DE CAZURI)

MSURARE EFECT

? EANTIONARE

CAZURI (BOLNAVI) MARTORI (SNTOI)

MSURARE EXPUNERE

EXPUI NEEXPUI EXPUI NEEXPUI

ANALIZA
OR p, CI

GENERALIZARE

Studiu caz-martor
 SAPL POPULAIE
(AVC, TVP)

DG. DE AVC

? EANTIONARE

CAZURI (AVC) MARTORI (NONAVC)

MSURARE LA, aCL,
2GP1

ac + ac - ac + ac -

ANALIZA
OR p, CI

GENERALIZARE

Studiu caz-martor
 Selectarea cazurilor

Cazurile se selecteaz dup ce au fost clar

stabilite criteriile i definiia bolii

Cazurile selecionate trebuie s fie

reprezentative pentru toate cazurile
 Selectarea cazurilor

Nu este necesar ca n studiu s fie incluse

toate cazurile din populaie

Cazurile pot fi recrutate din spitale,

cabinete, registre, n urma unor operaiuni
de screening etc.
 Selectarea cazurilor

Sunt de preferat cazurile incidente, cazurilor

prevalente pentru a reduce (1) erorile
sistematice de memorie i (2) supra-
reprezentarea cazurilor cu boal de lung
durat
Ideal: includerea tuturor cazurilor nou
aprute ntr-o populaie ntr-un anumit
interval de timp
 Selectarea martorilor

Martorii trebuie s provin din aceeai

populaie la risc pentru boal ca i cazurile
(s fie similari cazurilor, cu excepia bolii)

Martorii trebuie s fie reprezentativi pentru

populaia int
 Selectarea martorilor

Martorii estimeaz care ar fi rata expunerii

la cazuri dac nu ar fi nici o asociere ntre
expunere i boal
 Selectarea martorilor

Pot fi folosii mai muli martori pentru a

crete putera statistic atunci cnd cazurile
sunt greu de obinut (4:1)
Folosirea mai multor grupuri control crete
credibilitatea rezultatelor (ex: bolnavi
internai n spital cu alt boal ce are ali
factori de risc + un eantion din populaia
general)
 Surse de cazuri i martori
CAZURI
toate cazurile dg. n
comunitate
toate cazurile dg. ntr-un
eantion din populaie
toate cazurile dg. n toate
spitalele
toate cazurile dg. ntr-un
singur spital
oricare dintre metodele de
mai sus
MARTORI
eantion din populaia
general
non-cazuri dintr-un eantion
din populaie
eantion de pacieni din toate
spitalele, care nu au boala
eantion de pacieni din
acelai spital, care nu au
boala
soii, rudele sau perechi ale
cazurilor
 Msurarea expunerii

Expunerea este de obicei o estimare, cu

excepia cazurilor n care exist msurtori
anterioare
 Msurarea expunerii

Estimrile expunerii sunt supuse erorilor

sistematice de memorie i de detecie
- protecie: orbirea celui care ia interviul +
chestionare tip
Factorii de confuzie - evaluai, pentru a se
ine cont de ei n analiz
 Martori
176 224 176 224 400

312
288

112
88
112 88 Cazuri
200
Exp Nexp
 BOALA Direcia
studiului
+ -
Expunere DA a b
la
FR NU c d
a+c b+d

OddsCazuri= a/c
OddsMartori= b/d
a/c = ad
OR=
b/d bc
 Boal coronarian Direcia
studiului
+ -
(cazuri) (martori)
Expunere Fumtor 112 176
la
FR Nefumtor 88 224
Total 200 400

112 x 224
OR= = 1,62
88 x 176
 OR<1 OR=1 OR>1
Raportul Cota Cotele Cota
cotelor expunerii la expunerilor expunerii la
cazuri/mart cazuri mai egale la cazuri mai
ori mic dect cazuri i mare dect
cota martori cota
expunerii la expunerii la
martori martori
Expunerea Expunerea Expunerea Expunerea
ca factor de reduce respectiv crete riscul
risc riscul de nu este un de boal
boal factor de (factor de
(factor risc risc)
protector)
 Interpretarea Odds Ratio

Cota expunerii la cazuri este de 1,62 ori mai

mare dect cota expunerii la martori.

sau
 Interpretarea Odds Ratio

Cei cu boal coronarian au o probabilitate

de 1,62 de ori mai mare de a fi fumtori
dect cei fr boal coronarian

sau

Cei cu boal coronarian au o probabilitate

cu 62% mai mare de a fi fumtori dect cei
fr boal coronarian.
Studiile terapeutice
Toti cei care beau acest medicament isi vor
reveni in scurt timp,
Cu exceptia celor la care nu are efect, si care
vor muri cu totii.
Este evident, asadar, ca tratamentul da gres
numai in cazurile incurabile.

-Galen (129- 199)

 Un investigator dorete s efectueze un studiu clinic
randomizat pentru a evalua un nou beta blocant n trtamentul HTA.
Pentru a fi eligibili n studiu, subiecii trebuie s aib o TA diastol-
c n repaus de cel puin 90 mmHg. 100 pacieni gsii la vizita
screening cu acest nivel al TA sunt recrutai i programai a ntlnirea
cu investigatorul. Cnd acesta le msoar din nou TA dup 2
sptmni, doar 65% dintre ei au TA diastolic 90 mmHg. Explicaia
cea mai plauzibil este:

a. vindecare spontan

b. regresia ctre medie

c. eroare de msurare

d. efect Hawthorne
Reclam la un sirop de amoxicilin cu gust de cpuni, dintr-o revist
medical: Din 1000 de copii atini de infecie a cilor respiratorii
superioare i tratai cu amoxicilina noastr, 970 au dvenit asimptoma-
tici n 72 de ore. Aceste observaii permit concluzia c siropul de
amoxicilin cu arom de cpuni este tratamentul de alegere n infec-
iile cilor aeriene superioare ale copilului.
Ce credei despre aceast afirmaie?

a. concluzia este incorect pentru c eantionul este foarte mic

b. concluzia este corect
c. concluzia este incorect deoarece rezultatul nu a fost
prezentat sub form de incidene
d. concluzia este incorect deoarece nu exist grup martor
e. concluzia este incorect deoarece numrul de vindecri este
insuficient.
 Studii fr grup martor

Serii de cazuri
Comparaie nainte/dup
Multe dintre terapiile populare nainte i
dezavuate astzi se bazau pe serii de
cazuri
Studii iniiale cu medicamente noi
(+studii faza II)
CERCETAREA EFECTELOR UNUI NOU
MEDICAMENT:
Faza I: testarea iniial pe cativa oameni, de obicei voluntari sntoi,
pentru evaluarea aciunii, metabolismului, efectelor secundare i pentru
designul unui studiu de faza II valid.
Faza II: experimente controlate pe cteva sute de pacieni, pentru
evaluarea eficacitii medicamentului i determinarea efectelor
secundare frecvente.
Faza III: studii mai mari implicnd sute sau mii de pacieni pentru a afla
mai mult despre eficacitatea i sigurana medicamentului i pentru a-l
compara cu alte medicamente. RCT!
Faza IV: studii care monitorizeaz n continuare eficacitatea i
sigurana unui medicament care a fost nregistrat pentru uzul general;
pot fi elaborate de asemenea pentru evaluarea unor noi utilizri ale
medicamentului, sau n scop de marketing.
 Studii controlate

De ce este necesar un grup martor ?

ameliorare previzibil
severitate ondulatorie a bolii
regresia ctre medie
voluntari (efect Hawthorne)
efect placebo
 Un investigator dorete s efectueze un studiu clinic
randomizat pentru a evalua un nou beta blocant n trtamentul HTA.
Pentru a fi eligibili n studiu, subiecii trebuie s aib o TA diastol-
c n repaus de cel puin 90 mmHg. 100 pacieni gsii la vizita
screening cu acest nivel al TA sunt recrutai i programai a ntlnirea
cu investigatorul. Cnd acesta le msoar din nou TA dup 2
sptmni, doar 65% dintre ei au TA diastolic 90 mmHg. Explicaia
cea mai plauzibil este:

a. rezoluie spontan

b. regresia ctre medie

c. eroare de msurare

d. efect Hawthorne
 Studii controlate

studii de cohort

- studii cu grup martor extern

- studii cu grup martor istoric

studii terapeutice randomizate

studii terapeutice controlate,

randomizate
 Studii cu grup martor extern

controlul:
populaia general
cohort anterioar
utile pentru emiterea ipotezelor
toi sau niciunul: grad de recomandare
A (nivel al dovezii 1c)
 Studii cu grup martor extern -
surse de eroare

Grupurile comparate (tratament + martor)

trebuie s fie identice, cu excepia
factorului de studiat=tratamentul
Studiile terapeutice randomizate
Studiile clinice randomizate

studii de cohort
studii experimentale
( studii observaionale)
 POPULAIA STUDIAT

EANTIONARE

PARTICIPANI
simplu Consimmnt
RANDOMIZARE

GRUP TERAPEUTIC COMPARARE GRUP MARTOR

PIERDERE DIN VEDERE
MIGRARE

dublu MSURARE
EFECT EFECT

ORBIRE

triplu ANALIZA
n intenia de tratament
RR, ARR, RRR, NNT p, CI

GENERALIZABILITATE
 Erori sistematice n RCT
Esantion

alocare

e.s. de selecie
tratament martor
(randomizare)

e.s. de execuie (orbire) expus tratamentului neexpus tratamentului

e.s.de uzur, de migrare

urmrire urmrire
(analiza ITT)

e.s.de detecie (orbire) efect efect

 Relative risk or odds ratio for coronary artery disease incidence

Humphrey, L. L. et. al. Ann Intern Med 2002;137:273-284

 A fost alocarea pacienilor pentru
tratament aleatorie?

efectele sunt rezultatul a multiple cauze, iar

tratamentul este doar una dintre ele

randomizarea asigur (dac eantionul este

suficient de mare) distribuia egal n cele
dou grupuri att a determinanilor
cunoscui, ct i a celor necunoscui

grupurile trebuie s fie identice, cu excepia

tratamentului
 A fost alocarea pacienilor pentru
tratament aleatorie?

alocarea aleatorie (ntmpltoare)

alocarea ascuns (n momentul includerii
pacientului, nu trebuie s tii crui grup i
va aparine)
eroare sistematic de selecie (selection
bias)
 A fost urmrirea complet?

fiecare pacient inclus trebuie s participe la

statistica final
pierdui: cel mult 20%
pierduii: prognostic diferit de cei rmai
analiza n cel mai ru caz
 A fost urmrirea complet?

Pierdui din vedere

Tratament A
Tratament B
n=1000
n=1000

200 pierdui urmrire 10 ani 0 pierdui

600 vii 750 vii

200 decedai 250 decedai
Copyright 2000 BMJ Publishing Group Ltd. Burge, P S et al. BMJ 2000;320:1297-1303
Au fost pacienii, clinicienii i personalul
implicat n studiu orbi ?
Au fost grupurile similare la nceputul
tratamentului?
Au fost grupurile similare la nceputul
tratamentului?
 Sunt rezultatele studiului
importante?

Ct de mare a fost efectul tratamentului (RR,

RRR - ARR, NNT)?

Ct de precis a fost estimarea efectului

tratamentului (intervale de ncredere)?
 BOALA
PREZENTA ABSENTA

EXPUNERE
+ a b a+b
LA
TRATAMENT - c d c+d

Direcia studiului

RT+= a/(a+b) oddsT+= a/b

RT-= c/(c+d) oddsT+= c/d

a/(a+b) = a(c+d) a/b = ad

RR= OR=
c/(c+d) c(a+b) c/d bc
 BOALA
PREZENTA ABSENTA

EXPUNERE
+ 10 50 60
LA
TRATAMENT - 12 48 60

Direcia studiului

RT+= 10/60 oddsT+= a/b

RT-= 12/60 oddsT+= c/d

a/(a+b) = a(c+d) 10 x 48
RR= OR=
c/(c+d) c(a+b) 12 x 50
Ct de mare a fost efectul tratamentului?

REDUCEREA RISCULUI RELATIV

msur de estimare a efectului n studiile clinice

randomizate (RCT)
complementul RR (1-RR) sau (CER-EER)/CER
eficiena tratamentuluiRRR
important clinic: 25%
 12
Riscul(T-) = = 12/60 = 0,2
12+48
10
Riscul(T+) = 10+50 = 10/60 = 0,166

RR = 0,166/ 0,20 = 0,83

48 50

60 60 RRR = 1-RR = 1-0,83 = 0,17

RRR=(RT--RT+)/RT-

RRR= (0,2-0,166)/0,2= 0,17

12 10

T- T+
 Ct de mare a fost efectul tratamentului?

RR = 0,5

% RRR = 0,5
80

40
2 1

T- T+ T- T+
 Ct de mare a fost efectul tratamentului?
ARR = RT+ - RT-

ARR = 1 %

ARR = 40 %

%
80
NNT = 100/ARR
40
2 1 NNT = 100
NNT = 2,5
T- T+ T- T+
Ct de mare a fost efectul tratamentului?
REDUCEREA ABSOLUTA A RISCULUI
(diferena riscului, excesul de risc, riscul atribuibil)

diferena dintre dou riscuri absolute

un individ expus la FR are o probabilitate cu RA mai
mare de a face boala dect unul neexpus la FR
poate fi calculat din studii de cohort
studii etiologice: riscul atribuibil = RExp-RNexp
RCT: reducerea riscului absolut
(ARR = RMartor-RTratament)
0
Ct de mare a fost efectul tratamentului?
NNT (number needed to treat)

Numrul de pacieni care trebuie tratat o anumit perioad

de timp pentru a preveni 1 (un) efect negativ
NNT = 1/ARR =1/(RT--RT+)
efectul tratamentului 1/NNT

NNT<0 NNH
VIGOR: toxicitate GI naproxen/rofecoxib ARR = 4,5-2,1 %
Studiul VIGOR: complicatii GI Naproxen/rofecoxib ARR=1,4-0,6
EUROPA: perindopril in BIC

ARR=10-8%

4 ani!
ARR, NNT depind de riscul bazal
SEMNIFICAIE CLINIC
SEMNIFICAIE STATISTIC