Sunteți pe pagina 1din 4

BRCA n cancerul de sn

Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare,


tratament i urmrire
J. Balmaa1, O. Diez2,3, I. T. Rubio4 & F. Cardoso5,6,
din partea Grupului de lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*
1
Medical Oncology Department, Breast Cancer Center; 2Oncogenetics Laboratory, University Hospital Vall dHebron, Barcelona, Spania;
3
Vall dHebron Institute of Oncology (VHIO), Barcelona, Spania; 4Breast Cancer Surgical Unit, Breast Cancer Center,
University Hospital Vall dHebron, Barcelona, Spania; 5European School of Oncology, Milano, Italia;
6
Breast Cancer Unit, Champalimaud Cancer Center, Lisabona, Portugalia

Aceste ghiduri sunt susinute de Societatea Japonez de Oncologie Medical (JSMO)

Prevalena i penetrana mutaiilor BRCA1/2 la cancerul de sn cu penetran redus. n ciuda acestor


descoperiri, n peste 70% dintre cazurile de cancer de
Susceptibilitatea familial la cancerul de sn este
sn familial, cauza care duce la declanarea bolii rmne
responsabil de 25% din totalitatea cazurilor de cancer
necunoscut.
mamar. BRCA1 i BRCA2 sunt gene cu penetran mare
Frecvena populaional estimat a mutaiilor genelor
care predispun la cancerul de sn, identificate prin analiza
BRCA1/2 este de 1/800 1/1000 pentru fiecare gen. n
indirect a ADN-ului (analiza linkajului genetic) i clonare
total, aceasta explic 15-20% din riscul familial crescut de
poziional. Mutaiile BRCA1/2 explic aproximativ
apariie a cancerului de sn. Prevalena mutaiilor BRCA1
20% din cazurile familiale de cancer mamar. Mutaii ale
sau BRCA2 din celulele liniei germinale variaz considerabil
altor gene asociate cu risc nalt (TP53, PTEN i STK11)
de la un grup etnic la altul i n regiuni geografice diferite.
n celulele liniei germinale sunt identificate la < 1%
Mutaii populaionale specifice i mutaii recurente au fost
dintre familiile cu cancer de sn i sunt asociate de regul
descrise la evreii Askenazi, n Islanda, Olanda, Suedia,
cu sindroame neoplazice rare (Li-Fraumeni, Cowden i,
Norvegia, Germania, Frana, Spania, Canada i rile din
respectiv, Peutz-Jeghers). Screening-ul genelor asociate
estul i sudul Europei.
funcional cu BRCA1 i/sau BRCA2 a identificat mutaii ale
Frecvenele mutaiilor BRCA1 i BRCA2 observate
CHECK2, ATM, BRIP1 i PALB2. Mutaiile acestor gene
la pacientele cu cancer de sn i ovarian, care nu au fost
sunt rare i confer un risc intermediar de cancer de sn
selectate n funcie de istoricul familial sau de vrsta de
i, de aceea, explic numai n mic msur predispoziia
la debutul bolii, sunt n general reduse (< 1-7% pentru
restant. Mai recent, a fost identificat gena RAD51C ca
BRCA1 i 1-3% pentru BRCA2). O prevalen mai mare
factor predispozant asociat cu un risc nalt de cancer n
se asociaz cu un istoric familial de cancer de sn sau
familiile cu cancer de sn/ovarian. Studiile de asociere au
ovarian, cu vrsta tnr la debut, cancerul de sn aprut
identificat nc 18 variante comune corelate cu predispoziia
la brbai sau cu tumori multiple (cancer de sn bilateral
sau cancer de sn i ovarian la aceeai pacient). Pornind
*Adres de coresponden: Grupul de Lucru ESMO pentru
de la datele cumulative obinute din cazuri neselecionate
ntocmirea ghidurilor terapeutice, n funcie de istoricul familial, se estimeaz c riscurile
Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4, cumulative medii ca o pacient s fie purttoare a unei
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia; mutaii BRCA1 pn la vrsta de 70 de ani au fost de 65%
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org
[interval de ncredere (CI) 44-78%] n cazul cancerului
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice:
august 2003, ultima actualizare n ianuarie 2011. Aceast publicaie nlocuiete
de sn i de 39% (18-54%) n cazul cancerului ovarian.
versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v20v22. Estimrile corespunztoare calculate pentru BRCA2 au

J. Balmaa 2011. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului BRCA in breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Publicat n Annals of Oncology 22 (Supplement 6): vi31vi34, 2011
doi:10.1093/annonc/mdr373
J. Balmaa et al. 2

fost de 45% (31-56%) i 11% (2,4-19%). Totui, din cauza secvenele de introni care i flancheaz. n plus, deoarece
heterogenitii alelice accentuate a acestor gene, riscul real 2-12% dintre familiile cu risc crescut pot prezenta
conferit de o anumit mutaie nu va corespunde probabil alterri genomice ample, sunt necesare tehnici speciale
acestor estimri. Riscul relativ de apariie a cancerului de de identificare a duplicaiilor sau deleiilor unuia sau mai
sn la brbai este crescut pentru ambele gene, n special multor exoni, de exemplu MLPA (multiplex ligation-
pentru BRCA2 (6%). De asemenea, s-a demonstrat c dependent probe amplification) [III, B].
purttorii BRCA2 prezint un risc crescut de cancer de Reducerea riscului: opiuni profilactice
prostat, n special cei cu vrste < 65 de ani. Alte cancere non-chirurgicale
pentru care riscul este crescut sunt cancerul pancreatic
(pn la 2%), cancerul gastric i cancerele de la nivelul Monitorizarea
capului i gtului. Urmrirea cancerului de sn la purttorii BRCA include
auto-examinri lunare, examinri clinice ale snului
Indicaii pentru testarea BRCA
efectuate de dou ori pe an i mamografii i examinri
Criteriile de testare genetic pot fi diferite de la o ar prin rezonan magnetic nuclear (RMN) efectuate anual
la alta, n funcie de prevalena mutaiei. Criteriile clinice ncepnd cu vrsta de 25-30 de ani [IIa, B]. Pn n prezent
acceptate pe scar larg pentru necesitatea testrii BRCA nu exist date disponibile care s stabileasc abordarea
includ: cel puin trei cazuri de cancer de sn i/sau ovarian, cea mai eficace la pacienii tineri, avndu-se n vedere rata
dintre care cel puin unul aprut la mai puin de 50 de ani; nalt a cancerelor aprute n intervalele dintre examinri
dou cazuri de cancer de sn aprute < 40 de ani; cancer de la purttorii BRCA1: alternarea mamografiei i examinrii
sn diagnosticat la un brbat i cancer ovarian sau cancer de RMN la fiecare 6 luni sau efectuarea ambelor investigaii
sn cu debut precoce diagnosticat la o femeie; pacient din o dat pe an.
populaia evreilor Askenazi cu cancer de sn diagnosticat < Chimioprofilaxia
60 de ani; cancer de sn bilateral cu debut la vrst tnr; i
Tratamentul adjuvant cu tamoxifen reduce riscul de
cancer de sn i ovarian la aceeai pacient [IV, C]. n unele
cancer de sn controlateral la purttorii BRCA afectai [III,
ri, criteriul pentru testare se bazeaz pe o probabilitate
B], dar beneficiul tamoxifenului n prevenia primar a
a priori de 10-20% de identificare a unei mutaii cancerului de sn la purttorii BRCA nu a fost demonstrat
(probabilitate calculat cu ajutorul modelelor predictive de [Ib, A].
tipul BRCAPRO, BOADICEA sau Scorul Manchester), n
timp ce criterii mai nespecifice includ posibilul beneficiu Factorii de modificare riscului
pe care l poate obine pacienta/pacientul sau rudele sale Riscul de cancer mamar asociat cu BRCA poate
n privina managementului medical sau chirurgical fi modificat prin factori externi. Factori hormonali i
al bolii. S-a demonstrat c adugarea caracteristicilor reproductivi, cum sunt sarcinile (numrul acestora i
anatomo-patologice ale cancerului de sn, de exemplu tipul vrsta pacientei la prima sarcin), istoricul de alptare i
histologic de carcinom medular i fenopitul triplu negativ contraceptivele orale s-au asociat cu modificarea riscului
(fr receptori estrogenici, fr receptori progesteronici i la purttoarele mutaiei BRCA, cu rezultate contradictorii.
fr supraexpresia Her2-neu) la femei sub 50 de ani poate Multiparitatea pare s confere protecie fa de cancerul
fi considerat o strategie de identificare a mutaiilor eficace de sn la femeile cu mutaii BRCA, la fel ca n populaia
din punct de vedere al costurilor. general [III, B].
n toate cazurile, testarea genetic va fi efectuat
la aduli dup o prim etap de consiliere genetic i dup
Reducerea riscului: opiuni chirurgicale
ce acetia i-au dat consimmntul informat. Purttorii
profilactice
mutaiilor trebuie ncurajai s-i sftuiasc membrii Obiectivul interveniei chirurgicale profilactice const
familiei apropiate s apeleze la consilierea genetic. n reducerea riscului de cancer i a mortalitii. Opiunile de
reducere a riscului includ mastectomia bilateral profilactic
Detecia mutaiilor
(PBM, prophylactic bilateral mastectomy) i salpingo-
Majoritatea mutaiilor deletere cu semnificaie clinic ooforectomia bilateral profilactic (PBSO, prophylactic
sunt mutaii de trunchiere proteic, iar un numr mic dintre bilateral salpingo-oophorectomy) efectuate separat sau n
acestea sunt mutaii cu sens greit (missense). n prezent asociere. Nu exist studii randomizate i controlate care s
sunt utilizate mai multe tehnici de identificare a mutaiilor, susin recomandrile privitoare la chirurgia profilactic,
dar secvenializarea direct a ADN-ului rmne standardul dar studii recente prospective de cohort care au evaluat
de aur. ADN-ul genomic, extras din snge, este utilizat interveniile chirurgicale profilactice au demonstrat o
ca matrice i sunt analizai exonii de codare mpreun cu reducere consistent a riscului n aceast populaie.
3 BRCA n cancerul de sn Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire

Mastectomia bilateral profilactic Salpingo-ooforectomia bilateral profilactic


Aceasta este cea mai eficace strategie disponibil pentru Aceast intervenie se asociaz cu o reducere a riscului
reducerea riscului de cancer de sn la purttoarele mutaiei de cancer mamar la purttoarele mutaiei BRCA nainte
[III, B]. Studiile au demonstrat o reducere a riscului de de menopauz, cu reducerea riscului de cancer ovarian i
cel puin 90% n cazul PBM. n dou studii prospective exist dovezi de reducere a mortalitii generale. Salpingo-
publicate pn n prezent, nu au fost diagnosticate cancere ooforectomia bilateral este recomandat dup vrsta de 35
de sn n grupul tratat cu mastectomie pentru reducerea de ani, dac pacienta nu mai dorete copii [IIa, B].
riscului, comparativ cu apariia cancerelor mamare la Reducerea semnificativ a riscului de cancer de sn prin
7-13% dintre femeile monitorizate, dup o perioad de PBSO pare s fie mai important la purttoarele mutaiei
urmrire medie de 3 ani. Totui, nu a fost demonstrat BRCA2 dect la purttoarele BRCA1. Mai multe rapoarte
mbuntirea supravieuirii n cazul operaiilor mamare de au investigat aceast diferen, dar sunt necesare studii
reducere a riscului. suplimentare. Terapia de substituie hormonal pe termen
Nu au fost efectuate studii randomizate care s compare scurt administrat dup salpingo-ooforectomia bilateral
eficacitatea diverselor tehnici chirurgicale. Din perspectiv pare s nu afecteze beneficiul general al acestei strategii n
istoric, mastectomia total a fost intervenia chirurgical reducerea riscului de cancer de sn [III, B].
standard preferat pentru profilaxie, deoarece conservarea Tratamentul cancerului de sn
tegumentului i a complexului areolar ar putea duce la
persistena unui volum semnificativ de esut mamar. Au Tratamentul chirurgical
fost investigate i alte tehnici, inclusiv mastectomia cu S-a ridicat ntrebarea dac interveniile chirurgicale
conservarea tegumentului (SSM, skin-sparing mastectomy) cu conservarea snului (BCS, breast conserving surgery)
i mastectomia cu conservarea areolei i mamelonului i mastectomia nsoit sau nu de reconstrucie mamar
(NSM, nipple-sparing mastectomy), pentru ameliorarea pot avea aceleai rezultate la purttoarele mutaiilor i la
rezultatelor cosmetice n condiii de meninere a siguranei pacientele cu forme sporadice de cancer de sn. Studii
oncologice. Tehnica SSM conserv n totalitate tegumentul recente au demonstrat c purttoarele mutaiilor BRCA1/2
snului, iar sigurana oncologic a acesteia a fost raportat au avut rate comparabile ale supravieuirii specifice
n mai multe serii de mari dimensiuni care au demonstrat cancerului i ale supravieuirii generale, indiferent dac au
o rat de eec local similar cu cea observat n cazul fost tratate prin BCS sau mastectomie. Chimioterapia a fost
mastecomiei totale [III, B]. Un avantaj al SSM este repre singurul factor independent de predicie a eecului local la
zentat de rezultatele cosmetice, dei pierderea total a pacientele tratate prin BCS. Deciziile legate de tratamentul
sensibilitii la nivelul areolei face ca aceast intervenie s chirurgical al cancerului mamar la purttoarele mutaiei
nu fie satisfctoare din perspectiva pacientelor. BRCA trebuie s aib la baz aceiai parametri folosii i
NSM conserv tegumentul i complexul alctuit n cazurile sporadice, inndu-se totodat cont de riscul
crescut de cancer de sn controlateral [III, B].
din areol i mamelon. Dei perioada de urmrire dup
Asocierea dintre PBSO i reducerea semnificativ
aceast procedur este nc scurt, rapoarte preliminare
a riscului de cancer de sn la pacientele cu cancer mamar
au demonstrat rate de eec similare i rezultate cosmetice
n antecedente i mutaii BRCA1 i BRCA2 este n curs
superioare n comparaie cu alte tipuri de mastectomie [III,
de investigaie [III, C]. Studii recente au concluzionat c
C]. Tipurile de mastectomie profilactic i reconstrucia
PBSO nu are niciun efect asupra riscului de apariie a unui
imediat a snului trebuie s fie discutate cu pacienta, care
al doilea cancer primar de sn.
trebuie s neleag beneficiile i riscurile poteniale ale
diverselor intervenii. Tratamentul sistemic
Posibilitatea identificrii unei tumori invazive sincrone Dovezile actuale sugereaz c prognosticul general
oculte n timpul unei mastectomii profilactice este al cancerului de sn la purttoarele BRCA este similar cu
redus, fiind de aproximativ 5%. n prezent, exist cel al cazurilor sporadice, iar deficitul BRCA pare s fie
dovezi insuficiente care nu permit recomandarea biopsiei un factor de predicie a sensibilitii la chimioterapie, n
ganglionului santinel la pacientele tratate prin mastectomie special la agenii genotoxici [III, B].
profilactic. Un studiu clinic randomizat de faz II aflat n
Mastectomia profilactic controlateral (CPM, contralateral desfurare, care a inclus paciente cu boal metastatic,
prophylactic mastectomy) reprezint o opiune pentru evalueaz sensibilitatea cancerului de sn triplu-negativ i
purttoarele mutaiei BRCA cu cancer de sn incipient a tumorilor BRCA la chimioterapia pe baz de sruri de
i mastectomie unilateral [IV, C]. CPM reduce riscul platin, comparativ cu cea bazat pe taxani.
de cancer mamar controlateral; totui, datele existente Un studiu retrospectiv recent a raportat o sensibilitate
referitoare la reducerea mortalitii prin CPM sunt nc crescut a cancerului de sn metastatic asociat cu mutaii
limitate. BRCA1 i BRCA2 la chimioterapia de linia nti cu
J. Balmaa et al. 4

antracicline, comparativ cu pacientele cu forme sporadice in case Series unselected for family history: a combined analysis of
22 studies. Am J Hum Genet. 2003; 72: 11171130.
de cancer. O alt analiz retrospectiv efectuat ntr-o 5. Walsh T, Casadei S, Coats KH et al. Spectrum of mutations in
cohort polonez a demonstrat o rat foarte mare a BRCA1, BRCA2, CHEK2, and TP53 in families at high risk of breast
rspunsului anatomo-patologic complet (85%) la trata cancer. JAMA 2006; 295:13791388.
6. Kwon JS, Gutierrez-Barrera AM, Young D et al. Expanding the
mentul neoadjuvant cu cisplatin n cazul pacientelor cu criteria for BRCA mutation testing in breast cancer survivors. J Clin
cancer de sn asociat cu BRCA1, comparativ cu alte tipuri Oncol 2010; 28: 42144220.
de chimioterapie [ciclofosfamid, metotrexat i fluorouracil 7. Turnbull C, Rahman N. Genetic Predisposition to breast cancer: past,
present, and future. Annu Rev Genomics Hum Genet 2008; 9: 321
(CMF) i pe baz de taxani, 7-8%]. 345.
Totui, nu a putut fi tras o concluzie definitiv 8. Hartmann LC, Sellers TA, Schaid DJ et al. Efficacy of bilateral
referitoare la regimul chimioterapeutic optim pentru prophylactic mastectomy in BRCA1 and BRCA2 gene mutation
carriers. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 16331637.
pacientele cu cancer de sn cu mutaii BRCA [II, B], iar 9. Rebbeck TR, Friebel T, Lynch HT et al. Bilateral prophylactic
pentru stabilirea tratamentului la purttoarele mutaiei mastectomy reduces breast cancer riskin BRCA1 and BRCA2
BRCA cu cancer de sn se recomand folosirea factorilor mutation carriers: the PROSE study group. J Clin Oncol 2004; 22:
10551062.
standard de prognostic. 10. Meijers-heijboer H, van Geel B, van Putten WL et al. Breast cancer
Inhibitorii de poli (ADP-riboz) polimeraz (PARP) after prophylactic bilateral mastectomy in women with a BRCA 1 or
sunt dezvoltai n prezent ca ageni terapeutici unici pentru BRCA 2 mutation. N Engl J Med 2001; 345: 159164.
11. Singletary SE, Robb GL. Oncologic safety of skin-sparing
tratamentul pacientelor cu mutaii BRCA cu cancer de sn mastectomy. Ann Surg Oncol 2003; 10: 9597.
i ovarian. Aceste medicamente inhib o cale de reparare a 12. Domchek SM, Friebel TM, Singer CF et al. Association of risk
leziunilor monocatenare ale ADN-ului i duc la apoptoza reducing surgery in BRCA1 or BCRA2 mutation carriers with cancer
risk and mortality. JAMA 2010; 304: 967975.
celulelor neoplazice cu defecte ale BRCA, care au deja 13. Pierce LJ, Phillips KA, Griffith KA et al. Local therapy in BRCA1 and
deficiene ale procesului de reparare prin recombinare BRCA2 mutation carriers with operable breast cancer: comparison of
omolog. Recent, au fost raportate rezultatele obinute n breast conservation and mastectomy. Breast Cancer Res Treat 2010;
121: 389398.
dou studii clinice de faz II care au evaluat inhibitorul 14. Kriege M, Brekelmans CT, Boetes C et al. Efficacy of MRI and
PLRP oral numit olaparib la paciente cu mutaii BRCA mammography for breast cancer screening in women with familial or
ale liniilor germinale i cu cancere ovariene i mamare genetic predisposition. N Engl J Med 2004; 351: 427437.
15. Gronwald J, Tung N, FoulkesWDet al. Tamoxifen and contralateral
avansate. Ambele au avut rezultate pozitive i au reuit s breast cancer in BRCA1 and BRCA2 carriers: an update. Int J Cancer
demonstreze eficacitatea i tolerabilitatea terapiei intite cu 2006; 118: 22812284.
olaparib n tumorile cu mutaii BRCA. Eficacitatea clinic 16. Gerber B, Krause A, Dieterich M et al. The oncologic safety of skin
sparing mastectomy with conservation of the nippleareola complex
a dozei de 400 mg de dou ori pe zi, administrat continuu, and autologous reconstruction: an extended follow-up study. Ann
a permis o rat de rspuns de 41% i o supravieuire fr Surg 2009; 249: 461468.
progresia bolii de 5,7 luni ntr-o populaie care primise 17. Boughey JC, Khakpour N, Meric-Bernstam F et al. Selective use of
sentinel lymph node surgery during prophylactic mastectomy. Cancer
multiple tratamente prealabile. Ali inhibitori PARP sunt 2006; 107: 14401447.
evaluai n prezent fie n monoterapie, fie n asociere cu 18. Pierce LJ, Levin AM, Rebbeck TR et al. Ten-year multi-institutional
chimioterapia, pentru tratamentul tumorilor asociate cu results of breast-conserving surgery and radiotherapy in BRCA1/2-
associated stage I/II breast cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 24372443.
mutaiile BRCA. 19. Andrieu N, Goldgar D, Easton D et al. Pregnancies, breast-feeding,
and breast cancer risk in the International BRCA1/2 carrier cohort
Not study (IBCCS). J Natl Cancer Inst 2006; 98: 535544.
20. Domcheck SM, Friebel TM, Neuhausen SL et al. Mortality after
Nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare bilateral salpingooophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation
[A-D], aa cum sunt utilizate de Societatea American de carriers: a prospective cohort study. Lancet Oncol 2006; 7: 223229.
Oncologie Clinic, sunt prezentate n paranteze ptrate. 21. Kauff N, Domcheck SM, Friebel TM et al. Risk reducing salpingo-
oophorectomy for the prevention of BRCA1- and BRCA2-associated
Afirmaiile fr grade alocate au fost considerate abordri breast and gynaecologic cancer: a multicenter, prospective study.
standard justificate folosite n practica clinic de ctre J Clin Oncol 2008; 26: 13311337.
experi i corpul profesoral ESMO. 22. Domcheck SM, Weber BL. Clinical management of BRCA1 and
BRCA2 mutation carriers. Oncogene 2006; 25: 58255831.
Bibliografie 23. Robson M, Offit K. Management of an inherited predisposition to
breast cancer. N Engl J Med 2007; 357: 154162.
1. Fackental JD, Olopade OI. Breast cancer risk associated with BRCA1 24. Drew Y, Calvert H. The potential of PARP inhibitors in genetic breast
and BRCA2 in diverse populations. Nat Rev Cancer 2007; 7: 937 and ovarian cancers. Ann N Y Acad Sci 2008; 1138: 136145.
948. 25. Kriege M, Seynaeve C, Meijers-Heijboer H. Sensitivity to first-line
2. Ford D, Easton DF, Stratton M et al. Genetic heterogeneity and chemotherapy for metastatic breast cancer in BRCA1 and BRCA2
penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer mutation carriers. J Clin Oncol 2009; 27: 37643771.
families. The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet 26. Byrski T, Gronwald J, Huzarski T et al. Pathologic complete response
1998; 62: 676689. rates in young women with BRCA1-positive breast cancers after
3. Pharoah PD, Antoniou A, Easton D, Ponder B. Polygenes, risk neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 2010; 28: 375379.
prediction, and targeted prevention of breast cancer. N Engl J Med 27. Tutt A, Robson M, Garber JE et al. Oral poly(ADP-ribose) polymerase
2008; 358: 27962803. inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and
4. Antoniou A, Pharoah PD, Narod S et al. Average risks of breast and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 2010; 376:
ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected 245251.