ginecologie ginecologia

ro

Distrofia muscular Duchenne -

perspective
New perspectives in Duchenne muscular dystrophy

Abstract Rezumat Viorica Rdoi1,

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is the most common
muscle disease of childhood. One in every 3,500 newborn boys
has Duchenne muscular dystrophy. Very rarely, it also affects
girls (approximately 1 in 50 million girls). It occurs across all
races and cultures. Symptoms of DMD usually appear between
ages of two and five years old and may include difficulty in
running, jumping, climbing and rising from the floor, frequent
falls, enlarged calf muscles, toe walking and delays in language
development. The first muscles affected are those around the
hips and upper thigh. Weakness gradually progresses to include
all the muscles used for movement (skeletal muscles), the
muscles used for breathing and the heart. Duchenne is typically
diagnosed in boys between the ages of 3 and 7. Although
there is currently no cure for Duchenne muscular dystrophy,
there is a lot that can be done to manage the symptoms and
to considerable improve the quality and length of life. A variety
of different medical professionals will be needed to be called
on at different times to manage the many different aspects of
the disease. Care will be led and organized by a neurologist
who is a specialist in Duchenne muscular dystrophy. Many
researchers are actively pursuing several new strategies in DMD,
such as gene therapy and exon skipping, gene repair. Human
clinical trials are under way for some of these strategies.
Keywords: muscular dystrophy, prenatal
diagnosis, gene therapy
Laureniu
Distrofia muscular Duchenne (DMD) este cea mai
frecvent boal muscular a copilriei. Unul din Bohlea1,
fiecare 3500 de nou-nscui de sex masculin este Roxana
afectat. Foarte rar, aceast boal afecteaz, de Bohlea2,
asemenea, fete (aproximativ 1 din 50 de milioane de Monica
fete). Simptomele de DMD apar, de obicei, ntre 2 i
5 ani i pot include dificultate la alergare, srituri i Crstoiu2
crare, cderi frecvente, mrirea muchilor gambei i 1. UMF Carol Davila
ntrzieri n dezvoltarea limbajului. Primii afectai sunt Bucureti,
Departamentul
muchii centurii pelviene i cei ai coapsei. Slbiciunea de Genetic Medical
muscular progreseaz treptat, pentru a include toi 2. UMF Carol Davila
Bucureti,
muchii utilizai pentru deplasare, muchii respiratori i Departamentul
muchiul cardiac. DMD este de obicei diagnosticat la de Obstetric-Ginecologie,
Spitalul Universitar
biei cu vrste cuprinse ntre 3 i 7 ani. Dei nu exist de Urgen Bucureti
n prezent nici un remediu pentru Duchenne, exist
tratamente paleative pentru a gestiona simptomele i Coresponden:
Roxana Bohlea
a mbunti calitatea i durata vieii, managementul e-mail: r.bohiltea@
fiind realizat de o echip multidisciplinar. n prezent yahoo.com
sunt dezvoltate mai multe direcii de cercetare pentru
gsirea unui tratament etiologic al bolii, cum ar fi
terapia genetic, exon skipping, reparaii ale genei.
Studiile clinice la om sunt n curs de desfurare, pentru
unele dintre aceste strategii terapeutice promitoare.
Cuvinte-cheie: distrofie muscular,
diagnostic prenatal, terapie genic

Distrofia muscular Duchenne este o afeciune ge-
netic grav care afecteaz aproximativ 1:3500 de
biei, manifestat prin slbiciune muscular care de-
buteaz devreme n copilrie. Decesul se produce prin
insuficien respiratorie i/sau cardiac, n jurul vrstei
de 20-30 de ani.
Afeciunea este determinat de prezena unor mutaii
n gena care codific pentru o protein numit distro-
fin, implicat n funcionarea corespunztoare a mu-
chilor.
Distrofina este localizat pe faa citoplasmatic a
membranei fibrei musculare, funcionnd ca o compo-
nent a unui complex glicoproteic. n absena distro-
finei, complexul glicoproteic este degradat de ctre
proteaze, ducnd la degenerarea fibrei musculare.
Manifestri clinice
Simptomatologia apare ntre 1 i 6 ani, iar n jurul
vrstei de 12 ani, cei mai muli dintre bieii afectai se
deplaseaz n scaunul cu rotile. Afectarea musculaturii
atrage dup sine i modificri la nivelul scheletului i
mpreun contribuie la apariia tulburrilor respiratorii
(figura 2).
Vrsta medie la care merg bieii afectai de distrofie
muscular Duchenne se situeaz n jurul vrstei de
18 luni. Apare apoi o slbiciune muscular progresiv
la nivelul membrelor inferioare i la nivelul centurii
pelviene, care se asociaz cu o scdere a masei muscu-
lare. Iniial, esutul muscular de la nivelul gambelor
se mrete, ns treptat este nlocuit cu esut adipos
i conjunctiv (pseudohipertrofie).
Afectarea osteoarticular se caracterizeaz prin
apariia contracturilor musculare la nivelul picioare-
lor. De asemenea, apare o scolioz progresiv, aproape
la toi pacienii cu DMD/DMB. Scolioza mpreun cu
slbiciunea muscular agraveaz afectarea funciei res-
piratorii, ducnd pn la insuficien respiratorie. Pot
aprea fracturi att la nivelul membrelor superioare,
ct i la nivelul membrelor inferioare, cel mai frecvent
prin cdere.

33
ginecologie
Figura 1. Distrofina n complexul glico-proteic- funcii) preluare UpToDate
Complicaiile cardiace (cardiomiopatia) apar dup
vrsta de 18 ani i reprezint, mpreun cu tulburrile
respiratorii, principala cauz de deces. Apar primar
cardiomiopatia dilatativ i tulburri de conducere,
n special intraatriale, interatriale, dar pot afecta i
nodulul atrio-ventricular, ducnd la diferite forme de
Figura 2. Afectarea muscular n DMD
34
aritmii (cele mai frecvente fiind supraventriculare).
Ulterior, cardiomiopatia este caracterizat prin fibroza
extensiv a peretelui ventricular stng, postero-bazal,
determinnd modificri EKG specifice (figura 3).
Ca progresie a bolii, fibroza poate prinde tot peretele
ventricular stng. n plus, poate aprea regurgitare
Figura 3. Modificri EKG specifice n DMD: unde R precordiale drepte nalte,
creterea raportului R/S, unde q adnci n derivaiile aVL,V1-V6

Figura 4. Gena distrofinei
mitral semnificativ prin afectarea muchiului cardiac
pilier posterior. Incidena cardiomiopatiei simptomatice
la pacienii cu distrofie muscular crete gradual ctre
vrsta adolescenei.
Insuficiena cardiac se dezvolt n stadiile avansate
ale bolii, devenind manifest n infeciile intercuren-
te sau cu ocazia unor intervenii chirurgicale (ca o
complicaie a anesteziei). Insuficiena cardiac poate
determina decesul acestor pacieni, chiar i fr com-
promiterea funciei respiratorii.
Rata de supravieuire este foarte redus dup de-
cada a treia din via. n 1986, Duchenne a stabilit
criteriile de diagnostic al bolii care sunt nc folosite:
Figura 5. Aspect biopsie muscula-
r n DMD - degenerarea fibrelor
musculare, fibre musculare
hipertrofice izolate i nlocuirea
semnificativ a fibrelor muscula-
re cu esut adipos i fibroz
ginecologia
ro
slbiciune ce debuteaz la nivelul membrelor inferioa-
re; hiperlordoz i mers cu baza de susinere lrgit;
hipertrofia muchilor gambei; evoluie progresiv n
timp; reducerea contractilitii musculare la stimu-
larea electric; absena disfunciilor sfincteriene i a
strii febrile. Gowers a fost primul care a dedus baza
genetic a acestei afeciuni i a descris unele forme cu
debut tardiv al manifestrilor clinice. n 1962, Becker
a considerat c pacienii cu un fenotip mai puin sever
de boal prezint, de fapt, mutaii mai uoare la nive-
lul aceleiai gene (figura 4). n prezent, acetia sunt
ncadrai n distrofia muscular Becker(1,4).
DMD este singura gen asociat cu distrofinopa-
tiile. Testele de biologie molecular care evideniaz
mutaiile DMD pot stabili diagnosticul n majoritatea
cazurilor de distrofie Duchenne sau Becker, fr a fi
necesar biopsia muscular. Teoretic, toi pacienii de
sex masculin cu distrofie Duchenne i cel puin 85%
dintre cei cu distrofie Becker prezint mutaii DMD
identificabile. Numrul pacienilor cu cardiomiopatie
dilatativ i mutaii DMD identificabile este necunos-
cut. n restul cazurilor, coroborarea datelor clinice cu
istoricul familial, nivelul creatinkinazei serice, biopsia
muscular i electromiograma confirm diagnosticul(1).
Aspectul EMG n distrofia muscular confirm modi-
ficrile aprute la nivelul muchilor i de obicei constau
n poteniale polifazice mici (figura 6).
DMD este cea mai mare gen identificat n genomul
uman; ea este alctuit din 79 de exoni i are o rat
nalt de mutaii; se exprim n principal la nivelul
musculaturii scheletice, netede i cardiace. Proteina
codificat - distrofina - este implicat n legtura me-
canic dintre matricea extracelular i citoscheletul
35
ginecologie
Figura 6. EMG n distrofia muscular Duchenne
celular. n absena distrofinei este afectat integri-
tatea sarcolemei i este perturbat stabilitatea fibrei
musculare. Deoarece crete susceptibilitatea fa de
injuriile mecanice, fibrele musculare vor suferi cicluri
repetate de necroz i regenerare, cu epuizarea n final
a capacitii de regenerare.
Genetica n DMD
Mutaiile DMD care provoac fie absena complet a
distrofinei, fie producerea unei proteine trunchiate sunt
asociate cu fenotipul Duchenne. Pe de alt parte,mutaiile
care afecteaz regiunea de mijloc a genei vor genera o pro-
tein mai scurt care ns i conserv domeniile carboxi- i
aminoterminale i implicit funcionalitatea; acestea sunt
asociate cu fenotipul Becker(2,4).
Deleiile mari care implic unul sau muli exoni sunt
responsabile de aproximativ 59% din cazurile de boa-
l Duchenne i de 65% din cele de distrofie Becker.
Mutaiile care induc apariia prematur a unui codon
stop sunt ntlnite n 15% din cazuri, iar duplicaiile
n 5% din cazuri; n restul cazurilor sunt ntlnite
mutaii ale cadrului de citire, inserii/deleii, mutaii
ale situsului de splicing, precum i mutaii missens
(cu sens greit).
Dei aproape toate cazurile de distrofie Duchenne sau
Becker se transmit X-linkat, n o treime din cazuri nu
exist istoric familial, fiind vorba de mutaii de novo.
Mozaicismul gonadal este responsabil de aproximativ 20%
dintre cazurile noi de distrofie muscular Duchenne(4).
Recent au fost descrise i alte gene care par a fi implicate
n severitatea fenotipului din DMD/DMB - un polimor-
fism la nivelul promotorului genei SPP1 care se asociaz
cu distrugerea mai rapid i precoce a fibrei musculare
i polimorfisme n gena LTBP4 care agraveaz evoluia
clinic a pacienilor cu distrofie muscular.
36
Riscul ca fraii unei persoane afectate s dezvolte boala
depinde de starea de purttor a mamei. Din cauza trans-
miterii X-linkate a distrofinopatiilor, femeile purttoare
prezint un risc de 50% de a transmite mutaia DMD la
fiecare sarcin. Fiii care motenesc mutaia vor fi ntot-
deauna afectai, n timp ce fiicele care motenesc mutaia
vor fi purttoare i pot sau nu s dezvolte cardiomiopatie.
Diagnosticul este de obicei suspectat la un biat care pre-
zint slbiciune muscular, creatin-kinaze serice crescute
i eventual un istoric familial pozitiv.
Diagnosticul molecular genetic poate face inutil efec-
tuarea biopsiei musculare, care se realizeaz totui pentru
confirmarea unui diagnostic n cazul unei suspiciuni
clinice puternice la care testele genetice au ieit negative.
Complicaii posibile n evoluia bolii:
n osteoporoza datorat imobilizrii i tratamentului
cu corticosteroizi; prevenia acestei complicaii se poate
face prin administrarea de vitamin D i calciu;
n modificri articulare - contracturi, fracturi - ce pot fi
tratate prin msuri ortotice sau intervenii chirurgicale;
n complicaii digestive i de nutriie;
n complicaii respiratorii, care pot fi prevenite prin
tratarea corect a infeciilor intercurente, prin imunizare
pentru Influenza i Pneumococ i prin msuri de fiziotera-
pie pentru drenarea secreiilor din arborele respirator; se
folosesc tehnici de respiraie asistat, util fiind ventilaia
non-invaziv;
n complicaii cardiace - tratate specific.
Tratament
Tratamentul distrofiei musculare Duchenne este centrat
n prezent pe ameliorarea simptomatologiei. Exist ns
cteva direcii de cercetare pentru descoperirea unei te-
rapii care s ncetineasc evoluia bolii i s prelungeasc
durata de via.

n Terapia cu steroizi: dei se ncearc elaborarea
unor strategii terapeutice intite, n prezent singurul
tratament cu efecte benefice clare asupra simptomato-
logiei distrofiei musculare Duchenne este tratamentul
cu steroizi.
n n ultimii ani, cercettorii au ncercat s rspund
la ntrebarea: este capabil terapia genic s vindece
sau s previn slbiciunea muscular? Exist studii
clinice n desfurare care implic terapia genic ba-
zat pe o tehnic numit exon skipping. Primele
rezultate sunt promitoare, dei cercetrile sunt de
abia la nceput. Au fost anunate rezultatele n urma
studiului fcut pe 12 cazuri de distrofie muscular
Duchenne, folosindu-se produsul Eteplirsen (bazat pe
mecanismul exon skipping)(5,6,7,8). Rezultatele obinute
au fost promitoare.
n Pentru tratamentul distrofiei musculare Duchenne
exist i posibilitatea unei terapii celulare, folosind
celule care s produc distrofin normal.
n Ca form farmaceutic, este disponibil o variant
de protein similar cu distrofina; aceast alternativ
sintetic poart numele de utrofin.
n Aproximativ 13% dintre pacienii cu distrofie mus-
cular au mutaii nonsens la nivelul genei care codific
pentru distrofin, acest lucru ducnd la sinteza unei
proteine trunchiate (incomplete), nefuncionale. A fost
descoperit o molecul (numit RTC13) care acioneaz
la nivelul ARNm al genei distrofinei mutante, permind
sinteza unei proteine integrale i funcionale(6,7,9,10).
Recomandrile de testare genetic
n confirmarea diagnosticului de distrofie Duchenne/
Becker la persoanele afectate;
ginecologia
ro
n testarea rudelor cu risc crescut pentru identificarea
femeilor purttoare; ideal este s se identifice n prealabil
o mutaie cauzatoare de boal n familie;
n diagnosticul prenatal la gravidele cu risc crescut
pentru o mutaie DMD; se efectueaz prin analiza ADN-
ului extras din celulele fetale obinute prin amniocentez,
de obicei efectuat la aproximativ 15-18 sptmni de
gestaie, sau biopsia vilozitilor coriale la aproximativ
10-12 sptmni de gestaie; mutaiile cauzatoare de boal
trebuie identificate nainte de testarea prenatal(3,4,8,11,12,13).
Pentru cuplurile n care mama este purttoare a
unei mutaii n gena distrofinei i care apeleaz la pro-
ceduri de fertilizare in vitro, se poate face diagnostic
preimplantaional pentru a preveni naterea unui copil
cu aceast afeciune.
nainte de testarea prenatal este necesar un consult
genetic n urma cruia s se realizeze un arbore genealogic
pentru evidenierea persoanelor afectate din familie, tes-
tarea genetic a unei persoane afectate fiind de asemenea
esenial. Nu se poate realiza un diagnostic prenatal corect
i cu acuratee ridicat dect dac este cunoscut deja
(prin consult genetic i testri premergtoare) mutaia
genetic n gena distrofinei prezent n familia respectiv.
Tehnicile de diagnostic bazate pe analiza ADN-ului
fetal din sngele matern sunt disponibile momentan doar
pentru modificri cromozomiale numerice i anumite
sindroame de microdeleii, ns este foarte posibil ca n
viitorul apropiat s fie testate i boli monogenice.
Dei distrofia muscular este considerat incurabil, au
fost dezvoltate terapii noi precum cele bazate pe tehno-
logia ARN-mediat sau exon skipping antisens-mediat,
care au artat rezultate ncurajatoare n ceea ce privete
tratamentul specific genetic al acestei afeciuni. n

1. Darras BT. Clinical features and diagnosis of Duchenne and Beck muscular dystrophy? Rochester, Minn.: Mayo Foundation for Medical Education and
Bibliografie

dystrophy. http://www.uptodate.com/home. Accessed Oct. 24, 2014. Research; 2013.

2. NINDS muscular dystrophy information page. National Institute of
Neurological Disorders and Stroke. http://www.ninds.nih.gov/disorders/md/
md.htm. Accessed Oct. 23, 2014.
3. Mercuri E, et al. Muscular dystrophies. The Lancet. 2013; 381:845.
4. Benditt JO, et al. Pulmonary issues in patients with chronic neuromuscular
disease. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2013;
187:1046.
5. Darras BT, et al. Myotonic dystrophy: Etiology, clinical features, and
diagnosis. http://www.uptodate.com/home. Accessed Oct. 24, 2014.
6. Darras BT. Treatment of Duchenne and Becker muscular dystrophy. http://
www.uptodate.com/home. Accessed Oct. 23, 2014.
7. AskMayoExpert. What physical and occupational therapy interventions are
available for muscular dystrophy (MD)? Rochester, Minn.: Mayo Foundation
for Medical Education and Research; 2013.
8. AskMayoExpert. Can braces or adaptive equipment help with muscular
9. Darras BT. Patient information: Overview of muscular dystrophies (beyond
the basics). http://www.uptodate.com/home. Accessed Oct. 23, 2014.
10. Selcen D (expert opinion). Mayo Clinic, Rochester, Minn. Nov. 3, 2014.
11. Abresch RT, et al. Exercise in neuromuscular diseases. Physical Medicine &
Rehabilitation Clinics of North America. 2012; 23:653.
12. Aartsma-Rus, A., Janson, A. A. M., Kaman, W. E., Bremmer-Bout, M.,
den Dunnen, J. T., Baas, F., van Ommen, G.-J. B., van Deutekom, J. C. T.
Therapeutic antisense-induced exon skipping in cultured muscle cells from
six different DMD patients. Hum. Molec. Genet. 12: 907-914, 2003.
13.Abbadi, N., Philippe, C., Chery, M., Gilgenkrantz, H., Tome, F., Collin, H.,
Theau, D., Recan, D., Broux, O., Fardeau, M., Kaplan, J.-C., Gilgenkrantz,
S. Additional case of female monozygotic twins discordant for the
clinical manifestations of Duchenne muscular dystrophy due to opposite
X-chromosome inactivation. Am. J. Med. Genet. 52: 198-206, 1994.

37