Carcinomul renal:

Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare,

tratament i urmrire
B. Escudier1, T. Eisen2, C. Porta3, J. J. Patard4, V. Khoo5, F. Algaba6, P. Mulders7 i V. Kataja8
Din partea Grupului de lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*
Department of Medical Oncology, Institut Gustave Roussy, Villejuif, Frana; 2NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, Cambridge, Marea
1

Britanie; 3Department of Medical Oncology, IRCCS San Matteo University Hospital Foundation, Pavia, Italia; 4Department of Urology, Bictre
Hospital, Le Kremlin-Bictre, Frana; 5Royal Marsden NHS Foundation Trust and Institute of Cancer Research, Londra, Marea Britanie; 6Department
of Pathology, Fundaci Puigvert, Universitat Autnoma de Medicina, Barcelona, Spania; 7Department of Urology, Radboud University Nijmegen
Medical Centre, Nijmegen, Olanda; 8Kuopio University Hospital, Cancer Center, Kuopio, Finlanda

Inciden i epidemiologie Diagnostic i aspect anatomo-patologic/

Carcinomul renal (RCC, renal cell carcinoma) este
responsabil de 2-3% din totalul afeciunilor maligne ale
adulilor, reprezentnd a aptea cauz de cancer la brbai
i a noua cauz de cancer la femei [1]. La nivel mondial
se nregistreaz anual aproximativ 209 000 de cazuri noi
de carcinom renal i 102 000 de decese. Incidena tuturor
stadiilor de RCC a crescut n ultimii ani, acesta contribuind
la o cretere constant a mortalitii pe unitate populaional.
Fumatul activ i pasiv reprezint un factor de risc
demonstrat pentru apariia RCC, la fel ca i hipertensiunea
arterial. Totui, medicamentele antihipertensive de tipul
diureticelor nu sunt asociate independent cu dezvoltarea
RCC. De asemenea, RCC pare s fie mai frecvent la
pacienii obezi, cu insuficien renal n stadii terminale,
boal chistic renal dobndit i scleroz tuberoas.
Aproximativ 2-3% dintre RCC sunt ereditare i se
descriu mai multe sindroame cu transmitere autozomal
dominant, fiecare avnd o baz genetic i un fenotip
distinct; cel mai frecvent dintre aceste sindroame este boala
Von Hippel Lindau (VHL).
*Adres de coresponden: Grupul de Lucru ESMO pentru
ntocmirea ghidurilor terapeutice,
Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4, a sindromului inflamator, care s includ determinarea
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia; proteinei C reactive (PCR) i a vitezei de sedimentare a
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org
biologie molecular
Procentul tumorilor renale mici i al celor descoperite
accidental a crescut semnificativ datorit utilizrii pe
scar larg a examinrilor imagistice abdominale, de
exemplu a ecografiei, a tomografiei computerizate (CT) i
a rezonanei magnetice nucleare (RMN). n prezent, peste
50% dintre RCC sunt descoperite accidental. Totui, un
numr mare de pacieni cu RCC continu s se prezinte cu
simptome clinice, de exemplu cu durere n flanc, hematurie
macroscopic i mas abdominal palpabil (triada
clasic); simptome cauzate de metastaze, precum dureri
osoase sau noduli pulmonari; cu sindroame paraneoplazice,
ce se manifest de exemplu prin hipercalcemie, febr
inexplicabil, eritrocitoz sau sindroame consumptive.
Examenul clinic poate ghida examinrile ulterioare,
n special n cazurile n care sunt prezente simptomele i
semnele menionate mai sus. Suspiciunea de RCC trebuie
s duc la efectuarea unor investigaii paraclinice care
includ creatinina seric, hemoglobina, numrul de leucocite
i trombocite, lactat-dehidrogenaza i calciul seric corectat,
pe lng alte teste impuse de prezena anumitor simptome
[4, B]. S-a sugerat efectuarea unor teste de caracterizare
hematiilor. Unele dintre aceste teste reprezint factori de

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice:

septembrie 2008, ultima actualizare n iunie 2012. Aceast publicaie nlocuiete prognostic al supravieuirii i sunt utilizai pentru evaluarea
versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v137v139. riscului (vezi n continuare).

B. Escudier 2012. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat n Annals of Oncology 23
(Supplement 7): vii65vii71, 2012. doi:10.1093/annonc/mds227
Escudier et al. 2

Tabelul 1. Anomalii genetice i cromozomiale asociate cu RCC RCC cu celule clare este cel mai frecvent subtip de RCC
sporadic al adulilor (70% - 85%) [2]. Caracteristica
Sub-tipuri Anomalii cromozomiale Anomalii
histologice genetice histologic tipic este aspectul clar al celulelor, cauzat
Cu celule clare 3p25-26 (34%-56% din VHL de acumulrile de glicogen i lipide din citoplasma
carcinoamele sporadice), acestora. Aceste celule sunt distribuite n ariile tubulare
3p14.2 i 3p12 i solide cu o strom capilar foarte dezvoltat. RCC
Papilar de tip I Trisomie sau tetrasomie 7, c MET chistic multilocular, alctuit n ntregime din chisturi
trisomie 17 i pierderea
numeroase cptuite cu celule clare, este probabil o
cromozomului Y
Papilar de tip II Trisomie sau tetrasomie 7, Fumarat-
variant cu agresivitate redus a acestui subtip.
trisomie 17 i pierderea hidrataz
cromozomului Y Tabelul 2. Stadializarea RCC (Clasificarea UICC TNM a
tumorilor maligne, ediia a aptea, 2009)
Cromofob Pierderea cromozomilor 1, 2, Birt-Hogg-
6, 10, 13, 17 i 21 Dube T Tumor primar
Carcinom al Pierderi cromozomiale ale 1q, TX Tumora primar nu poate fi evaluat
ductelor 6p, 13q, 14, 15, 21q i 22 T0 Fr dovezi ale tumorii primare
colectoare T1 Tumor cu cel mai mare diametru 7 cm, limitat la
rinichi
VHL, Von Hippel Lindau.
T1a Tumor 4,0 cm
Majoritatea cazurilor de RCC sunt puternic suspicionate T1b Tumor > 4,0 cm dar 7,0 cm
pe baza investigaiilor imagistice. De regul, diagnosticul T2 Tumor cu cel mai mare diametru > 7,0 cm, limitat la
rinichi
este sugerat de ecografie i confirmat prin tomografie
T2a Tumor > 7 cm dar 10 cm
computerizat, care permite evaluarea caracterului invaziv
T2b Tumor cu cel mai mare diametru > 10 cm, limitat la
local, al afectrii ganglionilor limfatici sau al prezenei rinichi
altor metastaze. Examenul RMN poate furniza informaii T3 Tumor cu invazie a venelor majore sau a esuturilor
suplimentare utile pentru investigarea extensiei locale, a perirenale, dar fr afectarea glandei suprarenale
eventualelor tromboze venoase tumorale i n cazurile n ipsilaterale i care nu depete fascia Gerota
care nu poate fi utilizat substana intravenoas de contrast. T3a Tumor cu extensie macroscopic la nivelul venei
Pentru stadializarea corect a RCC, sunt obligatorii renale sau n ramurile segmentare (cu tunic
muscular) ale acesteia sau tumor care invadeaz
examenul CT abdominal i toracic sau examenul RMN
grsimea perirenal i/sau din sinusul renal
[3, A]. Examenul CT toracic este cea mai sensibil abordare (periplevin), dar care nu depete fascia Gerota
pentru stadializarea bolii la nivel toracic [3, A]. Dac nu T3b Tumor cu extensie macroscopic la nivelul venei cave
exist indicaii bazate pe semne sau simptome clinice sau subdiafragmatice
paraclinice, utilizarea scintigrafiei osoase sau a examinrii T3c Tumor cu extensie macroscopic la nivelul venei cave
CT (sau RMN) cerebrale nu se recomand n practica supradiafragmatice sau care invadeaz peretele venei
clinic de rutin [3, A]. Tomografia cu emisie de pozitroni cave
nu este o investigaie standard n demersul de diagnosticare T4 Invazie tumoral ce depete fascia Gerota (inclusiv
extensia prin contiguitate la nivelul glandei
i stadializare a RCC [1, B]. suprarenale ipsilaterale)
O puncie biopsie a tumorii renale poate confirma din N Ganglioni limfatici regionali
punct de vedere histopatologic prezena afeciunii maligne, Nx Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluai
acest test avnd o sensibilitate i specificitate nalte. N0 Fr metastaze la nivelul ganglionilor limfatici
Confirmarea diagnosticului prin biopsie trebuie efectuat regionali
n special naintea tratamentului cu terapii de ablaie N1 Cu metastaze la nivelul ganglionilor limfatici regionali
[3, B]. De asemenea, biopsia este indicat la pacienii cu M Metastaze la distan
boal metastatic nainte de iniierea tratamentului sistemic cM0 Fr metastaze la distan identificate clinic
[3, B]. Diagnosticul histopatologic final, clasificarea, cM1 Cu metastaze la distan identificate clinic
gradarea i evaluarea factorilor de prognostic se bazeaz pM1 Cu metastaze la distan confirmate anatomo-patologic,
pe examinarea piesei de nefrectomie, dac aceasta este ex. prin biopsie cu ac subire
disponibil. Stadializare
Stadiul I T1 N0 M0
Evaluarea anatomo-patologic Stadiul II T2 N0 M0
Stadiul T3 N0 M0
Au fost identificate anomalii genetice specifice pentru III
diverse subtipuri de RCC (Tabelul 1). Multe dintre aceste T1-3 N1 M0
anomalii genetice sunt identificate i n formele sporadice, Stadiul IV T4 Orice N M0
mai frecvente, ale RCC. Orice T Orice N M1
 Carcinomul renal:
3 Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire

RCC papilar (7% - 15%) [3]. Denumirea acestuia este Tabelul 3. Scorul SSIGN pentru RCC localizat
dat de distribuia celulelor maligne n jurul unor regiuni Caracteristic Scor
centrale capilare (papile) n 50%-70% din tumor [4]. n Categoria T anatomo-patologic pT1a 0
73% dintre cazuri, aceste tumori sunt de tip I (celulele a tumorii primare (TNM 2002) pT1b 2
au citoplasm redus), iar n 42% dintre cazuri sunt pT2 3
de tip II (citoplasm eozinofilic). Expresia marcat a pT3a-4 4
- metilacil-CoA racemazei este o caracteristic tipic. Statusul ganglionilor limfatici pNx sau pN0 0
RCC cromofob (5%-10%). Celulele tipice sunt regionali (TNM 2002) pN1 sau pN2 2
poligonale, cu o delimitare clar a membranei Dimensiunea tumorii < 10 cm 0
10 cm 1
citoplasmice (care le d aspectul unei celule vegetale).
Aspectul reticulat i palid al citoplasmei (cromofob) Grad nuclear 1 sau 2 0
3 1
este dat de prezena unor vezicule multiple cu diametru 4 3
de 150-300 nm, realizate de invaginaii ale citoplasmei.
Necroz tumoral demonstrat Nu 0
LOH 17 asociaz aceast tumor cu sindromul histologic
Birt-Hogg-Dune, iar expresia c-kit este o trstur Da 1
tipic a celulelor. Scoruri Grup Supravieuirea
RCC al ductului colector (tumori Bellini). Mai puin de fr metastaze
1% dintre RCC se dezvolt din nefronul distal medular la 5 ani (%)
sau ductele Bellini. Morfologia tipic a celulelor este 0-2 Risc redus 97,1
caracterizat prin nuclearitate cu grad nalt, citoplasm 3-5 Risc 73,8
eozinofilic, dispunere predominant tubular, desmoplazie intermediar
i expresia citokeratinelor cu greutate molecular mare. 6 Risc nalt 31,2
RCC este considerat un carcinom nedifereniat al ductelor
colectoare.
Stadializare i evaluarea riscului
Alte variante histologice rare includ:
o RCC cu translocaie. Aceast entitate rar, observat Stadializare
mai ales la copii sau la adulii tineri, este caracterizat Se recomand utilizarea sistemului de stadializare
prin translocaia Xp11.1, cu fuziune genic TFE3, sau UICC TNM 2009 (Tabelul 2).
mai rar prin translocaia t(6;11)(p21;q12) i fuziunea Evaluarea riscului
TFEB [5].
Se tie c RCC are un istoric natural extrem de variabil.
o Carcinomul mucinos tubular i cu celule fusiforme. Au fost create modele de evaluare a riscului pentru ca
o RCC tubulochistic alctuit din tubuli compaci i pacienii s poat primi informaii despre prognostic i
chisturi cptuite cu celule cuboidale sau n cocard, pentru a defini criteriile de eligibilitate i design-urile de
cu citoplasm eozinofilic abundent i nuclei mari cu stratificare a riscului folosite n cadrul studiilor clinice.
nucleoli proemineni, poate reprezenta o subcategorie a Boala localizat
RCC papilar.
Pentru evaluarea riscului de progresie asociat cu
o RCC papilar cu celule clare, asociat adesea cu tumorile localizate pot fi utilizate dou sisteme: scorul
insuficiena renal n stadiu terminal. stadiu-dimensiuni-grad-necroz (SSIGN, stage size
o Unele RCC rmn neclasificate. grade and necrosis) [6] i sistemul de stadializare UCLA
Fiecare dintre aceste subtipuri morfologice i genetice Integrated Staging System (UISS) [7]. Aceste sisteme sunt
ale RCC se poate corela cu diverse mecanisme patologice, descrise n Tabelele 3 i 4. n SSIGN, punctele de risc se
de exemplu: acumuleaz conform criteriilor din tabelul de mai jos i se
Mecanismul indus de hipoxie (RCC cu celule clare, RCC face suma acestora, pentru obinerea unui scor de risc.
papilar de tip II prin intermediul genei fumaratului). Comparaia dintre acurateea de predicie a scorul
Calea de semnalizare prin mTOR (RCC cu celule clare SSIGN i a scorului UISS, efectuat pe o serie de pacieni
care suferiser rezecia chirurgical a unui RCC cu celule
i RCC papilar de tip II).
clare, a fost n favoarea primului scor. n schimb, scorul
Calea c Met-RAF-MEK-ERK (RCC papilar de tip I i
UISS furnizeaz evaluri ale prognosticului pentru boala
RCC cu translocaie). localizat, dar i pentru cea metastatic. n viitor vor fi
Calea c-kit-RAF-MEK-ERK (RCC cromofob). disponibile date prospective suplimentare provenite din
Toate aceste mecanisme i ci pot reprezenta inte studiile cu terapii adjuvante aflate n curs de desfurare,
poteniale ale terapiilor intite. ce includ pacieni cu RCC avnd risc nalt i intermediar.
Escudier et al. 4

Tabelul 4. UISS (UCLA Integrated Staging System)

Grup de pacieni Grup prognostic

Stadiu T Grad Fuhrman Scor ECOG Supravieuirea specific bolii la 5 ani (%)
Boal localizat (N0, M0) Risc redus 1 1-2 0 91,1
Risc intermediar 1 1-2 Cel puin 1 80,4
1 3-4 Oricare
2 Oricare Oricare
3 1 Oricare
3 2-4 Oricare
Risc nalt 3 2-4 Cel puin 1 54,7
4 Oricare Oricare
Boal metastatic Risc redus N 1M 0 Oricare Oricare 32
N2M0/M1 1-2 0
Risc intermediar N2M0/M1 1-2 Cel puin 1 19,5
3 0, 1 sau mai mare
4 0
Risc nalt N2M0/M1 4 Cel puin 1 0

Grupuri de risc i supravieuirea specific bolii dup 5 ani.

NB: Aceste date sunt preluate din Oxford Oncology Library.

Tabelul 5. Recomandri pentru tratamentul RCC localizat i Center (MSKCC) sau Motzer a fost sistemul standard. n
avansat la nivel local prezent, scorul MSKCC a fost validat i actualizat pentru
Nivel i grad al a putea fi utilizat n epoca actual a terapiilor intite, sub
recomandrilor denumirea de criterii Heng [8]. Pacienii sunt stratificai n
Nefrectomia parial este recomandat pentru III, C
funcie de prezena a ase factori de risc:
tratamentul tuturor tumorilor T1 dac se obin
margini negative i riscul de morbiditate este Scorul de performan Karnovsky (SP) < 80%
acceptabil.
Nivelul hemoglobinei mai mic de limita inferioar a
Nefrectomia laparoscopic radical este II, B normalului
tratamentul de elecie pentru RCC care
nu depete limitele rinichiului (stadiile Intervalul dintre diagnosticare i tratament < 1 an
T1T2N0NxM0), dac nefrectomia parial nu Nivelul corectat al calciului peste limita superioar a
este fezabil normalului
Nu este necesar efectuarea de rutin a III, C i I, A Numrul de trombocite mai mare dect limita superioar
adrenalectomiei i a diseciei ganglionilor
limfatici pentru toate nefrectomiile radicale. a normalului.
Nefrectomia radical deschis care i propune III, C
Numrul de neutrofile mai mare dect limita superioar
obinerea unor margini chirurgicale negative a normalului.
rmne tratamentul standard al RCC avansat la
Factorii de risc prezeni sunt adunai i riscul este
nivel local.
stratificat n funcie de numrul acestora, dup cum
Tratamentele ablative reprezint alternative III, C
pentru pacienii vrstnici cu tumori corticale urmeaz:
mici ( 3 cm), RCC ereditar i tumori
bilaterale multiple. Numrul de Grup de risc Supravieuire Supravieuire
factori de risc general general la
Monitorizarea activ reprezint o alternativ III, C
median doi ani (%)
pentru pacienii cu vrste 75 de ani, cu
(luni)
afeciuni concomitente importante i cu
tumori renale solide < 4 cm. 0 Favorabil NR* 75
1-2 Intermediar 27 53
3-6 Nefavorabil 8,8 7
Boala avansat
Primele modele de prognostic au fost alctuite n *NR, nu a fost raportat.

perioada n care imunoterapia reprezenta standardul Se lucreaz n continuare pentru mbuntirea

terapeutic. Scorul Memorial Sloan-Kettering Cancer modelelor de stabilire a scorurilor de risc.
 Carcinomul renal:
5 Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire

Biomarkeri Managementul bolii locale/ loco-regionale

Dei exist muli biomarkeri poteniali n curs de Tumori T1 (< 7 cm)
investigare, niciunul nu a fost nc validat pentru uzul Tratamentul de elecie al tumorilor limitate la rinichi
general n evaluarea prognostic sau predictiv a RCC. cu dimensiuni de maxim 7 cm (indicaie electiv) (Tabelul
5). Nefrectomia parial poate fi efectuat prin abordare
Tabelul 6. Algoritmul de tratament sistemic n mRCC deschis, laparoscopic sau prin celioscopie asistat de
robotic. La pacienii cu funcie renal compromis,
Aspect histologic Grup de risc Standard Opiuni cu tumori bilaterale sau cu rinichi unic, tot nefrectomia
i linie de
tratament
parial este standardul terapeutic, fr limitri impuse de
Cu celule clare, Risc redus sau Sunitinib Citokine (inclusiv dimensiunile tumorii (indicaie imperativ). Nefrectomia
linia nti intermediar IL2 n doze mari laparoscopic radical este indicat dac nefrectomia
parial nu este fezabil din punct de vedere tehnic [9].
Bevacizumab Sorafenib Tratamentele cu radio-frecven sau crioablative
+ IFN reprezint abordri terapeutice alternative [10], n special
Pazopanib
Prognostic Temsirolimus Sunitinib
la pacienii cu tumori corticale mici, RCC ereditar i tumori
nefavorabil Sorafenib bilaterale multiple.
Cu celule clare, Dup citokine Sorafenib Sunitinib
Monitorizarea activ este o alternativ pentru pacienii
linia a doua Pazopanib vrstnici, cu afeciuni concomitente importante, sau la cei
Axitinib cu o speran de via limitat, cu tumori renale solide
Dup ITK < 4 cm [11].
Everolimus Sorafenib
Axitinib Tumorile T2 (> 7 cm)
Cu celule clare, Dup 2 ITK Everolimus Nefrectomia laparoscopic radical este opiunea
linia a treia terapeutic de elecie.
Aspect histologic Temsirolimus RCC avansat la nivel local (T3 sau T4)
fr celule clare Sunitinib Nefrectomia radical deschis rmne tratamentul
Sorafenib
standard, dei pot fi luate n considerare i abordrile

Tratament de linia nti

Aspect histologic cu celule clare Aspect histologic fr celule clare

Prognostic bun/ intermediar Prognostic nefavorabil

Opiuni terapeutice

Sunitinib [IA] Temsirolimus [IIA] Studiu clinic

standard

Bevacizumab + interferon alfa [IIA]

Pazopanib [IIA
Opiuni terapeutice

Sorafenib [IIB] Sunitinib [IIB] Temsirolimus [IIIB]

alternative

Interleukin-2 [IIIC] Cea mai bun terapie de Sunitinib [IIIB]

susinere Sorafenib [IIIB]

Figura 1. Tratamentul de linia nti al RCC metastatic.

 Escudier et al.
Tratament de linia a doua
Tratament anterior cu un
inhibitor al cii VEGF(Rs)
Opiuni terapeutice Opiuni terapeutice
Everolimus [IIA]
standard
Axitinib [IA]
Studiu clinic
alternative
Schimbarea ITK [IIIB]
Figura 2. Tratamentul de linia a doua al RCC metastatic
laparoscopice. Nu se recomand adrenalectomia sistematic
sau disecia extins a ganglionilor limfatici dac examenul
CT abdominal nu identific semne de invazie suprarenal
sau ganglionar.
Nu exist un tratament adjuvant recomandat, dei
multe studii cu terapii adjuvante sunt n prezent n curs
de desfurare. Se recomand ncurajarea includerii
pacienilor cu boal localizat n studii clinice.
Terapiile neo-adjuvante sunt nc experimentale, sunt
aplicabile n special n cazul tumorilor rezecabile i nu
trebuie recomandate n afara studiilor clinice. Multe studii
au demonstrat c astfel de terapii sunt relativ sigure,
dar reducerea median a dimensiunilor tumorale este
modest (mai accentuat n cazul metastazelor) i nu a fost
demonstrat eficacitatea acestora n privina supravieuirii
n absena bolii.
Managementul bolii metastatice
Rolul tratamentului chirurgical
n epoca imunoterapiei, nefrectomia de citoreducie era
recomandat la pacienii cu SP bun [I, A] [12]. Dou studii
clinice prospective evalueaz n prezent dac aceast
recomandare se va menine dup introducerea noilor
terapii intite. n practica clinic de rutin, nefrectomia
de citoreducie este recomandat la pacienii cu SP bun
i cu tumori primare de mari dimensiuni i la pacienii
cu o leziune primar simptomatic. Nefrectomia de
citoreducie nu este recomandat pacienilor cu SP
nefavorabil.
Metastazectomia poate fi avut n vedere i poate fi
efectuat dup evaluarea multidisciplinar la pacieni
selecionai cu metastaze pulmonare solitare sau
6
uor accesibile, metastaze intra-abdominale solitare
rezecabile, cu un interval lung liber de boal dup
nefrectomie sau cu rspuns parial al metastazelor
la imunoterapie sau la terapia intit. Studii recente
retrospective i nerandomizate care au inclus pacieni
Tratament anterior cu citokine cu RCC metastatic (mRCC) au demonstrat prelungirea
supravieuirii mediane la pacienii cu metastaze
pulmonare metacrone, aprute la un interval de cel
Sorafenib [IA] puin 2 ani [13]. Metastazectomia ar putea prelungi
supravieuirea la un grup de pacieni selecionai cu
Sunitinib [IIIA]
Pazopanib [IIA] metastaze exclusiv pulmonare, cu un interval metacron
Axitinib [IA]
lung liber de boal i cu rspuns la imunoterapie/ terapia
intit nainte de rezecie.
Tratamentul sistemic
Recomandrile se refer n principal la forma
histologic cu celule clare, deoarece majoritatea studiilor
clinice pilot au investigat acest subtip histologic comun. n
plus, recomandrile vor fi diferite n funcie de stratificarea
riscului (vezi mai sus) (Tabelul 6).
Tratamentul de linia nti la pacienii cu prognostic bun
sau intermediar (Figura 1)
Deoarece anumite RCC au o evoluie foarte insidioas,
trebuie luat n considerare o perioad de urmrire nainte
de iniierea tratamentului. Trei terapii i-au demonstrat
eficacitatea n studiile pilot de faz 3: bevacizumab (asociat
cu interferon alfa), sunitinib [I, A] i pazopanib [II, B]
[14-16]. Toate cele trei medicamente au fost aprobate pe
baza ameliorrii supravieuirii fr progresia bolii (PFS,
progression-free survival) comparativ cu interferon alfa
sau placebo. Sorafenib [II, B], interferonul alfa (I, D) i
interleukina-2 (III, C) reprezint alternative n cazul n care
nu pot fi administrate n siguran alte medicamente sau n
cazuri foarte atent selecionate. Este posibil ca n viitorul
apropiat s fie disponibile alternative noi, precum tivozanib
(pe baza datelor de faz 3 raportate la ASCO 2012 de
Motzer et al.) sau axitinib, pentru tratamentul de linia nti.
Tratamentul de linia nti la pacienii cu prognostic
nefavorabil
Temsirolimus este n prezent singurul medicament
pentru care exist dovezi de nivel I legate de activitatea
la aceast populaie de pacieni [I, B] [17]. Studiul pivot a
demonstrat ameliorarea supravieuirii generale comparativ
cu interferonul sau cu asocierea dintre temsirolimus i
interferon.
Pornind de la datele furnizate de analiza de subgrup din
acest studiu pilot, precum i de programul de acces lrgit,
sunitinib s-a dovedit a fi o alt variant rezonabil pentru
aceast categorie de pacieni [II, B].
Este cert c cea mai bun terapie de susinere reprezint
singura opiune adecvat pentru muli pacieni cu prognostic
nefavorabil.

7 Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire
Tratamentul de linia a doua (Figura 2)
Au fost identificate dovezi ale activitii inhibitorilor
tirozin-kinazici (ITK) dup adminstrarea citokinelor
n cazul sorafenib [I, A], pazopanib [II, A] i, recent,
al axitinib [I, A] [18, 16, 19]. De asemenea, a fost
demonstrat activitatea sunitinib n aceste cazuri
(III-A). Totui, deoarece n prezent terapia standard
de linia nti const n terapie intit mpotriva VEGF,
numrul pacienilor tratai cu citokine este n scdere.
Dup tratamentul de linia nti cu terapie intit mpotriva
VEGF, everolimus [20] i axitinib [19] sunt ageni
activi i pot fi recomandai [II, A i respectiv I, B].
Ambele medicamente au mbuntit substanial PFS
comparativ cu placebo (everolimus) sau sorafenib
(axitinib). nlocuirea unui ITK cu altul (trecerea de
la sunitinib la sorafenib sau invers) a reprezentat o
variant cu activitate terapeutic n mai multe studii
clinice, mai ales retrospective (i, astfel, cu risc mare de
erori sistematice) [III, B].
Tratamentul de linia a treia
Dup a doua linie terapeutic, se recomand nrolarea
n studii clinice n msura posibilitilor. La pacienii
tratai deja cu doi ITK (sau un ITK i bevacizumab), se
recomand everolimus [II, A]. La pacienii tratai anterior
cu terapie intit mpotriva VEGF i un inhibitor mTOR,
ITK reprezint un tratament posibil [III, B].
Tratamentul medical al bolii metastatice cu alt aspect
histologic n afar de celule clare
n prezent nu sunt disponibile date prospective
randomizate pentru pacienii cu cancer renal cu celule non-
clare. Pentru aceti pacieni, se recomand nscrierea n
studii clinice cu design specific. Totui, n lipsa unor astfel
de studii, recomandrile se pot baza numai pe rezultatele
programelor de acces lrgit la sunitinib i sorafenib, ale unor
studii retrospective de mici dimensiuni i ale analizelor de
subgrup din cadrul studiului de nregistrare a temsirolimus.
Aceste studii sugereaz c pacienii cu tumori cu celule
non-clare pot obine beneficii n urma tratamentului cu
sunitinib, sorafenib sau temsirolimus [III, B].
Rolul radioterapiei i al bifosfonailor
Radioterapia are un rol limitat n managementul primar
al cancerului renal [21]. Totui, aceasta este utilizat n
multe situaii clinice diferite, n special pentru recidivele
locale nerezecabile i boala metastatic.
Radioterapia nu are niciun rol n tratamentul adjuvant
sau neo-adjuvant (patru studii negative) [II, D].
Radioterapia poate fi utilizat pentru tratamentul
bolii localizate nerezecabile sau recidivate, pentru
ameliorarea controlului local. La pacienii la care
intervenia chirurgical nu este posibil din cauza
unui SP nefavorabil sau a unei stri clinice inadecvate,
radioterapia poate fi utilizat ca alternativ dac nu se
pot folosi alte terapii, de tipul radio-ablaiei [IV, B].
Carcinomul renal:
Radioterapia este un tratament paliativ eficace al bolii
locale i metastatice simptomatice, sau n prevenia
progresiei bolii metastatice n localizri critice: osoas,
cerebral [I, A]. Pentru metastazele osoase simptomatice,
radioterapia local cu o singur fracie sau ntr-un
regim fracionat poate asigura ameliorarea simptomelor
n pn la dou treimi dintre cazuri, iar n pn la 20-
25% dintre cazuri se obin rspunsuri simptomatice
complete[I, A].
Pentru managementul compresiei medulare,
posibilitatea mobilizrii la momentul diagnosticului i
boala metastatic limitat reprezint factori favorabili.
n cazul pacienilor care pot fi tratai chirurgical,
s-a raportat c utilizarea chirurgiei i a radioterapiei
amelioreaz supravieuirea i meninerea mersului
comparativ cu utilizarea exclusiv a iradierii [I, A].
n managementul pacienilor cu metastaze cerebrale,
utilizarea corticosteroizilor poate fi eficace n ameliorarea
temporar a simptomelor cerebrale. Radioterapia
cerebral cu doze ntre 20 i 30 de Gy divizate n 4-10
fracii este eficace pentru controlul local i poate fi
amplificat prin radioterapie cranian stereotactic
n special la subgrupul de pacieni cu o leziune unic
nerezecabil [II, B].
S-a demonstrat c terapia cu bifosfonai, i anume cu
acid zoledronic, reduce evenimentele asociate sistemului
osos la pacienii cu metastaze osoase cauzate de mRCC
[22]; tratamentul este recomandat aceastei cohorte de
pacieni pe baza unei evaluri a supravieuirii anticipate i
a probabilitii de obinere a unor beneficii simptomatice
[23] [II, A]. n prezent sunt disponibili (sau vor fi n viitorul
apropiat) i ali ageni noi n afara bifosfonailor (ex.
radiu-223 i denosumab), dar utilizarea specific a acestora
n cancerul renal este nc n curs de investigare.
Evaluarea rspunsului i urmrire
Nu exist dovezi conform crora un anumit protocol de
urmrire ar influena rezultatele n RCC incipient. n plus,
nu pot fi formulate recomandri standard pentru urmrirea
RCC avansat.
Schema de urmrire a RCC localizat dup intervenia
chirurgical ar trebui s depind de posibilitile terapeutice
disponibile n cazul recidivei. Examinrile CT ale toracelui
i abdomenului se efectueaz de rutin, la intervale de timp
stabilite n funcie de factorii de risc. n unele instituii este
folosit urmrirea pe termen lung din cauza posibilitii
apariiei recidivelor tardive, dar beneficiile acestei abordri
nu au fost demonstrate niciodat.
n timpul terapiei sistemice administrate la pacieni cu
mRCC se recomand scheme de urmrire cu efectuarea
tomografiei computerizate o dat la 2-4 luni, pentru
evaluarea rspunsului i a rezistenei. Dei nu sunt perfecte,
criteriile RECIST rmn cea mai bun metod de evaluare
a eficacitii medicamentelor.
Escudier et al.
Conflicte de interes
Prof. Escudier a raportat: onorarii de consultan
din partea Pfizer, Bayer, Bristol-Myers Squibb, Aveo
Pharmaceuticals, Genentech, Novartis. Prof. Eisen a
raportat: deinere de aciuni la AstraZeneca; participare
la comitete consultative din partea Bayer, Pfizer, Roche,
GlaxoSmithKline, Aveo Pharmaceuticals; fonduri
de cercetare: AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Pfizer,
Bayer; onorarii de consultan: Roche, Bayer, Pfizer,
GlaxoSmithKline, Aveo Pharmaceuticals. Dr. Porta a
raportat: rol de consultant i purttor de cuvnt al Pfizer
Oncology, GlaxoSmithKline, Hoffman La Roche, Bayer-
Schering Pharma, Novartis Pharma, Aveo Pharmaceuticals,
Astellas, Boehringer Ingelheim, Recordati; burse de
cercetare din partea Bayer-Schering Pharma, Novartis.
Niciun alt autor nu a raportat conflicte poteniale de
interes.
Bibliografie
1. Rini B, Campbell S, Escudier B. Renal cell carcinoma. Lancet 2009;
373(9669): 11191132.
2. Patard JJ, Leray E, Rioux-Leclercq N et al. Prognostic value of histologic
subtypes in renal cell carcinomas: a multicenter experience. J Clin Oncol
2005; 23: 27632771.
3. Algaba F, Akaza H, Lopez-Beltran A et al. Current pathology keys of
renal cell carcinoma. Eur Urol 2011; 60: 634644.
4. Delahunt B, Eble JN. Papillary renal cell carcinoma: a clinicopathologic
and immunohistochemical study of 105 tumors. Mod Pathol 1997; 10:
537544.
5. Argani P, Lal P, Hutchinson B et al. Aberrant nuclear immunoreactivity
for TFE3 in neoplasms with TFE3 gene fusions. A sensitive and specific
immunohistochemical assay. Am J Surg Pathol 2003; 27: 750761.
6. Leibovich BC, Blute M, Cheville JC et al. Prediction of progression af-
ter radical nephrectomy for patients with clear cell renal cell carcino-
ma: a stratification tool for prospective clinical trials. Cancer 2003; 97:
16631671.
7. Patard JJ, Kim HL, Lam JS et al. Use of the University of California
Los Angeles integrated staging system to predict survival in renal cell
carcinoma: an international multicenter study. J Clin Oncol 2004; 22(16):
33163322.
8. Heng DY, Xie W, Regan MM et al. Prognostic factors for overall survival
8
in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular en-
dothelial growth factor-targeted agents: results from a large, multicenter
study. J Clin Oncol 2009; 27(34): 57945799.
9. MacLennan S, Imamura M, Lapitan MC et al. UCAN Systematic Re-
view Reference Group; EAU Renal Cancer Guideline Panel. Systematic
review of oncological outcomes following surgical management of local-
ised renal cancer. Eur Urol 2012; 61(5): 972793.
10. Best SL, Park SK, Yaacoub RF et al. Long-term outcomes of renal tumor
radio frequency ablation stratified by tumor diameter: size matters. J Urol
2012; 187 (4): 11831189.
11. Mason RJ, Abdolell M, Trottier G et al. Growth kinetics of renal masses:
analysis of a prospective cohort of patients undergoing active surveil-
lance. Eur Urol 2011; 59(5): 863867.
12. Flanigan RC, Mickisch G, Sylvester R et al. Cytoreductive nephrecto-
my in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol
2004; 171: 10711076.
13. Karam JA, Rini BI, Varella L et al. Metastasectomy after targeted thera-
py in patients with advanced renal cell carcinoma. J Urol 2011; 185(2):
439444.
14. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P et al. Bevacizumab plus interfer-
on alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised,
double-blind phase III trial. Lancet 2007; 370: 21032111.
15. Motzer R, Hutson TE, Tomczak P et al. Sunitinib versus interferon alfa
in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356(2): 115124.
16. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J et al. Pazopanib in locally advanced
or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial.
J Clin Oncol 2010; 28(6): 10611068.
17. Hudes G, Carducci M, Tomczak P et al. Temsirolimus, interferon alfa,
or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356(22):
22712281.
18. Escudier B, Eisen T, Stadler WM et al. Sorafenib in advanced clear-cell
renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356(2): 125134.
19. Rini BI, Escudier B, Tomczak P et al. Comparative effectiveness of ax-
itinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a ran-
domised phase 3 trial. Lancet 2011; 378(9807): 19311939.
20. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S et al.; for the RECORD-1 Study
Group. Everolimus for advanced renal cell carcinoma. Lancet 2008;
372(9637): 449456.
21. Khoo VS, Pyle L. Radiotherapy and supportive care. In Eisen T, Christ-
mas T (eds), Clinical Progress in Renal Cancer. Oxford: Informa UK Ltd
2007; 191201. ISBN 10184184-604-X.
22. Lipton A, Zheng M, Seaman J. Zoledronic acid delays the onset of skel-
etalrelated events and progression of skeletal disease in patients with ad-
vanced renal cell carcinoma. Cancer 2003; 98(5): 962969.
23. Aapro M, Abrahamsson PA, Body JJ et al. Guidance on the use of bis-
phosphonates in solid tumors: recommendations of an international ex-
pert panel. Ann Oncol 2008; 19(3): 420432.