Sunteți pe pagina 1din 49

ANTIHISTAMINICE / ANTIREUMATICE

Prof. dr. Simona Negre


Disciplina de Farmacologie i Farmacie clinic
Facultatea de Farmacie
UMF Carol Davila Bucureti
MEDICAIA ANTIALERGIC

Tratamentul manifestrilor alergice include:


Evitarea contactului cu alergenul,
Tratament antialergic specific imunizare specific (desensibilizare,
hiposensibiizare),
Tratament nespecific pentru combaterea manifestrilor fiziopatologice ntlnite
n alergii = medicaie simptomatic patogen.

Tratament antialergic specific const n identificarea alergenului i


administrarea lui n doze crescute (s.c, oral, sublingual).
Frecvent se practic imunoterapia specific (ITS) n manifestri alergice
respiratorii: rinit, astm), manifestri alergice oculare, alergie la venin de
insecte.
Imunoterapia specific necesit trus de urgen anti oc anafilactic.
Tipuri de tratament antialergic specific
POLEN DE GRAMINEE comprimate sublinguale
Extract de alergen din polen de graminee: golom (Dactylis glomerata L.), vielar
(Anthoxanthum odoratum L.), zzanie (Lolium perenne L.), firu (Poa pratensis L.) i
timoftic (Phleum pratense L.) 100 IR* sau 300 IR* per compr. subling. * IR (indice de
reactivitate).
Tratamentul de iniiere: 1 x 3 compr. subling. de 100 IR + 1 x 28 compr. subling. de 300 IR.
Tratamentul de continuare: 30 compr. subling. de 300 IR.
Ind: Tratamentul bolilor alergice de tip rinit i conjunctivit, cauzate de polenul de graminee, la
aduli, adolesceni i copii > 5 ani.

VENOMENHAL ALBINA - Pulb. liofil.+ solv. pt. sol. inj.120 mcg. venin de albin.
VENOMENHAL VIESPE - Pulb. + solv. pt. sol. inj. 120 mcg. venin de viespe
Indicaii
Tratarea alergiilor de tip imediat (IgE mediate) la veninul de viespe sau albin, testarea
cutanat i imunoterapie specific.
Hiposensibilizare convenional (clasic): Administrarea sptmnal a unei injecii, cu
creterea lent a dozei i a concentraiei. Alegerea concentraiei iniiale se face n funcie de
gradul de sensibilizare a pacientului (stabilit prin anamnez i testare cutanat).
ALERGENI ALYOSTAL PRICK - sol. testare cutanat 100 IR/ml.
Indicaii
Detecia prin testarea pe piele a alergiilor de tip I n clasificarea Coombs i Gell, care
se manifest n principal prin rinite, conjunctivite, rino-conjunctivite, astm, cu
caracteristici sezoniere sau perene.

Administrare
Testul prick const n neparea pielii braului cu un dispozitiv medical adecvat, de exemplu
Stallerpoint, cu o pictur de extract de alergeni concentrat. Se recomand a se efectua
aceste teste n dublu exemplar pentru a nu risca rezultate false pozitiv. Rezultatul se obine
n aproximativ 20 minute. Testul este considerat pozitiv atunci cnd diametrul depete 3
mm.

Reaciile de hipersensibilitate (clasificarea Gell i Coombs):


- reacii de tip I: reacii de anafilactice: astm bronic alergic, febra de fn, urticarie, boala serului.
- reacii de tip II: reacii de citotoxicitate mediate de anticorpi
- reacii de tip III: reaciile de hipersensibilitate induse de complexele imune
- reacii de tip IV: reaciile de hipersensibilitate ntrziat, mediate de limfocitele T: reacia la
tuberculin, brucelin, lepromin etc., dermatite de contact, reacii de respingere a grefei.
Reaciile de tip I, II i III sunt mediate de anticorpi, iar reaciile de tip IV sunt mediate celular.
Tratament antialergic nespecific cuprinde grupe de
medicamente care influeneaz eliberarea i fixarea mediatorilor implicai n
apariia reaciilor alergice

Antihistaminice H1
Antiserotoninice
Simpatomimetice: adrenalina
Hormoni glucocorticosteroizi
Inhibitori ai degranulrii mastocitelor
Imunosupresive

Antihistaminice H1
Baze fiziopatologice
Histamina este o amin biogen care se formeaz n organism prin decarboxilarea
histidinei.
Este depozitat n form inactiv n granulele citoplasmatice din mastocite n
esuturi sau bazofile n snge.
Antihistaminice H1
Cele mai mari cantiti de histamin se gsesc n organele de oc: piele, mucoasa tractului
respirator, mucoasa gastrointestinal.
Eliberarea din mastocite se face sub influena a diveri factori:
Fizici: cldur, frig, lumin solar etc.,
Imunologici: citokine, anafilatoxine, reacia antigen anticorp,
Chimici: medicamente: morfina, dextrani, substane de contrast etc.

Efectele fiziologice ale histaminei apar prin activarea a 3 categorii de receptori histaminergici: H1,
H 2 , H3 .
Receptori H1:
Endoteliul vascular: vasodilataie, creterea permeabilitii capilare;
Bronhii: bronhoconstricie;
Receptori H2:
Stimularea secreiei gastrice;
Deprimarea miocardului;
Vasodilataie;
Receptori H3:
Receptori autoreglatori localizai n SNC, tractul gastrointestinal, arborele pulmonar, aparatul
cardiovascular. Activarea lor induce downreglarea sintezei de histamin i inhibiia neurotransmisiei
sinaptice.
Antihistaminice H1 blocheaz receptorii
histaminergici H1
Sunt medicamente asemntoare structural cu histamina n privina catenei laterale
alifatice
CH2 CH2 NH2 AR1 R1
X (C) 2 N
N N R2
AR2

HISTAMINA
ANTAGONITI H1 STRUCTUR
AR1; AR2 nuclee GENERAL
heterociclice: piridin,
piperidin, pirolidin, piperazin,
fenotiazin, imidazol

X - - ESTE ATOM DE AZOT,


CARBON, OXIGEN
Antihistaminice H1 clasificare dup structura chimic

I. Etilendiamine (X = N): V. Piperazine:


- CLOROPIRAMINA
- MECLOZIN
- MEPIRAMINA
II. Etanolamine (X = O): - CETRIZIN
- CLORFENOXAMINA - LEVOCETRIZIN
- CLEMASTINA VI. Alte structuri:
III. Alchilamine (X = C):
- BAMIPIN
- FENIRAMINA
- CLORFENIRAMINA - LORATADINA
IV. Fenotiazine (X = C situat pe nucleul - DESLORATADINA
fenotiazinic):
- AZELASTIN
- PROMETAZINA
- ALIMEMAZINA - EBASTIN
- OXOMEMAZINA - MIZOLASTIN
- MEQUITAZINA - CIPROHEPTADINA
- KETOTIFEN
Antihistaminice H1 aciuni farmacodinamice
A. Blocarea receptorilor histaminergici H1, conduce la:
Antagonizarea efectelor histaminei la nivelul muchilor netezi broniolari i de
la nivel gastrointestinal.
NU sunt antagonizate n totalitate efectele cardiovasculare, deoarece la acest
nivel se gsesc i receptori histaminergici H2.
B. Efecte proprii:
a) Efecte anticolinergice: uscciunea gurii, constipaie, retenie urinar, tulburri de
vedere;
b) Efect anestezic local, apare prin blocarea canalelor de Na;
c) Efect sedativ, intens la derivaii de fenotiazine i de etanolamin. Pentru derivaii
cu structur piperazinic i cu structuri diverse (generaia a II-a), efetul sedativ nu
este evident.
Din acest punct de vedere, antihistaminicele se pot grupa n:
- antihistaminice de noapte: fenotiazine i etanolamine;
- antihistaminice de zi: loratadina, desloratadina, cetrizina, levocetrizina etc.
d) Efect antivomitiv, util mai ales n rul de micare (prometazina).
Antihistaminice H1 - farmacotoxicologie

Reaciile adverse sunt efecte secundare:


Efect sedativ: ntlnit mai ales la derivaii de etanolamin (clemastina,
clorfenoxamina), fenotiazine i ciproheptadina;

Tulburri gastrointestinale: scderea apetitului, grea, vom, diaree sau


constipaie (efect prezent la derivaii care au efecte anticolinergice:
prometazina, mequitazina, meclozina);

Aritmii cardiace, sesizate mai ales n cazul asocierii cu inhibitori enzimatici ai


CYP3A4: eritromicin, claritromicin, itraconazol. Aceste efecte au fost
semnalate la terfenadin i astemizol (retrase de pe piaa farmaceutic).
Antihistaminice H1 reprezentani
Substana activ (DCI) Farmacocinetic/ Indicaii terapeutice RA/CI
farmacodinamie
Clemastina Aciune prelungit: 812 ore. Rinite alergice, urticarie, Hiposalivaie, somnolen
Aduli: oral 1 mg x 2/zi; i.m. boala serului, eczeme, edem (mai ales dup
sau i.v: 2 mg x 2/zi Quincke, manifestri administrarea injectabil).
pruriginoase.
Difenhidramina Antihistaminic cu efecte Reacii de hipersensibilitate: Efecte anticolinergice i
Aduli: oral, 2550 mg de anticolinergice i sedative urticarie, angioedem, rinit, sedative asupra SNC.
34 ori/zi. asupra SNC. Antiemetic. conjunctivit, tulburri
cutanate pruriginoase.
Grea, vom. Ru de
micare (cu 30 minute
nainte de cltorie), vertij.
Clorfeniramina Aciune antihistaminic Aceleai indicaii ca i Rareori sedare, somnolen,
Aduli 1 comprimat de 23 durata 46 ore, efect sedativ clorfenoxamina. ameeli care uneori pot
ori pe zi. moderat. persista a doua zi, dup
administrare n seara
precedent.
Prometazina Durat lung de aciune. Rinite alergice, urticarie, Sedare i somnolen.
Aduli: oral, 25 mg x 2 boala serului, eczeme, edem Efect anticolinergic marcat.
3/zi Quincke, manifestri Poate induce icter colestatic,
pruriginoase. Pentru agranulocitoz
aciunile centrale: medicaie
preanestezic, n vom,
insomnie, anxietate.
Antihistaminice H1 reprezentani
Substana activ (DCI) Farmacocinetic/ Indicaii terapeutice RA/CI
farmacodinamie

Cetrizina Este metabolitul activ al Rinite alergice aperiodice, Uneori efect sedativ la doze
Aduli: oral 5 - 10 mg/zi. hidroxizinei. coriz spastic nesezonier, uzuale.
Copii 2 5 ani: 2,5 mg x 2/zi rinit periodic i polinoze
sau 5 mg/zi. diverse, afeciuni dermatologice
pruriginoase alergice,
dermografism la rece,
conjunctivit alergic, rinocon-
junctivit cu prurit ocular.

Levocetrizina Enantiomer (R) al cetirizinei. Similar cetrizinei. Uneori efect sedativ la doze
Aduli i copii > 12 ani: 5 Antagonist puternic i selectiv al uzuale.
mg/zi. receptorilor H1 periferici
(afinitate dubl pentru receptorii
H1 fa de cetirizin).

Loratadina Repede absorbit din tractul Rinit sezonier polinic, rinit Nesedativ la doze uzuale,
Aduli 10 mg/zi, n priz unic, gastrointestinal. Trece n laptele aperiodic, dermatoze alergice, sedativ la doze mai mari.
preferabil dimineaa la micul matern, nu trece n LCR angioedem acut.
dejun. Copii 212 ani sub 30 Biotransformare extensiv.
kg, 5 mg/zi; peste 30 kg, 10 Metabolit activ: descarboxi-etoxi
mg/zi. loratadina cu t1/2, 18 ore.
Antihistaminice H1 reprezentani
Substana activ (DCI) Farmacocinetic/ Indicaii terapeutice RA
farmacodinamie
Desloratadina Absorbie bun digestiv, cu Rinita alergic, urticarie Cefalee, uscciunea gurii,
Aduli i copii peste 12 ani: pic seric la 3 ore. t1/2: 27 ore. idiopatic cronic. astenie.
5 mg/zi, nainte sau dup
mas.
Fexofenadina Este un metabolit activ al Rinit alergic sezonier, Cefalee, uscciunea gurii,
Aduli i copii peste 12 ani: terfenadinei cu aciune urticarie cronic. ameeli, greuri.
120 mg ntr-o priz zilnic, rapid i prelungit. Selectiv
naintea mesei n rinita antiH1 periferic. Nu este
alergic i 180 mg n sedativ, nici anticolinergic.
urticarie. Efectul antihistaminic apare
n prima or, este maxim la
6 ore i dureaz 24 ore.
Bilastina Antagonist histaminic Tratamentul simptomatic al Cefalee, astenie, mai rar
Aduli 20 mg x 2/zi selectiv H1, fr efect rinoconjunctivitei alergice tulburri digestive. Nu
sedativ, cu aciune de lung sezoniere sau perene i al afecteaz capacitatea de a
durat i fr afinitate pentru urticariilor. conduce autovehicule.
receptorii muscarinici.
Azelastina Durat lung de aciune: t1/2: Rinite alergice, urticari. Modificarea gustului,
Spray nazal: 0,14 mg/doz 22 ore. Formeaz un somnolen.
Cp. 2 mg metabolit major:
desmetilazelastin, activ
farmacologic (t1/2: 54 ore).
Antihistaminice H1 reprezentani
Substana activ (DCI) Farmacocinetic/ Indicaii terapeutice RA
farmacodinamie
Ebastina Absorbie bun digestiv, t1/2 Rinita alergic, urticarie Nu are efect sedativ.
Aduli, oral 10 mg/zi lung. idiopatic cronic.

Levocabastina Antihistaminic H1. Rinit alergic sezonier, -


topic Spray nazal, colir 0,5 mg/ml. urticarie cronic.

Dimetinden (Fenistil) Antagonist histaminic Dermatit de contact, prurit, -


- Soluie oral 0,1%; selectiv H1. urticarie, nepturi de
- Gel 0,1% insecte.
Alte clase de medicamente active n afeciunile alergice
Hormoni glucocorticoizi au efecte: antiinflamator, antialergic, antilimfokinic.
Reprezentani: prednison, prednisolon, triamcinolon, dexametazon, betametazon.
Indicaii terapeutice:
- status astmaticus
- oc anafilactic
- edem Quincke
- boala serului
- dermatite alergice severe
- boli autoimune
Inhibitoarele degranulrii mastocitelor
Reprezentani: cromoglicat de sodiu, nedocromil, ketotifen
Indicaii terapeutice:
- astm alergic
- topic n afeciuni oculare, nazale i alergice
Imunodepresive
Reprezentani: ciclofosfamida, ciclosporina
Indicaii terapeutice:
- boli autoimune
- profilaxia rejetului de gref
Medicaia antiinflamatoare

Baze fiziopatologice
Inflamaia este o reacie neurotrop, vascular i metabolic, declanat de ageni patogeni
externi sau de produi de degradare proprii organismului.
Cauze:
- microbiologice: bacterii, virusuri;
- imunologice;
- chimice: substane iritante;
Semne clinice: calor, rubor, tumor, dolor, functio laesa.

Tipuri de inflamaie:
- inflamaie acut
- inflamaie cronic
Medicaia antiinflamatoare

Inflamaia acut - caracteristici


tulburri metabolice constau n exacerbarea proceselor biochimice n focarul
inflamator: glicoliza anaerob, procese proteolitice, lipolitice, acumulare de
metabolii acizi, apariia mediatorilor inflamaiei: serotonina, histamina, acetilcolina,
bradikinina, kalidina, prostaglandine, dar i alte eicosanoide.
tulburri vasculare arteriolodilataie i capilarodilataie ce conduc la hiperemie
(rubor) i senzaia de cldur local (calor), urmat de extravazarea plasmei
(tumor) i durere (dolor).
procese morfologice i respiratorii leucocitele neutrofile (iniial) i apoi
limfocitele, monocitele i fagocitele fagociteaz microbii i resturile celulare.
Au loc i procese de regenerare (care duc n final la vindecare complet sau la apariia
esutului de granulaie) care constau n:
- proliferarea esutului conjunctiv;
- apariia esutului de granulaie;
- neoformarea vaselor de snge;
Medicaia antiinflamatoare

Inflamaia cronic - caracteristici


Vasodilataia, creterea permeabilitii capilare i procesele exudative sunt reduse,
dar predomin procesele proliferative.

Boli reumatice tipuri:


Boli articulare i viscerale cu caracter inflamator: reumatism articular acut (RAA),
reumatism articular secundar infecios, poliartrit reumatoid (PAR), spondilit
ankilozant (SA), sindrom Reiter.
Boli reumatismale articulare cu caracter degenerativ: artroze.
Boli reumatismale abarticulare cu caracter inflamator sau degenerativ: mialgii,
miozite, tendinite, tenosinovite.
Manifestri articulare de tip reumatic n alte boli: colagenoze, artrite alergice,
poliartrita psoriazic etc.
Medicaia antiinflamatoare
Articulaii - ansamblul elementelor care unesc ntre ele dou sau
STRUCTURA ARTICULAIEI mai multe extremiti osoase.

Dup gradul de mobilitate, se mpart n:


sinartroze, articulaii fixe (oasele cutiei craniene i oasele
cutiei toracice);
diartroze, articulaii mobile;
Diartrozele se clasific n:
- artrodii (articulaii mobile)
- amfiartroze (articulaii semimobile).

Artrodiile se mai numesc i articulaii sinoviale i sunt alctuite din urmtoarele elemente:

Cartilaj articular format din esut cartilaginos hialin, cu rol de amortizare a presiunii
exercitate de greutatea corpului i de protecie a suprafeelor articulare.

Capsula articular leag capetele oaselor ca un maon. Conine esut fibros i este
captuit de membrana sinovial (membran seroas, bogat vascularizat i inervat).

Suprafee articulare sferice (capul humersului i femurului), concave (cavitatea


glenoid a scapulei), n form de mosor (trohleea humerusului).
Medicaia antiinflamatoare

STRUCTURA ARTICULAIEI Ligamentele articulare formaiuni fibroase, ntresc


articulaia.
Cavitatea articular spaiul virtual dintre capetele
oaselor unei articulaii i capsula articular, care
menin n contact suprafeele articulare.
Lichidul sinovial lubrifiant (diminueaz frecarea i
favorizeaz alunecarea).

Formaiuni periarticulare
Tendon se afl la ambele capete ale muchilor i fac
legtura ntre muchi i schelet (sunt alctuite din fibre
groase i rezistente.
Ligament leag oasele unul de altul i menin
articulaiile.
Bursa sac subire care conine un lichid ce lubrifiaz
zona i reduce frecarea ntre muchi, tendoane i oase.
Medicaia antiinflamatoare - patologie
Artroza

Artrozele (reumatism degenerativ, osteoartrita sau artrite deformante) se caracterizeaz


morfopatologic prin leziuni regresive degenerative ale cartilajului hialin articular, cu
implicarea osului subcondral, sinovialei i esuturilor moi.

Din punct de vedere clinic se manifest prin dureri, deformri i limitarea micrilor
articulaiilor respective.

Artrozele afecteaz articulaiile mobile (diartroze) i pot fi mono- sau poliarticulare.

n artroz apare o subiere, o scmoare a


cartilajului care i pierde omogenitatea i devine
friabil, ducnd la formarea de fisuri i ulceraii.
Medicaia antiinflamatoare - patologie
Artrita reumatoid (poliartrita reumatoid):
afeciune articular inflamatorie cronic, invalidant, deoarece induce dureri la nivelul
articulaiilor i deformarea lor;
debuteaz frecvent prin prinderea simetric a articulaiilor mici, de la mini, nsoit de
redoare articular matinal, modificri radiologice, febr, anemie;
ulterior, fenomenele inflamatorii progreseaz i la fiecare puseu se prind noi articulaii;
poate fi declanat de complexe imune circulante care se fixeaz n articulaii;
apar leziuni distructive la nivelul tuturor elementelor articulare: sinoviala, capsula,
cartilaje, epifize osoase, formaiuni periarticulare: muchi, tendoane.
Debutul este la nivelul sinovialei care devine granuloas, burjoneaz (nmugurete) i
prinde cartilajul articular pe care-l distruge. n locul cartilajului articular se formeaz
esut fibros care face ca cele dou suprafee osoase s adere. Duce la anchiloz.
Medicaia antiinflamatoare - patologie

Forme clinice de artrit reumatoid:


Sindrom Felty asociat cu splenomegalie, leucopenie, adenopatie, pigmentarea
brun a feei i extremitilor.
Boala Chaufford Still (apare ntre 2 6 ani) i se caracterizeaz prin:
Artrite
Splenomegalie
Poliadenopatie
Alterarea strii generale

Sindrom Fiessinger Leroy (determinat de infecie dizenteric), caracterizat prin


triada: uretrit, conjunctivit, artrit.
Sindromul Gougerot Sjogren simptome de poliartrit reumatoid la care se
adaug i fenomene oculare: keratoconjunctivit uscat i salivare (atrofia glandelor
salivare) cu uscciunea gurii.
Medicaia antiinflamatoare - patologie

Spondilita anchilozant
(denumirea greceasc a bolii: spondilos = vertebr; anchilos = strmb)

Boal inflamatoare cronic ce afecteaz predominant coloana vertebral, procesul inflamator


debutnd frecvent la nivelul articulailor sacroiliace i progresnd ascendent.

Absena factorului reumatoid.


Absena nodulilor subcutanai.

Gena HLA-B27 n 1960 s-a gsit o corelaie


ntre aceast gen i spondiloartropatii (90% din
pacienii cu SA au gena HLA - B27; 7% din
populaie are aceast gen);

Spondilita anchilozant, sindromul Reiter, artropatiile reactive, artropatia psoriazic,


boala Wipple, sindromul Behcet, sunt Spondilartropatii seronegative
Medicaia antiinflamatoare clasificare dup criteriul terapeutic

Antiinflamatoare cu efect imediat au aciune simptomatic patogen: diminueaz sau


nltur unele dintre simptomele i semnele inflamaiei n bolile reumatice cronice, dar nu
modific evoluia procesului patologic:
AINS inhibitoare COX1/COX2
Antiinflamatoare glucocorticosteroizi - inhibitoare ale fosfolipazei A2 (PLA2),
imunosupresive

Antireumatice cu aciune lent i de lung durat


DMARD (Disease-modifying antirheumatic drugs) sunt utilizate ca terapie modificatoare
a bolii n PAR. Influeneaz componentele patogenice i modific evoluia procesului
reumatic. Efectul apare lent i persist luni sau ani dup ntreruperea tratamentului.
Clasificare:
A. Terapia remisiv clasic
B. Terapia biologic
Antiinflamatoare nesteroidiene clasificare dup structur
chimic, mecanism de aciune

I. Inhibitori neselectivi COX1/COX2 dup strutura chimic:


A. DERIVAI DE ACIZI CARBOXILICI:
1. Derivai de acid salicilic:
- ACID ACETILSALICILIC
- DIFLUNISAL
- BENORILAT
2. Derivai de acid acetic:
- derivai de acid fenilacetic:
- DICLOFENAC
- ALCLOFENAC
- ACEMETACIN
- ACECLOFENAC
- derivai de acizi carboxilici i heterociclici acetici:
- INDOMETACIN
- SULINDAC
- TOLMETIN
- LONAZOLAC
- KETOROLAC
Antiinflamatoare nesteroidiene clasificare dup structur
chimic, mecanism de aciune
3. Derivai de acid propionic:
- IBUPROFEN
- NAPROXEN
- KETOPROFEN
- DEXKETOPROFEN
- OXAPROZIN
4. Derivai de acid fenamic:
- ACID MEFENAMIC
- ACID ETOFENAMIC
- ACID FLUFENAMIC
- ACID MECLOFENAMIC
- ACID NIFLUMIC
- ACID TOLFENAMIC

B. DERIVAI DE ACIZI ENOLICI


1. Derivai pirazolonici:
- FENILBUTAZONA
2. Oxicami:
- PIROXICAM
- TENOXICAM
- LORNOXICAM
Antiinflamatoare nesteroidiene clasificare dup structur
chimic, mecanism de aciune

II. Inhibitori selectivi COX2 dup strutura chimic:


1. Oxicami :
- MELOXICAM
2. Coxibe:
- CELECOXIB
- VALDECOXIB
- PARECOXIB
- ETORICOXIB
3. Structuri diverse:
- ETODOLAC
- NIMESULID
- NABUMETONA
Antiinflamatoare nesteroidiene aciuni farmacodinamice
Mecanism de aciune:
Inhib cele dou izoforme ale ciclooxigenazei:
COX1 (constitutiv) prezent n majoritatea esuturilor;
COX2 constitutiv n rinichi i creier i inductibil n ovar, uter, cartilaje, oase n inflamaii.
Inhibiia COX1 duce la:
- scderea sintezei de tromboxan n plachetele sanguine cu apariia efectului
antiagregant plachetar;
- scderea formrii prostaglandinelor la nivelul mucoasei gastrice i apariia efectului
ulcerigen;
Inhibiia COX2 scade sinteza prostaciclinei n endoteliu i poate avea efect protrombotic.
Aciunea antiinflamatoare (mai redus fa de antiinflamatoarele steroidiene), variaz ca
intensitate ntre substane.

Alte aciuni:
analgezic (comparabil cu cea a acidului acetilsalicilic sau a paracetamolului),
antipiretic,
antiagregant plachetar (acid acetilsalicilic, indometacin, fenilbutazon etc.),
inhibarea contraciilor uterine (acid acetilsalicilic, indometacin, fenilbutazon),
favorizarea nchiderii canalului arterial la nou-nscut (indometacin),
inhibarea spermatogenezei cu reducerea fertilitii (mai ales acid acetilsalicilic).
AINS, AIS Efecte Farmacologice vs. Efecte Adverse

Glucocorticosteroizi AIS
Fosfolipide PLA2
membranare LT (SRSA)
ACID ARAHIDONIC

Inhibiie AINS COX-1 Inhibiie AINS COX-2

COX 1 Rol COX 2 Rol


(constitutiv)
Fiziologic Patologic

Secreie de renin
PGE2 Durere
PGF2 PGI2 TXA2 Funcia Inflamaie
reproductiv
feminin Febr
Efect Metabolism osos Ischemie
Antiagregant
Secreie de ocitocic plachetar Protecie vascular Boala
mucus gastric Alzheimer

Vasodilataie Reacii adverse Cancer


renal, accidente
inhibiia Proagregant trombotice
reabsorbiei Na plachetar
Efecte terapeutice:
Bronhoconstrictor
Analgezic, antiinflamator,
Antipiretic, cancer
Antiinflamatoare nesteroidiene reacii adverse
1. RA digestive:
- disconfort gastric, grea, vom, diaree.
- ulcer gastroduodenal, hemoragie digestiv, perforaie.

Reaciile adverse digestive sunt datorate inhibrii sintezei de PGE2 care stimuleaz secreia
mucusului protector la nivel gastric.

Din punct de vedere al toxicitii gastrointestinale se pot subclasifica n:


AINS cu risc crescut: fenilbutazon, indometacin, piroxicam
AINS cu risc mediu: naproxen, ketoprofen, diclofenac
AINS cu risc redus: ibuprofen, inhibitori selectivi COX2

2. RA hematologice: trombocitopenie, anemie hemolitic la deficieni n G6PD, agranulocitoz


Pentru coxibe a fost semnalat riscul protrombotic (acest efect a fost semnalat prima oar la
rofecoxib care a fost retras de pe piaa farmaceutic).
AINS inhib agregarea plachetar, ceea ce poate crete riscul de sngerare la pacieni tratai
concomitent cu anticoagulante (acenocumarol, warfarin, heparin sau heparine fracionate) sau
cu antiagregante plachetare.
Antiinflamatoare nesteroidiene reacii adverse

3. RA renale prin inhibiia neselectiv a COX, AINS inhib sinteza prostaglandinelor


renale, responsabile de efectul vasodilatator la acest nivel. La nivel renal AINS
produc:
- scderea fluxului sanguin renal cu scderea ratei filtrrii glomerulare,
- retenie hidrosalin,
- nefrit tubulo-interstiial acut,
- necroz papilar acut,
- nefropatie,
- insuficien renal acut (IRA) raportat pentru administrarea parenteral de ketorolac.

4. RA cardiovasculare creterea tensiunii arteriale apare prin inhibarea sintezei


prostaglandinelor vasodilatatoare renale, consecina inhibiiei COX constitutive
(AINS scad efectul diureticelor i al antihipertensivelor prin retenia hidrosalin)

5. RA hepatice creterea transaminazelor serice i apariia hepatitei n special n primele


trei luni de terapie i este evident la pacieni cu antecedente de ciroz sau hepatit.
Acest fenomen a fost evideniat n special pentru nimesulid.
Antiinflamatoare nesteroidiene reacii adverse
6. RA la nivelul aparatului respirator produc bronhoconstricie nsoit sau nu de agravarea unui
astm bronic (acest efect apare prin biotransformarea predominant a acidului arahidonic pe
calea lipooxigenazei, cu formarea consecutiv a leucotrienelor implicate n patogeneza
astmului bronic).

7. RA de tip anafilactic (erupii cutanate, bronhospasm, edem Quinke, colaps hemodinamic)


induse de AINS. Acestea sunt mai frecvente la astmatici i la indivizi cu teren atopic (prezint
frecvent: eczeme, urticarie, conjunctivit, dermatit de contact, rinit sau alte fenomene
alergice).

8. Infertilitate masculin (prin afectarea motilitii spermatozoizilor).

9. Pentru aspirin a fost evideniat sindromul de intoleran la aspirin: triada Samter-Vidal


(cuprinde: polipoz nazal, rinosinuzit cronic, astm bronic). De asemenea, poate produce
sindrom Reye la copii (4 ani) n cadrul infeciilor virale.

10. Apariia accidentelor tromboembolice, evideniate la inhibitorii selectivi COX2 din clasa
coxibilor (rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, celecoxib, rofecoxib). Acest efect apare
deoarece, n urma inhibrii selective a COX2, scade sinteza prostaciclinei (PGI2) la nivelul
endoteliului vascular. PGI2 este principalul autacoid cu efect antiagregant plachetar.
AINS avertizri EMA

Pentru piroxicam a fost semnalat riscul mare de inducere a reaciilor adverse


gastrointestinale (ulcer) i a reaciilor adverse cutanate. n urma acestor precizri s-a
restricionat utilizarea piroxicamului la o durat de 14 zile, urmat de reevaluarea terapiei.
Doza maxim utilizat recomandat este de 20 mg/zi.

La nimesulid a fost semnalat afectarea hepatic iar prescrierea lui se recomand doar n
tratamentul durerilor acute sau al dismenoreei (medicament de a doua linie), cu o durat
maxim a tratamentului de 14 zile.

Pentru clasa inhibitorilor selectivi COX2 s-au precizat evenimentele adverse


tromboembolice, iar n 2011 a fost emis avertizarea EMA care precizeaz c pacienii care
utilizeaz pe termen lung celecoxib prezint risc mare de evenimente tromboembolice.

n iunie 2013, EMA a fcut precizarea c i pentru diclofenac exist un risc (relativ sczut)
de inducere a evenimentelor tromboembolice, datorat inhibiiei COX2.
AINS indicaii terapeutice

Tratamente de durat n reumatisme inflamatorii cronice: poliartrit reumatoid,


spondilit anchilozant, artroze dureroase.
Tratamente de scurt durat sau n perioade de acutizare n artroze, tendinite,
tenosinovite, lumbago, dureri i inflamaii posttraumatice.
Tratamente n afara afeciunilor reumatismale:
angine
otite
colic renal
tromboflebite
hemoroizi
dismenoree
afeciuni stomatologice
persistena canalului arterial la nou-nscut
eritem nodos (indometacin, naproxen)
dureri datorit metastazelor osoase
AINS reprezentani
Aspirina (acid acetilsalicilic) Indometacin
efect analgezic, antipiretic i Cel mai puternic inhibitor al COX,
antiinflamator moderat
ca antiinflamator: 2-4 g/zi p.o. acioneaz att central ct i periferic
Inhibitor neselectiv COX. Indicaii: boal artrozic, spondilit
RA - comune AINS. anchilozant, poliartrit reumatoid,
Contraindicaii: boal ulceroas activ, artrit gutoas
astm bronic, copii sub 6 ani cu infecii Oral, 50200 mg/zi n 3 prize, dup
virale (risc de sindrom Reye), gravide n mese. Intrarectal 100 mg de 12 ori/zi.
ultima parte a sarcinii (risc de nchidere
prematur a canalului arterial i Doza oral + rectal maxim 150200
hemoragii), alergie la salicilai, mg/zi.
insuficien hepatic, insuficien renal.
Diclofenac Acemetacin
Inhibitor neselectiv al COX cu efect Indicaii: artrita acut (inclusiv crize de
antiinflamator, analgezic, antipiretic. gut); artrita cronic, spondilita
Indicaii: PAR, artroze, criza de gut, anchilozant, tumefieri dureroase sau
dureri dup extracii dentare, inflamaii n inflamaii n urma unor leziuni, dup
sfera genital. intervenii chirurgicale.
Oral, 50200 mg/zi. Intrarectal 100 mg de Oral, 90 -180 mg/zi
12 ori/zi. Doza maxim 150200
mg/zi.
AINS reprezentani
Etodolac Fenilbutazona
Antiinflamator, analgezic, antipiretic, inhibitor al Puseu acut de reumatism abarticular (periartrit,
agregrii plachetare. tendinit, bursit) i radiculalgii severe sub 7 zile;
Aduli i copii peste 15 ani: 200 mg 2/zi. spondilartrit anchilopoietic, sindrom Reiter
Fiessinger Leroy i reumatism psoriazic; criza de
gut.
Ibuprofen Puseu acut: 1 supoz. de 23 ori/zi, de 12 zile, apoi 1
Aciune antiinflamatoare mai redus fa supoz./zi 56 zile. Spondilartrita anchilopoietic: 1
de indometacin, dar cu toleran digestiv supoz./zi. Criza de gut: 2 supoz., apoi 1 supoz./6 ore,
superioar. Aciune analgezic egal cu n maxim 3 zile tratament.
paracetamol. Util n pediatrie. Inactiv n
spondilita anchilozant.
Indicaii:
Oxaprozin
Reumatism articular i extraarticular
n artrita reumatoid i spondilita anchilozant, 1200 mg o
Afeciuni ortopedice: entorse, luxaii
dat/zi sau 1200 mg dimineaa i 600 mg seara. n
Inflamaii n sfera ORL, stomatologie
osteoartrit, 6001200 mg o dat/zi.
Prec. La copii cu diaree este contraindicat
n puseu acut de gut, 1200 mg dimineaa i 600 mg seara.
ibuprofen ca antipiretic din cauza riscului
de insuficien renal acut.
Maximum 2,4 g/zi (administrare la 8 ore).
Ketoprofen
Inhib izoenzimele COX1/2. Stabilizeaz
membrana lipozomal in vitro i in vivo. Are AINS reprezentani
efect inhibitor asupra sintezei leucotrienelor.
Prezint i efect antibradikininic. Aciunea Piroxicam
antipiretic este datorat inhibiiei sintezei Efecte intense, comparabile cu indometacin n
prostaglandinelor la nivel hipotalamic. poliartrit reumatoid. Aciune de durat (o doz/zi).
Indicaii: Iniial 20 mg/zi, dup mas, 710 zile.
Tratamentul durerii i al inflamaiei n bolile Tenoxicam
inflamatorii articulare i abarticulare: artrita Oral, i.m., i.v. 1020 mg/zi, ntr-o priz.
reumatoid, spondilartrite seronegative
(spondilita anchilozant, artrita psoriazic,
artrita reactiv ce apare n urma infeciilor),
guta, pseudoguta, artroza, reumatism INHIBITORI SELECTIVI COX2
extraarticular inclusiv tendinite, bursite,
capsulite la nivelul articulaiei umrului)
Tratamentul durerii: Celecoxib
dureri post-traumatice Absorbie digestiv crescut; alimentele i scad absorbia.
dureri post-operatorii (dup interveniile Biotransformare hepatic intens (>95%). n insuficien
chirurgicale); hepatic se reduce doza la jumtate.
dismenoree; Css se atinge n 5 zile.
metastaze osoase cu durere intens. Artroz: 200 mg/zi, n 12 prize. La nevoie 200 mg 2/zi.
Oral 150200 mg/zi, n 24 prize. Intrarectal Poliartrit reumatoid: 200400 mg/zi, n 12 prize.
100 mg seara. Doza maxim 400 mg/zi. Vrstnici: 200 mg/zi.
Inj. 100200, n 2 prize, cure scurte (23
zile)
INHIBITORI SELECTIVI COX2
AINS reprezentani
Parecoxib Valdecoxib
Dup injectare este hidrolizat enzimatic n ficat cu Tratament simptomatic al osteoartritei i poliartritei
formare de valdecoxib, activ farmacodinamic. Css reumatoide (10 mg/zi, maxim 20 mg/zi). Dismenoree
dup 4 zile, la 2 administrri zilnice. primar (40 mg/zi, la nevoie).
Precursor al valdecoxib-ului, inhibitor COX2.
Indicaii: Tratament pe termen scurt al durerii post- Etoricoxib
operatorii. Bine absorbit din tubul digestiv. Metabolizare n
Posologie: 40 mg i.v. n bolus sau i.m. profund, ntr-o proporie mare.
singur doz.
Inhibitor selectiv al COX2, cu efect antiinflamator i
analgezic.
Meloxicam
Ind. Boal artrozic (60 mg o dat/zi), poliartrit
La doze repetate picul seric se realizeaz n 45 ore.
Absorbia este puin influenat de alimente. reumatoid (90 mg o dat/zi), durere i inflamaie n
Biotransformare n ficat n doi metabolii inactivi. artrita gutoas acut (120 mg o dat/zi).
Inhib COX2 mai intens dect COX1 in vitro i nu
interfer cu agregarea trombocitelor. Nimesulid
Ind. Osteoartrit, artrit reumatoid, spondilit Inhibitor selectiv al COX2, cu aciune antiinflamatoare,
anchilopoetic. analgezic, antipiretic. Inactiveaz radicalii liberi.
Oral, iniial 7,5 mg o dat/zi. Se poate crete la 15 Ind. Inflamaii articulare i ale esuturilor moi. Dureri
mg. postoperatorii i posttraumatice. Febr i dureri n
inflamaii acute ale cilor respiratorii superioare, gurii,
aparatului excretor. Dureri menstruale. Toxic hepatic.
Oral, aduli i copii peste 12 ani, 100200 mg de 2 ori/zi.
ANTIREUMATICE (DMARD) clasificare dup mecanismul de aciune:

A. Terapia remisiv clasic: B. Terapia biologic


a. Blocani ai TNF :
a. Imunosupresive - Infliximab
- Metotrexat
- Adalimumab
- Ciclosporina
- Azatioprina - Etanercept
b. Inhibitori ai dihidroorotat dehidrogenazei: - Golimumab
- Leflunomida - Certolizumab pegol
c. Sruri de aur b. Blocani ai IL6:
- Aurotiomalat de sodiu
- Tocilizumab
- Auranofin
d. Antimalarice de sintez: b. Terapia anti CD20:
- Clorochina - Rituximab
- Hidroxiclorochina
e. Inhibitori ai 5 aminoimidazol 4
carboxamidoribonucleotida (AICAR), implicat n
sinteza de novo a purinelor:
- Sulfasalazina
f. Inhibitoare directe ale funciei limfocitelor T
(derivai tiolici):
- Penicilamina
Metotrexat ANTIREUMATICE
antagonist al acidului folic, citotoxic.
Inhib competitiv enzima dihidrofolat-reductaza,
inhibnd astfel sinteza de ADN.
Indicaii:
Poliartrit reumatoid activ, la pacieni aduli.
Forme severe poliartritice ale artritei idiopatice
juvenile active cnd rspunsul la antiinflamatoare Acid folinic Dihidrofolat reductaza
nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat,
Forme severe, recalcitrante i dezabilitante de
psoriazis, care nu rspund adecvat la alte forme de ADN
tratament cum ar fi fototerapia, PUVA sau retinoizii.
Artrita psoriazic sever la aduli.
Se efectueaz o doz test iniial. Doza iniial este
7,5 mg/sptmn. Se poate crete cu 2,5 mg pe Timidilat
sptmn. Nu se depesc 25 mg/sptmn. sintetaza
!!!La doze de 20 mg/sptmn apar reacii adverse,
n special supresia mduvei osoase. Rspunsul la
tratament apare dup aproximativ 4-8 sptmni. Deoxiuridin monofosfat Deoxitimidin monofosfat
Dup obinerea rezultatelor terapeutice se reduce
treptat doza pn la doza minim de ntreinere.
Mecanism de actiune: analog al acidului folic ce
Efecte adverse: inhib competitiv dihidrofolat-reductaza.
mielosupresie mpiedic transformarea acidului dihidrofolic (FH2)
tulburri digestive: greuri, vrsturi, ulceraii ale n acid tetrahidrofolic (FH4).
mucoaselor; Astfel inhib sinteza nucleotidelor pirimidinice
neurotoxicitate: tulburri spastice ale membrelor, i respectiv sinteza de ADN.
encefalopatii;
efecte teratogene i mutagene.
ANTIREUMATICE ACTIVAREA LIMFOCITELOR T LEFLUNOMIDA

DIHIDROOROTAT TERIFLUNOMIDA
DEHIDROGENAZA Metabolit activ

Leflunomida
Derivat de izoxazol care inhib sinteza pirimidinei
Indicaii: SINTEZ PIRIMIDINE
= Poliartrit reumatoid activ, la pacieni aduli, 100
mg/zi timp de 3 zile, apoi tratament de ntreinere 10
20 mg/zi.
RA: SINTEZ ADN, ARN
- cretere uoar a tensiunii arteriale
- diaree, greuri, vrsturi, ulceraii ale mucoasei bucale,
dureri abdominale, ameeli, parestezii, manifestri
alergice.
PROLIFERARE LIMFOCITE

mpiedic activarea limfocitelor T prin inhibiia


Dihidroorotat-dehidrogenazei
Ciclosporina
ANTIREUMATICE Inhib transcripia genic a unor citokine: IL2, IL3, IFN,
produse de celulele T ca urmare a activrii prin antigen.
Penicilamina Indicaii: PAR sever care nu a rspuns la metotrexat.
Inhib direct funcia limfocitelor T RA numeroase:
Indicat n PAR, cu efect maxim dup 4 Nefrotoxicitate
6 luni de tratament.
Disfuncie hepatic
RA numeroase:
Hiperglicemie
Alergice
Hiperlipemie
Hematologice: trombocitopenie,
Osteoporoz
agranulocitoz
Miastenie
Polimiozit Sulfasalazina
Efect teratogen n colon se desface n acid 5 aminosalicilic (mesalazina) i sulfapiridin.
Efectul antireumatic este atribuit mesalazinei care inhib activarea
celulelor T.
Ameliorri clinice apar dup 1 3 luni de tratament.
RA:
Grea, scderea apetitului
Cefalee
Erupii cutanate
Efecte adverse sanguine i hepatice (necesit control periodic)
Indicaii: PAR, PAR juvenil, spondilita anchilopoetic (0,5 g/zi iniial; se
crete treptat la maxim 3 g/zi, fracionat).
Macrofage Fibroblast Limfocite B activate Limfocite T activate

Antigen Celul purttoare


de antigen

IL1 IL6 TNF


CASCADA INFLAMAIEI N
POLIARTRITA REUMATOID

PR este rezultatul unei activri inadecvate la nivel sinovial att a celulelor proprii,
ct i a celor migrate de la nivel sanguin.
Citokinele proinflamatoare conduc la distugerea tisular.
TERAPIA BIOLOGIC N POLIARTRITA REUMATOID mpiedicarea activrii
limfocitelor T:
Macrofage Fibroblast Limfocite B activate Limfocite T activate - ABATACEPT

Celul purttoare
de antigen

Antigen

IL1 IL6 TNF

Anti IL1: Anti receptori TNF:


- ANAKINRA - INFLIXIMAB
- ETANERCEPT
- CERTOLIZUMAB
- GOLIMUMAB

Anti IL6:
- TOCILIZUMAB
Exist 4 tipuri de anticorpi monoclonali: animal (cel mai frecvent murin), himeric, umanizat,
uman 2 tehnici:
- Ac generai pe culturi de macrofage sau E coli
Ambele lanuri conin un domeniu variabil strin: de clonarea segmentelor genice de Ig cu uoare diferene
alt specie dect uman sau sintetic, legat de o n secvena de aminoacizi crearea unor librrii fagice
regiune constant de origine uman de Ac.
- oareci modificai genetic pentru a produce Ac umani

Animal Himeric Umanizat Uman

Ambele lanuri de legare ale Ac ADN de oarece care codific poriunea de legare a Ac monoclonal,
sunt de origine murin fuzionat cu ADN uman productor de Ac Ac pariali murini sau
umanizai, ambele lanuri sunt umanizate i au regiunile
!!!La om are loc producerea de Ac antimurini
determinante de complementaritate (CDR) ale domeniului
variabil de origine strin, restul fiind de origine uman.
Tipuri de Ac monoclonali folosii n bolile reumatice

Ac monoclonali himerici (uman murin)


terminaia ximab
Infliximab

Ac monoclonali umanizai/umani terminaia


mumab sau zumab
Adalimumab
Certolizumab
Tocilizumab

Receptori solubili fuzionai cu fraciunea Fc a unei Ig


umane terminaia ecept
Abatacept
Etanercept
ANTICORPI MONOCLONALI UTILIZAI N BOLI INFLAMATORII CU COMPONENT AUTOIMUN
DCI/Mecanism Indicaii

ABATACEPT anti limfocit T (CTLA-4). Poliartrita reumatoid activ (PAR), moderat sever, asociat cu
metotrexat.

ETANERCEPT anti TNF. PAR. Artrit psoriazic. Spondilit anchilozant. Forme active de
artrit reumatoid juvenil cronic la copii (4 17 ani) care nu au
rspuns la metotrexat.

INFLIXIMAB anti TNF. Artrit psoriazic. Spondilit anchilozant. Forme active de artrit
reumatoid juvenil cronic la copii (4 17 ani) care nu au
rspuns la metotrexat.

ADALIMUMAB Anti IL6. Artrita reumatoid singur sau asociat cu metotrexat.

CERTOLIZUMAB anti TNF. Boala Crohn, artrit reumatoid care nu a rspuns la tratamente
convenionale.

GOLIMUMAB anti TNF. Boala Crohn, artrit reumatoid, n lipsa rspunsului la tratamente
convenionale

ANAKINRA anti IL 1. Artrit reumatoid singur sau n asociere cu medicamente


modificatoare de boal.

TOCILIZUMAB anti IL 6. PAR asociat cu metotrexat.


Bibliografie
Cristea AN (sub redacia) - Tratat de Farmacologie, Ed. Medical,
Bucureti, 2005 - tiraj prelungit 2006 - 2015
Dobrescu D., Negre S. i colab. Memomed 2016, Ed. Universitar,
Bucureti, 2016
Chiri C., Marineci C.D. - Agenda Medical 2016, Ed. Medical,
Bucureti, 2016
Katzung B.G., Trevor A.J. (Editors) - Basic & Clinical Pharmacology, 13th
Ed., International Ed., McGraw-Hill Education, 2015