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Psiq Biol. 2010;17(3):96101

Psiquiatra Biologica

www.elsevier.es/psiquiatriabiologica

Revision

Estrategias farmacologicas de potenciacion en esquizofrenia refractaria

a clozapina: mas alla de la resistencia
Sergio Ruiz-Doblado , Antonio Baena-Baldomero y Guadalupe Esparrago-Llorca
Servicio de Psiquiatra, Hospital de la Merced, Osuna, Sevilla, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O R E S U M E N

Clozapina continua aun siendo en la actualidad el patron-oro en el tratamiento de la esquizofrenia

resistente. Tras analizar exhaustivamente el uso de la clozapina en condiciones de practica clnica cotidiana
Palabras clave: (dosis, efectos adversos mas comunes, resultados en pacientes resistentes, aspectos relacionados con la
Esquizofrenia-resistente agranulocitosis y las convulsiones, indicaciones para la determinacion de los niveles plasmaticos) se
Tratamiento detallan las estrategias de potenciacion de clozapina en el 4070% de pacientes que son refractarios a este
Clozapina farmaco. La mayora de las pautas de potenciacion proceden de series de casos y estudios abiertos, y en
Potenciacion menor medida de ensayos clnicos. Dentro de los antipsicoticos atpicos se han usado con suficiente
Amisulpride respaldo emprico amisulpride y risperidona, y con menor respaldo aripiprazol. Dentro de los reguladores
Risperidona del humor se han usado litio, acido valproico y lamotrigina, esta ultima con suficiente respaldo emprico.
Lamotrigina Por ultimo, algunos tratamientos experimentales como los moduladores NMDA-glutamato podran ser
tambien potencialmente eficaces como estrategia de potenciacion futura en la esquizofrenia refractaria
a clozapina.
& 2010 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Pharmacological augmentation strategies in clozapine-resistant schizophrenia:

overcoming the resistance

A B S T R A C T

Keywords: Clozapine is currently the gold-standard in the treatment - resistant schizophrenia. After analyzing the use
Resistant-schizophrenia of clozapine under routine clinical conditions (dose, common adverse effects, outcome in resistant
Treatment
patients, issues related with agranulocytosis and seizures, indications for monitoring plasma levels), we
present the augmentation strategies in the 4070% of the patients who are resistant to clozapine.
Clozapine
Augmentation strategies have been mostly derived from case-reports and open, non-controlled studies,
Augmentation
rather than on controlled clinical-trials. Atypical antipsychotics have been used as augmentation
Amisulpride strategies, such as, amisulpride and risperidone, with reasonable empirical support, and aripiprazole,
Risperidone with little empirical support. Mood regulators, such as lithium, valproic acid, and lamotrigine (the latter
Lamotrigine with sufficient empirical support) have been also used. Finally, several experimental treatments like
NMDA-Glutamate modulators could be also effective a future augmentation strategy in the treatment of
clozapine-resistant schizophrenia.
& 2010 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

Clozapina: el patron-oro en esquizofrenia resistente
A pesar de la aparicion en el mercado, a lo largo de los ultimos
anos, de numerosos antipsicoticos atpicos, parece fuera de toda
duda que la vieja clozapina continua siendo, para la gran mayora
de los clnicos, el gold standard en esquizofrenia resistente. La
clozapina puede considerarse como el precursor o prototipo de los
antipsicoticos atpicos, ya que fue el primero en el que se
observaron pocos sntomas extrapiramidales (SEP) (clozapina
 Autor para correspondencia.
Correo electronico: sergioruiz@ozu.es (S. Ruiz-Doblado).
disminuye la liberacion mesolmbica de dopamina pero respeta
la nigroestriatal) y alguna accion sobre los sntomas negativos, sin
objetivarse elevaciones de la prolactina ni discinesias tardas
(probablemente por su baja union a receptores D2 y consiguiente
ausencia de up-regulation de estos receptores). La clozapina
presenta uno de los perfiles receptoriales mas complejos de toda
la psicofarmacologa: a sus acciones antihistamnica (sedacion),
anticolinergica muscarnica (en cierto grado antiparkinsoniana),
bloqueante alfa1 (responsable del ortostatismo, efectos cardio-
vasculares y sedacion) y alfa2 adrenergica (facilitadora de la
liberacion de dopamina en el estriado y reductora de los SEP), se
unen su antagonismo predominante D1 y sobre todo D4
(denominandose por ello este receptor como )receptor clozapnico*,

1134-5934/$ - see front matter & 2010 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.psiq.2010.07.002
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S. Ruiz-Doblado et al / Psiq Biol. 2010;17(3):96101
situado predominantemente en el lobulo temporal medio,
hipocampo, cortex entorrinal y neocortex1), y su escasa accion
sobre los )tradicionales* receptores D2. El antagonismo serotoni-
nergico de clozapina es tambien complejo: receptores 5-HT1A,
5-HT2A (relacionado posiblemente con la mejora en los
sntomas negativos?), 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6 y 5-HT72. Este perfil
receptorial complejo lleva el concepto de antipsicotico atpico
mas alla del antagonismo serotonina-dopamina (ASD), ya que la
atipicidad se relacionara, en este sentido, con mecanismos de
accion muy diversos. Para autores de la relevancia de Gerlach
et al3 o Alamo et al.4, la relacion entre el ASD y la atipicidad dista
mucho de estar demostrada, y puede llegar a convertirse en uno
de los grandes mitos psicofarmacologicos de la pasada decada. La
clozapina es as considerada, aun hoy, como el farmaco mas eficaz
entre los antipsicoticos, pero tambien uno de los de mayores
efectos secundarios (ganancia de peso, somnolencia, sialorrea).
Algunos de los efectos indeseables son ademas potencialmente
graves (crisis comiciales dosis-dependientes, agranulocitosis), lo
que obliga al clnico a una monitorizacion estrecha del paciente.
La clozapina se absorbe rapidamente en el tracto gastrointes-
tinal, alcanzandose sus niveles plasmaticos-pico entre 1 y 4 h5. Se
metaboliza totalmente en el hgado, dando un metabolito que
posiblemente posea actividad antipsicotica (norclozapina), y su
vida media es de aproximadamente 16 h5, lo que podra permitir,
en la practica, una administracion diaria nocturna. La clozapina
esta indicada en la esquizofrenia resistente (fracaso de 2 ensayos
terapeuticos previos con antipsicoticos tpicos o atpicos a dosis y
duracion suficientes: equivalentes a 1.0001.200 mg/d de clor-
promacina durante al menos 8 semanas), y se esta usando cada
vez con mayor profusion, a dosis bajas, en la enfermedad de
Parkinson. Tambien esta indicada, como antipsicotico de eleccion,
en los pacientes con discinesias tardas6. Su equivalencia
aproximada con clorpromacina es de 1mg clozapina 2 mg de
clorpromacina. El tratamiento suele iniciarse con 25 mg una o dos
veces al da, incrementandose gradualmente hasta la dosis de
ataque habitual (300600 mg/d). Pueden precisarse dosis por
encima de 600 mg/d, aunque ello incrementa el riesgo de
convulsiones, que son dosis-dependientes, a una tasa del 14%
(1,8% entre 300 y 600 mg/d, 0,6% por debajo de 300 mg/d)5. La
aparicion de convulsiones puede reducirse sustancialmente con la
administracion concomitante de acido valproico, no precisandose
habitualmente de la retirada de la clozapina. Las dosis de
mantenimiento habituales se situan entre 200 y 400 mg/d.
Los efectos adversos mas frecuentes en el tratamiento con
clozapina son la sedacion, el incremento de peso y la hipersali-
vacion. El seguimiento de restricciones dieteticas y la realizacion
de ejercicio estan indicados para reducir el aumento de peso, al
igual que la reduccion de la dosis hasta la dosis mnima eficaz. En
cuanto a la sedacion, parece existir tolerancia con el paso del
tiempo, atenuandose la misma, aunque a veces es preciso tambien
reducir la dosis. La hipersalivacion, mas frecuente durante el
sueno y que puede ser preocupante, requiere en numerosas
ocasiones recubrir la almohada con una toalla. Clonidina, un
agonista alfa2 adrenergico, se ha mostrado eficaz en el trata-
miento de este molesto efecto indeseable7. Otros efectos indesea-
bles son la hipotension ortostatica y la taquicardia refleja, que
tambien se atenuan con el tiempo o bien responden a medidas
posturales. El estrenimiento, molesto en ocasiones, requiere
incremento de la ingesta de lquidos, dieta rica en fibra y/o
laxantes.
La agranulocitosis, el efecto indeseable potencialmente mas
grave de la clozapina, ocurre en un 0,52% de pacientes2,5, y obliga
a una monitorizacion estrecha del hemograma (en nuestro pas,
semanal durante las primeras dieciocho semanas y mensual a
partir de ah). Se considera debe suspenderse el tratamiento
cuando el recuento leucocitario baja de 3.000 cel/mm3 o el
97
numero de neutrofilos baja de 1.500 cels/mm3. En estos casos,
debe tambien obtenerse asesora de un internista o hematologo.
El tratamiento de la agranulocitosis con la administracion de
factor estimulante de las colonias granulocito-macrofago ha
conseguido reducir el tiempo de recuperacion de la medula osea8.
Debe prevenirse a los pacientes de que adviertan de la presencia
de fiebre y/o dolor de garganta, y debe informarse a los medicos
no psiquiatras que eviten el uso de otros farmacos potencialmente
depresores de la medula osea (carbamacepina, propiltiouracilo,
sulfonamidas, captopril, algunos AINES)5. La gran mayora de los
pacientes se recupera de la agranulocitosis cuando la condicion se
detecta precozmente y se suspende la clozapina9. La agranuloci-
tosis suele presentarse habitualmente entre las semanas 4 y 18
tras el inicio del tratamiento, con una relacion de 1:0,56 a favor de
la mujer10.
La primera aparicion de la clozapina en el mercado espanol
data de 1976, retirandose a finales de los anos 80 como
consecuencia de la comunicacion de diferentes fallecimientos
derivados de la agranulocitosis, principalmente en los pases
escandinavos. Concretamente, se describieron 16 casos de
agranulocitosis en una muestra de 2.5003.200 pacientes tratados
en las regiones del sur y el este de Finlandia11. Lieberman et al12,
por su parte, describieron agranulocitosis en 5 casos de pacientes
de ascendencia juda tratados con clozapina en los Estados
Unidos. Estos casos presentaban una incidencia significativamen-
te mayor de haplotipos HLA-B38, DR4 y DQw313, por lo que la
hipotesis de la vulnerabilidad genetica cobro relevancia. La
existencia en nuestro pas de una poblacion importante de
pacientes que requera el uso imprescindible de clozapina,
recayendo ante cualquier intento de cambio a otro antipsicotico,
mantuvo su consumo a traves del departamento responsable de la
autorizacion de medicacion extranjera en el Ministerio de
Sanidad, con datos de utilizacion inusualmente elevados para un
medicamento retirado del mercado9. El interes creciente de los
clnicos en su reintroduccion fomento la creacion de un grupo de
trabajo en 1992, compuesto por miembros del Ministerio de
Sanidad, el Instituto de Salud Carlos III, miembros de la empresa
Sandoz y 3 psiquiatras independientes. El objetivo de este grupo
fue el de desarrollar un sistema de control o monitorizacion de la
posible agranulocitosis similar al que se estaba ya implementando
en pases de nuestro entorno. Este sistema de control deba reunir
tres requisitos fundamentales9:
1. que fuera tan seguro como el de otros pases,
2. que se adaptase al maximo a las caractersticas de la asistencia
publica y legislacion espanolas, y
3. que produjese el mnimo de molestias y trabas burocraticas a
pacientes y psiquiatras.
Aunque el ultimo de estos requisitos no se ha cumplido, la
clozapina fue reintroducida en nuestro pas en 1993 con un
sistema de control hematologico que se mantiene a da de hoy. El
analisis de los datos de los primeros anos de monitorizacion en
nuestro pas arroja cifras de incidencia acumulada de agranulo-
citosis del 0,2%9, muy por debajo de las comunicaciones iniciales
escandinavas. En Estados Unidos y Europa, y a pesar de las
controversias generadas, el Clozaril Patient Monitoring System
(CPMS) se ha mostrado igualmente eficaz en la deteccion precoz
de la agranulocitosis y la reduccion sustancial de los fallecimien-
tos10. Abundando en esta cuestion, un reciente estudio finlandes
que siguio a una cohorte de esquizofrenicos durante 11 anos,
publicado en Lancet14, concluye afirmando que la mortalidad
asociada a la clozapina es sustancialmente inferior a la asociada a
otros antiplaicoticos tpicos y atpicos, y recomienda que vuelvan
a valorarse las restricciones impuestas al uso del farmaco.
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98 S. Ruiz-Doblado et al / Psiq Biol. 2010;17(3):96101
En cuanto a los resultados de clozapina en la clnica esquizofrenica,
numerosos trabajos han documentado mejora en los sntomas
positivos y negativos, sntomas de psicopatologa general como
ansiedad, depresion, ideas suicidas, hostilidad y falta de conciencia
de enfermedad, y una mejora anadida en el funcionamiento social,
capacidad de trabajo y calidad de vida6,15,16. La clozapina disminuye el
riesgo de recadas y de ingresos hospitalarios6. Existe debate acerca de
si la clozapina mejora realmente los sntomas negativos )primarios*
de la esquizofrenia o solo los pseudosntomas negativos (sedacion,
hipocinesia, SEP), as como tambien en la mejora o no del
funcionamiento cognitivo16,17. Desde el primer ensayo previo a la
comercializacion en Estados Unidos, realizado por Kane et al en
198818, se sabe que la clozapina es eficaz en pacientes resistentes a
otros antipsicoticos. Ensayos posteriores han refrendado ampliamente
la eficacia de este farmaco en esquizofrenia resistente al ser
comparado con otros1921. En cuanto a la eficacia en el tratamiento
de mantenimiento a largo plazo, Lindstrom22 siguio prospectivamente
a 96 pacientes ingresados tratados con clozapina durante un periodo
de 13 anos, mostrando los resultados que un 85% de los mismos
podan ser dados de alta y un 39% tena capacidad para trabajar, al
menos a tiempo parcial. Otros estudios prospectivos han tratado de
determinar el tiempo necesario para alcanzar la maxima respuesta.
As, Meltzer et al23 incluyeron en un estudio a 51 pacientes resistentes
al tratamiento con otros antipsicoticos tpicos al menos durante 35
meses, hallando respuesta (reduccion del BPRS de al menos un 20%),
al ano de instaurar la clozapina, en un 60% de los mismos. Mattes
et al24 senalaron en otro estudio prospectivo que la mejora
encontrada en los tratados con clozapina a las 12 semanas de
tratamiento era solo del 50% de la obtenida tras 2 anos de
tratamiento. Owen et al25, no obstante, no hallaron mejora adicional
a la encontrada en la semana 12 tras 4 anos de seguimiento. Estos
resultados discordantes podran estar relacionados con problemas
metodologicos (diseno de los estudios, falta de estandarizacion de las
dosis, pequeno tamano muestral, acuerdo sobre que constituye una
respuesta adecuada, etc.). Es bastante probable que los pacientes
tratados con clozapina continuen mejorando durante los primeros
meses de prolongacion del tratamiento.
Tras la instauracion de tratamiento con clozapina despues de 2
ensayos terapeuticos previos fallidos, un 4070% de pacientes
continua mostrando tambien resistencia2629. Numerosos autores
recomiendan en este paso, y antes de implementar alguna de las
estrategias de potenciacion que veremos a continuacion, deter-
minar los niveles plasmaticos de clozapina. Aunque no existe
acuerdo generalizado sobre la utilidad de los niveles plasmati-
cos30, parece que concentraciones de clozapina situadas en el
intervalo entre 250 y 750 ng/ml se relacionan con las tasas mas
bajas de recada31. Estas concentraciones suelen obtenerse con las
dosis habituales de ataque (300600 mg/d), aunque la dosis de
clozapina necesaria puede estar disminuda para mujeres,
ancianos y no fumadores31. Concentraciones inferiores a 200 ng/ml
predicen la recada con una sensibilidad del 73% y una
especificidad del 80%32, as como concentraciones alrededor de
los 1.000 ng/ml suelen acompanarse de signos de toxicidad31.
A pesar de no existir acuerdo unanime sobre la determinacion de
los niveles plasmaticos, parece razonable solicitarlos cuando se
sospeche incumplimiento, con pobre respuesta clnica a dosis
adecuadas, signos de toxicidad, abuso de cafena o nicotina,
enfermedad hepatica o aparicion de convulsiones33.
Estrategias de potenciacion en esquizofrenia refractaria a la
clozapina: aspectos generales
Como ya se ha mencionado anteriormente, entre un 40 y un
70% de pacientes refractarios lo son tambien al tratamiento
con clozapina2629. En estos casos se han desarrollado diversas
estrategias de potenciacion del tratamiento, unas derivadas de
estudios abiertos y de series de casos de la practica clnica cotidiana,
y otras (las menos) sustentadas en la evidencia proporcionada por
ensayos clnicos. Kontaxakis et al26, en una revision crtica de 15
estudios de potenciacion seleccionados, resenados en Medline entre
1980 y 2004, hallaron determinaciones plasmaticas previas de los
niveles de clozapina en solo 7 de ellos. En general, el tratamiento
combinado con otros antipsicoticos atpicos o con reguladores del
humor obtuvo una mejora adicional y fue bien tolerado por los
pacientes. Este mismo grupo27 reviso tambien los ensayos clnicos
realizados durante el mismo periodo de tiempo, acumulando 270
pacientes procedentes de 11 ensayos. Los criterios de inclusion
variaron ampliamente entre ellos, as como la dosis y la duracion del
tratamiento previo con clozapina. Se encontraron resultados
positivos basados en la evidencia para sulpiride, lamotrigina, litio y
etil-eicosapentanoato (E-EPA), un compuesto glutamatergico. Otra
revision de ensayos clnicos de potenciacion con antipsicoticos
atpicos encontro resultados discordantes29, as como una revision
Cochrane34. El resto de trabajos incide tambien en que los resultados
se derivan en mayor medida de comunicaciones anecdoticas, series
abiertas y estudios no controlados que de ensayos clnicos2629,3537,
describiendose en general potenciaciones de optimizacion D2 con
otros atpicos, potenciacion con reguladores del humor y estudios
experimentales con farmacos glutamatergicos. Las estrategias de
potenciacion pueden mejorar la respuesta clnica, disminuir la dosis
de clozapina necesaria y/o minimizar algunos efectos adversos. Nos
ocuparemos a continuacion de cada una de estas estrategias, que
sintetizamos en el Cuadro 1.
CUADRO 1 Estrategias de potenciacion en esquizofrenia
refractaria a clozapina
Antipsicoticos atpicos*: sulpiride/amisulpiride (&)
Risperidona (&)
Ziprasidona
Aripiprazol
Reguladores del humor*: Litio (&)
Acido valproico
Lamotrigina (&)
Terapia electroconvulsiva* (TEC) (&)
Experimentales*: moduladores glutamatergicos-NMDA
(&) Estrategias con mayor respaldo emprico
Estrategias de potenciacion con otros antipsicoticos atpicos:
dos mejor que uno?
Potenciacion con benzamidas (sulpiride y amisulpiride)
Munro et al38 incluyeron en un estudio de potenciacion con
amisulpiride a 33 pacientes con respuesta suboptima a clozapina,
evaluando la respuesta a los 3 y 6 meses de tratamiento combinado.
Se utilizaron la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), Global
Assessment Scale (GAS), Calgary Depression Scale (CDS), Calgary
Anxiety Scale (CAS) y diferentes escalas de efectos secundarios.
Concluyeron que amisulpiride obtena una sustancial mejora tanto
en sntomas positivos como negativos, con un perfil de efectos
indeseables tolerable de la combinacion. Por otro lado, Kreinin et al39
estudiaron la respuesta sobre la hipersalivacion de la adicion de
amisulpiride en 9 casos+11 casos con placebo, encontrando una
valorable mejora de este efecto adverso con amisulpiride, hecho que
tambien constataron Wang et al40 con sulpiride. Genc et al41
estudiaron, por su parte, a 56 pacientes refractarios a la clozapina,
asociando esta a una rama de amisulpiride y a otra de quetiapina. La
mejora obtenida por la rama de amisulpiride fue superior a la de
quetiapina. La combinacion fue tambien bien tolerada. Pani et al42
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S. Ruiz-Doblado et al / Psiq Biol. 2010;17(3):96101
eligieron amisulpiride como estrategia de potenciacion por su
favorable perfil sobre el peso corporal y los lpidos (en lugar de
olanzapina o risperidona), hallando que la adicion de 200800 mg/d
de amisulpiride al regimen de clozapina redujo la puntuacion BPRS
total, mejoro la impresion clnica global, los sntomas positivos y los
negativos, con una mejora global en el 7186% de los pacientes. En
esta estrategia de potenciacion, el antagonismo combinado D2D3
de amisulpiride y D4 de clozapina podra estar en la base de la
respuesta clnica.
Potenciacion con risperidona
Un ensayo controlado, a doble ciego y frente a placebo de 12
semanas de duracion43 encontro superioridad en la combinacion
de clozapina con risperidona 6 mg/d, tanto en sntomas positivos
como negativos. La tolerancia del tratamiento combinado fue
satisfactoria. Kontaxakis et al44 revisaron 15 estudios con esta
combinacion (2 ensayos controlados, 3 ensayos abiertos y 8 series
de casos), encontrando tambien resultados positivos en general,
aunque con algunos efectos indeseables: SEP o acatisia (9,3%),
sedacion (7%) e hipersalivacion (5,8%). Este mismo grupo tambien
encontro esta combinacion como la mas frecuentemente usada
tras revisar 15 estudios preexistentes26.
Potenciacion con ziprasidona
Una comunicacion de caso unico describio buena respuesta
con esta combinacion, sobre todo al permitir reducir la dosis
previa de clozapina y mejorar algunos efectos secundarios45.
Potenciacion con aripiprazol
Karunakaran et al46 describieron, analizando retrospectiva-
mente una muestra de 24 casos con esta pauta, una mejora en los
sntomas positivos, negativos, funcionamiento social y efectos
secundarios (perdida media de 5 kg en un 75% de los pacientes,
incremento moderado de HDL y una reduccion media de la
dosis de clozapina del 22%). Stoner et al47 usaron esta combina-
cion exitosamente en un paciente con intolerancia a dosis
elevadas de clozapina, lo que permitio reducir la dosis. Por
nuestra parte48, hemos descrito tambien buenos resultados en
los sntomas positivos, negativos y funcionamiento social
de 3 casos en los que se utilizaron dosis medias de clozapina +
aripiprazol.
Potenciacion con reguladores del humor
Litio
Existen comunicaciones de buenos resultados al anadir litio a
la clozapina26,37, sobre todo en pacientes esquizoafectivos. La
induccion de leucocitosis benigna, habitual en los tratamientos
con litio, podra representar aqu una ventaja.
Acido valproico
Se desconoce si la adicion de acido valproico a la clozapina
mejora los resultados del tratamiento de esta en monoterapia,
aunque puede resultar eficaz cuando se precisen dosis elevadas de
clozapina por su accion anticonvulsivante. Otros antiepilepticos
como fenitona o carbamacepina se desaconsejan por sus
efectos de induccion enzimatica microsomal y su potencial
mielotoxicidad.
99
Lamotrigina
Es, con diferencia, el farmaco mas estudiado y documentado4953.
Con esta asociacion existe una evidencia creciente de resultados
positivos, procedente tanto de metaanalisis52 como de ensayos
clnicos54,55 y series abiertas. El metaanalisis de Tiihonen et al56
agrupo 5 ensayos clnicos con 161 pacientes y un seguimiento de
10 a 24 semanas, obteniendo resultados significativamente
mejores que el placebo tanto en sntomas positivos como
negativos. La dosis de lamotrigina usada oscilo entre 100 y
400 mg/d. El mecanismo de accion hipotetizado en animales de
experimentacion podra estar relacionado con la accion de
lamotrigina en la reduccion de la hiperactividad, hiperlocomocion
y conductas estereotipadas inducidas por fenciclidina (mecanismo
NMDA-glutamatergico)49.
Tratamientos experimentales: moduladores glutamatergicos,
actuacion sobre radicales libres
La mayor parte de los tratamientos experimentales actuan
bloqueando el proceso de neurodegeneracion y apoptosis. La
excitotoxicidad es la va final comun en la que el proceso normal
de neurotransmision excitadora se desregula, excitandose la
celula nerviosa en exceso hasta provocarse su muerte2. Cualquier
proceso patologico que desencadene una alteracion en la
actividad glutamatergica podra dar lugar a una apertura excesiva
de los canales de calcio neuronales, entrando calcio al interior de
manera masiva, lo que producira toxicidad celular. El medio
interno neuronal es altamente sensible al calcio, alterandose tanto
la actividad enzimatica como la membrana celular. La activacion
de enzimas )peligrosos* dara lugar a la produccion de radicales
libres, con accion destructiva sobre diferentes elementos y
organulos como las membranas celular y nuclear y las mitocon-
drias2. En este sentido, la vitamina E ejercera una accion
limpiadora de radicales libres, y ha sido usada por este motivo
en diversos procesos neurodegenerativos como los accidentes
cerebrovasculares y la enfermedad de Alzheimer2. Tambien se ha
usado en la esquizofrenia2.
Diferentes estudios han senalado la existencia de una hipo-
funcion N-Metil-D-Aspartato (NMDA) en la esquizofrenia5761. Se
han tratado de identificar los mecanismos mediante los cuales el
cerebro se adapta a una persistente hipofuncion de los receptores
NMDA con el fn de desarrollar nuevas estrategias terapeuticas.
De este modo, el raton NR1-KD transgenico (acronimo de N-Metil-
D-Aspartato Receptor subunidad 1 Knock Down) ha sido usado
como modelo de experimentacion animal con el fn de estudiar el
papel de los receptores NMDA en la fisiopatologa de la
esquizofrenia57. En esta lnea, se sabe que los agonistas del
receptor metabotropico NMDA-glutamato (mGlu 2/3) mejoran los
sntomas positivos y negativos de la esquizofrenia59. Estudios
postmortem han hallado tambien una disregulacion en la
expresion genica de la subunidad GluN1 del receptor NMDA en
la esquizofrenia, con diferencias marcadas entre las regiones
hipocampicas derecha e izquierda58. Por lo tanto, es de esperar
que en los proximos anos asistamos a un incremento en el uso de
moduladores glutamatergicos en la esquizofrenia, bien en mono-
terapia, bien como tratamiento coadyuvante. En este sentido, ya
un reciente metaanalisis de 26 estudios, que incluye a un total de
800 pacientes60, ha descrito que algunos agonistas glutamatergi-
cos como la glycina, la D-serina y la sarcosina mejoran varios
dominios sintomaticos en los pacientes esquizofrenicos, mientras
que para otros compuestos como la cycloserina se describiran
resultados no concluyentes. La Minociclina, que bloquea la accion
neurotoxica de los antagonistas glutamatergicos, es asimismo
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100 S. Ruiz-Doblado et al / Psiq Biol. 2010;17(3):96101
efectiva en diferentes dimensiones psicopatologicas de la
esquizofrenia61.
Conflicto de intereses
Sergio Ruiz-Doblado ha realizado tareas de consultora
ocasionales para HealthCare Advisory Board (Montreal, Canada)
y LeadPhysician (Londres, UK). Ha recibido honorarios como
speaker de Janssen-Cylag, Otsuka Pharmaceuticals y Lilly, en
forma de derechos de autor de Doyma-Elsevier, y ha actuado
como revisor de la Revista Espanola de Salud Publica, BioMed
Central y Clinical Drugs Investigation. Antonio Baena-Baldomero y
Guadalupe Esparrago-Llorca declaran no tener conflicto de
intereses.
Bibliografa
1. Palacios-Santibanez JM, Mengod Losarcos G. Selectividad regional de los
antipsicoticos atpicos. En: Garca-Ribera C, editor. Nuevos antipsicoticos
atpicos. Barcelona: Masson; 1996. p. 2541.
2. Stahl S. Clozapina. En: Stahl S, editor. Psicofarmacologa esencial. Barcelona:
Ariel Neurociencia; 2002. p. 4802.
3. Gerlach J, Casey E. Drug treatment of schizophrenia: Myths and realities. Curr
Opin Psychiatry. 1994;7:6570.
4. Alamo C, Cuenca E, Lopez F. Antipsicoticos atpicos: perfil receptorial. En: Garca-
Ribera C, editor. Nuevos antipsicoticos atpicos. Barcelona: Masson; 1996. p. 124.
5. Kaplan HI, Sadock BJ. Clozapina. En: Kaplan HI, Sadock BJ, editores. Manual de
Farmacoterapia en Psiquiatra. Buenos Aires: Waverly Hispanica; 1993. p. 99103.
6. Gerlach J, Garca-Ribera C. Antipsicoticos atpicos: de los modelos animales a
los efectos clnicos. En: Garca-Ribera C, editor. Nuevos antipsicoticos atpicos.
Barcelona: Masson; 1996. p. 4365.
7. Dardennes RM, Al Anbar NN, Rouillon F. Succesful augmentation of clozapine-
resistant treatment of schizophrenia with clonidine. Prog Neuropsychophar-
macol Biol Psychiatry. 2010;34:7245.
8. Barnas C, Zwierzina H, Hummer M. Granulocite-macrophage colony stimulat-
ing factor (GM-CSF) treatment of clozapine-induced agranulocytosis: a case-
report. J Clin Psychiatry. 1992;53:2457.
9. Alvarez E. Experiencia en Espana con los antipsicoticos atpicos. En: Garca-Ribera
C, editor. Nuevos antipsicoticos atpicos. Barcelona: Masson; 1996. p. 83101.
10. Safferman AZ, Lieberman JA, Kane JM, Saymaski SR, Kinon BJ. Clozapina en la
esquizofrenia refractaria a tratamiento. En: Shriqui CL, Nasrallah HA, editores.
Aspectos actuales en el tratamiento de la esquizofrenia. Madrid: Edimsa;
1995. p. 367413.
11. Idanpaan-Heikkila J, Alhava E, Olkinuera M. Agranulocytosis during treatment
with clozapine. Eur J Clin Pharmacol. 1977;11:1938.
12. Lieberman JA, Johns C, Kane JM. Clozapine induced agranulocytosis: non-cross
reactivity with other psychotropic drugs. J Clin Psychiatry. 1988;49:2717.
13. Lieberman JA, Yunis J, Egea E. HLA-B38, DR4, DQw3 and clozapine-induced
agranulocytosis in Jewish patients with schizophrenia. Arch Gen Psychiatry.
1990;47:9458.
14. Tiihonen J, Lonnqvist J, Wahlbeck K, Klaukka T, Niskanen L, Tanskanen A, et al.
11 year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a population-
based cohort study (FIN11 study). Lancet. 2009;374:6207.
15. Meltzer HY. Treatment of neuroleptic-nonresponsive schizophrenic patient.
Schizophr Bull. 1992;18:51542.
16. Meltzer HY, Okayli G. Reduction of suicidality during clozapine treatment of
neuroleptic-resistant schizophrenia. Impact on risk-benefits assessment. Am J
Psychiatry. 1995;152:18390.
17. Carpenter WT, Conley RR, Buchanan RW, Breier A, Tamminga C. Patient
response and resource management: Another view of clozapine treatment of
schizophrenia. Am J Psychiatry. 1995;152:82732.
18. Kane J, Honigfeld G, Singer J. Clozapine for the treatment-resistant schizo-
phrenic: a double-blind comparison with chlorpromazine/benzotropine. Arch
Gen Psychiatry. 1988;45:78996.
19. Borison RL, Diamond BI, Sinha D. Clozapine withdrawal rebound psychosis.
Psychopharmacol Bull. 1988;24:2603.
20. Conley RR, Schulz SC, Baker RW. Clozapine efficacy in schizophrenic
nonresponders. Psychopharmacol Bull. 1988;24:26974.
21. Pickard D, Owen RR, Litman RE. Clinical and biological response to clozapine in
patients with schizophrenia: crossover comparison with fluphenazine. Arch
Gen Psychiatry. 1992;49:34553.
22. Lindstrom LH. The effect of long term treatment of clozapine in schizophrenia:
a retrospective study of 96 patients treated with clozapine for up to 13 years.
Acta Psychiatr Scand. 1988;77:5249.
23. Meltzer HY, Bastani B, Youngkwon K. A prospective study of clozapine in
treatment-resistant schizophrenic patients, I: preliminary report. Psychop-
harmacology (Berl). 1989;99:S6872.
24. Mattes JA. Clozapine for refractory schizophrenia: an open study of 14 patients
treated up to 2 years. J Clin Psychiatry. 1989;50:38991.
25. Owen RR, Beake BJ, Marby D. Response to clozapine in chronic psychotic
patients. Psychopharmacol Bull. 1989;25:2536.
26. Kontaxakis VP, Ferentinos PP, Havaki-Kontaxaki BJ, Paplos KG, Roukas DK,
Christodoulou GN. Case studies of adjunctive agents in clozapine-resistant
schizophrenic patients. Clin Neuropharmacol. 2005;28:503.
27. Kontaxakis VP, Ferentinos PP, Havaki-Kontaxaki BJ, Roukas DK. Randomized
controlled augmentation trials in clozapine-resistant schizophrenic patients: a
critical review. Eur Psychiatry. 2005;20:40915.
28. Remington G, Saha A, Chong SA, Shammi C. Augmentation strategies in
clozapine-resistant schizophrenia. CNS Drugs. 2005;19:84372.
29. Mouaffac F, Tranullis C, Gourevitch R, Poirier MF, Douki S, Olie JP, et al.
Augmentation strategies of clozapine with antipsychotics in the treatment of
ultraresistant schizophrenia. Clin Neuropharmacol. 2006;29:2833.
30. Centorrino F, Baldessarini RJ, Kando JC, Frankeburg FR, Volpicelli SA, Flood JG.
Clozapine and metabolites: concentrations in serum and clinical findings
during treatment of chronically psychotic patients. J Clin Psychopharmacol.
1994;14:11925.
31. Ulrich S, Baumann B, Wolf R, Lehmann D, Peters B, Bogerts B, et al.
Therapeutic drug monitoring of clozapine and relapse a retrospective study
of routine clinical data. Int J Clin Pharmacol Ther. 2003;41:313.
32. Xiang YQ, Zhang ZJ, Weng YZ, Zhai YM, Li WB, Cai ZJ, et al. Serum
concentrations of clozapine and norclozapine in the prediction of relapse of
patients with schizophrenia. Schizophr Res. 2006;83:20110.
33. Greenwood-Smith C, Lubman DI, Castle DJ. Serum clozapine levels: a review of
their clinical utility. J Psychopharmacol. 2003;17:2348.
34. Cipriani A, Boso M, Barbui C. Clozapine combined with different antipsychotic
drugs for treatment resistant schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev.
2009;8:CD006324.
35. Goff DC, Freudenreich O, Evins AE. Augmentation strategies in the treatment of
schizophrenia. CNS Spectr. 2001;6:90711.
36. Anil AE, Turgut IT, Rezaki M, Gogus A. A review on augmentation of clozapine
treatment. Turk Psikiyatri Derg. 2002;13:6577.
37. Zink M, Englisch S, Meyer-Lindenberg A. Polypharmacy in schizophrenia. Curr
Opin Psychiatry. 2010;23:10311.
38. Munro J, Matthiasson P, Osborne S, Travis M, Purcell S, Cobb AM, et al.
Amisulpride augmentation of clozapine: an open non-randomized study in
patients with schizophrenia partially responsive to clozapine. Acta Psychiatr
Scand. 2004;110:2928.
39. Kreinin A, Novitski D, Weizman A. Amisulpride treatment of clozapine-
induced hypersalivation in schizophrenia patients: a randomized, double-blind,
placebo-controlled cross-over study. Int Clin Psychopharmacol. 2006;21:
99103.
40. Wang J, Omori IM, Fenton M, Soares B. Sulpiride augmentation for
schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2010;1:CD008125.
41. Genc Y, Taner E, Candansayar S. Comparison of clozapine-amisulpride and
clozapine-quetiapine combinations for patients with schizophrenia who are
partially responsive to clozapine: a single-blind randomized study. Adv Ther.
2007;24:113.
42. Pani L, Villagran JM, Kontaxakis VP, Alptekin K. Practical Issues with
amisulpride in the management of patients with schizophrenia. Clin Drug
Investig. 2008;28:46577.
43. Josiassen RC, Joseph A, Kohegyi E, Stokes S, Dadvand M, Paing WW, et al. Clozapine
augmented with risperidone in the treatment of schizophrenia: a randomized,
double-blind, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry. 2005;162:1306.
44. Kontaxakis VP, Ferentinos PP, Havaki-Kontaxaki BJ, Paplos KG, Pappa DA,
Christodoulou GN. Risperidone augmentation of clozapine: a critical review.
Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2006;256:3505.
45. Zink M, Mase E, Dressing H. Ziprasidone-augmentation of clozapine. Psychiatr
Prax. 2004;31:25961.
46. Karunakaran K, Tungaraza TE, Harborne GC. Is clozapine-aripiprazol combina-
tion a useful regime in the management of treatment-resistant schizophrenia?
J Psychopharmacol. 2007;21:4536.
47. Stoner SC, Dahmen MM, Berges A, Petry WM. Augmentation of aripiprazole
with low-dose clozapine. Pharmacotherapy. 2007;27:1599602.
48. Sanchez-Arana Moreno T, Gonzalez-Moreno JM, Rueda-Villar T, Ruiz-Doblado
S. Potenciacion de clozapina con aripiprazol en esquizofrenia resistente:
informe de casos. Psiq Biol. 2007;14:7780.
49. Williams HJ, Zamzow CR, Robertson H, Dursun SM. Effects of clozapine plus
lamotrigine on phencyclidine-induced hyperactivity. Prog Neuropsychophar-
macol Biol Psychiatry. 2006;30:23943.
50. Dursun SM, McIntosh D, Milliken H. Clozapine plus lamotrigine in treatment-
resistant schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 1999;56:950.
51. Dursun SM, Deakin JFW. Augmenting antipsychotic treatment with lamo-
trigine or topiramate in patients with treatment resistant schizophrenia:
a naturalistic case-series outcome study. J Psychopharmacol. 2001;15:
297301.
52. Tiihonen J, Hallikainnn T, Ryynanen OP, Repo-Tiihonen E, Kotilinen I, Eronen
M, et al. Lamotrigine in treatment-resistant schizophrenia: a randomized,
placebo-controlled, cross-over trial. Biol Psychiatry. 2003;54:12418.
53. Kremer I, Vass A, Gorelik I, Bar G, Blanaru M, Javitt DC, et al. Placebo-
controlled trial of lamotrigine added to conventional and atypical antipsy-
chotics in schizophrenia. Biol Psychiatry. 2004;56:4416.
54. Zoccalli R, Muscatello MR, Bruno A, Cambria R, Mico U, Spina E, et al. The
effect of lamotrigine augmentation in a sample of treatment-resistant
schizophrenic patients: a double-blind, placebo-controlled study. Schizophr
Res. 2007;93:10916.
Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 13/07/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.

S. Ruiz-Doblado et al / Psiq Biol. 2010;17(3):96101 101

55. Goff DC, Keefe R, Citrome L, Davy K, Krystal JH, Large C, et al. Lamotrigine as
add-on therapy in schizophrenia: results of 2 placebo-controlled trials. J Clin
Psychopharmacol. 2007;27:5829.
56. Tiihonen J, Wahlbeck K, Kiviniemi V. The efficacy of lamotrigine in clozapine-
resistant schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophr
Res. 2009;109:104.
57. Ramsey AJ. NR1 knockdown mice as a representative model of the glutamate
hypothesis of schizophrenia. Prog Brain Res. 2009;179:518.
58. Vrajova M, Stastny F, Horacek J, Lochman J, Sery O, Pekova S, et al. Expression
of the Hippocampal NMDA Receptor GluN1 Subunit and its splicing isoforms
in schizophrenia: post-mortem study. Neurochem Res. 2010;35:9941002.
59. Marek GJ, Behl B, Bespalov AY, Gross G, Lee Y, Schoemaker H.
Glutamatergic (N-methyl-D-aspartate receptor) hypofrontality in schizophre-
nia: too little juice or a miswired brain? Mol Pharmacol. 2010;77:
31726.
60. Tsai GE, Lin PY. Strategies to Enhance N-Methyl-D-Aspartate Receptor-
Mediated Neurotransmission in Schizophrenia: A critical review and meta-
analysis. Curr Pharm Des. 2009;16:52237.
61. Chaves C, Marque CR, Trzesniak C, Machado de Sousa JP, Zuardi AW, Crippa JA,
et al. Glutamate-N-methyl-D-aspartate receptor modulation and minocycline
for the treatment of patients with schizophrenia: An update. Braz J Med Biol
Res. 2009;42:100214.