Fundamentos de Toxicología 2015 - 16 PDF

Toxicologa.
2015/16 28/2/2016
TOXICOLOGA
TEMA 1. Toxicologa
Origen y evolucin histrica. Txico. Concepto y divisin de la toxicologa.
Aspectos clnicos, ambientales, alimentarios, econmicos y forenses de la
Toxicologa. Concepto toxicidad y tolerancia. Relacin dosis-respuesta.
Antonio Juan Garca Fernndez

Dr. Antonio J. Garca Fernndez 1
BIBLIOGRAFA
RECOMENDADA
Repetto, M y Repetto, G. 2009. Toxicologa
Fundamental. 4 edicin. Daz de Santos, Madrid.
Klaassen, C.D.; Watkins III, J.B. 2005.

Fundamentos de Toxicologa de Casarett y
Doull. McGraw-Hill-Interamericana, Madrid.
Camen, A. y Repetto, M. 2006. Toxicologa

Alimentaria. Ed. Diaz de Santos. Madrid.
TOXICOLOGA
Ciencia que estudia los txicos o venenos
TXICO
Sustancia qumica, biolgica o fenmeno fsico que
puesta en contacto con un organismo es capaz de producir
algn efecto nocivo (orgnico, gentico, molecular,
funcional, celular o bioqumico) sobre l o sobre los
equilibrios dinmicos que sustentan la vida de ese
organismo, como consecuencia de lo cual se menoscaba
su salud pudiendo provocar incluso la muerte.
Antonio Juan Garca Fernndez 1

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Sola dosis facit venenum (S. XVI)
SUSTANCIA DL50 (mg/kg)

Zearalenona > 20.000
Etanol 10.000
Cloruro sdico 4.000
Fenobarbital sdico 150
Picrotoxina 5
Theophrastus Estricnina 2
Phillippus Aureolus
Bombastus von Tetrodotoxina 0.1 M.J.
Hohenheim
2,3,7,8-TCDD 0.001 Buenaventura
ORFILA
(1493-1541)
Paracelso Toxina botulnica 0.00001
Padre de la
Toxicologa Moderna
(1787-1853)
TOXICOLOGA GENERAL
Sustancias Qumicas. Panorama General
Se conocen ms de 8 millones de productos qumicos
100,000 son de uso comn

(farmacuticos, plaguicidas, etc.)
1,000 nuevos productos entran al mercado

cada ao
Se generan entre 300 y 400 millones de toneladas de

desechos peligrosos por ao
TOXICOLOGA GENERAL
Sustancias Qumicas. Panorama General
100,000 Sustancias primarias

4,000 Relativamente bien investigadas
toxicolgicamente
2,000 Sospecha de ser carcingenos
59 Confirmacin carcinognica en humanos
1,600 Evaluacin teratognica y fetotxica
800 Teratgenos en animales
50 Teratgenos en humanos
1,200 Frecuentemente asociadas con accidentes

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CLASIFICACIN DE LA TOXICOLOGA
1) Los fundamentos bsicos que la sostienen

Toxicologa General
2) Los efectos y la respuesta orgnica al insulto txico
Toxicologa Sistmica
3) Los compuestos implicados en casos de intoxicacin
Toxicologa Sistemtica
4) Los campos de aplicacin
Toxicologa Especial
5) Recopilacin de datos e informacin toxicolgica
desde el punto de vista regulador
Toxicologa Reguladora
Toxicologa General
] Los conceptos bsicos de la disciplina

] Las fases de la accin txica
(exposicin, toxicocintica y toxicodinamia)
] Las generalidades sobre los efectos
] Los mtodos de diagnstico, anlisis y tratamiento
] La evaluacin de la toxicidad (Toxicologa experimental)
] El estudio de los txicos y procesos especiales:
carcinognesis, teratognesis y mutagnesis.
Toxicologa Sistemtica
- Los metales y los compuestos inorgnicos

- Los plaguicidas
- Los solventes orgnicos
- Los compuestos txicos de origen vegetal
- Toxinas de origen mictico
- Zootoxinas

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Toxicologa Sistmica
] Toxicologa del sistema nervioso. NEUROTOXICOLOGA
] Toxicologa del hgado. HEPATOTOXICOLOGA
] Toxicologa de los riones. NEFROTOXICOLOGA
] Toxicologa de la sangre. HEMATOTOXICOLOGA
] Toxicologa de la piel. DERMOTOXICOLOGA
] Toxicologa del sistema inmune. INMUNOTOXICOLOGA
] Toxicologa del corazn. CARDIOTOXICOLOGA
]Toxicologa del comportamiento.
] Toxicologa del sistema reproductor (masculino y femenino)
] etc.
LA TOXICOLOGA EN EL CONTEXTO DE LA CIENCIA
PATOLOGA ZOOLOGA
BOTNICA INMUNOLOGA FISIOLOGA FARMACOLOGA
QUMICA GENTICA
BIOLOGA MEDICINA LEGAL
TOXICOLOGA
ANALTICA EXPERIMENTAL GENERAL
CLNICA
JUDICIAL AMBIENTAL ECOTOXICOLOGA

NUTRICIONAL
FARMACUTICA OCUPACIONAL
TOXICOLOGA REGULADORA
ESTABLECIMIENTO DEL RIESGO
Clasificacin de las sustancias

txicas
1. Por su naturaleza qumica
2. Por su mecanismo y lugar de accin
3. Por sus propiedades analticas

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Clasificacin de las sustancias txicas

1. Por su naturaleza qumica
a. Inorgnicas Metales: plomo, mercurio, etc.

Metaloides: arsnico
No metales: fsforo, azufre, etc.
Sales inorgnicas: ClNa, KClO3, ...
cidos y lcalis.
b. Orgnicas
Hidrocarburos Fenoles
Hidrocarburos halogenados Aminas y amidas
Alcoholes Compuestos azufrados
Alcoholes halogenados Alcaloides
Aldehidos y cetonas Compuestos nitro
cidos orgnicos Proteinas
steres de cidos orgnicos Glucsidos
Clasificacin de las sustancias txicas

2. Por su mecanismo y lugar de accin
A) Txicos de accin local o por contacto

Sobre piel, mucosas, rbol respiratorio: cidos, lcalis, xido ntrico,
cloroformo, etc.
B) Txicos de accin o de toxicidad sistmica.
A nivel respiratorio:
- Impiden la oxigenacin alveolar: ANTU.
- Impiden el transporte de O2 a los tejidos: nitritos.
- Impiden el consumo tisular de O2: cianuros.
A nivel de S.N.C.: Cloruro sdico, estricnina, insecticidas.
A nivel de aparato digestivo: irritantes, urea, herbicidas.
Txicos hepatotropos: aflatoxinas, rubratoxinas.
Txicos renales: ocratoxinas, etilenglicol.
Provocan cojeras o anomalas seas: fluorosis, seleniosis.
A nivel de piel y mucosas: talio, PCBs


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Clasificacin De Las Sustancias Txicas

3. Por Sus Propiedades Analticas
Txicos gaseosos y voltiles
Txicos extractivos
En medio cido
En medio alcalino
Metales y metaloides
Toxicidad. Relacin dosis-respuesta.
A) TOXICIDAD RELATIVA (A es ms txico que B)
Relacin dosis-respuesta Tolerancia
B) TOXICIDAD COMO CUALIDAD DE NOCIVIDAD

TOXICIDAD INMEDIATA/RETARDADA
TOXICIDAD AGUDA/SUBCRNICA/CRNICA
TOXICIDAD REVERSIBLE/IRREVERSIBLE
TOXICIDAD LOCAL/SISTMICA

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TOLERANCIA
Estado de disminucin de la sensibilidad al efecto txico esperado de una
sustancia como resultado de una exposicin previa a ella o a otra de estructura
qumica similar
Mecanismos:
1- Reduccin de la cantidad de agente txico que alcanza el lugar

donde se produce el efecto (tolerancia farmacocintica)
2- Disminucin de la respuesta de un tejido al txico
RESPUESTA POBLACIONAL A UN TXICO
Muchos
Individuos Individuos
individuos
Nmero de
resistentes Mayora de los sensibles

individuos
Efecto medio
Efecto Efecto
mnimo Mximo
pocos
Ligera Respuesta a la MISMA dosis Extrema
Poblacin Tpica
La Toxicogenmica
ofrece la posibilidad de
identificar y proteger
subpoblaciones
predispuestas a
padecer intoxicaciones
ind Iden
ivi tific
d ar
d uo Menos
se ifere s co sensible
ns n
Identifica poblacin con respuesta normal ibi nte
qu l
m idad
ica
Ms
sensible

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FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD DE LAS SUSTANCIAS
INTENSIDAD DE LA ACCIN TXICA
DOSIS/CONC. CAPACIDAD DE ATRAVESAR SENSIBILIDAD DEL

BIODISPONIBLE BARRERAS BIOLGICAS RECEPTOR
MEDIO AMBIENTE INDIVIDUO SUSTANCIA TXICA
Condiciones climticas y Especie Dosis

meteorolgicas
Tamao del individuo Propiedades fsicas
Actividad lumnica
Edad Propiedades qumicas
Temperatura ambiental
Sexo Intensidad y frecuencia
Presin atmosfrica de la exposicin
Estado general de salud
Idiosincrasia individual
ACCIN TXICA
FASE DE
EXPOSICIN FASE
TOXICOCINTICA FASE
TOXICODINAMIA
Absorcin
Dosis
Distribucin Interaccin
RIESGO desintegrada, Txico Efecto
Metabolismo Txico-
(Dosis) disuelta o libre nocivo
Acumulacin -organismo
dispersa
Eliminacin
EFECTOS TXICOS
LOCALES: Ej. quemadura por cido clorhdrico
SISTMICOS: Ej. accin del plomo sobre el SNC
REVERSIBLES: Ej. inhibicin de d-ALAD por el plomo
IRREVERSIBLES: Ej. inhibicin de AChE por organofosforados
INMEDIATOS: Ej. convulsiones por estricnina
DIFERIDOS: Ej. neoplasias por carcingenos
MORFOLGICOS: Ej. necrosis heptica por tetracloruro de carbono
FUNCIONALES: Ej. parlisis flcida por toxina botulnica
BIOQUMICOS: Ej. inhibicin de AChE por carbamatos


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GLOSARIO DE TRMINOS
TOXICOLGICOS (Repetto*)
Absorcin Efecto Crtico Efecto subcrnico
Activacin metablica Desintoxicacin Epigentico
Acumulacin Destoxicacin Exposicin
Agudo Diana biolgica Hormesis
Agente alquilante Dosis Intoxicacin
Antdoto Dosis efectiva In vitro e in vivo
Antimetabolito Dosis Letal Media Margen de exposicin
Apoptosis Dosis Letal Mnima Mxima concentracin
Biodisponibilidad Dosis Mxima Tolerable admisible
Carcingeno Dosis Txica Muestra
Cocarcingeno Efecto latente Mutagnesis
Concentracin Efecto poblacional NOEL
Concentracin Efectiva Efecto retardado Peligro
Concentracin Letal Efecto sistmico Poblacin en riesgo
Concentracin Letal Mnima Efecto subagudo
Concentracin Media Efecto subclnico
Ponderada en el Tiempo
*Toxicologa Fundamental
GLOSARIO DE TRMINOS
TOXICOLGICOS (Repetto*)
Polimorfismo (gentico) Toxicometra
Poblacin Toxicovigilancia
Receptor Riesgo Toxificacin
Riesgo adicional Toxina
Riesgo admisible Tumor
Seguridad Valores gua
Seguridad qumica Veneno
Sndrome Vida media
Sistmico Xenobitico
Techo, valor lmite umbral ndices biolgicos de
Toxicidad exposicin (IBE)
Toxicidad aguda Ingesta Diaria Admisible
Toxicidad crnica ndice de Calidad
Toxicidad subcrnica Ambiental
Dr. Antonio J. Garca Fernndez *Toxicologa Fundamental

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TOXICOLOGA
TEMA 2. Toxicocintica I
Exposicin a txicos: Cronologa de la exposicin: aguda, subcrnica y crnica. Vas
de entrada. Absorcin de sustancias txicas. Distribucin orgnica de txicos.


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Fases de la accin Dosis

txica
Fase de Exposicin Desintegracin de la forma presentada
Disolucin del principio activo
Principio activo disponible para absorcin Retencin
Fase de Toxicocintica Absorcin Metabolismo

Distribucin Eliminacin
Principio activo disponible para accin Disponibilidad
biolgica
Fase de Toxicodinamia Interaccin del txico con el receptor
Dr. Antonio J. Garca Fernndez Efecto 28
Exposicin
Puesta en contacto del txico con el organismo.
Condicionado por: Intensidad y grado de dicha

exposicin Ambientales
Factores Del organismo
De la sustancia
AGUDA, SUBCRNICA Y CRNICA
Principio activo disponible para la absorcin

Clasificacin de las
intoxicaciones
Segn el tipo del exposicin
Aguda: aparicin de un cuadro clnico patolgico
dentro de las primeras 24 hrs. despus del
contacto con un agente.
Crnica: es la consecuente por repetidas

exposiciones (recidivantes). Suele presentar
cuadros clnicos difusos, pocos claros.
Agudas sobre crnicas: exposicin aguda sobre

una base de exposicin crnica al mismo
agente.
Desconocidas Dr. Antonio J. Garca Fernndez 30

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Cintica toxicolgica (Toxicocintica)
Aquellos procesos que sufre una sustancia con

capacidad txica desde que se pone en contacto
con el organismo hasta que es eliminada (o en su
caso, acumulada)
Absorcin Distribucin Metabolizacin Eliminacin

(Acumulacin)
Principio activo disponible para la accin

Vas de entrada
Intravascular
Inhalatoria: Alvolos Tracto superior
Mucosa: Sublingual Vaginal Nasal Ocular
Intraperitoneal
Rectal
Intramuscular
Subcutnea
Oral
Drmica Dr. Antonio J. Garca Fernndez 32
FORMAS DE EXPOSICIN
Ambientales
Profesionales
Producto, frasco
Por error en Frmula o componente
Dosis (de adulto a nio)
Accidentales Medicamentosas Por interaccin
Por intolerancia: barbitricos,

procana, penicilina, sulfamidas,
fenotiazinas.
Alimentarias

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Ambientales
Profesionales
Profesionales

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FORMAS DE EXPOSICIN
Alimento txico Pescado, vegetales.
Envase Plomo, plstico

Intoxicacin : botulismo,
Bitica aflatoxinas.
Toxiinfeccin: estafilococos,
Salmonella spp., E. coli.
ALIMENTARIAS
Abitica Plaguicidas
Hormonas
Diversos
Autorizados
Aditivos Fraudulentos
Accidentales
FORMAS DE EXPOSICIN
Homicidios
Suicidios abortos Alcohol,
Toxicofilias, dependencia Cannabis, opio,
anfetaminas,
LSD, solventes.
VOLUNTARIAS
Doping
Afrodisiacos. Yohimbina, alucingenos, euforizantes
Envenenamientos de animales

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EXPOSICIN
Exposicin = Concentracin x cantidad de contacto
E = C x CR x EFD x 1
PC AT
n E = Exposicin (mg/kg peso corporal/da)

n C = concentracin del compuesto qumico (mg/L)
n CR = cantidad de contacto (o de materia contaminada (aire, agua,
alimento) por da
n FED = Frecuencia de Exposicin y Duracin, (cuanto tiempo y cada
cuanto tiempo (DE = das/aos o FE = aos)
n PC = peso corporal (kg)
n AT = tiempo medio (das)
DETERMINACIN DEL GRADO DE EXPOSICIN
EJEMPLO: Determinar la exposicin oral a tricloroetano en agua de consumo
Premisas:
-CR x EFD= 2 L/d de agua
-C = 1 ug/L Tricloroetano
-Absorcin completa
-PC= peso corporal medio de un adulto () 70 kg
-AT = 1 da
E = C x CR x EFD x 1
PC AT
Exposicin
1 ug/L x 2 L/da/adulto ()
= 2 ug/da/70 kg
= 0.0286 ug/kg de peso/da
Absorcin Paso de la sustancia desde el exterior

hacia los fluidos biolgicos (sangre, linfa, LCR)
Exterior
Membrana: PIEL Respiratoria
MUCOSA Digestiva
Fluido intersticial Ocular
Membrana CAPILAR
PLASMA
Membrana CAPILAR
Fluido intersticial
Membrana CELULAR
Fluido intracelular
Procesos de trnsito

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Formas de paso a travs

de membranas biolgicas
Gradiente de
Forma Mecanismo Presin concentracin
Filtracin Paso por poros S Dependiente
Difusin Dilucin -- Dependiente
Transporte
T. Facilitado Portador -- Dependiente
T. Activo Portador + ATP -- Independiente
Paso a travs de membranas

pH pH alto
biolgicas
..
.
bajo .. pKa: pH de una solucin en la que hay
.. igual cantidad de sustancia ionizada
. CIDOS
.. que sin ionizar
..
.
..
..
.
..
.. Sustancia
BASES ... Sustancia HIDROSOLUBLE
..
. LIPOSOLUBLE
..
..
.
..
..
.
..
LUZ
..
.
GASTROINTESTINAL
NO Ionizada
Sustancia Sustancia
Ionizada LIPOSOLUBLE HIDROSOLUBLE
Condiciones para el paso de sustancias
1- Pequeo radio atmico o molecular

2- Coeficiente de particin lpido/agua de la forma no
ionizada
Aceite de
oliva
Cp = [D.O.] / [H2O]
Heptano
n-Octanol
Hidrosoluble
Liposolubles s
Apolares Polares
Ionizadas

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Absorcin por las vas respiratorias

Gase Lquidos Sol. y Lq. finamente
s voltiles dispersos
Inhalacin de partculas
Tamao partculas
laringe
Nasofarngea > 5 m
traquea
Bronquio
primario
Bronquio 1-5 m Traqueobronquial

secundario
Bronquiolo
alveolo < 1 m alveolos

Absorcin: capilares
Dr. Antonio J. Garca Fernndez Macrfagos (pinocitosis)
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Retenidos
Absorcin digestiva

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Absorcin gastrointestinal
pH .. pH
Ploro .
bajo .. alto
.. CIDOS
Estmago .
..
..
.
pH 1-3.5 ..
..
.
Duodeno BASES ..
pH 5-6 ..
.
..
Yeyuno ..
.
Intestino ..
..
.
LUZ
Grueso
pH 7-8 GASTROINTESTINAL
Ileon
NO Ionizada
pH 8
Ionizada
Factores que determinan la

absorcin digestiva
La naturaleza del contenido digestivo

El pH del estmago
El estado de llenado del aparato digestivo
La motilidad intestinal
Las caractersticas fsico-qumicas de la
sustancia
etc.
Absorcin a travs de la piel

PIEL INTACTA: PIEL DAADA:
- Liposolubles
- Hidrosolubles en vehculo - Todas
oleoso

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Absorcin cutnea
Txicos que pueden absorberse por piel

y causar intoxicacin aguda:
Organofosforados
Anilinas
Derivados halogenados de los
hidrocarburos.
Derivados nitrados del benceno
Sales de talio

capacidad txica desde que se pone en contacto
con el organismo hasta que es eliminada (o en su
caso, acumulada)
Absorcin Distribucin

Distribucin

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Formas de distribucin
- Disueltos en agua plasmtica

- Unidos a protenas que se unen a iones y molculas pequeas
- Molculas apolares o liposolubles se unen a lipoprotenas y
- Plomo se transporta fijado al estroma de los hemates
- Las protenas plasmticas y las tisulares fijan la mayora de Xb por
absorcin mediante enlaces estables pero reversibles, de carcter inico,
enlaces de hidrgeno, ion/dipolo, fuerzas de Van der Waals.
- Otras protenas especficas: ceruloplasmina (Cu), transferrina (Fe),
metalotionena (Cd, Zn, Pt, etc), niquelplasmina (macroglobulina).
- Lpidos intra y extracelulares (TG, PL, Esteroides) retienen o transportan
xenobiticos por disolucin, conforme a su coeficiente de reparto, e
intervencin de enlaces no inicos y fuerzas de Van der Waals.
Clculo del reparto de un xenobitico

entre fluidos y tejidos
CDT* = [tejido] / [sangre]
Depende de: - lipo/hidrosolubilidad

- peso molecular
- estado de agregacin
* Coeficiente de distribucin tisular

Acumulacin selectiva de
los txicos
Organoclorados y Tejido
solventes polares nervioso y adiposo
Plomo y flor Huesos
Arsnico Uas y pelo
Mercurio Rin

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EJEMPLOS DE FIJACIN EN SITIOS

DE ELECCIN
Melanina de ojo Compuestos policclicos

aromticos
Huesos y dientes Algunos metales y aniones

orgnicos: ej. Plomo,
fluoruros, estroncio y
uranio.
Tetraciclina

DE ELECCIN
Barrera hematoenceflica
Organofosforados y Cloroformo
organoclorados
Mercurio
Monoxido de carbono
Arsnico
Tetraetilo de plomo
Tetracloruro
Organomercuriales de carbono

DE ELECCIN
Placenta Grasas
DDT Insecticidas
Tricloroetileno organoclorados
Plomo Bifenilos policlorados

(BPC)
Cadmio
Alcohol

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(Lic. Veterinaria)
TOXICOLOGA
TEMA 3. Toxicocintica II.

Caractersticas generales y fases de la biotransformacin.
Biotoxicacin. Reacciones de biotransformacin. Eliminacin de los
txicos. Modelos cinticos.


capacidad txica desde que se pone en contacto con
el organismo hasta que es eliminada (o en su caso,
acumulada)
Absorcin Distribucin Metabolizacin

Qu persigue la metabolizacin?
El organismo la utiliza con fines energticos o plsticos
Si la molcula no es til intenta eliminarla
Si la molcula es nociva intenta inactivarla y eliminarla
Para eliminarla (por va renal) la molcula ha de ser

hidrosoluble

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Metabolismo o
biotransformacin de
sustancias txicas
Toda la serie de modificaciones que una sustancia

sufre desde que ingresa en el organismo y que
tienden a disminuir su toxicidad y facilitar su
eliminacin. DESTOXICACIN.
BIOACTIVACIN
DESTOXICACIN BIOTOXICACIN
SNTESIS LETAL
Ejemplos de biotoxicacin
Sust. original Metabolito Lugar Efecto
Aflatoxina B1 Aflatox. 23-xido Hgado Cncer
heptico
Amigdalina Mandelonitrilo Flora intest. Hipoxia
celular
Tetracl. de C. Triclorometano Hgado Necrosis
heptica
Cicasina Metilazoximetanol Flora intest. Tumor heptico
Etanol Acetaldehdo Varios rganos Efectos

generales
Fluoracetato Fluorocitrato Varios rganos Efectos
generales
Metanol Formaldehdo Hgado, retina Tox. ocular y general
Paratin Paraoxn Hgado Parlisis

neuromuscular
Alcal. Pirrolizid. Deriv. Pirrlicos Hgado
Dr. Antonio J. Garca Fernndez Necrosis heptica 65
CH3-CH2- S CH3-CH2- O
O O
P P
CH3-CH2- O NO CH3-CH2- O NO
O 2 O 2
PARATIN PARAOXN

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Toxicidad de los organofosforados (DL50

(mg/kg), oral en rata)
Forma Tiono Forma Oxo
Paratin 5.0 Paraoxn

3.5
Pyrazotin 36.0 Pyrazoxn

4.0
Fenitrotin 1250 Sumioxn

120
Sulfotepp 5.0 Tepp

2.0
Akton 146 Clorfenvinfs

10-40
Qu reacciones utiliza el organismo

para la metabolizacin?
REACCIONES DE FASE I (DE DEGRADACIN)
REACCIONES DE HIDRLISIS
REACCIONES DE OXIDACIN MICROSOMALES
NO MICROSOMALES
REACCIONES DE REDUCCIN MICROSOMALES

NO MICROSOMALES
REACCIONES DE FASE II (DE CONJUGACIN)

CONJUGACIN CON CIDO GLUCURNICO
CONJUGACIN CON AMINOCIDOS
CONJUGACIN CON CIDO SULFRICO
CONJUGACIN CON CIDO ACTICO
METILACIN
REACCIONES DE
HIDRLISIS
H2 O
R C C O R R C C OH + HO R
O Esterasa O
Hidrlisis de steres
Hidrlisis de amidas
H2 O
R C C N R R C C OH + H2N R
O Amidasa O
Otras: glucosidasas y glucoronidasas.


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OXIDACIN
Hepatocito (R.E.)
SUSTRATOS:
Alcoholes
Aldehdos
cidos orgnicos
Comp. Cadenas hidrocarbonadas ramificadas
Aminas orgnicas
OXIDACIONES MICROSOMALES
Oxidacin aliftica de cadenas laterales
Hidroxilacin aromtica
Epoxidacin
Desaminacin oxidativa
N, O, S - dealquilacin
Dealquilacin de metaloalcanos
N - oxidacin
N - hidroxilacin
Sulfoxidacin
Desulfuracin
Deshalogenacin oxidativa
OXIDACIONES NO MICROSOMALES
Mono y diamino oxidacin

Deshidrogenacin de alcoholes
Deshidrogenacin de aldehidos

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REDUCCIONES MICROSOMALES
Nitrorreduccin
Azorreduccin
Deshalogenacin reductora
REDUCCIONES NO MICROSOMALES
Reduccin de aldehidos
REACCIONES DE CONJUGACIN
Introduccin en la molcula de un grupo cido

fuerte para aumentar su hidrosolubilidad y su
eliminacin renal.
Excepcin: acetilacin y metilacin
REACCIONES DE CONJUGACIN
Con cido glucurnico

Con aminocidos
Con cido sulfrico
Con cido actico
Metilacin

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capacidad txica desde que se pone en contacto con
el organismo hasta que es eliminada (o en su caso,
acumulada)
Absorcin Distribucin Metabolizacin Eliminacin

(Acumulacin)

Eliminacin de las sustancias

txicas
- Filtracin glomerular
Eliminacin renal pasiva
- Difusin tubular pasiva
Eliminacin biliar - Secrecin tubular activa
Eliminacin pulmonar
Eliminacin por leche
Eliminacin por las heces
Eliminacin por sudor, saliva, lgrimas y pelo

Rin: constitucin y estructura

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Eliminacin renal
- Filtracin glomerular pasiva
- Secrecin tubular activa

Variaciones cinticas segn pH

urinario
Eliminacin Velocidad
pH orina urinaria de metabolizacin
ALTO
Para compuestos cidos
BAJO
ALTO
Para compuestos bsicos
BAJO

txicas
Eliminacin pulmonar TODAS !!!
Eliminacin por leche Contra gradiente

Sulfo o Glucurono-Conj.


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txicas
Gaseosas a T corporal
Eliminacin pulmonar Equilibrio Lquido-Gas
Eliminacin por leche Lquidos voltiles
Eliminacin por las heces DIFUSIN SIMPLE !!!


txicas
Compuestos bsicos
Eliminacin pulmonar Compuestos liposolubles
Eliminacin por leche Semejantes al calcio
Eliminacin por las heces DIFUSIN SIMPLE !!!


txicas
No absorbidos
Eliminacin pulmonar Eliminados por bilis
Eliminados por saliva y
secreciones
Eliminacin por las heces Eliminados por va
respiratoria

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txicas
Eliminacin pulmonar

MODELOS TOXICOCINTICOS
Modelo monocompartimental:
Un solo compartimiento
No afinidad por tejido
Distribucin instantnea por todo
Modelo multicompartimentales:
Distribucin no homognea y lenta
Concentracin en tejidos
Un compartimiento central y uno o ms
compartimentos perifricos.
Compartimentos (criterios):
- El riego sanguneo
- Las caractersticas fsico-qumicas de los

tejidos
Plasma y hemates
rganos bien irrigados
Tejidos poco irrigados
Tejidos con irrigacin mnima

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
En la prctica:
Sangre
Vsceras muy irrigados
Tejido adiposo
Hueso, pelos y uas
BICOMPARTIMENTAL
CENTRAL PERIFRICO
Digestivo Adiposo
Pulmonar Muscular
Renal Cutneo
Encfalo
Corazn
Glndulas secrecin interna
Parmetros necesarios en el estudio

toxicocintico
Parmetros fisiolgicos: peso y volumen corporal,

volumen del compartimiento, volumen y flujo sanguneo,
ritmo respiratorio.
Parmetros fsico-qumicos: coeficiente de particin

del xenobitico en tejido/sangre y aire/sangre,
constantes de absorcin, distribucin y eliminacin y
constantes de biotransformacin

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
TOXICOLOGA (Veterinaria)
TEMA 4. Toxicodinamia.
Definicin. Interaccin txico-biomolcula. Mecanismos de
accin txica.
Dr. Antonio Juan Garca Fernndez

INTERACCIN TXICO-MOLCULA BIOLGICA
Absorcin Exposicin Reaccin con

compuestos de
bajo peso molecular
Formacin de
metabolitos
no reactivos
Reaccin con
compuestos de
alto peso
Distribucin Formacin de Distribucin molecular
metabolitos
reactivos
Efecto Efecto
txico gentico
Interferencia
con receptores general
Efecto
Eliminacin inmungeno
Efecto
Efecto carcingeno
funcional
Dr. Antonio J. Garca Fernndez
Efecto 92
teratgeno
Importancia del estudio

del mecanismo de accin
1. Proponer un tratamiento adecuado en
casos de intoxicacin.
2. Estudiar el desarrollo y uso de un

antdoto.
3. Aplicar pruebas diagnsticas.
4. Comprender las alteraciones

producidas a nivel bioqumico.

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
TOXICODINAMIA
Estudia la interaccin entre las molculas del txico
y las molculas efectoras (receptores) del organismo
gracias a la cual se produce la accin txica
Mecanismos de accin
Inespecficos Especficos
Accin sobre estructura celular Accin sobre la funcin celular

- Modificaciones en permeabilidad
- Destruccin total de la clula
- Modificaciones enzimticas: induccin,
- Alteracin de membrana celular
activacin, inhibicin.
- Alteracin de organelas
- Modificaciones reproduccin celular:
genotoxicidad, mutagnesis, carcinog.,
teratognesis
Mecanismos de accin
Interferencia con sistemas enzimticos
Bloqueo de transporte de oxgeno por Hb
Interferencia con funciones generales de la clula
Interferencia con sistema ADN-ARN
Reacciones de hipersensibilizacin
Irritacin qumica directa de tejidos
Toxicidad tisular
Mecanismos de accin I
Interferencia con sistemas enzimticos
Inhibicin irreversible: Ej. AChE-OP
Inhibicin reversible: Antimetabolitos
Desacoplamiento de reacciones bioqumicas
Secuestro de metales esenciales
Bloqueo del suministro de oxgeno

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
INTERFERENCIA CON SISTEMAS ENZIMTICOS

INHIBICIN IRREVERSIBLE. OPs-AChE
INHIBICIN REVERSIBLE.
Antimetabolitos: qumicamente parecidos a sustratos de enzimas y compiten
con ellos por la unin (Ej. fluoroacetato compite con acetato en el C. krebs).
DESACOPLAMIENTO DE REACCIONES BIOQUMICAS.
Desacopladores (interfieren sntesis de ATP) E generacin de E
combustin combustibles y oxgeno.
(Ej. cloro, nitrofenoles, herbicidas bipiridlicos, etc)
SECUESTRO METALES ESENCIALES.
Secuestro de metales o minerales que son cofactores de enzimas. Ej. BAL,
ditiocarbamatos, EDTA.
BLOQUEO SUMINISTRO OXGENO.

Unin al Fe en la cadena deDr.citocromos funcin reductora
Antonio J. Garca Fernndez asfixia97BQ
BLOQUEO DEL TRANSPORTE DE

OXGENO
Carboxihemoglobina CO-Hb
Metahemoglobina Nitratos, cloratos, aminas aromticas, etc.
Sulfohemoglobina Compuestos azufrados
Procesos hemolticos Cobre, tensioactivos, etc.
INTERFERENCIAS EN FUNCIONES
GENERALES DE LA CLULA
Accin anestsica. Solventes orgnicos apolares (ter,

ciclopropano, halotano, etc.)
- Actividad espontnea celular
- Transporte de oxgeno
- Utilizacin de nutrientes
Interferencia en la neurotransmisin. Estricnina,

nicotina, toxina botulnica, tetrodotoxina, saxitoxina,
atropina, etc.

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
INTERFERENCIAS CON ADN-ARN

(SNTESIS PROTENAS)
Duplicacin del ADN

Transcripcin del ADN al ARN-m
Traduccin de informacin del ARN-m
Sntesis de proteinas y cidos nuclicos
Aspectos importantes:
Accin citosttica (inhibicin divisin celular. Ej. epxidos)

Accin inmunodepresora (Depresin reacciones de defensa)
Accin mutgena (Alteracin en propiedades genticas. Ej.
alquilantes)
Accin carcingena (Divisin activa no armnica. Ej. cadmio,
hidrocarburos policclicos,
Dr. Antonio aminas aromticas, etc.) 100
J. Garca Fernndez
REACCIONES DE
HIPERSENSIBILIZACIN
Incremento de la susceptibilidad del ente biolgico a un txico.
No son caractersticas de una sustancia determinada
Formacin de anticuerpos especficos contra el txico que

funciona como antgeno.
Los rganos principalmente afectados: piel y vas respiratorias.
Algunas de las reacciones necesitan la accin directa de la luz

(reacciones fotoalrgicas, de fotosensibilizacin y fototxicas)
IRRITACIN QUMICA DIRECTA

Es la respuesta al efecto provocado tras la puesta en
contacto por primera vez de una sustancia irritativa o
custica con la piel o mucosas.
Ejemplos: cido ntrico, sulfrico, clorhdrico, etc.
TOXICIDAD TISULAR
Reaccin al txico que se manifiesta en el tejido con
formacin de grandes vacuolas, acumulacin de grasa y
necrosis. En hgado y rin.
Ej: Cloroformo, tetracloruro deFernndez
Dr. Antonio J. Garca carbono, etc 102

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
MODIFICACIN DE LA ACTIVIDAD ENZIMTICA
- Se manifiestan con modificaciones metablicas y/o del estado de salud

- Especialmente importantes en el catabolismo de frmacos
- Incremento de potencialidad de carcingenos.
ACTIVIDADES ENZIMTICAS REGULABLES:
- Activacin: velocidad de reaccin

- Induccin: nmero de molculas de enzima
- Disminucin: inhibicin, destruccin o cambios desfavorables en el medio
A. Disminucin de actividad por:
1. Destruccin (pH, temperatura, reaccin, etc.)
2. Inhibicin, por:
- Estereoismeros
- Elementos tiolprivos
- Compuestos metalprivos
B. Aumento de actividad
1. Actividad de protoenzimas.
- Hidrlisis (proteasas, fosfatasas, fosfolipasas)
- Fosforilacin (fosforilasas, quinasas)
2. Activacin alostrica.
- Cambio conformacional por:
Iones metlicos
Grupos tioles
Radiaciones
- De protenas reguladoras.
(Ca-calmodulina)
- Por mediadores.
Ca++, AMP-c, GMP-c, Prot-G sobre:
quinasas, fosfolipasas, etc.
3. Induccin enzimtica
4. Optimizacin del medio

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
Ejemplos de productos qumicos cuyo

mecanismo es la inhibicin enzimtica
y tipo de dao que producen:
PRODUCTO ENZIMA FUNCIN

QUMICO INHIBIDA ALTERADA
CNH Citocromo oxidasa Respiracin celular
Organofosforados Acetilcolinesterasa Transmisin sinptica

Carbamatos colinrgica
Plomo Hemosintetasa Sntesis hemtica

ALA-deshidratasa
Arsnico Piruvato Catabolismo oxidativo

deshidrogenasa
Inhibicin enzimtica. Utilidad prctica

de su conocimiento.
Para el diagnstico:
Cuando las alteraciones enzimticas

son muy bien conocidas; pueden ser
utilizadas como marcador biolgico
en la fase subclnica.
Ej. Intoxicacin por plomo

Inhibicin enzimtica. Utilidad prctica

de su conocimiento.
Para el tratamiento:
Cuando la inhibicin enzimtica es
altamente especfica y gran parte de
los efectos txicos se derivan de ese
tipo de lesin molecular, es posible
tratar y revertir esas alteraciones,
desapareciendo los efectos clnicos.
Ej. Intoxicacin por organofosforados


Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
TEMA 5
Mutagnesis
Carcinognesis
Teratognesis
Dr. Antonio Juan Garca Fernndez

CARCINGENO
Un carcingeno se define como

aquel agente con capacidad de
inducir la produccin de tumores.
Aunque carcingeno etimolgicamente indica

el aumento de la formacin de carcinomas, en
la actualidad incluye cualquier compuesto que
origine un tumor maligno o metastatizante o
benigno, no metastatizante .
Cundo existe el fenmeno de

carcinognesis?
Se considera que existen fenmenos de carcinognesis

cuando se da alguna/s de las siguientes situaciones:
A. Un aumento de la incidencia del mismo tipo de
tumores respecto a la poblacin no expuesta.
B. La aparicin de tumores con anterioridad a la
poblacin no expuesta.
C. El desarrollo de tumores de diferente tipo a los
aparecidos en la poblacin no expuesta.
D. Un aumento de la multiplicidad de tumores con
respecto a la poblacin no expuesta.

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
CARCINOGNESIS QUMICA (HISTORIA)
1759- John Hill: asociacin entre inhalacin de tabaco y cncer

oronasal.
1775- Sir Percival Pott: deshollinadores con cncer de escroto
1895- Rehn en Alemania: -naftilamina y

otras aminas aromticas como productoras
de cncer de vejiga en trabajadores de
tintes.
1895- La exposicin a Ni origina cncer de

pulmn.
1902- Radiacin X
1902- Rudolph Virchow (1821-1902) Cncer

Rudolph Virchow
producido por irritacin crnica
Dr. Antonio J. Garca Fernndez (1821-1902) 112
1915- Yamagiwa and Ichikawa: primer

experimento de carcinognesis
qumica; reproducen tumores de piel en
oreja de conejo con aplicacin de holln.
1930- Kennaway y Hieger: aislan a partir de 2

toneladas de holln 7 gr de polvo fluorescente:
identificado como benzo[a]pireno
1941- Peyton Rous: Carcinognesis en

2 pasos:
Iniciacin y promocin
Virus oncognicos: sarcoma de Rous
Premio Nobel en 1966
1940s - James y Elizabeth Miller:

Relacionan por primera vez la activacin
metablica, la formacin de aductos en
el ADN y el cncer.

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
CARCINOGNESIS EN 2 PASOS
CARCINGENO
1.- CONVERSIN TUMORAL activacin metablica
Intermediarios
electroflicos
INICIACIN
reparacin ADN
Clula normal
Unin al ADN
formacin aductos
apoptosis
2.- DESARROLLO Clula transformada
NEOPLSICO
Proliferacin celular
PROMOCIN
CLON PRENEOPLSICO
PROGRESIN
NEOPLASMA MALIGNO
Molcula diana ADN?
- Carcingenos.....Sustancias electroflicas que

reaccionan covalentemente con el ADN.
- Muchos carcingenos son tambin mutgenos.
- Defectos en mecanismos de reparacin del ADN

predisponen al cncer.
- Muchas anormalidades cromosmicas hereditarias

predisponen al cncer.
- Muchos cnceres llevan aparejadas anormalidades

cromosmicas.
AGENTES CARCINOGNICOS
Agentes qumicos (genotxicos y epigenticos)
Agentes fsicos (radiaciones; UV y rayos X)
Agentes biolgicos
Virus: Epstein-Barr; HIV; Sarcoma de Rous; etc...
Bacterias: Helycobacter pylori
Parsitos: Schistosoma mansoni

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
Clases de carcingeno qumico

Cuando un agente carcinognico acta en la fase de
conversin tumoral, o de iniciacin, se denomina genotxico y
tiene como diana de accin el material gentico en el que
produce un dao capaz de alterar la expresin de determinados
genes que originan la transformacin en una clula tumoral o
neoplsica.
Cuando un agente carcinognico acta en la fase de desarrollo

neoplsico, se denomina epigentico y no tiene como diana el
material gentico de la clula, sino alguno de los procesos que
facilitan su proliferacin y progresin a tejidos adyacentes.
DIFERENCIAS ENTRE GENOTXICOS

Y EPIGENTICOS
Genotxicos Epigenticos
Son qumicamente reactivos No precisan transformacin
o requieren de activacin metablica
metablica para producir Requieren exposicin prolon-
intermediarios reactivos. gada y dosis repetidas.
Reaccionan covalentemente Los daos producidos son re-
con macromolculas de la versibles.
clula como el ADN, ARN
y protenas. Tienen umbral txico
Producen daos irreversi- La respuesta est ligada a su
bles tras una exposicin interaccin con receptores ce-
nica. lulares que activan mecanismos
Son agentes mutagnicos de divisin del ADN
tanto en tests bacterianos
como de clulas de mamfero.
Agentes Genotxicos
Carcingenos Genotxicos
mutgenos
Pro-carcingenos
carcingenos directos tienen que ser modificados
(no precisan modificacin) por enzimas celulares
La mayoria de frmacos benzoantraceno

antitumorales
Benzo[a]pireno
beta-propiolactona
dimetilbenzoantraceno
Agentes alquilantes
aflatoxina B1
aminas aromticas y tintes azoicos

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Pro-carcingenos
Epoxidacin en dos pasos
12 1
11 2
10 Epxido
9 3
P450 1A1 hidrolasa
8 4
HO
7 6 5 O
OH
Benzo[a]pireno () B[a]P-trans-7,8-diol
(B[a]P)
P450 1A1
O
FORMACIN ADUCTOS
CON ADN HO
OH
B[a]P-trans-7,8-diol-
9,10-epoxido
Pro-carcingenos
Aflatoxina B1
O O O O
O CYP450
O
O
O O OCH3 O O OCH3
Aflatoxin B 1 Aflatoxin B1-2,3-epoxido
Aminas aromticas
O H O
NAT
H2N NH 2 C N C N
CH3
H3 C OH
Benzidina N-hidroxi diacetilbenzidina
O H
C N N+
H3 C H
N-Acetil benzidina ion nitrenio
Carcingenos Epigenticos
Son aquellas molculas que aun causando efectos carcinognicos no han
demostrado ninguna evidencia de ser reactivos de DNA.
1.- Son activadores de la replicacin celular, facilitando la sntesis de DNA y
la mitosis.
2.- Su capacidad carcinognica se desarrolla por administracin o exposicin
continuada de los mismos y a dosis elevadas.
3.- No producen carcinognesis transplacentaria
Categora y clase ejemplos

No reactivos del DNA
Promotores plaguidas
organoclorados
Modificadores hormonales estrgenos, amitrol
Agentes citotxicos acido nitrilotriactico
Agentes immunosupresores ciclosporina A
Estado slido plsticos, asbestos
Sin clasificacin
Miscelnea etanol, dioxano

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CARCINGENOS EPIGENTICOS
Hormonas estrognicas
CH3 OH
C CH CH3 OH
H2C
CH2
HO HO H3C
etinil-estradiol dietilestilbestrol (DES)
OMe H3C CH OH
Cl
C CH
MeO HO H 3
OMe
clorotrianiseno dienestrol
CARCINGENOS EPIGENTICOS
Dioxinas y PCBs
Cl O Cl Cl Cl
Cl O Cl Cl O Cl
2,3,7,8 tetraclorodibenzodioxina 2,3,7,8 tetraclorodibenzofurano
(TCDD) (TCDF)
Miscelnea
OCO(CH2)12CH3
H 3C
OCOCH3
CH3
HO etanol
CH3
H 3C
=
O CH2OH

Tetradecanoilforbol acetato 125
CONVERSIN TUMORAL (INICIACIN)

Consiste en la transformacin de una clula somtica en una clula
neoplsica con capacidad de proliferacin.
Est constituida por la secuencia de tres procesos consecutivos:
1.- Activacin metablica

2.- Interaccin con los componentes celulares.
3.- Fijacin del dao producido por el carcingeno.

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
Conversin tumoral (iniciacin)

A).- Activacin metablica:
Consiste en la transformacin (si fuera preciso) del agente
original (a veces inocuo) en la molcula responsable de la accin
carcinognica.
Muchos de los intermediarios carcinognicos son metabolitos en

fase I (reacciones de oxidacin) del compuesto parental.
Slo un porcentaje bajo de compuestos (sobre todo agentes

quimioterpicos e intermediarios industriales: dioxinas, no
necesitan ser activados metablicamente para desarrollar su
accin carcinognica.
Conversin neoplsica (iniciacin)
2.- Interaccin con los componentes celulares.
- Carcingenos actan como sustancias

rotura de cadena sencilla
reactivas electroflicas que
dimerizaciones interaccionan covalentemente con
zonas neutroflicas de cidos nuclicos,
protenas u otras macromolculas.
unin entre cadenas
- Interposicin del carcingeno entre

rotura de cadena doble
pares de bases del ADN.
desaminaciones
- Carcingenos aaden radicales

lugares absicos alquilo a las bases de los cidos
nuclicos.
formacin de aductos 128
Conversin neoplsica (iniciacin)

3.- Fijacin del dao producido por el carcingeno.
Una clula cuyo material gentico o cuyas protenas han sido modificadas por un
agente cancergeno, puede sufrir dos procesos:
A) puede ser reparada por los mecanismos de reparacin celular o por los
mecanismos de recambio intracelular.
B) si por el contrario, la clula afectada por el compuesto carcinognico se

encuentra en la fase S de su ciclo celular (sntesis de ADN) o replicacin,
el dao puede quedar fijado de una manera estable, originndose
mutaciones puntuales
transiciones o transversiones
adiciones o delecciones de pares de bases
reordenamientos cromosmicos, o combinaciones de todos estos en
funcin de lo insidioso que sea el agente txico o su dosis)

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
Clasificacin de los
carcingenos qumicos
- Carcingenos primarios. No necesitan activacin. Sustancias

reactivas electroflicas que reaccionan con zonas nucleoflicas.
- Carcingenos secundarios, procarcingenos. Necesitan

activacin. Se transforman en reactivos electroflicos que reaccionan
con los neutroflicos
- Cocarcingenos, sin actividad pero que potencian la accin de los

carcingenos de cualquiera de los dos grupos anteriores
Mutagenicidad vs. carcinogenicidad

Todos los mutgenos son sospechosos de ser
carcinognicos pero en algunos de ellos la
carcinogenicidad no es detectable.
Algunos carcingenos no son mutagnicos y pertenecen

al grupo de los epigenticos.
La evaluacin de la carcinogenicidad en humanos es

difcil y requiere la combinacin de varios tests.
Centro Internacional de Investigacin del Cncer (IACR)

Grupo 1. Se incluyen aqu las sustancias de las que se tienen pruebas
suficientes de carcinogenicidad en humanos.
Grupo 2A. Esta categora se usa cuando existen pruebas limitadas de la
carcinogenicidad en humanos y pruebas suficientes de la carcinogenicidad
en experimentacin animal.
Grupo 2B. Esta categora incluye agentes, mezclas o condiciones de
exposicin para las que existen pruebas limitadas de carcinogenicidad en
humanos y pruebas insuficientes de carcinogenicidad en experimentacin
animal.
Grupo 3. Esta categora es usada ampliamente para aquellos agentes,
mezclas o condiciones de exposicin para las que existen pruebas
inadecuadas de carcinogenicidad en humanos e inadecuadas o limitadas en
animales.
Grupo 4. En esta categora se incluyen los agentes o mezclas para los que
existen pruebas que sugieren ausencia de carcinogenicidad en humanos y
en experimentacin animal.

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
Asociacin de Higienistas Industriales del Gobierno

Americano (ACGIH).
1.- La exposicin a los compuestos cancergenos debe ser

mnima.
2.- Los trabajadores expuestos a los cancergenos A1 sin TLV

(Valores Lmite Umbral) deben ser equipados adecuadamente para
eliminar lo mximo posible toda exposicin a estos compuestos.
3.- Para los cancergenos tipo A1 con TLV y para los de tipo A2 la
exposicin de los trabajadores por cualquier va de penetracin
debe ser cuidadosamente controlada a niveles por debajo del valor
del TLV.

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
TERATOLOGA
Ciencia que estudia las causas que originan alteraciones
estructurales y/o funcionales durante el desarrollo
prenatal, as como del estudio de dichas alteraciones.
CONCEPTOS
Malformacin congnita: Alteraciones morfolgicas en el neonato
Anomalas: Defectos morfolgicos menores, sin alteracin funcional
Monstruosidades: Defectos estructurales que ponen en peligro la

supervivencia del individuo
Teratgeno: Agente fsico o qumicos, intrnseco o extrnseco, que

incrementa la incidencia de anormalidades estructurales y/o
funcionales en los recin nacidos, tras su administracin a los
padres, a la madre durante la gestacin, o al organismo en
desarrollo. Dr. Antonio J. Garca Fernndez 136
CONCEPTOS
Toxicologa del desarrollo: Estudio de las respuestas aberrantes a

agentes ambientales o drogas, subsiguientes a la exposicin en
cualquier perodo desde la concepcin hasta el perodo postnatal
Embrioletalidad: Muerte del embrin debido a lesiones

incompatibles con la supervivencia del concepto. Termina con la
reabsorcin, aborto espontneo o con un nacido muerto.
Embriotoxicidad: Estado provocado por lesiones persistentes que

provocan retraso o disminucin del desarrollo en sistemas
orgnicos especficos.
Principios generales de la
Teratologa
Preimplantacin
Organognesis
Factores genticos
Perodo fetal
Periodos crticos
Mecanismos de iniciacin
Consecuencias del desarrollo anormal
Acceso al embrin y al feto Muerte
Relacin dosis-respuesta Malformacin
Retraso en crecimiento
Desorden funcional
Riesgo
Dr. Antonio J. Garca Fernndez teratognico
138

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
Relacin Dosis-Respuesta
MODELOS
A.
% daos camada
C.
% daos camada
Dosis
B.
% daos camada
Dosis
Malformaciones
Retraso crecimiento
Dr. Antonio J. Garca Fernndez Embrioletalidad
139
Dosis
Principios a tener en cuenta en el estudio

teratolgico
1. Cambios drsticos y continuos en la fisiologa y bioqumica

durante la gestacin.
2. Hay dos genomas completamente separados y distintos que

coexisten.
3. Existen dos suministros de sangre distintos y separados con una

nica interfase, el trofoblasto.
4. Crecimiento rpido y selectivo de tipos celulares especficos en

el concepto en estados particulares de la gestacin.
5. Interacciones entre la madre, el embrin/feto y la placenta.

Cambios fisiolgicos en hembras gestantes

1. Absorcin gastrointestinal. Descenso de la motilidad gstrica.
2. Absorcin subcutnea. Inestabilidad vasomotora: absorcin errtica.
3. Volumen sanguneo materno. Incremento 20 %: vol. mayor para la distribucin.
4. Protenas plasmticas. Incrementadas selectivamente.
5. Redistribucin del flujo sanguneo. Flujo sanguneo al tero, incrementado

70-80 %.
6. Metabolismo de nutrientes. Consumidor de carbohidratos (madre) convertido en

consumidor de cidos grasos.
7. Metabolismo de xenobiticos. Produccin de metabolitos selectivamente

incrementada o disminuida a productos activos o inactivos.
8. Funcin renal. Filtracin glomerular renal aumentada.


Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
Mecanismos responsables del dao

molecular inicial de la teratognesis
Mutaciones
Alteracin en cromosomas
Interferencia mittica
Alteracin en la integridad o funcin del c. nuclico
Carencia de precursores y sustratos
Fuentes de energa alteradas
Cambios en la membrana
Desequilibrio osmolar
Inhibicin o activacin enzimticas
Interaccin con un receptor especfico
La manifestacin teratognica producida por un teratgeno

depender de una serie de factores maternos, fetales o del
propio agente:
- La fase del desarrollo en la que se encuentre el embrin

- La dosis, ruta de administracin y tiempo de exposicin
- La capacidad del agente de atravesar la placenta
- La capacidad de la madre para destoxicarlo y eliminar sus
metabolitos
- La fase del ciclo celular en que se encuentre la clula afectada
- El tiempo de vida medio del agente
- La capacidad del embrin para destoxicarlo.
- La capacidad de las clulas daadas o de las contiguas para reparar
las lesiones.
TEMA 6
TOXICOLOGA
EXPERIMENTAL
Principios generales para los estudios de
toxicidad. Ensayos de toxicidad: aguda, crnica y remota.
Toxicidad "in vitro". Transformacin "probit" en toxicometra
y clculo de la DL y DL50.

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
Objeto
Reproducir en el laboratorio, por
procedimientos experimentales, procesos de
naturaleza txica, recogiendo de ellos los
datos necesarios para llegar a ciertas
conclusiones.
ENSAYOS TOXICOLGICOS
Generales: Toxicidad aguda

Toxicidad subcrnica
Toxicidad crnica
Especiales: Reproduccin
Fertilidad
Induccin de mutaciones
Efectos cancergenos
Teratogenicidad
Sensibilidad cutnea, ocular, etc.
Hemlisis
Comportamiento
ENSAYOS TOXICOLGICOS
Protocolo de ensayo
La especie animal a utilizar.
El nmero total y de grupos (lotes) de animales.
Las vas de administracin a emplear.
El tiempo de duracin del ensayo.

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
Especie animal a utilizar
Animales pequeos: rata, ratn, hmster, cobayo, conejo y perro.
Pueden usarse aves, peces, gatos y monos.
Dos especies: roedor y no roedor.
Sexo? mitad de animales de cada sexo.
Animales sanos, gran estabilidad gentica y alimentacin adecuada.
Consanguneos?
Estriles?
Lotes homogneos (control de celos)
Tiempo de duracin del ensayo
Periodos cortos: Toxicidad Aguda.
Periodos medios: Toxicidad Subaguda o Subcrnica.
Periodos largos: Toxicidad Crnica y Diferida
ENSAYOS DE TOXICIDAD AGUDA
DL-50 (Dosis Letal-50) o CL-50 (Concentracin Letal-50): dosis o

concentracin, respectivamente, que causan la muerte al 50 % de los
animales a los que ha sido administrado.
Dosis o concentracin letal: dosis capaz de provocar la muerte.
Dosis o concentracin mnima txica: mnima cantidad de una

sustancia que es capaz de producir algn efecto txico.
Dosis o concentracin mxima txica: la dosis o concentracin ms

alta que produce efectos txicos sin llegar a producir la muerte.
ENSAYOS ESPECIALES DE TOXICIDAD AGUDA

Ensayos de toxicidad aguda drmica
Ensayo de irritacin primaria
Ensayo de sensibilizacin cutnea
Ensayo de fotosensibilidad y fotoalergia
Ensayo de toxicidad sistmica a travs de piel
Ensayo de toxicidad o irritacin ocular
ENSAYOS DE TOXICIDAD SUBCRNICA Y CRNICA
Dosis mxima tolerada (MTD)
Dosis mnima txica


Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
ENSAYOS DE MUTAGNESIS
A. Ensayos in vitro. Cultivos bacterianos

Cultivos con levaduras
Cultivos con clulas de mamferos
Cultivos bacterianos: S. typhimurium
Cultivos con levaduras: Saccharomyces cerevisiae

Schizosaccharomyces pombe
Cultivos con clulas de mamferos: Clulas ovricas de hmster chino (CHO)

Clulas de linfoma de ratn (L5178Y)
Fibroblastos diploides de la especie humana
ENSAYOS DE MUTAGNESIS
B. Ensayos in vivo. Ensayo del dominante letal

Ensayo por medio de hospedador
Citogentica in vivo
Ensayo del dominante letal
Muertes fetales prematuras x 100

ndice mutagnico (I.M.) =
Implantaciones fetales
Mdula sea: efectos sobre la mitosis.

Citogentica in vivo Linfocitos: lesiones antes de la sntesis de ADN.
Fibroblastos de la piel: efectos a largo plazo.
Gametocitos: efectos sobre la meiosis.
Cultivos celulares de lquido amnitico: lesiones de la
progenie en desarrollo
ENSAYO DE TERATOGNESIS
Animales a emplear: ratones, ratas y conejos
Nmero de animales: 10 hembras por grupo 100 fetos
Dosis del producto a ensayar: D. alta: inicialmente txica

D. baja: sin efectos ponderables para la madre
D. intermedia:
Protocolo: Producir gestacin.

Confirmar la gestacin.
Administrar la o las sustancias a ensayar.
Establecer el efecto teratognico

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
ENSAYO DE REPRODUCCIN
FERTILIDAD
GESTACIN
DESCENDENCIA
FERTILIDAD
Alteracin en el funcionamiento de las gnadas.
Alteracin en el ciclo del estro.
Alteracin del comportamiento en el
apareamiento.
Alteracin en el ndice de concepcin.
Alteracin en los primeros estadios de la
gestacin: implantacin del vulo fecundado
GESTACIN
Desarrollo del feto.
Mayor o menor grado de normalidad,
incluyendo efectos teratgenos y
mutgenos.
Mortalidad intrauterina.

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
DESCENDENCIA
Efectos sobre la madre:
Lactacin.
Aceptacin de la progenie.
Efectos sobre la progenie:

Crecimiento.
Desarrollo.
Maduracin sexual.
ENSAYO DE REPRODUCCIN
Estudio de los animales expuestos a la

sustancia desde el momento de la
concepcin hasta que producen su propia
descendencia.
Estudio de la progenie durante su
crecimiento y desarrollo.
OECD TG-401 (Acute Oral Toxicity):

Abolido en 2002. Test de la DL50
Alternativas:
TG-420. No requiere la muerte de los animales.
TG-423. El n de muertes no es mayor de 3.
TG-425. El n de muertes no es mayor de 3.

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016

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Toxicologa. 2015/16 28/2/2016

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
Efectos sobre
sistemas biticos

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
Efectos sobre la
salud
PROMOVER ENSAYOS SIN

ANIMALES I
1. Evitar la repeticin innecesaria de experimentos in vivo e in
vitro
Disponibilidad de informacin, intercambio, flexibilidad,
estrategias integradas
2. Modelos matemticos de prediccin

Cintica ambiental de compuestos qumicos, Toxicocintica,
QSAR
3. Mejoras en el diseo de estudios animales

Reduccin nmero de animales, Refinamiento (minimizar el
dolor y sufrimiento)

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
PROMOVER ENSAYOS SIN

ANIMALES II
4. Uso de organismos inferiores no protegidos
Bacterias, hongos, protozoos, algas, plantas, etc
5. Vertebrados en etapas iniciales de desarrollo

Peces, anfibios, reptiles, pjaros, mamferos, etc
6. Mtodos in vitro
rganos, explantes, cultivos primarios, lneas celulares, sistemas
libres de clulas, etc
7. Otros
Estudios en humanos (voluntarios, epidemiolgicos, etc). Nuevos
modelos enseanza Dr. Antonio J. Garca Fernndez 184
Qu entendemos por mtodo

alternativo?
mtodos o tcnicas que de alguna manera

pudieran reemplazar a los animales en
los experimentos, disminuir el nmero
de animales utilizados en cada ensayo, o
simplemente mejorar los procedimientos
ya existentes a fin de disminuir el estrs
y evitar sufrimientos a los animales

(Balls, 1983) 185
Ventajas de los mtodos in vitro

Control directo sobre las condiciones de los ensayos
Conservacin de recursos
Ausencia de respuestas compensatorias de tipo hormonal

o metablicas
Las poblaciones celulares pueden ser especficas
Reducido espacio para mantener las muestras
Posibilidad de experimentar al mismo tiempo con varios

compuestos y dosis

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
Inconvenientes de los mtodos in

vitro
Viabilidad y actividad funcional normalmente limitada
Incapacidad para detectar toxicidad retardada o crnica
Necesitan validacin de los mtodos para correlacionar los

resultados con aquellos obtenidos in vivo.
Efectos inespecficos en clulas en cultivo
Costosa infraestructura, reactivos caros y personal especializado
Tipos de ensayo (I)
lFarmacolgicos:
Screening funcional y toxicolgico
Transporte celular
NUEVAS MOLCULAS:
Toxicidad etapa preclnica
Mecanismos de accin
Muerte celular
Vacunas, antineoplsicos, antibiticos, drogas,
Tipos de ensayo (II)

lToxicolgicos
Contaminantes
Plaguicidas Nuevas molculas
Aditivos alimentarios Nuevos contaminantes
Medicamentos Efectos a bajas dosis
Cosmticos
lInmunolgicos
Caracterizacin de antgenos bacterianos y virales
Evaluacin de la idoneidad antgenos para preparar
vacunas

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
Otros tests reemplazados y cancelados
TG 402. Acute dermal toxicity

TG 403. Acute inhalation toxicity (08/09/2009)
TG 404. Acute dermal irritation/corrosion (24/04/2002)
TG 405. Acute eye irritation/corrosion (24/04/2002)
TG 406. Skin sensitisation (17/07/1992)
TG 407. Repeated dose 28-day oral toxicity study in rodents.
(16/10/2008)
TG 408. Repeated dose 90-day oral toxicity study in rodents.
(21/09/1998)
TG 409. Subchronic oral toxicity Non rodent: 90-day study.
TG 412. Subacute inhalation toxicity: 28-day study. (08/09/2009)
TG 413. Subchronic inhalation toxicity: 90-day study. (08/09/2009)
TG 414. Teratogenicity (Prenatal Development Toxicity Study
(22/01/2001) Dr. Antonio J. Garca Fernndez 190

TG 416. Two-Generation Reproduction Toxicity Study. (22/01/2001)
TG 417. Toxicokinetics (23/07/2010)
TG 418. Delayed neurotoxicity of OP substances following acute
exposure. (27/07/1995)
TG 419. Delayed neurotoxicity of OP substances: 28-day repeated
dose study. (27/07/1995)
TG 420. Acute Oral Toxicity. Fixed Dose Method. (08/02/2002)
TG 423. Acute Oral Toxicity. Acute Toxic Class Method. (08/02/2002)
TG 425. Acute Oral Toxicity. Up-and-Down Procedure. (16/10/2008)
TG 429. Skin sensitisation: Local Lymph Node Assay. (23/07/2010)
TG 451. Carcinogenicity Studies. (08/09/2009)
TG 452. Chronic Toxicity Studies. (08/09/2009)
TG 453. Combined Chronic Toxicity/Carcinogenicity Studies.
(08/09/2009)
TG 471. Bacterial Reverse Mutation Test (21/07/1997)

TG 472. Genetic Toxicology: Escherichia coli, Reverse Mutation Assay.
TG 473. In vitro Mammalian Chromosome Aberration Test (21/07/1997)
TG 474. Mammalian Erythrocyte Micronucleus Test. (21/07/1997)
TG 475. Mammalian Bone Marrow Chromosome Aberration Test
(21/07/1997)
TG 476. In vitro Mammalian Cell Gene Mutation Test. (21/07/1997)
TG 477. Genetic Toxicology: Sex-linked Recessive Lethal Test in
Drosophila melanogaster.
TG 478. Genetic Toxicology: Rodent Dominant Lethal Test.

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016

TG 479. Genetic Toxicology: In vitro Sister Chromatid Exchange
Assay in Mammalian Cells.
TG 480. Genetic Toxicology: Saccharomyces cerevisiae Gene
Mutation Assay.
TG 481. Genetic Toxicology: Saccharomyces cerevisiae, Mitotic
Recombination Assay
TG 482. Genetic Toxicology: DNA damage adn repair unscheduled
DNA synthesis in mammalian cells in vitro.
TG 483. Mammalian Spermatogonial Chromosome Aberration Test.
(21/07/1997)
TG 484. Genetic Toxicology: Mouse Spot Test.
TG 485. Genetic Toxicology: Mouse Heritable Translocation Assay.
TEMA 7
BASES PARA LA EVALUACIN DEL RIESGO
TOXICOLGICO Y ECOTOXICOLGICO:
REACH. DIANAS TOXICOLGICAS.
ADMINISTRACIN DEL RIESGO. ENSAYOS
TOXICOLGICOS. MTODOS OFICIALES

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
RIESGO: Probabilidad de que un contaminante entre en contacto con algn receptor

con consecuencias adversas para la salud de las personas o el medio ambiente.
SALUD HUMANA SALUD AMBIENTAL

Y ANIMAL
PROTECCIN
RIESGOS PRESENCIA
CONTACTO
INTERACCIN
CUNTO? EFECTO
EXPOSICIN
TOXICOCINTICA
EVALUAR TOXICODINAMIA
Fases en la administracin del riesgo
EVALUACIN DEL
RIESGO
Trabajadores
Consumidores
Poblacin en general
IDENTIFICACIN
DEL PELIGRO
EVALUACIN DE EVALUACIN DE
LA EXPOSICIN EFECTOS
CARACTERIZACIN Estimacin
DEL RIESGO de la Dosis-
Respuesta
EVALUACIN DEL RIESGO: ELEMENTOS LIMITANTES
1. Los nuevos compuestos qumicos.
2. Los compuestos qumicos ya existentes.
3. La evaluacin del riesgo.

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
Directivas y regulaciones en la Unin Europea
Sustancias qumicas nuevas (Directiva 67/548/EC)

Sustancias qumicas ya existentes (Regulacin 793/93/EC)
Plaguicidas (Directiva 91/414/EC)
Biocidas (Directiva 98/8/EC)
Medicinas humanas (Directiva 2001/83/EC)
Medicamentos veterinarios (Directiva 2001/82/EC)
Aditivos en piensos (Directiva 2001/79/EC)
Aditivos alimentarios (Directiva 89/107/EC)
Cosmticos (SCP 803/90)
Material de embalaje (Directiva EC CS/PM/1025).
Representacin del rbol de decisin en la evaluacin del riesgo
NO S 1. Compuestos
PEC/PNEC > 1
qumicos
nuevos
No necesidad de
intervencin NO
ms informacin?
1-10 Tm/ao 10-100 Tm/ao 100-1000 Tm/ao > 1000 Tm/ao
Nuevos ensayos Nuevos ensayos a Introduccin

en el siguiente realizar medidas
nivel inmediatamente reduccin riesgo
Informacin bsica a incluir en el dossier sobre una

sustancia qumica nueva
1- Identificacin del producto: nombre qumico, frmula,

mtodos de anlisis, etc.
2- Cantidad, funciones y aplicaciones.
3- Medidas de precaucin y de emergencia
4- Propiedades fsicas
5- Propiedades qumicas
6- Propiedades toxicolgicas
7- Propiedades ecotoxicolgicas
8- Mtodos para restar peligrosidad


Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
6- Propiedades toxicolgicas
a. Ensayo de toxicidad aguda por dos vas
b. Ensayo de irritacin drmica
c. Ensayo de sensibilizacin
d. Ensayo de toxicidad subaguda
e. Ensayos de toxicidad genotxica (dos ensayos)
7- Propiedades ecotoxicolgicas
a. Ensayo de toxicidad aguda sobre algas, peces y daphnias
b. Ensayo de inhibicin bacteriana
c. Ensayo de biodegradabilidad rpida
d. Ensayo de hidrlisis
DATOS DISPONIBLES EN IUCLID (ECB)
INFORMACIN SOBRE ECOTOXICIDAD DISPONIBLE (%)
LC50 en peces 68
EC50 en Daphnia 55
EC50 en algas 46
EC50 en microorganismos 57
NOEC en peces 14
NOEC en Daphnia 18
LC50 en plantas 32

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
DATOS DISPONIBLES EN IUCLID (ECB)
INFORMACIN SOBRE TOXICIDAD DISPONIBLE (%)
LD50 oral, en ratas 77
LD50 inhalatoria en ratas 51
LD50 drmica en ratas o conejos 53
Toxicidad a dosis repetidas 58
Genotoxicidad (in vitro) 67
Genotoxicidad (in vivo) 38
Toxicidad reproductiva 26
Listas de prioridad de sustancias ya existentes (factores)
- Los efectos de la sustancia sobre el hombre y sobre el

medio ambiente.
- La exposicin del hombre o del medio ambiente a la

sustancia.
- La carencia de datos sobre los efectos de la sustancia sobre

el hombre y sobre el medio ambiente.
- Los trabajos llevados a cabo en otros foros.
- Otra legislacin comunitaria y/o programas relacionados

con sustancias peligrosas.
La nueva poltica en materia de

productos qumicos: OBJETIVOS
Desarrollo sostenible
Proteccin de salud humana y medio ambiente
Innovacin y competitividad de la industria qumica de la

UE
Incrementar la transparencia
Integracin internacional
Promover ensayos sin animales

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
Fases en la administracin del riesgo

IDENTIFICACIN DEL
RIESGO
EVALUACIN DE LA EVALUACIN DE
EXPOSICIN EFECTOS
CARACTERIZACIN DEL
RIESGO
CLASIFICACIN DEL
RIESGO
ANLISIS BENEFICIO/
RIESGO
REDUCCIN DEL
RIESGO
MONITORIZACIN
Dr. Antonio
QUMICAJ. Garca Fernndez
Y BIOLGICA 208
Dianas ambientales Los ecosistemas terrestres
Los ecosistemas acuticos
Los ecosistemas de sedimentos
La fauna predadora (terrestre y acutica)
Los microorganismos
Dianas para el ser humano (grupos de riesgo)
Los individuos expuestos en el ambiente de trabajo.
Los consumidores directos de los productos.
Los individuos expuestos indirectamente va medio ambiente
Representacin posible de distribucin de una sustancia qumica entre

compartimentos ambientales
deposicin Aire deposicin
volatilizacin
Suelos agrcolas
pastos
aplicacin lixiviacin
aplicacin
Planta de
tratamiento de
dilucin aguas
residuales Aguas
Aguas subterrneas
superficiales

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
ANLISIS DE RIESGO TOXICOLGIGO PARA LA SALUD HUMANA

Tipo de peligro Magnitud del peligro Probabilidad del peligro
EVALUACIN DEL ADMINISTRACIN

INVESTIGACIN RIESGO DEL RIESGO
Investigacin Identificacin del Diseo de opciones

toxicolgica peligro reguladoras
Estudios de campo:
Evaluacin de la
- Exposiciones
exposicin
- Efectos txicos Evaluacin de las
opciones reguladoras
Metodologa de
extrapolacin: Evaluacin dosis-
- De alta a baja dosis respuesta Decisiones
- Interespecies
Acciones
Caracterizacin del
riesgo
DIANAS AMBIENTALES DE LAS SUSTANCIAS QUMICAS
Los ecosistemas terrestres
Los ecosistemas acuticos
Los ecosistemas de sedimentos
La fauna predadora, tanto terrestre como acutica, a travs

de lombrices y de peces, respectivamente.
Los microorganismos.
PELIGRO
Potencial de un evento, secuencia de eventos o

combinacin de circunstancias, que pueden producir
consecuencias adversas con potencial para daar la
salud humana y/o el ambiente.
RIESGO
Probabilidad de que un efecto especfico ocurra

dentro de un determinado perodo de tiempo
especfico o bajo ciertas circunstancias con
capacidad para determinar una consecuencia; y la
probabilidad de que ocurra esa consecuencia

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
1. Identificacin de peligros
Identificar las fuentes posibles de peligro
Txicos, inflamables y explosivos
Interacciones potenciales con actividades y usos circundantes
Identificar relacin fuente-va-receptor
Estimar la probabilidad y frecuencia de que ocurra cada peligro
2. Estimacin del riesgo y evaluacin
Riesgo = naturaleza del peligro + probabilidad + frecuencia
Cul es la naturaleza del peligro?
De qu forma llegar el peligro a ser riesgo?
Cules son las consecuencias?
Cules son los riesgos?
Principios de la aceptabilidad del riesgo
ALARP
as low as reasonably practicable
tan bajo como razonablemente factible
Riesgo intolerable
Regin ALARP alta
Regin ALARP baja
Riesgo aceptable

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
EVALUACIN DEL RIESGO PARA LOS ECOSISTEMAS TERRESTRES
La evaluacin del peligro: Juzga los efectos adversos que una

sustancia qumica es capaz de
provocar
Identificar el peligro (propiedades intrnsecas del Q)
EXPOSICIN
La evaluacin del riesgo Evala efectos potenciales sobre

ecosistemas.
Nivel exposicin esperado vs toxicidad
EFECTOS ADVERSOS GENERALES SOBRE EL MEDIO AMBIENTE

TERRESTRE
Efectos sobre las funciones de la tierra (sustrato y sostn de

plantas e invertebrados)
Efectos sobre la produccin de la biomasa
Efectos sobre la tierra, invertebrados terrestres y foliares
Efectos sobre vertebrados terrestres expuestos a alimentos,

tierra, aire o agua contaminados
Acumulacin de txicos en alimentos (cadena alimentaria)
ENSAYOS ECOTOXICOLGICOS EN
EVALUACIN DEL RIESGO EN ECOSISTEMAS
TERRESTRES
Para vertebrados terrestres

- Ensayo de toxicidad aviar aguda oral
- Ensayo de toxicidad aviar a corto plazo en la dieta
- Ensayo de reproduccin aviar
Para abejas
- Ensayo de toxicidad aguda para abejas
- Ensayo de alimentacin de la progenie de abejas
- Ensayos de nivel superior. Ensayos ms refinados
Para otros artrpodos

- Ensayos estndar con Aphidius rhopalosiphi y Typhlodromus pyri.
- Ensayos de nivel superior.
- Ensayos de laboratorio ampliados.
- Estudio de residuos
- Ensayos de semi-campo
- Ensayos de campo

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016
ENSAYOS ECOTOXICOLGICOS EN EVALUACIN DEL RIESGO

EN ECOSISTEMAS TERRESTRES
Para organismos de tierra
- Efectos agudos sobre lombrices de tierra
- Efectos subletales sobre lombrices de tierra
- Estudios de campo con lombrices de tierra
- Nitrificacin y mineralizacin del carbn del suelo
- Ensayos sobre otros macro-organismos no diana de la tierra
- Ensayo de reproduccin Collembola o ensayo sobre
caros Hypoaspis aculeifer
- Ensayos de nivel superior. Pueden elegirse entre:
- Ampliar los ensayos anteriores
- Estudios de campo a gran escala
- Ecosistemas terrestres modelo
Collembola Dr. Antonio J. Garca Fernndez Hypoaspis aculeifer

220

EN ECOSISTEMAS TERRESTRES
Para plantas no diana

Se consideran plantas no diana a aquellas no cultivadas localizadas
fuera del rea de tratamiento.
Nivel 1: Recopilacin de informacin
Nivel 2: Bioensayos en plantas terrestres
Nivel 3: Estudios de campo y semi-campo

EN ECOSISTEMAS ACUTICOS
Ensayos de toxicidad con peces
- Ensayo de toxicidad aguda: trucha arco

iris (Oncorhynchus mykiss) y una especie
de agua clida.
- Ensayos de toxicidad crnica (a largo

plazo): miden efectos subletales. El estudio
dura 28 das e incluye datos sobre
supervivencia, crecimiento y
comportamiento.
- Estudio de bioconcentracin en peces

Toxicologa. 2015/16 28/2/2016

Ensayos con invertebrados acuticos

(incluye organismos en sedimentos)
- Ensayos con Daphnia magna.
- Estudios con especies invertebradas adicionales: moluscos e

insectos
- Datos disponibles sobre invertebrados estuarinos y/o marinos
- Ensayos con invertebrados que viven en sedimentos

Estudios con plantas acuticas (algas y macrofitos)
- Ensayos con algas: Siempre un ensayo con alga verde. Para

herbicidas un ensayo adicional con otra especie (diatomeas o algas
verde-azuladas).
- Ensayos con macrofitos acuticos: Debe ensayarse en el caso de

herbicidas. Los ensayos se deben realizar con Lemma sp.
Requerimientos de estudio para formulaciones
- Ensayos de toxicidad aguda con productos formulados.
- Ensayos de microcosmos y mesocosmos.
- Ensayos de toxicidad crnica

Dr. Antonio J.con
Garcaproductos
Fernndez formulados. 224
MTODOS PARA LA DETERMINACIN DE LA ECOTOXICIDAD
TOXICIDAD AGUDA EN PECES
TOXICIDAD AGUDA EN Daphnia
ENSAYO DE INHIBICIN DE ALGAS
DETERMINACIN DE LA BIODEGRADABILIDAD FCIL
TOXICIDAD PARA GUSANOS DE TIERRA: Ensayo con suelo

artificial

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Toxicologa.

Antonio Juan Garca Fernndez

Klaassen, C.D.; Watkins III, J.B. 2005.

Camen, A. y Repetto, M. 2006. Toxicologa

Dr. Antonio J. Garca Fernndez 2

Dr. Antonio J. Garca Fernndez 3

Antonio Juan Garca Fernndez 1

Sola dosis facit venenum (S. XVI)

SUSTANCIA DL50 (mg/kg)

Se conocen ms de 8 millones de productos qumicos

100,000 son de uso comn

1,000 nuevos productos entran al mercado

Se generan entre 300 y 400 millones de toneladas de

100,000 Sustancias primarias

Antonio Juan Garca Fernndez 2

1) Los fundamentos bsicos que la sostienen

] Los conceptos bsicos de la disciplina

Dr. Antonio J. Garca Fernndez 8

- Los metales y los compuestos inorgnicos

Dr. Antonio J. Garca Fernndez 9

Antonio Juan Garca Fernndez 3

LA TOXICOLOGA EN EL CONTEXTO DE LA CIENCIA

JUDICIAL AMBIENTAL ECOTOXICOLOGA

Dr. Antonio J. Garca Fernndez 11

Clasificacin de las sustancias

1. Por su naturaleza qumica

2. Por su mecanismo y lugar de accin

3. Por sus propiedades analticas

Dr. Antonio J. Garca Fernndez 12

Antonio Juan Garca Fernndez 4

Clasificacin de las sustancias txicas

a. Inorgnicas Metales: plomo, mercurio, etc.

Clasificacin de las sustancias txicas

A) Txicos de accin local o por contacto

Dr. Antonio J. Garca Fernndez 15

Antonio Juan Garca Fernndez 5

Dr. Antonio J. Garca Fernndez 16

Clasificacin De Las Sustancias Txicas

Txicos gaseosos y voltiles

Dr. Antonio J. Garca Fernndez 17

Toxicidad. Relacin dosis-respuesta.

A) TOXICIDAD RELATIVA (A es ms txico que B)

Relacin dosis-respuesta Tolerancia

B) TOXICIDAD COMO CUALIDAD DE NOCIVIDAD

Dr. Antonio J. Garca Fernndez 18

Antonio Juan Garca Fernndez 6

1- Reduccin de la cantidad de agente txico que alcanza el lugar

2- Disminucin de la respuesta de un tejido al txico

Dr. Antonio J. Garca Fernndez 19

RESPUESTA POBLACIONAL A UN TXICO

resistentes Mayora de los sensibles

Dr. Antonio J. Garca Fernndez 21

Antonio Juan Garca Fernndez 7

FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD DE LAS SUSTANCIAS

INTENSIDAD DE LA ACCIN TXICA

DOSIS/CONC. CAPACIDAD DE ATRAVESAR SENSIBILIDAD DEL

MEDIO AMBIENTE INDIVIDUO SUSTANCIA TXICA

Condiciones climticas y Especie Dosis

Dr. Antonio J. Garca Fernndez 23

SISTMICOS: Ej. accin del plomo sobre el SNC

REVERSIBLES: Ej. inhibicin de d-ALAD por el plomo

IRREVERSIBLES: Ej. inhibicin de AChE por organofosforados

INMEDIATOS: Ej. convulsiones por estricnina