15.

Comprimate retard cu teofilin

a) mecanism de aciune, efecte, reacii adverse,

metabolizare hepatic, interaciuni
medicamentoase
Teofilina este un bronhodilatator musculotrop.
Tip: derivat de metilxantina (teofilinetilendiamina).

Mecanism de aciune

a) musculotrop (la nivelul fibrei musculare): inhib fosfodiesteraza (enzim ce catalizeaz

degradarea AMPc) i crete concentraia de AMPc (la doze mari de teofilin); inhibiia este
relativ neselectiv asupra subtipurilor enzimatice;

b) antagonist al adenozinei (ADO, mediatorul sistemului purinergic, blocnd receptorii P1- A1 i

crescnd concentraia de AMPc (la doze mici de teofilin).

Efecte

1
 Alte aciuni
Stimulare SNC, stimularea centrului bulbar
Vasoconstricie cerebral
Stimulare cardiac, tahicardie
Stimularea secreiei gastrice
Aciune diuretic
Vasodilataie cu hTA, ( cu hipotensiune arterial) , coronarodilataie, dilatrea arterelor
pulmonare.

Reacii adverse(de tip efecte secundare)

-digestive, de iritaie i hipersecreie gastric (per os: greuri, vrsturi, epigastralgii, anorexie);
-cardio-vasculare (tahiaritmii, hTA);
-centrale, de stimulare (hiperexcitabilitate, anxietate, insomnie).
La administrare i.v. rapid: hTA intens, aritmii, convulsii, deces subit.
Copii au o sensibiliteta crescut.
Metabolizare hepatic
- Biotransformare hepatic, n procent ridicat, catalizat de un sistem enzimatic cu capacitate
limitat.
T1/2 este mediu, 3-9 ore i crete n: insuficien hepatic, insuficien cardiac, vrstnici,
prematuri. T1/2 scade la la fumtori, datorit induciei enzimatice.
Biotransformarea derivailor xantinici: are loc la nivelul SOMH dependent de cit. P450 pe dou
ci:

- N-demetilare dependent de CYP1A2

- 8-hidroxilare complet dependent de CYP3A3 i CYP2E1.
Capacitatea acestui sistem este limitat.
Asocierea teofilinei cu substane inductoare sau inhibitoare enzimatice poate duce la subdozarea
sau supradozarea teolifilinei.
Epurarea hepatic prezint o pronunat varibilitate interindividual.

2
Interaciuni
Sinergism
-cu alopurinol (inhib metabolizarea i diminu clearance-ul hepatic al teofilinei);
-cu probenecid (diminu clearance-ul renal al teofilinei);
-cu simpatomimetice (aritmii grave).
Contraindicat asocierea cu antiastmatice adrenomimetice beta- neselective (beta-1 i beta -2).

CI: epilepsie, infarct miocardic, tahiaritmii.

Precauii, cu reducrea dozelor: hipertiroidie, cardiomiopatie hipertrofic obstructiv, angin
pectoral instabil, ulcer GD, IH, peste ani (clearence sczut) i la nou-nscui.

b) determinarea parametrilor de curgere i de compresibilitate a pulberii destinate

comprimrii

Curgerea pulberilor (FRX- Supl. 2001)

Aceast metod se utilizeaz pentru a determina, n condiii bine definite, capacitatea de a curge
vertical a pulberilor.

Aparat: n funcie de proprietile de curgere ale produsului de analizat se utilizeaz plnii cu

sau fr tij, cu diferite unghiuri i diametre ale orificiilor. Plnia este meninut vertical printr-un
dispozitiv adecvat. Ansamblul trebuie protejat mpotriva vibraiilor.

Model de plnie de curgere i de capt. Captul este fabricat din oel inoxidabil, rezistent la
acizi(V4A, CrNi). Dimensiuni n milimetri.

3
 Diametrul (d) al orificiului de
Capt racordabil nr.
curgere (milimetri)
1 10 + 0,01
2 15 + 0,01
3 25 + 0,01

Dimensiuni n milimetri.

Mod de lucru: n plnia uscat, al crei orificiu de curgere a fost obturat n prealabil printr-o
metod adecvat, se introduce fr a tasa o prob cntrit cu precizie de 0,5%. Cantitatea probei
depinde de volumul su aparent i de aparatul utilizat. Se elibereaz orificiul plniei i se
msoar timpul de curgere a masei probei n totalitate. Se efectueaz trei determinri.

Exprimarea rezultatelor: Capacitatea de curgere se exprim n secunde i zecimi de secund

pentru 100g de prob.

Rezultatele depind de condiiile de conservare ale produsului de analizat.

Rezultatul se poate exprima prin:

a) media celor trei determinri, cu condiia ca nici una dintre valorile individuale s nu
varieze fa de valoarea medie cu mai mult de 10%.
b) cele dou valori extreme, dac valorile individuale variaz fa de valoarea medie cu
mai mult de 10%.
c) sub form de grafic (masa n funcie de timpul de curgere)
d) un timp infinit dac proba nu curge n totalitate.

Evaluarea capacitii de alunecare prin determinarea unghiului de repaus - i a factorului de

curgere- f:
-metoda cu ajutorul plniei: se folosete un dispozitiv cu plnie i vibrator electric; cronometru.
Este o metod prin care se pot determina unghiul de repaus al pulberii, factorul de curgere i
factorul de curgere raportat la o substan de referin. Pulberea se toarn pe o suprafa orizontal cu

4
ajutorul unei plnii spre a forma o grmjoar sub form de con. Se msoar timpul t (s) de curgere al
probei analizate
Dispozitivul cu plnie i vibrator electric Este alctuit dintr-o plnie cu diametrul orificiului de scurgere
de 5-8 mm, montat pe stativul vibratorului electric. Orificiul de scurgere a plniei se nchide cu un dop.

Fact de curgere f=m/t (g/s)

Tg =h/r
h= inaltimea gramajoare de pulbere
r= raza conului de pulbere

Capacitatea de comprimare a pulberilor (compresibilitatea, compactibilitatea)

Reprezint capacitatea pulberii de a-i micora volumul sub influena unei presiuni externe (prin
comprimare) cnd se obin agregate stabile, care nu se desfac dect prin sfrmare sau umectare
(dezagregare).

Depinde de:
-suprafaa particulelor;
-porozitatea, respectiv contactul reciproc incomplet dintre particule.
Pulberile cu suprafa neregulat au o capacitate de comprimare mai bun dect cele cu suprafa
regulat.
Prin simpla tasare, la o curgere liber, se mrete suprafaa de contact dintre particule, dar
aglomeratele formate n acest fel sunt instabile.
Dac pulberea este supus comprimrii (unei presiuni) se mrete suprafaa de contact dintre
particule, formndu-se aglomerate care rmn stabile; particulele component ale aglomeratelor
rezultate nu se mai desfac dect dup aplicarea unei fore exterioare (sfrmare) sau prin
umectare (ca n procesul de dezagregare).
-Porozitatea: este raportul volumului spaiilor goale fa de volumul ocupat de pulbere
-Raportul lui Haussner (RH): permite studiul friciunii dintre particule, care intervine n cazul
curgerii (micrii ) particulelor.
da
RH=
dt
-Indicele lui Carr (IC): se mai numete i factor de compresibilitate, fiind un parametru ce permite
clasificarea pulberilor dup capacitatea de compresibilitate.

densitate dupatasare ( dt )densitate inainte de tasare ( da )

IC= *100
dt
Da si dt se determina cu ajutorul cilindrilor gradate: se introduce pulberea si se citeste volumul
fara tasare . Se taseaz pulberea lsnd cilindrul s cad pe o mas de lemn, de la 5-10 cm nlime, de
30 ori. Se citete volumul n stare tasat (Vt)
da se calculeaz din raportul masei particulelor din care este alctuit patul de pulbere (G = 100g)
i volumul aparent (Va) determinat nainte de tasarea acestui pulberii, cu formula:
G
da=
Va
-dt se calculeaz din raportul mas ei particulelor din care este alctuit patul de pulbere (G = 100g)
i vol umul aparent n stare tasat (V t) determinat dup tasarea pulberii, cu formula
5
 G
dt=
Vt

Compresibilitate
5-12% Excelenta
12-17% Buna
Indicele Carr 17-20% Medie
21-28% Slaba
28-35% F slaba
>35% Extrem de slaba
Curgere
<1.25 Buna
Raportul Hausner
1.25-1.5 Necesita lubrifiant
1.5 necorespunzator

Curgere
<25 F buna
Unghiul de repaus 25-30 Buna
30-40 Corespunzatoare
>40 Necorespunzatoare
Curgere
<1.6 Foarte coeziva
Factorul de curgere f 1.6-4 Coeziva
4-10 Usoara
>10 lireba