UNIVERSIDAD TECNICA DE MANABI

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

ESCUELA DE LABORATORIO CLNICO

TEMA:
LA BIOQUMICA DE LA GANGLIOSIDOSIS

AUTORES:
Trivio Pincay Allison Tuma Hidalgo Far yd

DOCENTE:
Jorge Zambrano

NIVEL Y PARALELO:
Tercero C

MANABI PORTOVIEJO
Abril Septiembre
 NDICE
1. Objetivos.......3

1.1. objetivo general......3

1.2. objetivos especficos......3

2. Introduccin....4

3. Desarrollo....5

3.1. Prevalencia Gentica.........5

3.2. Clasificacin..............5

3.3.1. La gangliosidosis GM1......6

3.2.1.1. Diagnostico........6

3.2.1.1.1. Pruebas moleculares (PCR (reaccin en cadena polimerasa).....6

3.2.1.1.2. Pruebas bioqumicas (metablicas)....7

3.2.1.1.3. Pruebas adicionales....7

3.2.1.2. Tratamiento...7

3.2.1.3 sub clasificacin.....7

3.3.2 La gangliosidosis GM2 .9

3.2.2.1. Diagnostico...9

3.2.2.2. Tratamiento...9

3.2.2.3. Sub clasificacin...11

3.3.2 La gangliosidosis GM3.....11

4. Conclusiones.12

5. Bibliografa...13

6. Anexos...14

6.1. Estadsticas.14

6.2. Caso clnico.....15

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 OBJETIVOS

2.1. OBJETIVO GENERAL

Identificar los aspectos relevantes acerca de la bioqumica de la gangliosidosis, causas por las

que se produce y formas de diagnstico de laboratorio clnico.

2.2. OBJETIVOS ESPECFICOS

Determinar el origen metablico de la gangliosidosis.

Definir las caractersticas que asemejan y diferencian los distintos tipos de

gangliosidosis.

Analizar mediante un caso clnico la morbilidad de la enfermedad.

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 INTRODUCCIN

Las gangliosidosis son un grupo de enfermedades caracterizadas por la acumulacin de gangliosidos

en los lisosomas, siendo causada por la disfuncin de alguna de las enzimas lisosmicas de la ruta de

degradacin de los gangliosidos. Este grupo de enfermedades pertenecen a la categora de las

esfingolipidosis.

Existen diferentes tipos de gangliosidosis, pudindose clasificar primariamente en gangliosidosis

GM1, gangliosidosis GM2 y con menos frecuencia en GM3, dependiendo de la naturaleza del

gangliosido acumulado y deficiencia de la enzima. Estas presentan caracteres fenotpicos que las

individualizan, y caractersticas que son comunes en todas ellas, tales como: herencia autosmica

regresiva, progresivo deterioro mental y motor en la infancia precoz, tsaurismos neural de

gangliosidos GM1 o GM2, almacenamiento de glucolpidos, polisacridos o glicoprotenas

relacionadas estructuralmente a los anteriores gangliocidos, ausencia o profunda deficiencia de

glicohidrolasas lisosomales especficas.

El diagnstico diferencial en los pacientes se realiza habitualmente luego de la observacin clnica,

con tcnicas bioqumicas que pueden ser incluidas en un tamizaje metablico del recin nacido o ms

tardamente que identifican la concentracin enzimtica en el paciente.

Son pertenecientes a la categora de enfermedades raras debido a que su prevalencia es de uno cada

trecientos diez mil recin nacidos. Afectando en su gran mayora a infantes, por ende, su diagnstico

tiene gran importancia clnica para su posterior tratamiento. en busca de la mejora de la calidad de

vida de las personas que lo padecen.

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 LA BIOQUMICA DE LA GANGLIOASIDOSIS

Las gangliosidosis son un conjunto de enfermedades de almacenamiento lisosmico, estas consisten

en el acumulo de los lpidos gangliocidos que se encuentran predominantes en la sustancia gris del

cerebro. Su defecto bioqumico primario consiste en la actividad deficiente de las enzimas hidrolasas

cidas lisosmicas y sus isozimas especficas. Los gangliocidos deben ser separados de sus molculas

de azucares por la accin cataltica de exohidrolasas que actan en la porcin terminal no reductora,

de la cadena oligosacrido. Si una de estas enzimas est ausente el catabolismo posterior queda

bloqueado produciendo el fallo de la degradacin de dichos lpidos. (Agrest, 1990)

3.1. Prevalencia Gentica

Este grupo de enfermedades con caractersticas genticas se

heredan de forma autosmica recesiva, de manera que los

individuos afectados heredan copias de los genes mutados de sus

progenitores los cuales pueden ser portadores sin presentar signos

o sntomas de la condicin. Cuando dos personas portadoras de un

trastorno autosmico recesivo tienen hijos, si el nmero de hijos

concesivos es de cuatro cada uno de ellos tienen una probabilidad

de veinticinco porcientos de presentar la condicin, mientras que

si el nmero de hijos es de dos su probabilidad es de cincuenta por ciento, un veinticinco porciento

de no ser portador igual que sus padres y el restante de no presentar la condicin.

3.2. Clasificacin

Estas anomalas metablicas se pueden clasificar en tres grupos principales en funcin de la causa

que las desencadena. En gangliosidosis GM1, gangliosidosis GM2 y gangliosidosis GM3

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3.2.1 La gangliosidosis GM1

Tambin llamada gangliosidosis generalizada, se caracteriza por la deficiencia de beta-galactosidasa

y el almacenamiento anormal de ganglisido tipo 1, en las clulas de los sistemas nervioso central y

perifrico, pero particularmente en las clulas nerviosas. (Rodrigez, 2002)

3.2.1.1 Diagnostico

En el diagnstico de gangliosidosis de tipo 1 se deben de llevar a cabo una serie de pruebas seguidas

con la correlacin de las manifestaciones fsicas del paciente.

3.2.1.1.1 Pruebas moleculares (PCR (reaccin en cadena polimerasa))

Se realiza la deteccin de mutaciones asociadas con gangliosidosis GM1, mediante la amplificacin

completa por PCR en los exones del gen GLB1 su posterior secuenciacin. (colombo, 2003 )

El gen GLB1 humano produce dos transcripciones empalmadas alternativamente que codifican la

enzima lisosmica beta-galactosidasa (GLB1) y la protena de unin a la elastina (EBP). Las

mutaciones en el locus GLB1, que son responsables de la gangliosidosis GM1 del trastorno de

almacenamiento, pueden afectar tanto a ambas protenas como a GLB1 solamente. La EBP, cuando

est afectada, contribuye a las caractersticas especficas de los pacientes con gangliosidosis GM1,

como cardiomiopata y anomalas del tejido conectivo. Los ensayos basados en PCR en tiempo real

determina la evaluacin de los niveles de GLB1 y EBP transcripciones en los pacientes. Tambin se

informa de la caracterizacin de las mutaciones del gen GLB1 en nueve gangliosidosis GM1

pacientes con el fin de correlacionar las lesiones genticas con los niveles de mRNA y fenotipos.
6
La muestra se obtiene a travs de la extraccin de sangre con EDTA o tarjeta impregnada con muestra

de sangre desecada.

3.2.1.1.2. Pruebas bioqumicas (metablicas)

En el diagnstico bioqumico de las gangliosidosis GM1 existe un aumento de oligosacridos

determinados por medio de cromatografa en capa fina. con residuos de galactosa y cantidades

pequeas de keratn sulfato en orina. El diagnstico se confirma por determinacin de la actividad

de la enzima -galactosidasa en leucocitos o fibroblastos cultivados

Se realizan pruebas de Beta-Galactosidasa para conocer su actividad Enzimtica en sangre por medio

de mtodo fluorimetricos.

Tambin se realiza un Screening Heredodegenerativo. Para determinar la actividad enzimtica de:

Hexosaminidasa Total, Hexosaminidasa A, B-Galactosidasa, Arilsulfatasa A, por medio de mtodos

enzimticos con deteccin fluoromtrica y colorimtrica, obteniendo la muestra a travs de la

extraccin de sangre. (roldan, 2007)

3.2.1.1.3. Pruebas adicionales

Se realizan exmenes oftalmolgicos, Exploracin sea, examen ultrasonogrfico, ecocardiografa,

tomografa simple de crneo adems de las radiografas de raquis lumbar y de mano. La realizacin

de estas pruebas son indicativos de la presencia de la enfermedad.

3.2.1.2. Tratamiento

El tratamiento para pacientes con gangliosidosis GM1 es sintomtico y de soporte. La terapia de

reduccin de sustrato es un posible enfoque para los ensayos clnicos en las formas de aparicin

tarda. Su tratamiento puede consistir en tratar la espasticidad y la sintomatologa extrapiramidal,

tratamiento antiepilptico, soporte nutricional, ayudas ortopdicas, rehabilitacin.

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3.2.1.3 sub clasificacin

Esta enfermedad se clasifica en tres tipos basados en la edad en que aparecen los signos y sntomas.

GM1

TIPO 1 TIPO 2 TIPO 3

(Infantil o Aguda) (Juvenil o subaguda) (adulto o crnica)

Inicio 0-6 meses 12-18 meses 4-30 aos

Caractersticas Fascie tosca No tiene aspecto Rigidez

fsicas Frente abombada tosco e

Mancha rojo cereza Perdida del lenguaje hipertona

en el fondo de los Crisis convulsivas anomalas oseas leves

ojos

Afectacin Neurodegeneracin Neurodegeneracin Distona

neurolgica progresiva rpida progresiva lenta

Tiempo de vida 2 aos 3 a 10 aos Supervivencia

promedio prolongada

Afectacin MRC opacidad MRC opacidad normal

ocular Corneal Ceguera corneal (raras)

Visceromegalia 100% Raro No

Afectacin Disostosis mltiple Disostosis Displasia

sea Dismorfia Dismorfia facial Mltiple discreta vertebral

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3.2.2. La gangliosidosis GM2

La gangliosidosis GM2 se produce por la deficiencia de la actividad enzimtica de beta hexosamidasa

y sus dos izosimas comprometidas A y B.

Las mutaciones en cualquiera de los siguientes genes pueden alterar la actividad de la enzima

Hexosaminidasa :

Las que afectan al gen HEXA, alteran a la subunidad y con ello, la actividad de Hexosaminidasa

A, causando la enfermedad de Tay-Sachs.

Las que afectan al gen HEXB, alteran a la subunidad y, con ello, la actividad de Hexosaminidasa

B, causando la enfermedad de Sandhoff.

Las que afectan al gen GM2A, alteran la actividad del activador de GM2, impidiendo as su

degradacin. (Luis Gonzlez Gutirrez, 2014)

3.2.2.1. Diagnostico

Su diagnstico se lo realiza mediante la sospecha por los datos clnicos (sntomas y signos).

Se realiza la deteccin de mutaciones asociadas con gangliosidosis GM2 variante A B, mediante la

amplificacin completa por PCR en los exones del gen GM2A su posterior secuenciacin.

La muestra se obtiene a travs de la extraccin de sangre con EDTA o tarjeta impregnada con muestra

de sangre desecada.

Dependiendo del subtipo de gangliosidosis GM2 se realizar un diagnstico diferencial.

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3.2.2.2. Tratamiento

El tratamiento para gangliosidosis GM2 se realiza de acuerdo al subtipo diagnosticado.

TRASTORNOS GM2

(Subtipos)

Tay-Sachs Sandhoff

Enzima Subunidad de Subunidad de

-hexosaminidasa
-hexosaminidasa

Tratamiento La terapia del repuesto de la No se dispone de un

tratamiento especfico para
Enzima (ERT).
esta enfermedad.
La terapia de la reduccin del

Substrato.

Diagnostico El diagnstico se confirma El diagnstico se confirma

Afectacin clnica
midiendo la actividad de
midiendo la actividad de
Hexosaminidasa A y B en
Hexosaminidasa A en
leucocitos (glbulos blancos
leucocitos. De igual manera se de la sangre) o cultivo de
fibroblastos. Finalmente se
realiza el estudio gentico del
realiza el estudio gentico del
gen HEXA
gen HEXB.
Neurodegenerativa severa, Neurodegenerativa
severa, inicio
inicio repentino, mancha rojo
repentino.
cereza en la mcula.

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3.2.2.3. Sub clasificacin

Al igual que la gangliosidosis GM1, la gangliosidosis GM2 se clasifica de acuerdo a edad en la que

se presenta y gravedad segn la misma.

GM2

Forma infantil Forma juvenil Forma del adulto

(precoz o aguda) (subaguda) (crnica)

Inicio 3-6 1-10 Niez-

meses aos adulto
Subtipos Tay-Sachs infantil Tay-Sachs Tay-Sachs adulto
Sandhoff infantil juvenil (variante B1) Sandhoff adulto
Deficiencia del Sandhoff juvenil
activador GM2
Hallazgos Clonas audigenas Trastorno de la Sndrome
principales Hipotona marcha disartria espinocerebeloso
piramidalismo Deterioro Atrofia muscular
Regresin Ceguera intelectual espinal juvenil
Muerte 2-4 3-20 Adulto
aos aos precoz
o tardo

3.3.2 La gangliosidosis GM3

Se produce por la ausencia de la enzima GM3-UPN-N acetilgalactosaminiltransferasa.

Se han descrito muy pocos casos, los sntomas comienzan los primeros das de vida con dificultades

respiratorias y convulsiones. Presentan hipertrofia gingival, piel seca gruesa. El diagnostico se

confirma con la determinacin de la enzima. No existe tratamiento especfico.

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 CONCLUSIONES

Las gangliosidosis son enfermedades con gran importancia clnica debido a su origen hereditario y

metablico pudiendo llegar a ser catastrficas si esas no son detectadas a tiempo, por ende, las pruebas

de laboratorio tienen un papel muy importante en el diagnstico de dichas esfingolipidosis, en cuanto

su diferenciacin clnica para su posterior tratamiento. Adems de conocer el riesgo de herencia que

poseen. Siendo una enfermedad de baja prevalencia a nivel mundial en comparacin con otras

enfermedades sigue tenido altos niveles de moralidad ya que las esperanzas de vida son relativamente

bajas dependiendo de la subclase de gangliosidosis que padezca el paciente.

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 BIBLIOGRAFIAS

1. Agrest, A. (1990). Medicina . argentina : el mundo del investigador .

2. colombo, m. (2003 ). errores innatos en el metabolismo del nino . chile: universitaria .

3. Lpez, T. G. (2011). Errores Innatos del Metabolismo. Universidad San Francisco de Quito
, 1 98.

4. Luis Gonzlez Gutirrez, S. (2014). GANGLIOSIDOSIS GM2 . Neuropediatra. Hospital

Nio Jess , 1 37 .

5. ochoa, s. (1979). Avances en pedriaria. sevilla : universidad de sevilla .

6. Rodrigez, M. h. (2002). pediatria . madrid : Dias de santos.

7. roldan, E. j. (2007). sindromes pediatricos dismorgenicos . Madrid : edisiones norma .

8. Sainz., M. d. (2011). diagnostico enzimatico de emfermedades de almacenamiento

lisosomal. INSTITUTO DE NEUROLOGIA Y NEUROCIRUGIA, 1 140 .

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 ANEXOS

6.1. Estadsticas.

Las gangliosidosis pertenecen al grupo de enfermedades raras de manera que su prevalencia no es

muy elevada, variando entre diferentes regiones geogrficas. En el Instituto de Bioqumica Clnica

de Barcelona (IBC) se han reportado 34 casos positivos con GM1 gangliosidosis durante 19 aos de

estudio siendo la ms frecuente la forma infantil por ende el mayor riesgo. la incidencia de la

gangliosidosis gm1 en los pases europeos es de 1: 17.000. (Sainz., 2011)

En el Departamento de Bioqumica del Instituto de Neurologa y Neurociruga de la cuidad de la

habana del pas Cuba se realiz un estudio a 1851 pacientes procedentes de todo el pas. Del total de

individuos con sospecha de padecer GM1 gangliosidosis (n=851), se diagnosticaron 11 pacientes

(1,29%), 6 del sexo masculino (54,5%) y 5 del sexo femenino (45,5%). De estos nios un 57,1%

pertenecen a la forma infantil, 14,2% a la forma juvenil y 28,5% a la forma adulta. la forma ms

frecuente la infantil. (Sainz., 2011)

En el Ecuador se realiz un estudio sobre los errores innatos del metabolismo en el cual se encuentra

presente la gangliosidosis GM1 en el periodo 2001-2010. El anlisis fue realizado con un universo

de 2344 pacientes remitidos a Gnica Laboratorios. de los cuales el 26.5% (622) fueron neonatos y

el 73.5% correspondi a nios mayores a 30 das y hasta 10 aos de edad. se observ la prevalencia

del 0.2% (1) de la enfermedad. El 97.2% (35) detectados corresponden al grupo de alto riesgo (con

sntomas clnicos presentes). Siendo su incidencia baja, puede estar ocasionada por la fala de

diagnstico. (Lpez, 2011)

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6.2. Caso clnico.

Gangliosidosis GM-1

Paciente: (Pelayo) nio

Manifestaciones: hipotona y escasa motilidad espontnea, lvedo reticularis generalizada desde el

nacimiento, con telangiectasias en cara y orejas, abotargamiento facial con hinchazn de labios que

tapan un cierto grado de hipertrofia alveolar, dndole todo ello aspecto tosco; angiomas tuberosos en

espalda, maldescenso testicular con hidrocele marcado, piel de pene redundante, sin hipospadias. Las

manos y los pies estaban edematosos sin fvea, y la palpacin de la piel mostraba engrosamiento del

tejido celular subcutneo con tacto "gomoso", elstico. Mostraba algo de rigidez en las grandes

articulaciones y preferentemente en las rodillas.

Evolutivamente se constataron procesos respiratorios obstructivos nasales por rinorrea verdosa y en

los estudios analticos generales, persistente elevacin de la fosfatasa alcalina srica (3.513- 4.500

U/l) con prctica normalidad en las pruebas de funcin heptica (transaminasas, proteinemia,

colesterol, triglicridos, GGT...), en el estudio radiolgico de esqueleto y en las cifras de Ca y P

sricos.

La historia previa personal y familiar refiere que es el 3 de 3 hijos (los otros dos son varones sanos),

de un matrimonio consanguneo (primos hermanos), sin antecedentes de procesos similares en nios.

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Durante la gestacin, la madre de Pelayo solicit estudi citogentico de su hijo por nacer porque

tena 39 aos ella y 41 su marido. El resultado fue 46,XY (normal). Su nio naci de parto prolongado

y con signos de sufrimiento fetal siendo el "test" de Apgar 8/9 (normal) y la somatometra 3.350gr de

peso, 51cm de longitud y 33 de per.ceflico (algo reducido para la estatura). No se evidenciaron

signos clnicos de hipoglucemia y su cifra fue 58mgr%.

Valorado por vez primera a los tres meses de vida y atendiendo a los hechos clnicos: retraso en el

desarrollo sicomotor, hipotona y somnolencia, tosquedad facial, hipercrecimiento, engrosamiento

de la piel!... la sospecha se dirigi hacia la posibilidad de estar ante una enfermedad tesaurismtica

"like MPS" pero de manifestacin ms precoz que lo que se aprecia en las de depsito de

glucosaminoglicanos. Por ello se realiz en orina "test" colorimtrico de Berry-Spinanger (azul de

toluidina) y de azul de alcin, con resultados negativos, al tiempo que se determinaban los valores de

aminocidos sricos y urinarios, sin hallarse alteraciones. La misma normalidad inicial fue encontrada

en el estudio de funcin tiroidea (TSH y T4libre), equilibrio cido bsico, cardiolgico, ecogrfico

cerebral y abdominal , bipsico de piel (cutis marmorata telangiectsica), CPK, cidos lctico y

pirvico, hemograma y bsqueda de clulas de depsito, as como radiografa de manos y trax.

Radiografa de manos y trax.

El estudio de imagen cerebral evidenci atrofia cerebral con aumento del tamao del espacio

subaracnoideo en las regiones frontal, interhemiesfrica y en los surcos silvianos, as como asimetra

ventricular.

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 Atrofia cerebral

La imagen del fondo de ojo mostr una mancha de color "rojo cereza", y el estudio neurofisiolgico

puso de manifiesto una afectacin severa neurgena de la va ptica con normalidad retiniana

bilateral.

Mancha de color "rojo cereza"

Exmenes de laboratorio

Enviadas muestras de suero y piel para estudio bioqumico al Instituto de Bioqumica Clnica de

Barcelona (Dra.Chabs y Dra.Coll), el resultado diagnstico fue el de Gangliosidosis GM1 al hallarse

los siguientes valores:

B galactosidasa en fibroblastos: 1.16 nmoles para un valor normal del control de 1.514 y en

suero: 0.02 nmoles/min. por cc para un valor control de 0.66.

Hexosaminidasa total, A y B: normales.(se excluye Tay Sachs)

Oligosacridos urinarios (cromatografa en capa fina): perfil anlogo al de las Gangliosidosis

GM1 tipo I.

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Con el paso de los meses (actualmente tiene 16 meses), se evidenci un agravamiento de la

sintomatologa motivo del ingreso, alternando la tendencia a la somnolencia con el llanto lastimero y

aparicin de espasmos de flexin a los 14 meses con EEG (que a los 3 meses fue normal), mostrando

una grave desestructuracin correspondiente a un trazado hipsarrtmico, lo que llev al diagnstico

de Sndrome de West e inicindose el tratamiento con vigabatrina a la dosis de 40 mgr/kg/da.

Trazado hipsarrtmico

Las radiografas de raquis lumbar y de mano, muestran los rasgos caractersticos de esta enfermedad,

similares a los de los mucopolisacaridosis: vertebras en espoln y metacarpianos en terrn de azucar.

En el trax las costillas son normales y la silueta cardiaca no est agrandada, pero la parte interna

clavicular est aumentada. Reseamos que a los 4 meses de vida las radiografas eran normales.

Vertebras en espoln Metacarpianos en terrn de azcar RX de trax

En el momento de redactar este informe muestra escasa relacin con el medio, inexpresividad facial

estando la cara dominada por un edema tenso e importante que hace resaltar las venas superficiales

del cuero cabelludo. Nistagmus ocasional con crneas claras. Rigidez de extremidades sobre todo en

codos, rodillas y tobillos (pies en equino), mantenindose libres las manos que estn intensamente

edematosas.
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Hepatomegalia de 5 cm bajo reborde costal. No esplenomegalia. Hiperreflexia tendinosa y clonus

plantar y rotuliano. El permetro ceflico slo se ha incrementado ligeramente (49.5 cm) y la longitud

y el peso han bajado de percentil: 83 cm y 12.100 gr. respectvamente (percentiles 90 y 80).

Inexpresividad facial

El pronstico es infausto, sin posibilidades hoy da de aportar exgenamente o inducir la formacin

del enzima deficitario (beta galactosidasa lisosomal). Los transplantes de hgado y mdula sea han

fracasado. Los padres fueron informados del riesgo de recurrencia atendiendo a la transmisin

hereditaria autosmica recesiva y de la importancia de que sus otros hijos no emparejen con personas

de su familia, la posibilidad de poder establecer su estado gentico: heterozigoto para el gen recesivo

u homozigoto para el dominante.

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