LESO CELULAR REVERSVEL

A leso celular ocorre quando clulas so estressadas a tal ponto que se tornam
incapazes de se adaptar, so expostas a agentes danosos ou sofrem anomalias
intrnsecas. Os diferentes estmulos nocivos afetam muitas vias metablicas e
organelas celulares. Se a leso progride, passa de um estado reversvel e
caracterizada uma morte celular.

Leso celular reversvel

Nos estgios iniciais ou nas formas leves de leso, as alteraes morfolgicas e
funcionais so reversveis se o estmulo for removido. Nestes estgios, embora hajam
anomalias estruturais e funcionais graves, no h progresso da leso que signifique
dano intenso membranar ou dissoluo nuclear. O fator determinante para morte
celular parece ser o tempo de durao da leso. Vale ressaltar que a funo celular
pode ser perdida antes da morte celular.
Causas de leso celular
1. Privao de oxignio (hipxia): a privao de oxignio interfere na respirao
oxidativa aerbia e uma causa comum e importante de leso celular. Difere-
se da isquemia pois ainda h suprimento nutritivo sanguneo, exceto de O.
2. Agentes qumicos: Um enorme rol de substncias pode lesar as clulas. Mesmo
molculas normalmente inofensivas, como glicose ou sal, em concentraes
elevadas podem danificar a clula. Normalmente, os agentes qumicos alteram
a permeabilidade da membrana, a homeostase osmtica e a integridade de
enzimas ou co-fatores.
3. Agentes infecciosos: lesam as clulas por diversas maneiras que no cabem a
discutir agora.
4. Reaes imunes: embora fisiologicamente o sistema imunolgico faa a defesa
do organismo, respostas imunolgicas muito acentuadas podem causar leses
celulares. Tambm, doenas auto-imunes e reaes de hipersensibilidade so
famosos causadores de leso celular relacionados ao sistema imune.
5. Defeitos genticos: Podem causar leso celular por causa da deficincia de
protenas funcionais (ex: enzimas do metabolismo, protenas de membrana,
etc.). Caractersticas genticas tambm podem influenciar na suscetibilidade
das clulas a leses pelas demais causas citadas.
6. Desequilbrios nutricionais: So a maior causa de leso celular. A proteinria e
a falta de vitaminas so os principais causadores de leso celular relacionados a
desequilbrios nutricionais. Ironicamente, excessos nutricionais tambm podem
causar leses celulares, sendo delas o excesso de gorduras a principal.
7. Agentes fsicos: trauma (ex: rompimento da membrana plasmtica), extremos
de temperatura (ex: desnaturao enzimtica), radiao, choque eltrico (ex:
desequilbrio dos potenciais de membrana) e alteraes de presso
atmosfrica exercem profundos efeitos nas clulas.
8. Envelhecimento: a senescncia celular leva a redues nas habilidades de
replica e reparo de clulas e tecidos.
Alteraes morfolgicas das clulas lesadas
1. Edema (degenerao hdrpico-vacuolar): resultado direto da falncia
das bombas reguladoras das concentraes inicas celulares (ex: bomba
Na+K+). a primeira manifestao da leso celular. Quando manifestada pelo
rgo inteiro, causa palidez e aumento de volume (turgor) e peso. Na
microscopia, notam-se pequenos vacolos claros no citoplasma, que
representam retculos endoplasmticos distendidos. H perda da forma
celular, mas o ncleo tende a permanecer central. Tambm ocorrem
alteraes nucleares. Se o edema
extremo, ocorre a desagregao
dos elementos celulares (exploso
celular), caracterizando
irreversibilidade ou seja, morte
celular.
2. Degenerao gordurosa
(degenerao lipdico-
vacuolar): ocorre principalmente
nas leses hipxica, metablicas
ou txicas. Manifesta-se pelo
aparecimento de vacolos lipdicos
no citoplasma. Ocorre principalmente nas clulas intimamente envolvidas
com o metabolismo dos lipdios (ex: hepatcito do fgado, micito no
miocrdio do corao, etc.). Tambm ocorre perda de forma celular e
alteraes nucleares com deslocamento deste para a periferia. Os rgos mais
comumente acometidos so o fgado e o corao. No fgado, ocorre a perda de
funo com consequente toxicidade no sangue. No caso do corao, h perda
da funo com consequente isquemia para alguns lugares do organismo.
Respostas das organelas leso
A maioria das leses celulares envolvem leses singulares s organelas. Algumas
destas alteraes so prprias de leses letais agudas, outras so prprias de
leses crnicas ou at respostas adaptativas.
1. Autofagia: refere-se digesto lisossmica de certos componentes
celulares. Trata-se de um mecanismo de sobrevivncia ativado quando
h privao de nutrientes. Neste processo, organelas intracelulares e
parte do citoplasma so guardadas em vacolos autofgicos formandos
a partir do retculo endoplasmtico. Este autofagossoma funde-se com
um lisossomo para formar um autofagolisossoma l, ocorre a
digesto enzimtica do contedo da organela. O processo
desencadeado por protenas que detectam a privao nutricional.
Tambm serve de sinalizador celular de morte para que a clula
busque driblar, sem ser por autofagia, a escassez nutricional.
 2. Hipertrofia do retculo endoplasmtico rugoso (REG): o retculo
endoplasmtico rugoso est envolvido no metabolismo de vrias substncias
qumicas. Quando uma clula exposta abundantemente a tais substncias
qumicas, ocorre a hipertrofia do retculo endoplasmtico rugoso como
resposta adaptativa. O aumento do metabolismo no REG tende a aumentar a
produo de radicais livres e a liberao de produtos mais txicos que a
substncia original.
3. Alteraes mitocondriais;
4. Alteraes do citoesqueleto: O citoesqueleto contribui para uma srie de
funes celulares (ex: transporte intracelular de organelas e molculas,
fagocitose, mobilidade celular, etc.). As clulas tendem a responder ao estresse
por remodelamento do seu citoesqueleto. Isto pode causar alteraes
morfolgicas e funcionais das clulas (ex: perda do movimento celular,
acmulo intracelular, etc.)
Mecanismos de leso celular
Os mecanismos biolgicos que ligam uma determinada leso com as manifestaes
celulares resultantes so complexos, interligados e intercombinados com muitas vias
metablicas celulares portanto, difcil apontar a real causa da leso.
A resposta celular ao estimulo nocivo depende do tipo da leso, da sua durao e da
sua gravidade.
As consequncias de um estmulo nocivo dependem do tipo, status, adaptabilidade e
do fentipo da clula lesada. Ou seja, a mesma leso pode causar vrias
consequncias diferentes para vrias clulas diferentes. (ex: um hepatcito rico em
glicognio sobrevive mais que um hepatcito que est com pouco glicognio, que uma
clula epitelial, que no armazena glicognio, etc.)
A leso celular resulta de alteraes bioqumicas e funcionais de um ou mais
componentes celulares essenciais. Os alvos mais importantes so as mitocndrias, as
membranas celulares, a sntese proteica, o citoesqueleto e o aparelho gentico da
clula.
1. Depleo do ATP: as principais causas da depleo do ATP so a reduo do
oxignio e de nutrientes, dano mitocondrial e toxinas. Os tecidos com maior
capacidade glicoltica (ex: fgado) so capazes de sobreviver melhor depleo de
ATP. O ATP necessrio para praticamente todos os processos de sntese e
degradao, incluindo transporte de membrana, sntese proteica, lipognese, etc.
a. A atividade da bomba Na+K+, dependente de energia, reduzida.
Ocorre acmulo intracelular de sdio e extracelular de potssio. A gua
segue o sdio isosmoticamente, causando edema celular e dilatao do
reticulo endoplasmtico.
b. H aumento compensatrio da gliclise anaerbia na tentativa de
manter o ATP celular. H depleo do glicognio celular e acumulo de
cido ltico (produto da glicolise anerbia). H queda do pH
intracelular e da atividade de muitas enzimas. Tambm h ativao de
enzimas lisossmicas de quebra, que so funcionais a pH cido.
c. A falncia da bomba de Ca++ causa influxo de Ca++ (descrito a seguir)
d. H rompimento estrutural do aparelho de sntese proteica, como
desprendimento dos ribossomos do retculo endoplasmtico rugoso.
Isto causa a queda da sntese proteica. H alteraes das membranas
mitocondriais e lisossmicas.
2. Danos mitocndria: as mitocndrias so os fornecedores de
energia para as clulas. Elas podem ser danificadas pelo
influo excessivo de Ca++, por radicais livres e pela privao
do oxignio.
a. Resulta na formao de um canal de alta condutncia na
membrana mitocondrial, chamado poro de transio de
permeabilidade mitocondrial. Isto resulta na perda do potencial
de membrana da mitocndria com alterao do seu pH. Isto leva
falha na fosforilao oxidativa com progressiva depleo do
ATP.
b. Por possurem varias protenas que ativam as vias apoptticas
(ex: citocromo C), estas podem extravasar da mitocndria
quando houver a alterao da sua permeabilidade.
3. Influxo excessivo de Ca++: normalmente o clcio intracelular
mantido baixo por transportadores de Ca++ dependentes
de energia. A concentrao extracelular de clcio cerca de
10 mil vezes maior que a concentrao de clcio
intracelular. Isquemia e toxinas causam aumento do Ca++
no citoplasma pois induzem a liberao do Ca++
armazenado intracelularmente, e, mais tarde, induzem o
influxo de Ca++ pela membrana celular. O aumento do
clcio no citoplasma ativa uma srie de enzimas de quebra
(ex: fosfolipases que quebram fosfolipdios de membrana;
proteases que clivam as protenas de membrana e o
citoesqueleto; endonucleases que fragmentam a cromatina
e o DNA; e ATPases que clivam o ATP). Tambm, o influxo
de Ca++ induz a apoptose por induo das caspases e pelo
aumento da permeabilidade mitocondrial.
4. Acmulo de radicais livres (estresse
oxidativo): Radicais livres so muito instveis e
reagem facilmente com molculas organicas
ou inorgnicas. Quando liberados na clula,
atacam prontamente cidos nucleicos,
proteinas e lipidios celulares. Alm disso, os
radicais livres so autocatalticos, ou seja, as
molculas com que reagem so convertidas em
radicais livres. As especies reativas de oxignio
(EROS) so radicais livres derivados do
oxignio so produzidas durante a funo
mitocondrial e removidas por um sistema
proprio. Quando a produo est aumentada
ou o sistema de remoo est ineficaz, estes
EROS se acumulam e lavam ao estresse oxidativo. H 3 consequencias
resultantes do estresse oxidativo:
a. Peroxidao lipdica das membranas isto , quebra de lipidios de membrana.
b. Promoo de ligaes cruzadas entre algumas proteinas, resultando na perda de
atividades enzimaticas. Tambm pode causar fragmentao de polipeptdeos.
c. Fragmentao do DNA.
5. Defeitos na permeabilidade da membrana: A perda inicial da permeabilidade
seletiva da membrana, com posterior dano propriamente dito mesma,
caracterstica da maioria das formas de leso celular. A membrana pode ser
danificada por isquemia, toxinas, sistema complemento, agentes qumicos e
agentes fsicos. Danos membrana mitocondrial resultam em decrscimo da
produo de ATP; Danos membrana plasmtica causam perda do equilbrio
osmtico com in/efluxo de ons e perda de componentes celulares (ex:
metabolitos essenciais para a produo de ATP); danos s membranas
lisossmicas causam extravasamento das suas enzimas (ex: RNases, DNases,
proteases, glicosidases, etc.) para o citoplasma caso o pH esteja cido, elas se
ativam e digerem o contedo intracelular.
a. Diminuio da sntese de fosfolipdios: ocorre sempre que h depleo de ATP, pois
h decrscimo das atividades enzimticas celulares
dependentes de energia. Isto afeta todas as membranas
da clula, inclusive as membranas mitocondriais,
potencializando o problema.
b. Aumento da degradao de fosfolipdios: principalmente
causada pelo influxo de Ca++ com aumento da atividade
de fosfolipases.
c. EROs: ocorre peroxidao lipdica, com leso efetiva s
membranas.
d. Alteraes do citoesqueleto: o citoesqueleto serve como
ncora que conecta a membrana plasmtica ao interior da
clula. Uma das causas deve ser o influo de Ca++ com
ativao de proteases que agem no citoesqueleto.
e. Produtos da degradao lipdica (detergentes): incluem cidos graxos livres no-
esterificados, acilcartinina e lisofosfolipdios - estes produtos normalmente
acumulam-se em clulas lesadas em consequncia da degradao fosfolipidica. Eles
tm efeito detergente sobre as membranas inserem-se na bicamada ou trocam de
posio com os elementos da membrana, causando alteraes na permeabilidade com
implicaes eletrofisiolgicas.
6. Danos ao DNA e a protenas: Embora as clulas contenham mecanismos para
reparar leses ao DNA, danos graves no podem ser corrigidos (ex: radiao,
estresse oxidativo, etc.) e as clulas normalmente entram em apoptose.