Sunteți pe pagina 1din 8

CURS

Celula canceroasa, carcinogeneza


✔ I. Celula neoplazica
✔ II. Factori care determina cresterea tumorilor umane
✔ III. Evolutia locala
✔ IV. Metastazarea
✔ V. Carcinogeneza
CELULA CANCEROASA (MALIGNA)
Originea si selectia clonala
✔ Evolutia celulelor stem (suse) din tesuturile organismului are in mod obisnuit 3
etape:
• Diferentierea la forme mature
• Autoreplicarea
• Moartea
✔ Datorita unor mutatii genetice, din celulele suse rezulta celule cu forme si
proprietati deosebite de cele normale = celule transformate, sau celule maligne.
CELULA CANCEROASA (MALIGNA)
Originea si selectia clonala
✔ Cancerele apar ca urmare a alterarilor functiilor de baza intr-o singura celula, care
prin replicare da nastere unui clon celular, clon malign = teorie monoclonala. Acestea
sunt cele mai multe dintre cancere.
✔ In anumite situatii cancerele pot apare din mai multe celule transformate simultan,
care produc mai multe clonuri = policlonal; unii autori sustin ca acestea ar fi cancerele de
natura virala.
MODIFICARILE CELULEI MALIGNE IN RAPORT CU CELULA NORMALA
✔ Celula canceroasa – caracteristici generale
• Hipercromatism
• Modificari de forma si volum ale diverselor componente celulare
• Mai multe mitoze, indici mitotici anormali
• Independenta fata de factorii de crestere, cu proliferare anarhica
• Diferentiere mai slaba, chiar lipsa diferentierii
MODIFICARILE CELULEI MALIGNE IN RAPORT CU CELULA NORMALA
✔ Celula canceroasa – caracteristici generale
• Heterogenitate celulara, datorata instabilitatii genomului cu diviziune asimetrica
(permite selectia clonelor celor mai agresive)
• Capacitatea de a invada tesuturile din jur, de a migra in lungul vaselor limfatice si
in cavitati naturale si de a metastaza la distanta
CARACTERISTICI SI MODIFICARI ALE CELULEI CANCEROASE
✔ 1. Transformarea
✔ 2. Alterarea inhibitiei de contact
✔ 3. Modificari ale membranelor celulare
✔ 4. Modificari antigenice
✔ 5. Modificari genice
✔ 6. Modificari cromozomiale
✔ 7. Modificari biochimice
1. TRANSFORMAREA
✔ Modificare fenotipica celulara obligatorie, transmisibila celulelor descendente
(progeni), tradusa prin modificari morfologice si capacitatea de a produce noi tumori
daca celulele respective sunt transplantate la un primitor singenic.
2. ALTERAREA INHIBITIEI DE CONTACT
• Alterarea inhibitiei de contact a miscarii – celulele canceroase nu se opresc la
contactul cu alte celule si astfel nu mai au o orientare precisa si se suprapun.
• Alterarea inhibitiei de contact a diviziunii – la celulele normale diviziunea se
opreste cand se ajunge la o anumita densitate celulara, la cele canceroase cresterea este
nelimitata; Celulele normale cresc numai in mediu solid, cele canceroase si in mediu
lichid.
3. MODIFICARI ALE MEMBRANELOR CELULARE
✔ Cancerul considerat boala a membranelor celulare
• modificari functionale
• alterari ale permeabilitatii si transportului transmembranar
• alterarile jonctiunilor intercelulare
• alterarea sarcinilor electrice ale suprafetei celulare
• alterari ale enzimelor de suprafata
• alterari in compozitia membranelor
4. MODIFICARI ANTIGENICE
Un cancer poate declansa un raspuns imun, exprimand antigene:
• Antigene specifice tumorale care nu se gasesc asociate pe celulele normale
• Antigene asociate tumorilor care se gasesc si pe celulele normale dar cu
expresie redusa
• Antigene oncofetale, care in mod obisnuit se gasesc in viata embrionara, dupa
nastere exprimarea lor fiind represata de anumite gene (alfafetoproteina, antigenul
carcinoembrionic)
• Antigene virale, cand in procesul de cancerizare intervin anumite virusuri
5.MODIFICARI GENICE
✔ Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice (o gena normala,
protooncogena, se transforma intr-o oncogena, care poate declansa transformarea
maligna a celulelor suse)
✔ Genele implicate intr-o susceptibilitate individuala crescuta pentru cancer se
impart in trei categorii:
– gene de reparare a ADN-ului
– gene propriuzise ale cancerului – oncogene
– gene implicate in metabolismul carcinogenilor exogeni
6. MODIFICARI CROMOZOMIALE
✔ Celulele somatice umane contin 46 cromozomi, adica 23 perechi, adica un numar
diploid de cromozomi (2N). Euploidia, adica prezenta unui numar multiplu de N
(numarul de cromozomi ai unui gamet), caracterizeaza celulele normale.
✔ Dezordinile cromozomiale preced si predispun la aparitia unor forme specifice de
cancer. Celula canceroasa poate prezenta
• Anomalii cromozomiale de numar si/sau
• Anomalii cromozomiale de structura
7. MODIFICARI BIOCHIMICE
✔ Perturbarile biochimice vizeaza in proportii variabile metabolismul glucidelor,
proteinelor si acizilor nucleici si mai putin metabolismul lichidelor si lipidelor.
✔ Celulele maligne au un metabolism glicolitic si anaerob (cresterea glicolizei este
consecinta cresterii ratei diviziunii celulare).
✔ Exista in celula canceroasa o rata crescuta a sintezei de proteine, de ADN si
ARN.
MODIFICARI MORFOLOGICE ALE CELULEI - Nucleul
✔ Modificari de forma sunt totdeauna prezente
✔ Modificarile dimensiunii – cariomegalia
✔ Anomalii de distributie a cromatinei (heterocromatina) si hipercromazia
nucleara
✔ Modificarile de numar
NUCLEOLUL
✔ Modificari de forma – cea mai sugestiva caracteristica a celulei canceroase,
prezentandu-se sub aspectul neregularitatii;
✔ Modificari de dimensiuni – dimensiuni crescute, corelat cu gradul de anaplazie
si cu prognostic defavorabil
✔ Modificari de structura – vacuolizarea centrala a nucleolului
✔ Modificari de numar – numarul nucleolilor creste, corelat cu gradul de anaplazie
si cu prognosticul defavorabil.
MEMBRANA CELULARA
✔ Prezinta unele neregularitati si uneori lipsuri, cu pierderea unor parti din
citoplasma = fragilitate celulara.
CITOPLASMA
✔ Modificari de dimensiuni – anizocitoza (polimorfism marcat).
✔ Modificari de forma
✔ Modificari functionale
• eliberarea unor produse: keratina, mucus, pigment melanic
• fagocitoza – inglobarea unei celule maligne in citoplasma alteia (canibalism
celular)
✔ Modificari biochimice – sinteza sporita de proteine, intr-un ritm mai rapid;
degradare proteica scazuta; modificari enzimatice ce intervin in procesul de invazie
locala.
RAPORTUL NUCLEU/CITOPLASMA
✔ In celulele normale este un raport variabil dar permanent subunitar; in celulele
canceroase acest raport este crescut, corelat cu gradul de anaplazie celulara.
EVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI
✔ In general comuna mai multor cancere
✔ Determinata de:
– Factori carcinogenici
– Posibilitati de aparare ale gazdei
– Entitati morbide coexistente
– Celulele si tesutul de origine
– Factori imunologici
– Factori genetici
CRESTEREA CELULARA NORMALA
✔ Cresterea celulelor poate fi:
– Numerica (cand este in exces = hiperplazie)
– In dimensiuni (cand este in exces = hipertrofie)
– Combinarea celor doua
✔ Un adult mediu ca varsta si greutate are aproximativ 105 celule. Numarul total de
celule la maturitate este aproximativ constant.
✔ Celulele din tractul intestinal, maduva osoasa, piele sunt inlocuite permanent
✔ Celulele din musculatura neteda, tesutul conjunctiv, endoteliul capilar,
parenchimul hepatic sufera un proces de inlocuire mai redus
✔ Muschii striati si neuronii nu mai prolifereaza
CICLUL CELULAR
fazele ciclului
✔ G1 – de presinteza; durata variabila; se sintetizeaza ARN si enzime necesare
sintezei ADN; sub actiunea unui stimul (hormon sau factor de crestere) se trece de
punctul de restrictie in faza S
✔ S – de sinteza a ADN; dureaza 8-30 ore atat pentru celulele normale cat si pentru
cele neoplazice
✔ G2 – sinteza ADN se opreste dar sinteza de ARN si proteine continua; dureaza
aproximativ o ora
✔ M – faza de mitoza, dureaza 30-90 minute.

CICLUL CELULAR
✔ Daca nu acumuleaza suficient pentru depasirea punctului de restrictie (carente in
elemente nutritive esentiale, privatie de ioni de calciu, inhibitia transcriptiei si/sau
translatiei) ea nu se va mai replica. Se degradeaza elementele acumulate si ramane in
afara ciclului celular, in faza G0 (dormanta); poate ramane in aceasta faza chiar zeci de
ani; prin interventia unor stimuli pot reintra in ciclul celular
CICLUL CELULAR
Fiecare populatie celulara cuprinde trei subpopulatii:
✔ Celule aflate in ciclul celular (in replicare sau reinnoire)
✔ Celule care ajung la diferentiere si maturitate si apoi mor
✔ Celule in compartimentul nonproliferativ G0, care pot reintra in ciclul celular
CICLUL CELULAR
✔ Ciclul celular este caracterizat prin timpul de dublare, bine reglat in celulele
normale, variabil si relativ autonom in celulele canceroase (progene sau metastaze)
✔ Timpul de dublare determina agresivitatea tumorii; cele cu Td foarte mic (12-24
ore) au evolutie foarte rapida, unele reprezinta adevarate urgente oncologice; altele au Td
lung (17 zile – sarcom Ewing, 600 zile - adenocarcinoame colorectale)
✔ Nu exista paralelism perfect intre Td si indicele de proliferare (exista pierderi
celulare – unele celule mor fara a se divide, altele dau nastere la progene neviabile)
EVOLUTIA TEMPORALA A CANCERELOR
✔ Initierea – determina modificari ireversibile in celulele normale, de obicei in
celulele stem
✔ Promotia – determina transformarea celului normale in celula maligna
✔ Proliferarea (progresia) – da nastere unui anumit tip de cancer
✔ Sumarea acestor procese reprezinta istoria naturala sau progresia biologica a
cancerului
EVOLUTIA TEMPORALA A CANCERELOR
✔ Faza preclinica – perioada de latenta sau de inductie tumorala – au loc fenomene
moleculare si celulare intr-o ordine determinata; nu exista manifestari clinice si nici
imagistice; 75% din durata de evolutie a cancerului.
✔ Faza clinica – 25% din durata; cancer clinic manifest, ce poate fi detectat prin
metode specifice.
✔ Pana la carcinomul in situ (105 celule) este imposibila detectarea unor anomalii
moleculare sau celulare sugestive de cancer; sunt necesare aproximativ 30 dedublari
✔ La 109 celule (1cm3) pot apare simptome clinice si se poate evidentia imagistic.
✔ Incepand de la 105 celule anumite cancere mai agresive pot produce
micrometastaze
EVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI - ETAPE
✔ Cancerul este o afectiune multistadiala, in evolutia sa distingandu-se mai multe
stadii de dezvoltare determinate de modificari genetice si epigenetice:
– 1 Initierea
– 2 Cresterea
– 3 Promotia (promovarea)
– 4 Conversia (preschimbarea)
– 5 Propagarea
– 6 Progresia
• Invazie
• Metastazare
1 INITIEREA
✔ Eveniment pur genetic
✔ Mutatii care apar de obicei in celulele stem dupa expunere la un agent carcinogen
incomplet (initiator): fizic, chimic, viral
✔ De regula se modifica ADN-ul nuclear si modificarile sunt ireversibile
✔ Se produce rapid si este memorizata ca stare premaligna (se transmite celulelor
fiice)
✔ Unii autori considera ca ar putea fi reversibila prin repararea ADN (excizia si
reinlocuirea nucleotidelor alterate)
✔ Se incearca blocarea initierii cu ajutorul unor antiinitiatori
2 CRESTEREA
✔ Mai putin studiata, informatii limitate
✔ Expansiune clonala selectiva a celulelor initiate, favorizata de agenti fizici,
chimici, microbieni, virali
3 PROMOTIA
✔ Apare ca urmare a actiunii unui agent promotor asupra celulei initiate
✔ Agentul promotor nu este carcinogen pentru celula neinitiata
✔ Este un fenomen epigenetic
✔ Implica alterari ale expresiei genice, fara modificari ale ADN-ului, cu proliferarea
celulelor initiate si selectarea clonala a acestora
✔ Promotia nu este aditiva, poate fi reversibila
✔ Are evolutie lunga, poate evolua in trepte
✔ Depinde de doza prag a agentului promotor
✔ Rezultatul este vizibil, transformarea celulei normale in celula maligna
4 CONVERSIA
✔ Informatii limitate
✔ Se presupune ca exista 10 – 1000 celule maligne care ar putea avea o evolutie
reversibila; prin factori ce tin de gazda (interni) evolueaza ireversibil spre un cancer
manifest.
✔ Nu se poate detecta prin metode de analiza cantitativa sau calitativa
✔ Este putin dependenta de factori externi
5 PROPAGAREA SAU DEZVOLTAREA
ETAPA DE CARCINOM IN SITU
✔ Creste numarul de celule canceroase in tesutul de origine
✔ Factorii externi au o influenta mica
✔ Este conditionata de factori interni (ex. Hormonali – san, prostata)
✔ Durata variabila de la cateva luni la 5-10 ani
✔ Numarul celulelor creste de la 103 la 105
✔ Fara semne sau simptome de boala
✔ Tumora este avasculara, nu este depasita membrana bazala
✔ Celulele tumorale se hranesc prin imbibitie si difuziune (tumora alba)
✔ La 105 celule sunt suficiente elemente pentru diagnosticul microscopic
6 PROGRESIA
✔ Modificari masurabile ale cariotipului, care concura la:
– Dezvoltarea masei celulare neoplazice
– Cresterea autonomiei celulare
– Cresterea capacitatii invazive si de metastazare
✔ Trecerea dintre etapa oculta si cea clinica
✔ Intre carcinomul in situ si carcinomul clinic manifest exista faza de microcancer –
cu diagnostic de certitudine numai histologic (de la 105 la 109 celule)
✔ Cuprinde:
– Invazia locala
– metastazarea
INVAZIA LOCALA
✔ Depăşirea de către celulele maligne a mebranei bazale
✔ Are loc multiplicarea celulelor maligne, infiltrarea şi distrucţia ţesutului normal,
fenomene datorate extensiei locale din aproape în aproape (contiguitate) prin permeaţie şi
embolizare. Tumora poate înlocui organul în totalitate şi se poate extinde în ţesuturile
vecine prin acelaşi mecanism.
INVAZIA LOCALA
✔ Dezvoltarea locală depinde de:
• Timpul de dublare caracteristic tumorii
• Agresivitatea celulară
• Capacitatea de apărare a gazdei
• Compartimentele ciclului celular la nivelul tumorii (celule în repaus G0, celule în
diviziune G1, S, G2, M şi celule care mor – datorită inegalităţii de vascularizaţie).
Etapele invaziei locale
✔ Scăderea adezivităţii celulelor maligne
✔ Ataşarea (ancorarea) celulelor maligne la membrana bazală şi degradarea acesteia
✔ Locomoţia celulelor maligne
✔ Interacţia dintre celulele maligne şi ţesutul gazdă.
✔ Dezvoltarea locală a tumorii - factor angiogenic (TAF) Volkman care stimulează
neoangiogeneza tumorală.
Complicaţii ale evoluţiei locale
✔ Complicaţii directe
– Hemoragia
– Obstrucţia
– Fistulizare
– Compresiune de vecinătate
✔ Complicaţii indirecte
– Infecţii
– Modificări de coagulabilitate
– Paraneoplazii
METASTAZAREA
✔ Procesul de răspândire (diseminare) a celulelor maligne din tumora primară în alte
compartimente (organe, ţesuturi, umori) ale organismului sau transferul bolii maligne de
la un organ la alt organ sau ţesut cu care nu este în raport anatomic.
✔ Reprezintă migrarea celulelor maligne de la nivelul tumorii primare la distanţă
unde se fizează şi se dezvoltă pe cont propriu.
Etape ale metastazării
✔ Desprinderea celulelor maligne din masa tumorală primară
✔ Pătrunderea în vase sanguine sau/şi limfatice
✔ Vehicularea în torentul circulator
✔ Oprirea în microcirculaţia organelor sau ţesuturilor
✔ Extravazarea din microcirculaţie
✔ Nidarea celulelor maligne în ţesutul sau organul respectiv
✔ Dezvoltarea coloniilor de celule tumorale în noua locaţie
Căi de metastazare
✔ Calea vasculară
✔ Calea limfatică
✔ Calea peritoneală
✔ Calea tubară
✔ Calea bronhogenă
✔ Calea lichidului cefalo-rahidian
✔ Extensia de-a lungul tecii nervilor şi a rădăcinilor nervoase
Momentul apariţiei metastazelor
✔ Poate fi:
– In timpul prezentei tumorii
– Dupa indepartarea ei
✔ De obicei metastazarea apare după o perioadă de evoluţie locală, după ce tumora a
ajuns la un anumit volum
✔ Sunt situaţii când apar precoce, încât constituie primul semn al uni cancer
✔ Uneori tumora primară nu se poate determina nici la necropsie.
✔ După tratamentul local şi regional al tumorii primare se admite că există o
perioadă critică de aproximativ 5 ani când riscul de metastazare este maxim. De aici
necesitatea controalelor periodice.
Boala minimă reziduală
✔ Sunt situaţii când îndepărtarea tumorii primitive are intenţie de radicalitate, dar
pot exista micrometastaze care nu pot fi decelate cu metodele imagistice
✔ Prezenţa lor poate fi suspicionată pe baza unor factori prognostici de agresivitate;
de aici necesitatea tratamentului adjuvant.