Vitamina D

Sumrio

1.INTRODUAO ........................................................................................................................................... 2

1.1. Vitamina D ......................................................................................................................................... 2

1.1.1.Fisiologia, metabolismo e funes biolgicas .............................................................................. 2

2. DEFICINCIA DE VITAMINA D ................................................................................................................ 5

2.1.Prevalncia ......................................................................................................................................... 5

2.2.Principais causas e efeitos ................................................................................................................. 6

2.3.Principais consequncias.................................................................................................................... 8

2.4.Diagnstico Laboratorial ..................................................................................................................... 9

2.4.1 Dosagens de 25 hidroxivitamina D & 1,25 dihidroxivitamina D.......................................................8

2.4.2 Mtodos de Dosagem da 25-hidroxivitamina D...............................................................................9

2.4.3. Valores de Referncia da 25-hidroxivitamina D............................................................................10

3.RECOMENDAES PARA A TRIAGEM DO STATUS DA VITAMINA D ............................................ ..12

4.REFERNCIAS .................................................................................................................................... ..122

1. INTRODUAO

1.1. Vitamina D

1.1.1.Fisiologia, metabolismo e funes biolgicas

Em 1922, McCollum e cols. identificaram um agente presente no leo de fgado de

bacalhau com propriedades regulatrias sobre o metabolismo sseo e capaz de curar o
raquitismo. Os autores consideraram esse fator como a quarta vitamina e a nomearam
vitamina D.1 Posteriormente, foi observado que a estrutura molecular da vitamina D
apresentava caractersticas de hormnio e, assim, a vitamina D no mais
considerada uma vitamina verdadeira e sim um pr-hormnio.2

Existem duas formas de vitamina D: D2 ou ergocalciferol e D3 ou colecalciferol. A

vitamina D2 obtida de leveduras, cogumelos e lanolina expostos a radiao UV.3 A
vitamina D3 produzida na pele por uma reao fotoltica no-enzimtica e obtida pela
ingesto de peixes como salmo e sardinha, de leo de fgado de bacalhau e gema de
ovos.2,3,4. Ambas so utilizadas na fortificao de alimentos e em suplementos orais de
vitamina D.5

Com a exposio radiao solar ultravioleta B (UVB) o 7-hidrocolesterol presente na

pele convertido em pr-vitamina D3, a qual imediatamente convertida em vitamina
D3. A vitamina D (D2, D3 ou ambas) ingerida incorporada aos quilomicrons, os quais
so absorvidos pelo o sistema linftico e, alcanam o sangue venoso. A vitamina D
sintetizada na pele ou ingerida pode ser armazenada e posteriormente, liberada das de
clulas adiposas. No sangue, a vitamina D liga-se protena transportadora de
vitamina D e no fgado, convertida 25-hidroxivitamina D (25(OH)D), pela enzima D-
25-hidroxilase (25-OHase). Nos rins, a 25-hidroxivitamina D novamente hidroxilada
pela 25-hidroxivitamina D-1-hidroxilase (1-OHase), gerando sua forma biologicamente
ativa, a 1,25-dihidroxivitamina D (3,4,5,6). A 1,25-dihidroxivitamina D interage com seus
receptores presentes em diversos tecidos. No intestino delgado aumenta a absoro de
clcio e fsforo oriundos da dieta em 30 40% e em 80%, respectivamente. A
interao com o receptor das clulas sseas induz a maturao de pr-osteoclastos a
osteoclastos. Osteoclastos maduros mobilizam clcio e fsforo dos ossos, mantendo os
nveis desses minerais no sangue. Nveis adequados de clcio e fsforo promovem a
mineralizao dos ossos.5 No rim, a 1,25-dihidroxivitamina D estimula a reabsoro de
clcio do filtrado glomerular.6 A produo de 1,25-dihidroxivitamina D finamente
regulada pelo paratormnio (PTH) e pelos nveis sricos de clcio e fsforo.5 Quando
h deficincia de vitamina D, o consequente aumento de PTH restabelece a
homeostase do clcio.7 Por outro lado, a 1,25-dihidroxivitamina D diminui a sntese e
secreo de PTH diretamente por diminuio da atividade das paratireides e
indiretamente pelo aumento do clcio srico.5,7 Alm disso, a 1,25-dihidroxivitamina D
estimula sua prpria destruio aumentando a produo de hidroxilase que metaboliza
a 25-hidroxivitamina D e a 1,25-dihidroxivitamina D em sua forma inativa, o cido
calcitroico, que hidrossolvel e eliminado pela bile.6

A 1,25-dihidroxivitamina D apresenta ampla gama de aes biolgicas, atuando na

maioria dos tecidos do organismo. Dentre suas mltiplas aes, pode-se destacar a
inibio da proliferao celular e induo da diferenciao celular terminal, inibio da
angiognese, estimulao da produo de insulina, inibio da produo de renina e
estimulao da produo de catelicina por macrfagos, importante na defesa imune
inata contra agentes infecciosos.6

Figura 1- Metabolismo da Vitamina D1

Fonte: http://www.nature.com/nrc/journal/v7/n9/fig_tab/nrc2196_F1.html

1.1.2. Evidncias das aes da Vitamina D alm do Sistema Musculoesqueltico

Alm dos efeitos no sistema musculoesqueltico, a deficincia de vitamina D apresenta

impacto em diversos outros rgos. Clulas dos tecidos cerebral, da prstata, mama e
clon, assim como clulas do sistema imune, apresentam receptores para a vitamina D
e respondem 1,25-dihidroxivitamina D, alm de possurem atividade de hidroxilao. 5
Alm disso, a 1,25-dihidroxivitamina D responsvel pela regulao de mais de 200
genes, o que se relaciona com os mltiplos efeitos benficos para a sade atribudos
vitamina D.6
Diversos estudos, prospectivos e retrospectivos, tm sugerido que a deficincia de
vitamina D possa estar associada com maior risco de desenvolver vrios tipos de
cncer, incluindo clon, prstata, mama e pncreas; doenas cardiovasculares e
cerebrovascular; doenas autoimunes, incluindo diabetes, artrite reumatide, doena
de Crohn e esclerose mltipla; doenas infecciosas, alm de disfunes
neuromusculares.5,6,8,9,10 Entretanto, ainda no h evidncia dos benefcios da vitamina
D na reduo do risco de desenvolver essas doenas ou mesmo na melhora da
qualidade de vida, sendo os dados disponveis inconsistentes, inconclusivos quanto
causalidade e insuficientes para recomendar diferentes nveis sricos de vitamina D,
como medida de preveno de condies no relacionadas ao sistema
musculoesqueltico.6,8

2. DEFICINCIA DE VITAMINA D

2.1.Prevalncia
Considerando os valores de referncia para vitamina D atualmente preconizados,
estima-se que cerca de 1 bilho de pessoas em todo o mundo apresente deficincia ou
insuficincia de vitamina D.5 Nos EUA, Canad e Europa entre 20 e 100% dos idosos
vivendo em comunidade apresentam deficincia de vitamina D.6 . Estudos envolvendo
crianas e adultos jovens nos EUA revelaram que aproximadamente 50% dos
participantes apresentavam nveis sricos de 25-hidroxivitamina D inferiores a 20ng/mL
(50 nmol/L). O mesmo foi observado em 30 a 50% de crianas e adultos na Arbia
Saudita, Austrlia, Turquia, ndia e Lbano.5. Valores mdios de 25 hidroxivitamina D
abaixo de 30ng/ml (75 nmol/L) foram tambm encontrados em estudos incluindo
diferentes grupos etrios e em gestantes realizados em outros pases, como Ir,
Rssia, Monglia, China, Argentina, Chile e Brasil.11
2.2. Principais causas e efeitos

Como a luz solar a principal fonte de vitamina D, a exposio inadequada ao sol,

traduzida pelo estilo de vida moderno com reduo de atividades ao ar livre, utilizao
frequente de chapus, roupas e cremes com filtro solar e com maior poluio
atmosfrica, a principal causa da deficincia de vitamina D. Alm dessa, vrias outras
condies esto relacionadas com a deficincia de Vitamina D, conforme apresentado
no Quadro 2.

QUADRO 1: Causas e efeitos da deficincia de vitamina D

CAUSA MECANISMO EFEITO

Reduo da sntese cutnea

Uso de creme com fator de Reduz a sntese de vitamina D3 FPS 8
A radiao UVB absorvida pelo creme
proteo solar em 92,5%; FPS 15 em 99%.

A radiao UVB absorvida pela Reduz em at 99% a sntese de vitamina

Pigmentao da pele
melanina D3.

Reduz a sntese de vitamina D3em cerca

Envelhecimento Reduo do 7-dehidrocolesterol na pele
de 70%.

Quanto mais oblquo o ngulo solar de

Hora do dia, estao do ano
e latitude:
znite, menor a intensidade da radiao Acima de 35 graus de latitude norte
UVB que alcana a terra. A incidncia de (Atlanta, EUA, p.ex.), de novembro a
radiao UVB alcana nveis mximos fevereiro, pouca ou nenhuma vitamina D
ao meio dia, no vero, ao nvel da linha sintetizada.
do equador (latitude zero).

Indivduos com tatuagens ou Reduo acentuada do 7- Reduz a sntese de vitamina D3.

queimaduras da pele dehidrocolesterol na pele
Diminuio da biodisponibilidade

Reduo da absoro de gordura

(fibrose cstica, doena celaca, de Impede a habilidade do organismo de
Mabsoro
Whipple e de Crohn, medicamentos que absorver vitamina D.
reduzem a absoro de colesterol etc.)

H sequestro de vitamina D pela grande

quantidade de clulas adiposas. Existe
Obesidade uma relao inversa entre o ndice de Reduz a disponibilidade de vitamina D.
massa corporal e o nvel de 25-
hidroxivitamina D
Aumento do Catabolismo
Anticonvulsivantes, Ativao de receptores de esterides e
corticosterides, tratamento xenobiticos ou no receptor pregnano X Ativa a destruio de 25-hidroxivitamina
anti-retroviral altamente (receptores nucleares; agem como D e 1,25-dihidroxivitamina D na forma
ativo, medicamentos anti- fatores de transcrio quando ativados inativa de cido calcitroico.
rejeio pela ligao de molculas especficas)

Aleitamento materno

Aumenta o risco de deficincia de

O leite humano apresenta
A quantidade de vitamina D proveniente vitamina D quando o leite materno a
pequena quantidade de
da dieta insuficiente nica fonte de nutrio, especialmente
vitamina D
aps os 6 meses de idade.
Reduo da sntese de 25-hidroxivitamina D

Causa mabsoro de vitamina D, mas a

Disfuno heptica leve a
produo de 25-hidroxivitamina D
moderada
possvel.
Reduo da hidroxilao da vitamina D
Resulta na incapacidade de produzir 25-
Disfuno heptica igual ou
hidroxivitamina D em quantidade
superior a 90%
suficiente.
Aumento da perda urinria de 25-hidroxivitamina D

Perda da 25-hidroxivitamina D ligada Resulta em perda substancial de 25-

Sndrome Nefrtica
protena ligadora de vitamina D hidroxivitamina D na urina.
Reduo da sntese de 25-hidroxivitamina D

Doena renal crnica (taxa A hiperfosfatemia aumenta a produo

Reduz a frao excretada de fsforo e
de filtrao glomerular do fator de crescimento de fibroblastos
diminui os nveis sricos de 1,25-
estimada: 31 - 89 que diminui a atividade da 25-
2 dihidroxivitamina D.
ml/min/1.73 m ) hidroxivitamina D-1-hidroxilase

Doena renal crnica (taxa

Incapacidade de sintetizar quantidades Causa hipocalcemia,
de filtrao glomerular
adequadas de 1,25-dihidroxivitamina hiperparatiroeidismo secundrio, doena
estimada: <30 ml/min/1.73
2 D renal e ssea.
m)

Condies Clnicas hereditrias do metabolismo de vitamina D

Raquitismo pseudo-
deficiente de vitamina D Mutao do gene da 25-hidroxivitamina Causa reduo ou ausncia da sntese
(Raquitismo dependente de D-1-hidroxilase renal (CYP27B1) renal de 1,25-dihidroxivitamina D.
vitamina D tipo 1)

Raquitismo resistente Causa resistncia parcial ou completa a

vitamina D (Raquitismo Mutao do gene do receptor de ao da 1,25-dihidroxivitamina D,
dependente de vitamina D vitamina D resultando em nveis elevados 1,25-
tipo 2) dihidroxivitamina D.

Impede a ao da 1,25-dihidroxivitamina
Raquitismo dependente de Superproduo de protenas celulares D na transcrio, causando resistncia
vitamina D tipo 3 reguladoras da vitamina D na clula alvo e elevao dos nveis de
1,25-dihidroxivitamina D.

Condies clnicas adquiridas do metabolismo de vitamina D


Secreo de fator de crescimento de
Osteomalacia oncognica
fibroblasto pelo tumor e, possivelmente,
de outras fosfatoninas.
Causa fosfatria, reduo da absoro
intestinal fsforo, hipofosfatemia, e
reduo da atividade da 25-
hidroxivitamina D-1-hidroxilase renal,
resultando em nveis sricos baixos de
1,25-dihidroxivitamina D

O aumento dos nveis de hormnio

Hiperparatireoidismo Reduo dos nveis de 25-
paratireoidiano leva ao aumento da
Primrio hidroxivitamina D e aumento dos nveis
converso de 25-hidroxivitamina D em
de 1,25-dihidroxivitamina D
1,25-hidroxivitamina D

Doenas granulomatosas:
Converso por macrfagos da 25- Reduo dos nveis de 25-
sarcoidose, tuberculose e
hidroxivitamina D em 1,25- hidroxivitamina D e aumento dos nveis
outras condies, incluindo
dihidroxivitamina D de 1,25-dihidroxivitamina D
alguns linfomas

Aumento do catabolismo de 25- Reduo dos nveis de 25-

Hipertireoidismo
hidroxivitamina D hidroxivitamina D
Fonte: Adaptado de Hollick, 2007.

2.3. Principais consequncias

A deficincia de vitamina D resulta em anormalidades do metabolismo de clcio e

fsforo, que em ltima instncia ocasiona a mineralizao defeituosa dos ossos,
traduzida clinicamente pelos quadros de raquitismo e osteomalacia em crianas e
adultos, respectivamente. Alm disso, a deficincia de vitamina D causa fraqueza
muscular que, em crianas, leva a dificuldade de se manter em ortostatismo e
deambular e, em idosos, a quedas mais frequentes e, portanto, ao maior risco de
fraturas. A U.S. Preventive Services Task Force recomenda a suplementao de
vitamina D com o objetivo de evitar quedas em idosos residentes na comunidade, que
esto em maior risco devido ao histrico recente de quedas ou deficincia de vitamina
D.11
2.4.Diagnstico Laboratorial

2.4.1.Dosagens de 25 hidroxivitamina D & 1,25 dihidroxivitamina D

O nvel srico de vitamina D deve ser avaliado atravs da dosagem de 25-

hidroxivitamina D que a forma circulante mais estvel e predominante, sendo
considerado o melhor marcador do status de vitamina D.2,6,12 Vale ressaltar que essa
abordagem representa mais uma medida do estoque da vitamina D do que da sua
funo.2 Em condies fisiolgicas, 95% do total de vitamina D circulante corresponde
a 25 hidroxivitamina D3 (colecalciferol), enquanto que a 25 hidroxivitamina D2
(ergocalciferol) corresponde a uma pequena frao, a menos que o indivduo esteja em
uso de suplemento contendo vitamina D2.12

Diferentemente da 25-hidroxivitamina D, a medida da 1,25 dihidroxivitamina D no

recomendada para avaliar rotineiramente o status da vitamina D, uma vez que nveis
sricos normais ou mesmo aumentados, podem ser encontrados em pacientes com
deficincia de vitamina D, devido ao hiperparatireoidismo secundrio, situao na qual
a elevao do PTH resulta no aumento da atividade da enzima 1 alfa-hidroxilase, com
consequente incremento na converso da 25-hidroxivitamina D em 1,25
dihidroxivitamina D.6

O uso da dosagem de 1,25 dihidroxivitamina D se restringe ao acompanhamento de

pacientes com doenas adquiridas ou hereditrias do metabolismo da vitamina D e
fosfato, incluindo: doena renal crnica, hiperfosfatrias hereditrias, osteomalacia
oncognica, pseudodeficincia de vitamina D e raquitismo resistente vitamina D, bem
como, doenas granulomatosas crnicas, como sarcoidose e alguns linfomas.6
2.4.2 Mtodos de Dosagem da 25-hidroxivitamina D

Existem basicamente dois tipos de mtodos para a dosagem da 25-hidroxivitamina D:

(a) os imunolgicos, que incluem radioimunoensaio, ensaio imunoenzimtico a
quimioluminescncia; e (b) aqueles baseados em separao cromatogrfica seguida
por deteco direta no-imunomtrica, como a cromatografia lquida de alto
desempenho (HPLC, do ingls, high performance liquid chromatography) e a
cromatografia lquida associada espectrometria de massa em tandem (LC MS/MS,
do ingls, liquid chromatographytandem mass spectrometry).13

A HPLC e LC-MS/MS apresentam melhor desempenho, com menor impreciso e maior

exatido, entretanto, apresentam procedimentos tcnicos laboriosos e demorados,
necessitando de equipamentos de custo elevado e profissionais especializados.12,13,14
O LC-MS/MS tem sido usado como mtodo de referncia em estudos de comparao
de mtodos.14. Os ensaios imunomtricos so mais utilizados nos laboratrios clnicos
por sua maior convenincia, pois so rpidos, de baixa complexidade e facilmente
automatizados, comportando grandes rotinas. Por outro lado, apresentam
desempenho pior, com maior impreciso e variabilidade entre os diferentes
mtodos.12,13,14 Estudo recente, comparando mtodos imunomtricos amplamente
utilizados no laboratrio clnico, demonstrou que nenhum deles foi capaz de quantificar
com exatido concentraes de 25 hidroxivitamina D inferior a 8ng/mL (20 nmol/L).12

Mdicos assistentes devem estar atentos para o fato de que a variabilidade entre
mtodos e laboratrios pode impactar nos resultados de dosagem de 25-
hidroxivitamina D com implicaes para o acompanhamento de pacientes em terapia
suplementar de vitamina D, j os laboratrios clnicos devem estar cientes das
limitaes dos ensaios utilizados.12,14 Alm disso, variaes intra-individual e sazonal
podem causar flutuaes dos nveis de 25-hidroxivitamina D de at 12% e 20%,
respectivamente.15 Cabe destacar que tem sido observada uma reduo da
variabilidade interlaboratorial nos ltimos anos de 30% em 1995 para 15% em 2011.14
Espera-se que essa melhoria da medida da vitamina D deva continuar, uma vez que os
fabricantes de reagentes esto, cada vez mais, reconhecendo as limitaes dos seus
ensaios e atuando para san-las e iniciativas de padronizao dos mtodos e de
desenvolvimento de padres de referncia encontram-se em curso.12

2.4.3. Valores de Referncia da 25-hidroxivitamina D

O nvel srico de 25 hidroxivitamina D que define deficincia de vitamina D permanece

controverso, especialmente devido s diferenas dos mtodos de dosagens usados
nos diversos estudos epidemiolgicos. Os valores que definem deficincia, insuficincia
e suficincia de 25-hidroxivitamina D baseiam-se, em parte, em estudos que avaliaram
os nveis sricos de paratormnio e a absoro intestinal de clcio.5,6,8 A Tabela 1
apresenta os nveis sricos relacionados ao status de 25-hidroxivitamina D atualmente
considerados para adultos, crianas e gestantes.5,6,8,16 A maioria dos autores considera
que os nveis sricos de 25-hidroxivitamina D devam ser maiores que 20 ng/mL (50
nmol/l), mas alguns tm recomendado nveis mais elevados,acima de 30 ng/mL (75
nmol/l) ou mesmo 30 ng/mL (100 nmol/l).17

TABELA 1: Valores de Referncia da 25-hidroxivitamina D

Concentrao sricaa
Status de 25 - hidroxivitamina D
ng/mLb nmol/L
Deficincia 20 50
Insuficincia 21 29 52,5 72,5
Suficincia 30 75
Intoxicao 150 374
a b
Para converter ng/L em nmol/L multiplique por 2.5. ng/mL ou g/L.
Fonte: HOLICK, 2007; HOLICK et al, 2011; ROSS et al, 2011; BAILEY et al, 2013.
3. RECOMENDAES PARA A TRIAGEM DO STATUS DA VITAMINA D

A dosagem de vitamina D recomendada especificamente para aqueles indivduos que

apresentam risco para o desenvolvimento da sua deficincia (Quadro 2).18 No h
evidncia que demonstre os benefcios da triagem populacional, bem como, para a
avaliao de indivduos que no estejam em risco para a deficincia de vitamina D.

QUADRO 2: Principais fatores de risco para deficincia ou insuficincia de

vitamina D
Pele de cor naturalmente escura
Pouca ou nenhuma exposio luz solar
Uso irrestrito de chapus, roupas ou cremes com filtro solar
Alimentao exclusiva com leite materno
Gestaes mltiplas, com intervalos curtos
Idosos, obeso, indivduos institucionalizados
Dieta vegetariana (ou ausncia de ingesto de peixes)
Mabsoro intestinal, sndrome do intestino curto, doena heptica colesttica
Uso de anticonvulsivantes, rifampicina, colestiramina, corticosterides,
tratamento anti-retroviral altamente ativo

Adaptado de: PEARCE & CHEETHAM, 2010.

4. REFERNCIAS

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