Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 23/08/2017. This copy is for personal use.

Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.

Actas Dermosifiliogr 1999;90:277-290

FORMACIN MDICA CONTINUADA

El proceso metastsico. II: diseminacin tumoral directa,

linftica y hemtica (1. parte)*
CONCEPCIN ROMN CURTO
Resumen.Una vez que el tumor primitivo ha invadido la MIGUEL ARMIJO MORENO1
matriz extracelular local, las clulas de las neoplasias malignas Ctedra de Dermatologa Mdico-Quirrgica y
con capacidad metastizante pueden emigrar a lugares distantes Venereologa. Facultad de Medicina.
Universidad de Salamanca. Salamanca.
para establecer focos secundarios siguiendo diferentes vas y 1Seccin de Dermatologa,

ayudndose por diferentes factores. Hospital Nuestra Seora de Sonsoles, vila.

La diseminacin directa es aqulla que sigue los planos de

menor resistencia tisular como espacios perineurales y
perivasculares, siendo tipos particulares de ella las metstasis
umbilicales, la enfermedad de Paget mamaria y extramamaria,
la siembra en cavidades serosas y la implantacin por
maniobras quirrgicas.
La diseminacin linftica est favorecida por la linfognesis tumoral.
Una vez alcanzados los ganglios linfticos regionales, las clulas
tumorales pueden progresar siguiendo la va linftica eferente o la
retrgrada, invadiendo la cpsula ganglionar, o pasando al sistema
hemtico a travs de las vnulas del propio ganglio.
La diseminacin hemtica es la ms importante en la mayora
de los tumores malignos. Influyen en su produccin la
estructura de la pared de los distintos tipos de capilares
preexistentes y neoformados. Son factores favorecedores la
necrosis tumoral, la presin tisular, el gradiente de presin, la
disminucin del contenido de fibronectina y la respuesta
inflamatoria. En la supervivencia de las clulas tumorales en el
torrente circulatorio influyen tanto los factores mecnicos
como la respuesta inmunolgica; su agrupacin en mbolos las
protege de ambos fenmenos. Correspondencia:
Dra. CONCEPCIN ROMN CURTO. lava, 1.
Finalmente, la parada en el rgano diana est influenciada por 37001 Salamanca.
una serie de factores como su grado y tipo de vascularizacin y
Aceptado el 17 de junio de 1997.
la respuesta inflamatoria. Diversas teoras intentan explicar la
rgano-especificidad de las metstasis. *Esta revisin es una parte de la introduccin
de la Tesis Doctoral Tumores cutneos me-
tastsicos. Estudio clnico, histolgico y ultra-
Palabras clave: Metstasis. Proceso metastsico. Diseminacin estructural que obtuvo el premio SmithKline
Tumoral. Beecham 1997 a la mejor Tesis Doctoral.

ayudndose de diversos factores que expondremos a

DISEMINACIN TUMORAL
continuacin.
En las neoplasias con capacidad metastsica, una
vez que el tumor primitivo ha invadido las matrices ex-
Diseminacin directa
tracelulares locales, sus clulas tumorales podrn mi-
grar a lugares distantes del organismo, para estable- Aunque incluida en prcticamente todas las clasifi-
cer focos secundarios, siguiendo diferentes vas y caciones y aceptada por la mayora de los autores, la

Actas Dermosifiliogr 1999;90:277-290

Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 23/08/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.
278 C. ROMN CURTO Y COL.EL PROCESO METASTSICO. II: DISEMINACIN TUMORAL DIRECTA, LINFTICA Y HEMTICA (1. PARTE)*
diseminacin directa es la va ms discutida en cuan-
to a representar un autntico camino de diseminacin
metastsica, al existir una solucin de continuidad, en
ocasiones, entre el foco primario y el secundario. Es-
t considerada adems como una va de propagacin
tumoral menos importante que la linftica y/o he-
matgena.
Siguiendo los planos de menor resistencia tisular, a
travs de espacios perineurales o perivasculares, entre
fascias, restos de conductos fetales o incluso conduc-
tos naturales, sin necesidad de mantener solucin de
continuidad con el foco primario sino mediante ver-
daderos mbolos, las clulas tumorales pueden migrar
a lugares distantes del organismo estableciendo focos
secundarios en estos ltimos sin acceder a las vas lin-
ftica o hematgena.
De esta forma se explican muchas de las metstasis
regionales de carcinomas y adenocarcinomas mama-
rios, rectales, nasales y paranasales, as como las me-
tstasis de algunos melanomas y de muchos de los ex-
cepcionales carcinomas basocelulares, en los que la
afectacin de ganglios linfticos sucede en etapas muy
tardas de la enfermedad. Ello podra explicar adems
en gran parte del fracaso de la ciruga convencional y
de la de Mohs, pues aunque los mrgenes de la pieza
de extirpacin quirrgica estn libre de tumor, m-
bolos tumorales pueden hallarse ya alojados en el es-
pacio intersticial (1).
Tipos o modalidades especiales
Dos tipos muy especiales de metstasis cutneas que
siguen esta va de diseminacin, estn constituidos por
las metstasis umbilicales y la enfermedad de Paget
mamaria y extramamaria. En el caso de las primeras,
tambin conocidas como ndulo de la hermana Ma-
ra Jos, tumores genitourinarios (especialmente ov-
ricos) o neoplasias digestivas (predominantemente
gstricas) llegan a la piel del ombligo a travs de la
chorda venae umbilicalis; en la enfermedad de Paget
mamaria y extramamaria las clulas tumorales metas-
tatizan en la epidermis (2, 3) a travs de los conduc-
tos naturales como los galactforos en el primer tipo.
Implantacin tumoral por siembra
Aunque algunos autores lo han considerado como
una forma de diseminacin con individualidad pro-
pia (2), para la mayora de ellos la implantacin tu-
moral por siembra, en sus dos formas yatrgena y es-
pontnea, constituye un tipo ms dentro del proceso
de diseminacin directa.
Implantacin espontnea: Se observa en los tumores
que crecen y/o penetran en cavidades corporales. De
Actas Dermosifiliogr 1999;90:277-290
esta manera los tumores pulmonares o mediastnicos
que penetran en la cavidad pleural a travs del meso-
telio (estructura que parece resultar especialmente
susceptible a la penetracin, fijacin y multiplicacin
de las clulas neoplsicas) formando focos secunda-
rios, pueden liberar clulas al lquido pleural y oca-
sionar metstasis parietales o viscerales (4).
Lo mismo sucede en la cavidad peritoneal a partir
de tumores sobre todo de tipo mucinoso, como car-
cinomas ovricos, gstricos, pancreticos y de vescu-
la, cuyas clulas liberadas a dicha cavidad crecen cu-
briendo la superficie peritoneal de los rganos
abdominales, siendo no obstante rara su penetracin
en el parnquima de dichos rganos, lo que presu-
pondra que la capacidad invasora de las clulas tu-
morales difiere de su capacidad de adhesin (5). Es-
te tipo de diseminacin tumoral constituye uno de los
factores responsables de la ascitis neoplsica.
De esta forma se diseminan tambin los tumores pri-
mitivos del sistema nervioso central que raramente me-
tastatizan fuera de ste a pesar de su gran potencial in-
vasivo. As, tumores como meduloblastomas y
ependimomas, tras invadir los ventrculos cerebrales, se
diseminan a travs del lquido cefalorraqudeo hasta las
leptomeninges de la mdula espinal donde, tras adhe-
rirse, proliferan formando focos metastsicos (4, 5).
Implantacin yatrgena: La diseminacin tumoral ya-
trgena puede efectuarse por dos vas: hematgena
(de la que nos ocuparemos ulteriormente) y directa,
realizndose esta ltima mediante un mecanismo de
implantacin.
Esta rara forma de diseminacin tumoral suele pro-
ducirse bien mediante contacto directo de la superfi-
cie sana con la tumoral, dando lugar a las llamadas
metstasis en beso, como sucede en labios, escroto
y mamas, o durante maniobras de tipo quirrgico,
constituyendo ejemplos clsicos las metstasis apare-
cidas en los trayectos y orificios de drenaje efectuados
tras la reseccin de tumores, localizados sobre todo en
la cavidad abdominal; las situadas en el trayecto de una
puncin, tras efectuar puncin aspiracin de un tu-
mor; o las localizadas sobre cicatrices quirrgicas cu-
tneas producidas al efectuar la reseccin de tumores
de origen interno, entre otros (6).
Desde finales del siglo XIX, en que se describieron
los primeros casos, hasta mediada la dcada de los aos
sesenta, se admiti que este tipo de diseminacin tu-
moral era producido por un mecanismo de implanta-
cin directa. Ello vena apoyado por hechos como el
de la demostracin de clulas tumorales en los guan-
tes de los cirujanos o en los lquidos de lavado de las
intervenciones quirrgicas. Fueron Alexander y Alte-
Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 23/08/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.
C. ROMN CURTO Y COL.EL PROCESO METASTSICO. II: DISEMINACIN TUMORAL DIRECTA, LINFTICA Y HEMTICA (1. PARTE)* 279
meier (7) quienes surgirieron que las metstasis en he-
ridas quirrgicas podan producirse por diseminacin
hematgena, ms que por un mecanismo de implan-
tacin directa, al demostrar mediante estudios experi-
mentales en animales, a los que se les haban produci-
do diferentes tipos de traumatismos en distintos tejidos
u rganos y cuya nica fuente de clulas tumorales ha-
ba consistido en una inoculacin directa de stas en
aorta, un llamativo aumento de susceptibilidad de los
tejidos daados, con respecto a los sanos, para desa-
rrollar metstasis. El fenmeno de oncotaxis infla-
matoria (8), que desarrollaremos con posterioridad,
podra explicar al menos en parte estos hechos.
Si bien no se puede negar la existencia de una im-
plantacin yatrgena directa, este mecanismo de di-
seminacin parece ser mucho menos frecuente de lo
que en tiempos se supuso.
Diseminacin linftica
Desde un plano estrictamente terico consistira en
la invasin de los capilares linfticos por las clulas tu-
morales y sus propagacin al resto del organismo a tra-
vs de dicho sistema. Sin embargo, hemos de tener en
cuenta que en el momento actual se considera arbi-
traria la divisin entre diseminacin linftica y hema-
tgena (5), debido a las diferentes conexiones exis-
tentes entre ambos sistemas y a la comprobacin
experimental de que las clulas tumorales pueden pa-
sar de uno a otro (9). No obstante se tienden a expo-
ner de forma separada para facilitar su comprensin.
Estructura de los capilares linfticos
Antes de centrarnos en el mecanismo de penetra-
cin de las clulas tumorales en el torrente linftico
conviene recordar que los capilares linfticos, desde
el punto de vista histolgico, tienen una estructura
muy similar a la de los capilares sanguneos continuos
simples, diferencindose de ellos por presentar una
luz ms amplia e irregular, poseer una lmina basal
discontinua y hallarse unidas las clulas endoteliales
por sistemas de unin que se abren con facilidad.
Adems, la pared est rodeada por fibras colgenas
que parecen unirse a la periferia de las clulas endo-
teliales por filamentos de ligadura, lo que asegura
una conexin estrecha entre el capilar linftico y el te-
jido conectivo que lo rodea.
Factores condicionantes de la va de diseminacin.
El tipo histolgico parece ser uno de los factores
determinantes de la va de diseminacin tumoral. As,
mientras los carcinomas espinocelulares de piel, es-
fago, ano, cuello de tero, vulva y regin cervico-ce-
Actas Dermosifiliogr 1999;90:277-290
flica, tienden a diseminarse casi exclusivamente por
va linftica, la mayor parte de los adenomas y carci-
nomas indiferenciados presentan un patrn de dise-
minacin mixto linftico-venoso, mostrando los tu-
mores de estirpe mesenquimatosa una difusin casi
exclusivamente hemtica (4).
La localizacin de la neoplasia parece condicionar
tambin la va de diseminacin, de forma que en la ca-
vidad oral es ms frecuente la diseminacin a los gan-
glios linfticos regionales en los tumores localizados
en la base de la lengua que en los ubicados en la por-
cin mvil del rgano o en el suelo de la boca, por
ejemplo (4).
Mecanismo de penetracin
Partiendo de la base de que el estroma intersticial
comunica libremente con el sistema linftico y de que
los leucocitos, por un mecanismo de diapdesis, atra-
viesan las hendiduras existentes en las paredes de los
capilares linfticos, se supuso durante tiempo que las
clulas tumorales penetraban preferentemente en di-
cho sistema de forma similar (1), es decir, invadiendo
las clulas situadas en la periferia tumoral directamente
los linfticos y colonizando a travs de los linfticos
aferentes el seno marginal del ganglio.
Aunque no poda descartarse que en algunos casos
el acceso al sistema linftico tuviera lugar as, no obs-
tante ello no pareca justificar la gran frecuencia con
que los carcinomas metastizaban por dicha va, exis-
tiendo la impresin expresada por algunos investiga-
dores de que podra existir una autntica linfognesis
tumoral, de forma similar a la ya bien conocida an-
giognesis tumoral, que comentaremos ms adelante.
La existencia de dicha linfognesis o formacin de
linfticos asociados a tumor fue comprobada radiol-
gicamente por Schmidt y Tanzer en 1982 (10), en una
paciente con carcinoma mamario, y experimental-
mente por Kim y cols. en 1987 (11). Estos ltimos ob-
servaron la existencia de finos brotes linfticos intra-
tumorales, que convergan hacia los linfticos del
husped y comunicaban directamente con los linfti-
cos aferentes del ganglio regional metastsico, en im-
plantes de adenocarcinomas mamarios que metasta-
tizaban preferentemente por va linftica, no
aprecindose su existencia en adenocarcinomas no
metastatizantes o en aquellos tumores que se disemi-
naban por va hematgena. A pesar de estas eviden-
cias, la existencia de la linfognesis tumoral contina
siendo un tema controvertido, e investigadores como
Liotta en 1992 (12) siguen afirmando que los tumo-
res no promueven la generacin de una red linftica
Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 23/08/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.
280 C. ROMN CURTO Y COL.EL PROCESO METASTSICO. II: DISEMINACIN TUMORAL DIRECTA, LINFTICA Y HEMTICA (1. PARTE)*
propia y que, por tanto, las clulas cancerosas slo pue-
den penetrar en el sistema linftico en la interfase en-
tre el tumor y los tejidos circundantes.
Si a la existencia de linfticos asociados al tumor uni-
mos que Kim, en 1970 (13), comprob que los vasos san-
guneos tendan a ser ms permeables en tumores alta-
mente inmunognicos no metastatizantes y en los que
se diseminaban por va hematgena que en aquellos que
lo hacan por va linftica, y que Jirtle, en 1981 (14), de-
mostr que el flujo sanguneo en el adenocarcinoma
mamario metastatizante por va linftica era menor que
en el no metastatizante, se llega a la conclusin de que
existen diferencias no slo cualitativas sino cuantitativas
en la angiognesis segn la va de diseminacin utiliza-
da por el tumor, diferencias que parecen jugar un pa-
pel crtico en la diseminacin de los tumores malignos.
Forma de diseminacin
Una vez que las clulas tumorales invaden los capi-
lares linfticos llegan, a travs de los linfticos aferen-
tes, al seno marginal del ganglio linftico regional pu-
diendo quedar retenidas aqu o crecer, generalmente
en la cavidad sinusal subcapsular, desde donde pue-
den liberarse nuevos mbolos, o bien crecer hacia la
regin hiliar ganglionar y los canales eferentes, con-
dicionando el paso de un ganglio a otro.
Segn Bonadonna y Molinari (4), la diseminacin
de las clulas tumorales a partir de un ganglio linf-
tico, pueden adoptar las siguientes modalidades: a)
Invasin progresiva de las cadenas linfticas hasta de-
sembocar en la sangre venosa, bien siguiendo la co-
rriente linftica o yendo a contracorriente (pro-
gresin retrgrada), si existiese un bloqueo tumoral
del drenaje linftico normal. Incluso puede que, por
un mecanismo de bypass, provoquen metstasis no-
dulares a distancia, fenmeno conocido como me-
tstasis salteadas. b) Invasin periganglionar lleva-
da a cabo mediante rotura de la cpsula. c) Invasin
de los capilares y vnulas en el interior de los gan-
glios linfticos, pudiendo as tener acceso directo, o
mediante anastomosis linftico-venosas, a la corrien-
te sangunea.
Es poco frecuente que se produzca la invasin y pos-
terior obstruccin del conducto torcico, utilizndo-
se ste especialmente como va de propagacin de las
clulas tumorales procedentes de neoplasias subdia-
fragmticas e intratorcicas. Mayor importancia para
la difusin de ciertos tumores tienen los linfticos re-
gionales; as, la frecuente infiltracin heptica en los
carcinomas broncognicos o de la pleural en los ov-
ricos se explica por la existencia de los linfticos trans-
diafragmticos.
Actas Dermosifiliogr 1999;90:277-290
TABLA I: ETAPAS DE LA DISEMINACIN HEMTICA DE
LAS NEOPLASIAS MALIGNAS
i) Penetracin de las clulas tumorales en la luz de los
vasos.
ii) Transporte de dichas clulas a travs del torrente
circulatorio.
iii) Parada o atrapamiento de las clulas tumorales en el
lecho capilar del rgano diana.
iv) Extravasacin de las clulas a nivel de dicho lecho
capilar.
v) Proliferacin en el espacio extravascular comn para
las otras vas de diseminacin.
Existen, como comentbamos al principio, diferentes
anastomosis linftico-venosas a lo largo del cuerpo, sien-
do la mayor de ellas la que se produce entre el conduc-
to torcico y la confluencia venosa en el lado izquierdo
de la base del cuello, hallndose tambin en la base de-
recha del cuello y axilas, entre otras localizaciones (1).
Una vez en los rganos diana, se pueden producir me-
tstasis de metstasis (remetstasis), concepto que de-
sarrollaremos en adelante con mayor amplitud, tambin
por va linftica, tal y como publicaron August y cols. (15),
en varios pacientes con carcinoma colorrectal.
Es importante, no obstante, resaltar que el aumen-
to de tamao de los ganglios linfticos regionales pue-
de deberse no slo a infiltracin tumoral, sino tam-
bin a una hiperplasia reactiva frente al tumor, hecho
que parece condicionar generalmente un mejor pro-
nstico y que tiene interesantes y discutidas connota-
ciones teraputicas en relacin a la conveniencia o no
de vaciamientos radicales de ganglios regionales en
tumoraciones como las mamarias, melanomas, etc.
Diseminacin hemtica
La diseminacin hemtica por s sola o formando
parte del sistema linftico-hemtico, como coment-
bamos con anterioridad, constituye la va de propaga-
cin ms importante para una gran parte de los tumo-
res malignos. En sntesis consta de cinco etapas (tabla
I) que desarrollaremos con posterioridad (16-19).
Estructura de los vasos sanguneos neoformados
Para una mejor comprensin de este paso recor-
daremos brevemente la estructura de la pared de los
diferentes vasos, tanto en tejidos normales como tu-
morales, as como el recorrido del flujo sanguneo des-
de el lado arterial venoso, que en condiciones ideales
transcurrira por el siguiente camino: grandes arterias,
pequeas arterias, arteriolas, arteriolas terminales, ca-
pilares, vnulas postcapilares, vnulas, pequeas ve-
nas, grandes venas. Debido a sus finas paredes y a su
Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 23/08/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.
C. ROMN CURTO Y COL.EL PROCESO METASTSICO. II: DISEMINACIN TUMORAL DIRECTA, LINFTICA Y HEMTICA (1. PARTE)* 281
TABLA II: CLASIFICACIN DE LOS TIPOS DE VASOS
SANGUNEOS ENCONTRADOS EN LOS TUMORES (20)
Clase 1. Arterias y arteriolas.
Clase 2. Capilares no fenestrados.
Clase 3. Capilares fenestrados.
Clase 4. Capilares discontinuos (sinusoides)
Clase 5. Cadena sangunea sin hilera endotelial.
Clase 6. Brotes capilares.
Clase 7. Vnulas postcapilares (capilares gigantes).
Clase 8. Vnulas y venas.
Clase 9. Anastomosis arterio-venosas.
gran superficie los capilares y las vnulas postcapila-
res constituyen los principales lugares de intercambio
de fluidos y solutos entre los medios vascular y extra-
vascular (20).
Los capilares normales estn constituidos por una
hilera interna de clulas endoteliales, rodeadas por
una membrana basal. Segn la estructura de su pared
se dividen en tres categoras: capilares continuos (no
fenestrados), capilares fenestrados, y capilares dis-
continuos (sinusoides). Los capilares continuos cons-
tituyen el tipo ms comn, no presentan aberturas ni
a nivel de las clulas endoteliales ni de la membrana
basal y se encuentran en la piel, tejido conectivo, ms-
culo esqueltico y cardaco, pulmn y cerebro. Los ca-
pilares fenestrados presentan a nivel de las clulas en-
doteliales unas aberturas circulares de 400-800 de
dimetro sin afectacin o discontinuidad de la mem-
brana basal. Dichas fenestraciones pueden ser abier-
tas o estar cubiertas por un fino diafragma. Se en-
cuentran en mucosa intestinal, pncreas, glomrulo
renal, capilares peritubulares renales, glndulas en-
docrinas, plexos coroideos cerebrales y cuerpo ciliar
del ojo. Los capilares discontinuos presentan amplias
aberturas entre las clulas endoteliales y discontinui-
dad o ausencia de la membrana basal. Se encuentran
esencialmente en hgado, bazo y mdula sea.
Cuando los capilares convergen dan lugar a las v-
nulas postcapilares, de mayor dimetro, cuya pared es-
t constituida tambin por una hilera de clulas en-
doteliales, con dbiles uniones interendoteliales,
rodeadas de membrana basal y generalmente ausen-
cia de msculo liso. Constituyen un lugar preferencial
para la extravasacin plasmtica y diapdesis en la in-
flamacin por su sensibilidad a prostaglandinas, his-
tamina, serotonina y bradiquinina.
De importancia vital en esta etapa es el recordar
que cuando las clulas tumorales se implantan en los
tejidos del husped inducen una neovascularizacin
o angiognesis tumoral, de la que nos ocuparemos
con mayor profundidad ms adelante. Aunque dicha
Actas Dermosifiliogr 1999;90:277-290
neovascularizacin se origina desde los vasos del hus-
ped su organizacin puede ser diferente de la vascu-
larizacin en tejidos normales, dependiendo del tipo
de tumor, su relacin de crecimiento y su localizacin
entre la masa tumoral.
En consecuencia, la clasificacin de los vasos san-
guneos desarrollada para los tejidos normales, basa-
da en su estructura y funcin, no es aplicable en sen-
tido estricto para los tumores (20).
La tabla II muestra la clasificacin de los tipos de
vasos sanguneos encontrados en los tumores propuesta
por Jain (20).
Se ha observado que los intercambios entre los espa-
cios vascular/extravascular tiene lugar en las clases 2 a 7,
ambas inclusive, de esa clasificacin. Vamos a describir a
continuacin las dos nuevas clases de vasos no mencio-
nadas anteriormente (las cadenas sanguneas y los brotes
capilares) as como las connotaciones especiales que las
vnulas postcapilares presentan en los tejidos tumorales.
Clase 5. Cadenas sanguneas sin hilera endotelial,
en las que las clulas sanguneas se encuentran en con-
tacto con las clulas tumorales filtrndose entre y al-
rededor de dichas clulas. Generalmente se encuen-
tran en o cerca de las reas de necrosis tumoral. stas
conectan con sinusiodes u otros vasos. Se han obser-
vado en melanomas y en algunos sarcomas.
Clase 6. Brotes capilares. De la misma manera que
el proceso de neovascularizacin en el tejido de gra-
nulacin, la angiognesis tumoral da lugar a la for-
macin de brotes capilares. stos pueden presentar
morfologa sacular o afilada y poseen clulas endote-
liales diferentes de las de los vasos maduros normales.
Son extremadamente frgiles y se encuentran rodea-
dos de clulas sanguneas y depsitos de fibrina. Al
igual que sucede en las cadenas vasculares, pueden en-
contrarse clulas tumorales en la pared del vaso.
Clase 7. Vnulas postcapilares. A diferencia de lo
que sucede en los tejidos normales, a nivel tumoral ca-
recen casi siempre de membrana basal y se encuen-
tran rodeadas parcialmente por tejido fibroso. Se co-
nocen tambin como capilares gigantes o cpsulas
venosas y han sido identificadas en lugares de intra-
vasacin de las clulas tumorales; estas clulas han si-
do observadas tambin en la pared de dichos vasos.
De lo anterior se deduce que los vasos tumorales son
ms permeables que los existentes en tejidos normales lo
que facilitara su invasin por las clulas cancerosas (20).
Es importante tener en cuenta que debido a la he-
terogeneidad en la microcirculacin tumoral los tipos
de vasos pueden ser diferentes de un lado a otro del
Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 23/08/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.

282 C. ROMN CURTO Y COL.EL PROCESO METASTSICO. II: DISEMINACIN TUMORAL DIRECTA, LINFTICA Y HEMTICA (1. PARTE)*

tumor e incluso modificarse con el transcurso de los Factores condicionantes

das, lo que dar lugar a zonas bien perfundidas, zo-
En consonancia con lo anterior, Constantinides y cols.
nas seminecrticas y otras claramente necrticas.
(23), han comprobado de forma experimental que algu-
nos tumores, en concreto un fibrosarcoma inducido por
Etapas de la diseminacin hemtica carcinognesis qumica, puede metastatizar cuando es im-
plantado en hgado o rin (donde se encuentran los si-
Penetracin en la luz de los vasos (Primera etapa) nusoides hepticos, carentes de membrana basal, y los ca-
pilares renales intertubulares con una MB muy atenuada)
Las clulas tumorales pueden intravasarse median-
y pierden su capacidad metastsica cuando se implantan
te un proceso de desprendimiento pasivo o efectuan-
en tejido conectivo o msculo esqueltico, cuyos vasos po-
do movimientos activos ameboides. Se desprenden del
seen un endotelio engrosado y una MB continua. Esto in-
tumor primitivo y penetran de forma habitual en el
ducira a pensar, entre otras hiptesis para explicar su di-
torrente circulatorio a nivel de la microcirculacin (ca-
ferente capacidad metastsica, que estas clulas tumorales
pilares, hendiduras sanguneas, brotes capilares neo-
careceran de los mecanismos bioqumicos para penetrar
formados y vnulas postcapilares), resultando extre-
las paredes de dichos vasos. Dicho experimento pone de
madamente difcil que lo hagan atravesando arterias
manifiesto que el tipo de microvascularizacin existente
o arteriolas ricas en elastina (5). Cuando las clulas tu-
en el terreno en el que un tumor se desarrolla puede con-
morales atraviesan los capilares continuos utilizan di-
dicionar su capacidad para producir invasin vascular (23).
ferentes propiedades de la fisiologa capilar, tales co-
mo la capacidad de contraccin de las clulas La necrosis tumoral puede facilitar la aparicin de
endoteliales (mediada por la histamina y la trombina) metstasis en algunos tumores al favorecer el des-
y la liberacin peridica de dichas clulas en la circu- prendimiento de clulas tumorales y su intravasacin
lacin, que condicionan que la membrana basal que- (24-27). Experimentalmente, Bonfil y cols. (28) de-
de al descubierto lo que a su vez favorece la adhesin mostraron que la inyeccin de extractos necrticos de
de clulas tumorales a dicho nivel (5, 21, 22). un tumor metastsico mamario induce la existencia
de comportamiento metastatizante en un tumor pre-
Durante la intravasacin, lo mismo que suceder
viamente no metastsico, probablemente debido a la
posteriormente en la extravasacin, sobre todo a ni-
presencia de enzimas proteolticos en dichos extrac-
vel de los capilares continuos, tiene gran importancia
tos necrticos que facilitaran el desprendimiento tu-
la liberacin de metaloproteinasas, especialmente co-
moral. Es posible que la liberacin de dichas enzimas
lagenasa tipo IV, por las propias clulas tumorales que
no slo tenga lugar a partir de clulas vivas sino que
degradar de forma especfica al colgeno tipo IV uno
puedan producirse como consecuencia del dao o
de los componentes bsicos de las membranas basales
muerte celular, hecho que puede tener importantes
(MBs). Ser necesaria adems la existencia, a nivel del
implicaciones teraputicas ya que el tratamiento me-
borde de invasin, de un balance positivo a favor de
diante quimio y radioterapia de ciertos tumores que
las primeras, entre las metaloproteinasas y sus inhibi-
no logre destruir la totalidad de las clulas tumorales
dores. Los inhibidores de las metaloproteinasas (ITMP)
puede condicionar el que factores fibrinolticos y pro-
se comportan por lo tanto como verdaderas protenas
teolticos liberados por las clulas muertas faciliten el
supresoras de las metstasis; a este nivel de invasin
desprendimiento de las clulas que hayan sobrevivido
tiene especial relevancia el inhibidor de la metalo-
a dicho tratamiento y con ello las posibilidades de me-
proteinasa-2 (ITMP-2) que como comentamos pre-
tastizar. Adems la distribucin espacial dentro del tu-
senta especial afinidad por la forma latente de la co-
mor de las zonas necrticas parece tener especial im-
lagenasa tipo IV, siendo adems capaz de bloquear la
portancia en su comportamiento metastsico; as, en
neoformacin vascular (12).
el tumor no metastatizante Bonfil y cols. (28) encon-
traron una nica rea de necrosis central, rodeada por
Sin embargo, de lo expuesto con anterioridad se
clulas bien preservadas en la periferia, mientras que
deduce que no siempre es imprescindible, como se
en el adenocarcinoma metstasico alternaban zonas
pens durante algn tiempo, el concurso de dicha ac-
necrticas con reas no necrticas en el centro de la
tividad colagenoltica, sobre todo durante la intrava-
tumoracin.
sacin, ya que tanto los vasos neoformados, que sue-
len ser abundantes lo mismo en el centro que en la En condiciones especiales, en las proximidades de
periferia tumoral, como los capilares discontinuos o las zonas necrticas, donde se encuentran llamativa-
vnulas postcapilares, pueden ser atravesados por las mente disminuidas las uniones intercelulares y a cuyo
clulas tumorales sin necesidad de degradar la MB por nivel las clulas neoplsicas, a travs de los vasos neo-
existir discontinuidad en sta o por no poseerla. formados, se hallan en ntimo contacto con el torrente

Actas Dermosifiliogr 1999;90:277-290

Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 23/08/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.
C. ROMN CURTO Y COL.EL PROCESO METASTSICO. II: DISEMINACIN TUMORAL DIRECTA, LINFTICA Y HEMTICA (1. PARTE)* 283
circulatorio, no es de extraar que los cambios tem-
porales en la presin tisular, como resultado de pe-
queos traumatismos, contraccin muscular u otras
causas similares, puedan favorecer la intravasacin y
que, por lo tanto, tumores ubicados en determinadas
localizaciones anatmicas como sucede con algunos
sarcomas musculares y neoplasias localizadas en miem-
bros, que sufren traumatismos frecuentes, sean ms
propensos a metastatizar. Adems en estas reas se fa-
vorece el acceso a la circulacin de clulas agrupadas,
no slo de clulas individuales, lo que potencia an
ms su capacidad metastsica.
Se ha comprobado que los tumores tienen un gra-
diente de presin mayor que el tejido que los rodea, de-
bido en ocasiones a una insuficiente o incluso para algu-
nos autores inexistente (21, 22) red de linfticos
intratumorales, lo que condiciona el que se produzca una
corriente de flujo intersticial, que puede ir acompaada
de clulas tumorales, desde el centro a la periferia de la
neoplasia. Adems el hecho de que las cadenas linfticas
peritumorales sean de gran tamao y se encuentren am-
pliamente fenestradas es otro factor aadido que favore-
cera la diseminacin tumoral de forma pasiva.
Otros factores, como la disminucin del contenido
en fibronectina por parte de las clulas tumorales, fa-
voreceran el desprendimiento de stas y su entrada
en el torrente circulatorio. A esto se suma el que las
clulas tumorales poseen un activador de la plasmina
que a su vez facilita la degradacin de la fibronectina.
Por otro lado, las interacciones entre las clulas tu-
morales, el tejido que las rodea, y la microvasculari-
zacin provocan una respuesta inflamatoria que atrae
leucocitos y macrfagos; stos pueden ser fuente de
enzimas que ayudan tanto a la intravasacin como a
la extravasacin de las clulas neoplsicas (19).
Transporte a travs del torrente circulatorio
(segunda etapa)
Como comentbamos con anterioridad, slo so-
breviven un pequeo porcentaje de las clulas tumo-
rales que penetran en el torrente circulatorio, cuya ci-
fra oscila segn diferentes autores entre el 0,1% y el
0,0001% aproximadamente (12, 17, 29-32), fenme-
no conocido como ineficiencia metastsica (29, 33).
De lo que se deduce que la presencia de clulas tu-
morales en la circulacin no indica indefectiblemen-
te la posterior aparicin de metstasis (34).
En el momento actual, aunque existan otros, son
dos los principales mecanismos reconocidos como res-
ponsables de la mayora de las muertes celulares en el
Actas Dermosifiliogr 1999;90:277-290
1
Arteriola
4
Capilar
Trnsito
dao hemodinico
2
Entrada 5
en capilar
Presin
tisular
Trnsito
3 dao geomtrico
Deformacin
dao de entrada
FIG. 1.Trauma mecnico sufrido por la clula tumoral en el le-
cho capilar. Tomado de Weiss y cols. (1988) (19).
torrente circulatorio: el trauma mecnico condicio-
nado |por la turbulencia sangunea y el sistema in-
munolgico del husped.
De forma genrica, una vez que las clulas tumo-
rales han penetrado en los vasos sanguneos, pueden
ser transportadas por un mecanismo pasivo o bien de-
sarrollarse en el sitio de penetracin y a partir de ah
enviar mbolos tumorales a la circulacin (5).
La deformabilidad es una de las caractersticas de las
clulas sanguneas (recordemos la de los eritrocitos y ms
an la de los macrfagos) que les permite no quedar atra-
padas en los capilares de escaso calibre, lo que conlleva-
ra su destruccin tras la ruptura de la membrana celular.
Parece ser que las clulas tumorales son menos de-
formables que las clulas sanguneas y que la carencia
de esta propiedad es un factor condicionante mayor
de la ineficiencia metastsica producindose, debi-
do al trauma mecnico, una muerte rpida de estas
clulas inmediatamente antes o despus de la parada
celular en la microcirculacin (35). No obstante, al-
gunas clulas tumorales poseen una deformabilidad
aumentada lo que, entre otros factores, permite su su-
pervivencia en la microcirculacin. Dicha propiedad
parece ser una de las caractersticas del fenotipo me-
tastsico (36). La clula tumoral, a nivel del lecho vas-
cular, presenta una superficie plegada en estado de
equilibrio. Cuando la presin externa aumenta, la su-
perficie deja de ser plegada pasando a ser lisa con lo
cual incrementa el volumen celular por lo que suce-
sivos aumentos de presin llevarn a una ruptura le-
tal de dicha membrana (19). Parte o toda esta secuencia
Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 23/08/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.
284 C. ROMN CURTO Y COL.EL PROCESO METASTSICO. II: DISEMINACIN TUMORAL DIRECTA, LINFTICA Y HEMTICA (1. PARTE)*
Go clula destinada
a estar inactiva
Clula de tumor
clonognico
Complejos
AgN-AbY
Antigenicidad
alterada
Deleccin
de antgenos
tiene lugar cuando la clula tumoral pasa de los gran-
des vasos a los capilares, lo que conlleva su transfor-
macin de una forma esfrica a cilndrica o en sal-
chicha. Cuando la clula se para, la presin sangunea
incrementa la tensin en la membrana celular y el au-
mento de presin en los tejidos pericapilares condi-
cionara un aumento de tensin en la membrana an
mayor lo que dara lugar a la destruccin celular (19)
(Fig. 1). Teniendo en cuenta esta teora se entiende
cmo el miocardio es un terreno desfavorable para la
metastatizacin de las clulas tumorales, ya que en l,
debido a la contraccin, se produce un intenso dao
geomtrico celular (35).
Una vez que la clula tumoral ha transformado su
morfologa en cilndrica en el lecho capilar, su paso a
este nivel viene facilitado por el plasma que acta co-
mo lubricante entre la superficie celular y la pared del
vaso. Durante el trnsito tienen tendencia a retornar
a la forma esfrica si el plasma deja de actuar lubrifi-
cando en algn punto (19).
La deformabilidad relativa de las paredes de los va-
sos es, junto con la deformabilidad celular, otro de los
Actas Dermosifiliogr 1999;90:277-290
Destruccin
inmune
Agrupacin
de tumores
Agrupacin
subletal inmune
Enmascaramiento
de antgenos
FIG. 2.Mecanismos de supervi-
vencia de las clulas tumorales en
el torrente circulatorio. Tomado de
Sugarbaker y cols. (1984) (21).
factores condicionantes del trnsito de las clulas tu-
morales en la microcirculacin.
Adems del trauma mecnico, el sistema inmuno-
lgico del husped es el otro gran responsable de la
muerte de clulas tumorales en la microcirculacin.
La vigilancia inmune inespecfica se efecta por ma-
crfagos, clulas natural-killer y neutrfilos, mientras
que la especfica es llevada a cabo por antgenos de-
pendientes de las clulas T citotxicas y anticuerpos.
Sin embargo, incluso bajo circunstancias ptimas, el
sistema de defensa no parece ser el responsable de la
rpida destruccin de la mayor parte de las clulas cir-
culantes, que en el momento actual se atribuye esen-
cialmente al trauma mecnico motivado por la tur-
bulencia sangunea (36). No obstante, hemos de tener
en cuenta que la mayora de los tumores experimen-
tales humanos son de origen epitelial y es posible que
mecanismos de reconocimiento muy primitivos eli-
minen muchos de estos elementos extraos de la cir-
culacin o, incluso, que dependiendo de su tejido de
origen gran parte de las clulas, parcialmente dife-
renciadas, no sobrevivan en el medio extrao de la cir-
culacin (21) (Fig. 2).
Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 23/08/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.
C. ROMN CURTO Y COL.EL PROCESO METASTSICO. II: DISEMINACIN TUMORAL DIRECTA, LINFTICA Y HEMTICA (1. PARTE)* 285
Uno de los mecanismos de mayor importancia que
permite a las clulas tumorales sobrevivir en el torrente
circulatorio es su capacidad de formar mbolos (31).
Pueden hacerlo unindose a otras clulas tumorales,
lo que se conoce como agregacin homotpica, o agre-
gndose a clulas del husped como plaquetas o lin-
focitos, fenmeno conocido como agregacin hetero-
tpica. En ambos casos, las clulas tumorales se sitan
en la zona central del mbolo (31) quedando prote-
gidas por la capa celular externa de las hostilidades del
lecho vascular. Adems Liotta y cols. (31), demostra-
ron que las clulas tumorales en grupos producan un
nmero significativamente mayor de focos metastsi-
cos que el mismo nmero de clulas circulantes cuan-
do se encontraban aisladas y que, a su vez, el tamao
del mbolo tumoral guardaba tambin una relacin
directa con el nmero de metstasis. La habilidad de
las clulas tumorales para agruparse depende de pro-
piedades inherentes a su superficie celular; las clulas
dotadas con dicha facultad tienen por lo tanto mayo-
res posibilidades de producir metstasis (36, 37).
Para que las clulas tumorales puedan ser trans-
portadas en el torrente circulatorio, debe producirse
su desprendimiento desde el lugar de penetracin en
la red vascular. Entre los factores implicados en este
paso se encuentran la produccin, por parte de las c-
lulas endoteliales, de inhibidores de la adhesin co-
mo la interleucina-8, el descenso del nmero de re-
ceptores de adhesin celular por parte de las clulas
tumorales, como prdida de la expresin de la cad-
herina-E, o deleccin del gen DCC, o la sobrepro-
duccin de protenas de la matriz a las que algunas c-
lulas tumorales no se unen, como la tenascina (38).
Parada en el lecho capilar del rgano diana
(Tercera etapa)
Al menos dos procesos contribuyen, de forma gen-
rica, a la parada de las clulas tumorales en los capilares
del rgano diana: uno consistente en un atrapamiento
mecnico inespecfico y otro que se produce mediante
las interacciones especficas entre los componentes del
mbolo tumoral y la pared vascular (37, 39, 40).
El primero de estos factores, el atrapamiento me-
cnico inespecfico, est principalmente condiciona-
do por la vascularizacin del rgano diana, entendi-
da como superficie til para la implantacin, donde
se producen una disminucin del calibre vascular y
una reduccin de la velocidad del flujo sanguneo lo
que permite que se produzcan fenmenos de micro-
coagulacin que facilitan a su vez la adhesin endo-
telial. Esto tiene lugar sobre todo en tejidos u rganos
con doble vascularizacin, como hgado y pulmn y
en los lugares donde existen derivaciones (shunts) ar-
Actas Dermosifiliogr 1999;90:277-290
teriovenosas, como huesos y suprarrenales, que tien-
den a aislar zonas en las que la circulacin hemtica
se enlentece y existe un llamativo aumento de la su-
perficie endotelial (41).
El dao endotelial es uno de los factores que faci-
lita la parada de las clulas tumorales en la microcir-
culacin al dejar a la membrana basal subendotelial
expuesta a stas. Entre los agentes capaces de afectar
al endotelio se encuentran citostticos, radioterapia y
altas concentraciones de oxgeno (19). Se ha demos-
trado una correlacin directa entre el dao endote-
lial y el nmero de metstasis, observndose a su vez
que no existe incremento del nmero de lesiones me-
tastsicas cuando el dao endotelial se repara, inclu-
so en presencia de fibrosis (19, 42, 43).
La respuesta inflamatoria aguda mediada por poli-
morfonucleares neutrfilos (PNNs) es otro de los fac-
tores facilitadores de la parada de clulas cancerosas
en la microcirculacin. Aunque dicho proceso infla-
matorio pueda matar clulas neoplsicas contribu-
yendo as a la ineficiencia metastsica, como contra-
partida la inflamacin parece promover la invasin
por las clulas supervivientes (19).
La generacin por parte de los PNNs de oxgeno
reactivo, especialmente H2O2 (43), o el dao endo-
telial que la activacin inespecfica de los neutrfilos
circulantes y su agregacin en algunos rganos pue-
da producir, son algunos de los mecanismos posibles
para explicar la accin promotora metastsica de di-
chas clulas (19).
Junto al dao endotelial y la respuesta inflamatoria
mediada por PNNs, la interaccin de las clulas tu-
morales con las plaquetas es otro de los factores pro-
motores del atrapamiento celular a este nivel. Por un
lado las clulas tumorales escudadas dentro del trom-
bo plaquetario estn protegidas del trauma mecnico
circulatorio, por otro lado, al contrario de lo que ha-
ba sido opinin generalizada, estudios in vivo (44, 45)
sugieren que la agregacin plaquetaria inducida por
las clulas tumorales tiene lugar despus de que la pa-
rada inicial haya ocurrido. La liberacin de productos
plaquetarios como la serotonina puede provocar va-
soconstriccin lo que ayuda al atrapamiento de las c-
lulas tumorales adems de poder facilitar la retraccin
endotelial; las plaquetas tambin liberan glicoprote-
nas de adhesin, y las membranas plaquetarias por s
mismas pueden facilitar la adhesin de las clulas tu-
morales.
Quimiotaxis inflamatoria: La inflamacin local de los
tejidos es otro de los factores favorecedores de la para-
da de clulas tumorales. En modelos experimentales de
neumonitis y peritonitis se ha demostrado que las re-
Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 23/08/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.
286 C. ROMN CURTO Y COL.EL PROCESO METASTSICO. II: DISEMINACIN TUMORAL DIRECTA, LINFTICA Y HEMTICA (1. PARTE)*
Clula tumoral
metastatizante
Ligando hospedador
de la clula tumoral
Receptor hospedador
de la clula endotelial
Clula
endotelial
Modulador
de adhesin tumoral
Matriz extracelular
acciones inflamatorias agudas estn asociadas con ge-
neracin local de quimioatrayentes para las clulas tu-
morales. Dichas sustancias resultan probablemente de
la digestin del componente C5a del complemento por
enzimas lisosmicos derivados de los leucocitos (19).
Estudios de interacciones entre el endotelio y los
leucocitos o las plaquetas indican que las clulas en-
doteliales presentan lugares interactivos para una va-
riedad de estmulos como interleucina-1 y factor de
necrosis tumoral. La perturbacin del endotelio de-
sencadena activacin endotelial con la subsiguiente
sntesis y expresin de molculas de adhesin (46) y
liberacin de productos del metabolismo endotelial
como interleucina-1. Esta activacin del endotelio pue-
de ser parcialmente responsable de la localizacin de
las clulas tumorales en las reas inflamadas (19).
Es un hecho fascinante y sobradamente conocido
el que algunos tumores metastatizan selectivamente
en ciertos rganos. Sus clulas, por lo tanto, tienen la
habilidad de discriminar entre los diferentes lechos
vasculares encontrados durante su paso por el torrente
circulatorio (47), unindose selectivamente a las pa-
redes de los vasos de los rganos diana y saltndose las
de los otros rganos (32).
As, entre otros tumores, los adenocarcinomas ma-
marios tienden a metastatizar frecuentemente en hue-
so, hgado, cerebro y glndulas adrenales, adems de
la esperada alta tasa de metstasis pulmonares; el car-
Actas Dermosifiliogr 1999;90:277-290
FIG. 3.Posibles mecanismos de
interaccin entre la matriz extrace-
lular y las clulas endoteliales de
cada rgano. Tomado de Pauli y
cols. (1990) (48).
cinoma de prstata metastatiza ms a menudo en hue-
so y los melanomas malignos lo hacen comnmente
en hgado, cerebro e intestino (32, 48-50). Experi-
mentalmente, Fidler y Hart (5) han demostrado que
tumores que metastatizan preferentemente en pul-
mn, pero no en rin, mantienen el mismo patrn
de distribucin metastsica cuando fragmentos de di-
chos rganos son implantados ectpicamente en otras
localizaciones anatmicas lo que corrobora an ms
la especificidad de rgano de las metstasis de ciertas
neoplasias.
La teora mecanicista de la implantacin emitida
por Ewing en 1920 (51), segn la cual las clulas tu-
morales circulantes colonizan el primer lecho capilar
encontrado a su paso, puede explicar como mucho
entre el 50-60% de la distribucin de las metstasis
(32), no pudiendo aclarar por qu algunos rganos y
tejidos que proporcionalmente reciben un escaso por-
centaje del total del flujo vascular del organismo, co-
mo cerebro, huesos y glndulas adrenales, son a me-
nudo colonizados por los depsitos metastsicos de
ciertos tumores, mientras que otros como corazn,
piel, msculos, rin y bazo, con un flujo vascular pro-
porcionalmente mucho mayor, son metastatizados s-
lo de forma excepcional (48-50).
La famosa teora terreno y semilla, emitida como
ya comentamos por Paget en 1889 (52), que defiende
que las metstasis rgano-especficas son la consecuen-
Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 23/08/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.
C. ROMN CURTO Y COL.EL PROCESO METASTSICO. II: DISEMINACIN TUMORAL DIRECTA, LINFTICA Y HEMTICA (1. PARTE)* 287
cia de la provisin de un medio frtil (el terreno) en el
que pueden proliferar clulas tumorales compatibles (la
semilla) ha ido ganando adeptos para explicar la pro-
pensin a metastatizar en determinados rganos de cier-
tos tumores reinterpretndose a la luz de los nuevos des-
cubrimientos a nivel celular, bioqumico y molecular. En
lneas generales, seales desde el terreno (el microam-
biente) son transmitidas va receptores de superficie ce-
lular a las clulas neoplsicas, induciendo entre otras co-
sas, su parada a nivel de un lecho capilar especfico (53).
En el momento actual se considera que las dos ca-
ractersticas ms importantes que permiten a las clu-
las tumorales metastatizar en un rgano o tejido de-
terminado son su propiedad adhesiva, es decir la
habilidad de dichas clulas para unirse preferencial-
mente a molculas de adhesin rgano-especficas localiza-
das en la superficie de las clulas endoteliales de los va-
sos y en la matriz subendotelial (40, 47, 48), y su
capacidad proliferativa en un rgano, sobre todo en
respuesta a factores de crecimiento paracrinos que son ex-
presados diferencialmente en los distintos rganos (49).
Las molculas de adhesin rgano-especficas lo-
calizadas, como comentbamos, en la superficie de las
clulas endoteliales forman parte del fenotipo micro-
vascular propio de cada rgano y estn reguladas me-
diante complejas interacciones con las matrices ex-
tracelulares (Biomatrices). Pauli y cols. (48) plantean
dos posibles mecanismos de modulacin fenotpica de
la superficie de las clulas endoteliales por las matri-
ces extracelulares (Fig. 3): bien que seales derivadas
de la matriz puedan controlar directamente la ex-
presin de las molculas de adhesin de las clulas en-
doteliales (4, lado izquierdo del esquema) o bien que,
al igual que sucede con otras clulas, se diera el sor-
prendente fenmeno de que las propias clulas en-
doteliales indujeran la sntesis de matriz extracelular
sustrato-especfica , que retornando, proveyese la se-
al para la modulacin de la superficie celular endo-
telial (4, lado derecho del esquema).
Se ha observado que, en muchos aspectos, estas mo-
lculas son similares a las diferentes clases de molcu-
las de adhesin que regulan el trfico linfoctico (48).
Se ha demostrado que tanto integrinas como leci-
tinas endgenas son importantes molculas de adhe-
sin entre las clulas endoteliales y las tumorales y que
cambios en su concentracin o expresin estn co-
rrelacionados con la capacidad metastsica (49). As
se ha comprobado una sobreexpresin de la alfa-6 be-
ta-1 integrina (receptor de la laminina) en clulas con
gran capacidad invasiva. De la misma forma, en la fa-
se de crecimiento vertical del melanoma se detecta la
subunidad beta-3 integrina mientras que en la fase de
Actas Dermosifiliogr 1999;90:277-290
crecimiento radial no fue observada. Dicha subunidad
est asociada con la alfa-v (receptor del fibringeno).
Rice y Bevilacqua (54) observaron que las clulas de
melanoma murino y humano se adheran a las clu-
las endoteliales mediante la molcula de adhesin en-
dotelial INCAM-110. La molcula de adhesin VCAM-
1 une linfocitos normales y neoplsicos a travs del
ligando de la integrina VLA-4 (55). Ya que VCAM-1 e
INCAM-110 son molculas idnticas, se ha especula-
do que el ligando de la clula del melanoma sea el
VLA-4.
Se ha puesto en evidencia de forma experimental la
habilidad de las clulas tumorales para unirse a clu-
las endoteliales rgano-especficas (56). Nicolson (40)
comprob que clulas malignas con mayor afinidad
por la fibronectina que por la laminina tendan a me-
tastatizar en el hgado, que tiene menor contenido en
laminina, mientras que aqullas con mayor afinidad
por la laminina lo hacan en pulmn, cuyas membra-
nas basales son ricas en sta.
A pesar de las comentadas diferencias cualitativas
en las molculas de adhesin endoteliales de los di-
tintos rganos, algunos autores consideran que las di-
ferencias en la adhesividad entre clulas tumorales y
endoteliales rgano-especficas son primariamente ms
de ndole cuantitativa que cualitativa entre molculas
de adhesin idnticas o similares (48, 49). Si esta es-
peculacin es correcta, debe existir una concentracin
crtica de molculas de adhesin antes de que se pro-
duzca dicha unin.
La adhesin a nivel de la microcirculacin estar con-
dicionada por factores fsicos y qumicos. Factores qu-
micos importantes son el nmero y tipo de molculas
de adhesin entre las superficies de las clulas endote-
liales y tumorales y la afinidad qumica, adems de la re-
lacin de interaccin entre stas. Mediante estos facto-
res qumicos se pueden formar muchas uniones cruzadas
receptor-ligando entre los dos tipos de clulas. Ellas son
sostenidas por factores activadores, como IL1 y TNF, que
pueden estimular a las clulas endoteliales para regular
a la alta o a la baja las molculas de adhesin. Entre los
factores fsicos que influyen en el nmero de uniones
que se forman durante la colisin y permiten la adhe-
sin se encuentran la intensidad de la fuerza del fluido
dinmico, la morfologa y deformabilidad de la clula
tumoral, la magnitud de fuerzas no especficas, como
fuerzas electrostticas y de Van der Waals y la fuerza de
las uniones individuales receptor-ligando.
Por otra parte, la adhesin de las clulas tumorales
a las endoteliales tambin est modulada por genes. As,
el CD44 es un gen promotor de la adhesividad celular
mientras que la Cadherina-E (ovomorulina) se com-
Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 23/08/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.

288 C. ROMN CURTO Y COL.EL PROCESO METASTSICO. II: DISEMINACIN TUMORAL DIRECTA, LINFTICA Y HEMTICA (1. PARTE)*

porta como un inhibidor de dicha adhesividad (49). Se doteliales de los rganos diana, siendo las caractersticas
ha demostrado que la expresin de CD44 confiere po- endoteliales, las responsables de la rgano-especificidad.
tencial metastsico a las lneas celulares derivadas de c) Que las clulas tumorales circulantes colonicen un de-
adenocarcinomas; y adems este antgeno es negativo terminado rgano en respuesta a factores difusibles lo-
en los carcinomas basocelulares y positivo en los carci- cales derivados de dicho rgano. stos actuaran de for-
nomas espinocelulares y metstasis cutneas (57). ma quimiotctica atrayendo a las clulas tumorales.
Experimentalmente se ha comprobado que todos
Otro de los factores relacionados con las metstasis
estos mecanismos pueden intervenir en diferente gra-
rgano-especficas lo constituyen las propiedades de
do en la especificidad de rgano dependiendo del sis-
superficie de las clulas tumorales (50). Se han iden-
tema tumoral empleado (17).
tificado receptores rgano-especficos en las membranas de
las clulas tumorales que serviran como lugares de
Abstract.After the primary tumor has invaded
adhesin a las clulas endoteliales del rgano diana.
local extracellular matrix, the cells of the malignant
La quimiotaxis es otro de los mecanismos o facto- neoplasms with metastatizing potencial can migrate
res que pueden influir en la produccin de metsta- by different ways to distant areas to establish
sis rgano-especficas. Productos de degradacin de secondary foci with the aid of severla factors.
extractos preparados desde lugares especficos de me-
Direct dissemination is that produced through the
tstasis, inducen la migracin de las clulas tumorales
areas of lower tissue resistance such as perineural
que habitualmente metastatizan en dicho lugar, lo que
and perivascular clefts. Umbilical metastases,
no sucede si los extractos son de otros tejidos. Muchas
mammary and extramammary Pagets disease,
de estas quimiotaxinas son fragmentos de molculas
serosal cavity spreading and surgical implantation are
de matriz extracelular que se pueden producir por la
particular types of direct dissemination Lymphatic
accin de enzimas derivadas de tumor. Incluyen frag-
dissemination is favoured by tumoral lymphogenesis.
mentos de fibronectina, laminina, colgeno, elastina
After regional lymph nodes are reached, tumoral
y productos de reabsorcin sea. De esta forma, es pro-
cells progress either by eferent lymphatic pathway or
bable que enzimas tumorales rompan la matriz extra-
in a retrograde manner. They may also invade lymph
celular causando liberacin de factores quimiotcti-
node capsule or pass into blood stream through
cos que, a su vez, atraern ms clulas tumorales a un
lymph node venules themselves.
lugar determinado. Por ejemplo, clulas tumorales
que metastatizan preferentemente en tejido pulmo- Hematic dissemination is the main one in most of
nar rico en elastina demuestran esta propiedad ya que the malignant tumors. It is influenced by the wall
ellas habitualmente degradan la elastina y adems mi- structure of the different types of capillaries, both
gran en respuesta a fragmentos de esta molcula (32). preexisting and neoformed. It is favoured by tumor
necrosis, tissue pressure, pressure gradient,
Por ltimo, es importante tener en cuenta que la ca-
decreasing fibronectin content, and inflammatory
pacidad de las clulas tumorales para proliferar en un
response. Both mechanic factors and immunologic
determinado rgano, respondiendo a factores de creci-
response influence tumoral cell survival within the
miento paracrinos especficos o ms abundantes en un
blood stream; aggregation into emboli proctects
determinado lugar, se pierde en etapas finales del pro-
tumoral cells of both phenomena. Finally, stopping
ceso metastsico, ya que en esos estadios las clulas se de-
in the target organ is under the influence of a series
sarrollan con independencia del medio, obedeciendo a
of factors as the type and degree of vascularization
factores de crecimiento autocrinos que les permiten pro-
and the inflammatory response. Several theories try
liferar por s mismas y por lo tanto colonizar cualquier
to explain the organ specificity of metastases.
tipo de rgano o tejido. Esto avalara que ningn tumor
es puramente rgano-especfico en todas las situaciones Romn Curto C. On the metastatic process. II: direct, lymphatic and
con relacin a su capacidad metastatizante (32, 49). hematic (part 1) tumoral dissemination. Actas Dermosifiliogr
1999;90:277-290.
Las teoras emitidas hasta el momento actual para ex-
plicar la rgano especificidad de las metstasis pueden Key words: Metastasis. Metastatic process. Tumoral
sintetizarse en las siguientes (58):. a) Que las clulas tu- dissemination.
morales puedan diseminarse por todos los rganos pero
slo instaurarse especficamente en unos muy concretos.
BIBLIOGRAFA
El desarrollo preferencial puede producirse por factores
de crecimiento paracrinos. b) Que las clulas tumorales
circulantes se unan preferencialmente a las clulas en- 1. Scalon EF. The process of metastasis. Cancer 1985;55:1163-6.

Actas Dermosifiliogr 1999;90:277-290

Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 23/08/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.
C. ROMN CURTO Y COL.EL PROCESO METASTSICO. II: DISEMINACIN TUMORAL DIRECTA, LINFTICA Y HEMTICA (1. PARTE)* 289
2. Armijo M, Romn C. Oncologa dermatolgica. En: Ca-
macho F (ed.). Avances en dermatologa. Editorial Jarp-
yo S.A., Madrid, 1988. p. 185-201.
3. Romn C, Armijo M. Tumores malignos. Metstasis. Me-
canismos. En: Camacho F, De Dulanto F (eds.). Ciruga
Dermatolgica. Editorial Grupo Aula Mdica S. A., Ma-
drid, 1995. p. 667-72.
4. Bonadonna G, Molinari R. Tipos de diseminacin de los
tumores. En: Bonadonna G, Robustelli Della Cuna G (eds.).
Manual de oncologa mdica. Editorial Masson S.A., Bar-
celona, 1984. p. 19-25.
5. Fidler IJ, Hart IR. Principios de la biologa del cncer: bio-
loga de las metstasis. En: Cncer: principios y prctica
de oncologa. De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds.).
Salvat Editores S.A., Barcelona, 1984. p. 76-88.
6. Cole WH, Roberts SS, Webb RS, Strehl FW, Oates GD. Dis-
semination of cancer with special emphasis on vascular
spread and implantation. Ann Surg 1965;161:753-70.
7. Alexander JW, Altemeier WA. Susceptibility of injured tis-
sues to hematogenous metastases. An experimental study.
Ann Surg 1964;159:933-44.
8. Shne T, Wallack MK. Inflammatory oncotaxis after testing
the skin of the cancer patient. Cancer 1981;47:1325-8.
9. Fisher B, Fisher ER. The interrelationship of hematoge-
nous and lymphatic tumor cell dissemination. Surg Gy-
necol Obstet 1966;122:791-8.
10. Schmidt M, Taenzer V. Indirekte mammalynphographie.
Forts Geb Roent Nuklearmed 1982;136:448-52.
11. Kim U, Park HC, Choi KH. Differential permeability of
lymphatic and blood vessels indetermining the route of
metastasis as demonstrated by indirect lymphography. Clin
Expl Metastasis 1988;6:291-9.
12. Liotta LA. Invasin de clulas cancerosas y metstasis. In-
vestigacin y Ciencia (Abril). 1992:24-32.
13. Kim U. Metastasizing mammary carcinomas in rats: in-
duction and study of their immunogenicity. Science
1970;167:72-4.
14. Jftle RL. Blood flow to lymphatic metastases in conscious
rats. Eur J Cancer 1981;17:53-60.
15. Algust DA, Ottow RT, Sugarbaker PH. Clinical perspecti-
ve of human colorrectal cancer metastases. Cancer Me-
tastasis Rev 1984;3:303-24.
16. Poste G, Fidler IJ. The pathogenesis of cancer metastasis.
Nature 1979;283:139-46.
17. Schirrmacher V. Cancer metastasis: experimental approa-
ches, theorical concepts and impacts for treatment strate-
gies. En: Klein G, Weinhouse S (eds.). Advances in cancer
research. Vol. 43. Academic Press, Orlando. 1985 p. 1-73.
18. Fidler IJ. Cancer metastasis. Br Med Bull 1991;47:157-77.
19. Weiss L, Orr FW, Honn KV. Interactions of cancer cells
with the microvasculature during metastasis. Faseb J
1988;2:12-21.
20. Jan RK. Transport of molecules across tumor vasculature.
Cancer Met Rev 1987;6:559-3.
21. Sugarbaker EV, Weingrad DN, Roseman JM. Mechanism
of metastasis formation. En: Pich YH (ed.). Surgical On-
cology. Editorial McGraw Hill Book Company, Nueva York,
1984. p. 198-230.
Actas Dermosifiliogr 1999;90:277-290
22. Warren BA, Chauvin WJ, Philips J. Blood-borne tumor em-
boli and their adherence to vessel walls. En: Day SB (ed.).
Cancer invasion and metastasis: biologic mechanisms and
therapy. Raven Press, Nueva York, 1977. p. 185-97.
23. Constantinides P, Harkey M, Lacourt T, Jue S. The role of
microvascular environment in the metastasizing ability of
an experimental tumor. Virchows Arch 1987;411:223-32.
24. Weiss L. Tumor necrosis and cell detachment. Int J Can-
cer 1977;20:87-92.
25. Weiss L. Some mechanisms involved in cancer cell detach-
ment by necrotic material. Int J Cancer 1978;22:196-203.
26. Carter D, Pipkin RD, Shepard RH. Relationship of ne-
crosis and tumor border to lymph node metastases and
10-year survival in carcinoma of the breast. Am J Surg Pat-
hol 1978;2:39-46.
27. Fisher ER, Palekar AS, Gregorio RM, Redmond C, Fisher
B. Pathological findings from the National Surgical Ad-
juvant Breast Project (protocol n. 4) IV. Significance of
tumor necrosis. Human Pathology 1978;9:523-30.
28. Bonfil RD, Bustuoabad OD, Ruggiero RA, Meiss RP, Pas-
qualini CD. Tumor necrosis can facilitate the appearance
of metastases. Clin Expl Metastasis 1988;6:121-9.
29. Weiss L. Cancer cell traffic from the lungs to the liver: an
example of metastatic inefficiency. Int J Cancer 1980;25:
385-9.
30. Honn KV, Steinert BW, Onoda JM, Sloane BF. The role of
platelets in metastasis. Biorheology 1987;24:127-34.
31. Liotta LA, Kleinerman J, Saidel GM. The significance of
hematogenous tumor cell clumps in the metastatic pro-
cess. Cancer Res 1976;36:889-94.
32. Brodland DG, Zitelli JA. Mechanisms of metastasis. J Am
Acad Dermatol 1992;27:1-8.
33. Weiss L. Metastatic inefficiency: causes and consequences.
Cancer Rev 1986;3:1-9.
34. Fidler IJ. Host and tumor factors in cancer metastasis. Eur
J Clin Invest 1990;20:486.
35. Weiss L. The hemodinamic destruction of circulating can-
cer bells. Biorheology 1987;24:105-15.
36. Fidler IJ. Cancer metastasis. Br Med Bull 1991b;47:157-77.
37. Fidler IJ. Origin and biology of cancer metastasis. Cyto-
metry 1989;10:673-80.
38. Herlyn M, Malkowicz B. Biology of disease. Regulatory
pathways in tumor growth and invasion. Lab Invest
1991;65:262-70.
39. Kramer RH, Gonzlez R, Nicolson GL. Metastatic cells ad-
here preferentialy to extracellular matrix of vascular en-
dothelial cells. Int J Cancer 1980;26:639-45.
40. Nicolson GL. Organ specificity of tumor metastasis: role
of preferential adhesion, invasion and growth of malig-
nant cells at specific secondary sites. Cancer Metastasis
Rev 1988;7:143-89.
41. Bonadonna G. Principios de proliferacin celular. En: Bo-
nadonna G, Robustelli Della Cuna G (eds.). Manual de
oncologa mdica. Editorial Masson, S.A. Barcelona. 1983a
p. 11-8.
42. Adamson IYR, Young L, Orr FW. Tumor metastasis after
hyperoxic injury and repair of the pulmonary endotelium.
Lab Invest 1987;57:71-7.
Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 23/08/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.
290 C. ROMN CURTO Y COL.EL PROCESO METASTSICO. II: DISEMINACIN TUMORAL DIRECTA, LINFTICA Y HEMTICA (1. PARTE)*
43. Orr FW, Warner DJA. Effects of neutrophil-mediated pul-
monary endothelial injury on the localization and metas-
tasis of circulating Walker carcinosarcoma cells. Invasion
& Metastasis 1987;7:183-96.
44. Crissman JD, Hatfield J, Schaldenbrand M, Sloane BF,
Honn KV. Arrest and extravasation of B16 amelanotic me-
lanoma in murine lungs. Lab Invest 1985;53:470-8.
45. Tanaka NG, Tohgo A, Ogawa H. Platelet-aggregating ac-
tivities of metastasizing tumor cells. V. In situ roles of pla-
telets in hematogenous metastasis. Invasion & Metastasis
1986;6:209-24.
46. Jaffe EA. Cell biology of endothelial cells. Human Pathol
1987;18:234-9.
47. Weiss L, Ward PM. Cell detachment and metastasis. Can-
cer Metastasis Rev 1983;2:111-27.
48. Pauli BU, Augustin-Voss HG, El-Sabbau ME, Johnson RC,
Hammer DA. Organ-preference of metastasis. The role of
endothelial cell adhesion molecules. Cancer Metastasis
Rev 1990;9:175-89.
49. Menter DG, Cavanaugh PG, Nicolson GL. Adhesion and
growth properties of metastatic tumor cells that colonize
specific organ sites. En: Robes H, Peters PE, Munk K (eds.).
Metastasis: basic research and its clinical applications. Con-
trib Oncol. Vol 44. Karger, Basilea, 1992 p. 60-94.
50. Nicolson GL. Cancer metastasis: organ colonization and
the cell surface properties of malignant cells. Biochim
Biophys Acta 1982;695:113-76.
Actas Dermosifiliogr 1999;90:277-290
51. Ewing J. A treatise on tumors. 3rd edition. Philadelphia,
Saunders, 1920.
52. Paget S. The distribution of secundary growths in cancer
of the breast. Lancet 1889;1:571-3.
53. Khazaie K, Schirrmacher V, Lichtner RB. EGF receptor in
neoplasia and metastasis. Cancer Met Rev 1993;12:255-74.
54. Rice GE, Bevilacqua MP. An inducible endothelial cell sur-
face glycoprotein mediates melanoma adhesion. Science
1989;246:1303-6.
55. Elices MJ, Osborn L, Takada Y, Crouse C, Luhowskyj S,
Hemler ME, Lobb RR. VCAM-1 on activated endothelium
interacts with the leukocyte integrin VLA-4 at a site dis-
tinct from the VLA-4. fibronectin binding site. Cell
1990;60:577-84.
56. Auerbach R, Lu WC, Pardon E, Gumkowski F, Kaminska
G, Kaminska M. Especificity of adhesion between murine
tumor cells and capillary endothelium: an in vitro corre-
late of preferential metastasis in vivo. Cancer Res
1987;47:1492-6.
57. Penneys NS, Shapiro S. CD44 expression in Merkel cell
carcinoma may correlate with risk of metastasis. J Cutan
Pathol 1994;21:22-6.
58. Liotta LA, Stetler-Stevenson WG. Principles of molecular
cell biology of cancer: Cancer metastasis. En: De Vita VT,
Hellman S, Rosenberg S.A. (eds.). Cancer: Principles and
practice of oncology. Lippincott Co. Filadelfia, 1993. p.
134-49.