PdF 2008 VOL.
14 N4
Volumen 14 - N 4
Frmacos prolcticos COMISIN DE FARMACIA Y
de la migraa.
Servicios de Farmacologa Clnica y de Farmacia.
Hospital Universitario de la Princesa.
Con la colaboracin de la Fundacin de Investigacin NOTICIAS DE FARMACOLOGA Y
Biomdica de la Princesa (FIB) y la Fundacin Tefilo TERAPUTICA
Hernando (FTH), Universidad Autnoma de Madrid.
PGINA 49
Julio-Agosto 2008
.: NDICE :.
EDITORIAL
- Sesiones Clnicas recientes.
ARTCULO
- Frmacos profilcticos de la migraa.
TERAPUTICA
- Principios activos incluidos/excluidos de
la Gua Farmacoteraputica.
FARMACOVIGILANCIA
- Progresin tumoral, reducccin de la
supervivenvia y riesgos cardiovascula-
res asociados a las Epoetinas.
- Agonistas dopaminrgicos ergticos en
enfermedad de Parkinson: el riesgo de
fibrosis valvular cardiaca.
- Rimonabant (Acomplia) y trastornos
psiquitricos.
ENSAYOS CLNICOS
- Estudio CORTICUS: falta de eficacia de
la hidrocortisona en el shock sptico.
- Suplementos de testosterona a edad
avanzada.
- Una vacuna contra el cncer de mama
podra reducir la mortalidad.
- THS segura y eficaz de los 45 a 55
aos.
 PGINA 50
DIRECTORES:
Antonio Garca Garca
Alberto Morell Baladrn
JEFES DE REDACCIN:
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Ainhoa Aranguren Oyarzabal
SECRETARA DE REDACCIN:
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TIRADA: 1.000 ejemplares
IMPRIME: Grficas Maravillas, s.l.
ISSN: 1136-9450.
DEPSITO LEGAL: M-4580-1996
PdF se distribuye a mdicos
y enfermeros del Hospital
Universitario de la Princesa y del
rea Sanitaria 2.
PdF 2008 VOL. 14 N4
EDITORIAL
Sesiones Clnicas recientes
El 13 de junio, la doctora Soissir lvarez (Servicio Otorrinolaringolo-
ga) nos cont que el colesteatoma que produce otitis media es ms bien
un queratoma: no est formado por grasa sino por epitelio queratinizado
en el interior de la caja del tmpano. Produce una orida sintomatologa: hi-
poacusia, otalgia, acfenos, vrtigo, otitis media crnica y otorrea. Llam mi
atencin la forma hiperrealista de la descripcin de este ltimo signo, es-
teatorrea ftida, queratina en putrefaccin por infeccin de grmenes anae-
robios que huele a pie sudado. La Pseudomonas aeruginosa y el Bacteroi-
des son los grmenes causantes ms frecuentes. Los antibiticos tpicos y
sistmicos no evitan las recurrencias frecuentes. El doctor Lpez Brea puso
en duda la ecacia de los antibiticos. Al nal, la ciruga tiene la palabra.
El 20 de junio, la doctora Almudena Coloma del Peso (Servicio de Urologa)
hizo una revisin extensa e intensa de la impotencia sexual. Hay 77 millones de
impotentes en el mundo y en Espaa, 1 de cada 10 machos ibricos no cuen-
ta con el beneplcito del dios Prapo. La impotencia, orgnica o psicgena, tie-
ne hoy remedios farmacolgicos cmodos de utilizar. La administracin por va
intrauretral o intraglande de alprostadil, fentolamina o papanesina (vasodila-
tacin) se rechaza pronto. Es mejor un comprimido de sildenalo unas horas
antes del supuesto coito. La farmacocintica de los dos nuevos inhibidores de
fosfodiesterasa-5 permite su administracin a ms distancia de la concertada
(y no siempre cristalizada) cita coital. El tadalalo, por ejemplo, tiene una se-
mivida plasmtica de 18 horas lo que da opcin a una pauta menos vinculada
al coito inmediato. Es un comprimido de n de semana? En n, la disfuncin
erctil no es cosa de bromas (caso del diabtico con una polineuropata) pero
algunos comentarios de Almudena despertaron hilaridad en la seccin mas-
culina de los asistentes. No olvid la ponente referirse a muchos frmacos
que producen impotencia, tipo antidepresivos, cimetidina, tabaco y drogas de
abuso. Ojo al alcohol, inhibidor de inhibidores (y de la ereccin del miembro
viril). A propsito del miembro viril; si la mujer tuviera ese rgano deberamos
llamarlo miembra femenina, siguiendo el consejo de la ministra de igualdad.
El 28 de mayo, la doctora Ainara Soria Rivas (Servicio de Oncologa Mdica)
nos cont que el carcinoma de clulas renales supona un 3% de las neopla-
sias del adulto. El pronstico es infausto. Cuando est localizado, la ciruga
mejora las expectativas de vida (75-95% de supervivencia a 5 aos). En el
metastsico, el interfern lleva a una supervivencia de 8 a 17 meses. El tumor
expresa genes de multirresistencia a frmacos; de ah la escasa ecacia de
la quimioterapia. La expresin desmedida de factores de crecimiento vascular
(VEGF, Vascular Endotelial Growth Factor) estimula la angiognesis y el tu-
mor crece. De ah que los anti-VEGF (sunitinib, sorafenib) mejoren la supervi-
vencia unos 11 meses. Finalmente, se referi al anticuerpo monoclonal huma-
nizado bevacizumab, un anti-VEGF, y al temsirolimus, un inmunomodulador.
El 6 de junio, los doctores Francisco Abad y Jess Novalbos contaron los
esfuerzos que est haciendo el Servicio de Farmacologa Clnica para desa-
rrollar en nuestro hospital algunos marcadores genticos que pueden ayudar a
predecir la ecacia y la toxicidad de algunos medicamentos. En oncologa hay
un 25% de cnceres resistentes a frmacos. Por ejemplo, el tamoxifeno, que
utiliza el CYP2D6 para generar metabolitos activos, produce una respuesta
peor en mujeres metabolizadoras lentas que sufren un cncer de mama. Hay
casos de infecciones que tambin son muy ilustrativos. As, la genotipacin
CYP2C19 de pacientes infectados con Helicobacter pylori mejora la ecacia
erradicadora del omeprazol desde un 70% hasta un 96%. Tambin puede pre-
decirse farmacogenticamente la ecacia antipsictica de la clozapina deter-
minando ciertos polimorsmos del receptor de serotonina del subtipo 5- HT2A.
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El imatinib, tan ecaz en la leucemia
mieloide crnica, fracasa en el 25-30%
de los pacientes. Resulta curioso que en
su cha tcnica gure la conveniencia
de la genotipacin de los pacientes su-
ceptibles de tratamiento con el frmaco.
Tambin es creciente el impacto de
la farmacogentica para predecir algu-
nos efectos adversos graves. Tal es el
caso del polimorsmo HLA-B*5701 que
puede predecir la hipersensibilidad a
abacavir que se presenta en el 6-7% de
los pacientes de sida tratados con este
frmaco. Jess Novalbos resalt que el
ensayo clnico que demuestra la utilidad
de este polimorsmo del complejo ma-
yor de histocompatibilidad se public en
Frmacos prolcticos de la migraa
Servicio de Neurologa. Hospital Ramn y Cajal, Madrid.
Este artculo se ha publicado en Actualidad en Farmacologa y Teraputica 2008; 6 (1): 17-20.
Introduccin.
La migraa constituye una entidad
nosolgica definida nica y exclusiva-
mente por criterios clnicos. Se caracte-
riza por episodios recurrentes de cefalea
con una duracin inferior a 72 horas por
lo general pulstil, de localizacin unila-
teral, de intensidad moderada a grave y
acompaado por la presencia de foto o
sonofobia, sntomas vegetativos y oca-
sionalmente otros sntomas neurolgicos.
El paciente que sufre estos episodios es
mayoritariamente del sexo femenino y
suele tener una historia familiar positiva.
Por lo general, suelen recogerse eventos
desencadenantes del episodio siendo los
ms frecuentes el estrs psicofsico y los
hormonales. La frecuencia de estos epi-
sodios es muy variable entre pacientes y
un subgrupo de pacientes con migraa
tienen grandes oscilaciones en el nme-
ro de crisis a lo largo de su vida.
La migraa representa uno de los cua-
tro grupos de cefaleas denominadas pri-
marias. Los otros tres grupos engloban
a la cefalea tipo tensional, las cefaleas
trigmino-autonmicas (de las que el
representante principal es la cefalea en
racimos) y otras cefaleas primarias de
prevalencia mucho menor. Es importante
sealar que las clasificaciones actuales
de las cefaleas lo hacen de las caracte-
rsticas de los episodios lgidos, no sien-
do posible llegar al diagnstico de enfer-
medad. Por tanto, habr pacientes que
solamente tengan crisis de migraa a lo
largo de su vida y habr otros pacientes
febrero de 2008. En abril, el Ministerio
de Sanidad incluy en la cha tcnica
del abacavir la necesidad de genotipar
a los pacientes. Jess ha desarrollado
rpidamente la tcnica para determi-
nar este polimorsmo que ya est dis-
ponible en el Servicio de Farmacologa
Clnica. El doctor Jess Sanz cree que
dispondr de 50 pacientes nuevos al
ao, 4 sern portadores de esta mu-
tacin y, por tanto, corren el riesgo de
sufrir una grave reaccin de hipersensi-
bilidad a abacavir. Alguien puede pensar
si vale la pena tanto esfuerzo de labo-
ratorio para prevenir solo cuatro efec-
tos adversos graves. Imagino que ese
alguien no ser el paciente destina-
do a que le toque ese efecto adverso.
Guillermo GARCA RIBAS
que tengan episodios de cefalea sobrea-
adidos que no presentan caractersticas
migraosas. El mdico debe por tanto
distinguir los diferentes tipos de cefalea
que el paciente refiere intentando deter-
minar la frecuencia y discapacidad que
cada uno de ellos produce en el paciente
para luego planificar un manejo ms ade-
cuado del paciente.
Abordaje teraputico de la migraa.
El abordaje teraputico de la migra-
a se debe realizar con medidas no
farmacolgicas y farmacolgicas tanto
abortivas encaminadas al tratamiento
del episodio o crisis de migraa, como
profilcticas con el objetivo de evitar o
bien disminuir la frecuencia, intensidad o
duracin de las crisis de migraa.
El tratamiento profilctico farmacolgi-
co debe ser valorado juiciosamente no
solo por el mdico sino por el paciente
que debe aceptar un tratamiento diario
y prolongado para intentar controlar un
fenmeno episdico como es la migra-
a. Por lo general, se acepta que un
tratamiento profilctico sera adecuado
si el paciente sufre tres o ms crisis de
migraa por mes o si la respuesta tera-
putica abortiva a las crisis de migraa
es insuficiente, o si el paciente sufre
crisis de migraa que acarrean una dis-
capacidad importante bien por los snto-
mas neurolgicos acompaantes o por
la intensidad del dolor. El paciente debe
entender que estos tratamientos no son
abortivos ni sustitutos de la medicacin
analgsica y no tienen efectos curativos
PGINA 51
Somos un hospital universitario que no
puede quedarse al margen de los avan-
ces cientcos ms importantes; por dos
razones. La primera, indiscutible, para
mejorar el tratamiento farmacolgico de
nuestros pacientes. La segunda, ms
discutible pero igualmente importante: no
podemos ser espectadores pasivos de
lo que investigan los dems para luego
aprovecharnos de ello. Mi admirado don
Miguel de Unamuno, un creador nato, dijo
aquella frase poco afortunada que in-
venten ellos. Estara en horas bajas. En
la Princesa queremos inventar nosotros.
Antonio G. GARCA
Co-Director
E-mail: agg@uam.es
ARTCULO
sino paliativos. El objetivo es devolver
al paciente a una frecuencia o discapa-
cidad generada tolerable y manejable
con medicacin analgsica. En muchos
pacientes la medicacin profilctica no
es permanente pero deber pautarse por
un periodo no inferior a 6 meses.
Los frmacos profilcticos que se dis-
ponen en la actualidad suelen tener una
tasa de respuesta del 50-70% siendo
importante que el paciente comprenda la
expectativa de tratamiento. Actualmente,
la prctica habitual es la prescripcin
secuencial de los frmacos profilcticos
en caso de intolerancia o ineficacia.
Hay datos que sugieren posibles efectos
sinrgicos de algunas combinaciones,
pero deben ser reservados todava para
consultas especializadas.
Cuando se empiece una terapia pre-
ventiva hay que instruir al paciente para
que siga un diario de migraas. Es la
nica manera de poder hacer una valo-
racin precisa ya que el recuerdo del
paciente no suele ir ms all de unas
pocas semanas y su sensacin subjetiva
en cuanto a la respuesta teraputica
puede ser debida a que la medicacin
mejore otros aspectos y no tenga un
impacto real sobre sus crisis de migra-
a. Dos aspectos de manejo cobran
importancia especial en la profilaxis de
la migraa. Por un lado, el mdico debe
conocer de manera minuciosa el perfil de
efectos adversos. Estamos frente a una
poblacin con una afeccin que genera
gran discapacidad episdica pero con
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Figura 1. Modelo de la fisiopatologa de la migraa y mecanismos de accin probables de los frmacos profilcticos
una vida activa intercrisis, una pobla-
cin relativamente joven y con elevada
frecuencia de mujeres en edad frtil. En
segundo lugar, se debe valorar en todo
momento si un paciente es refractario al
tratamiento profilctico para no prolongar
terapias o asociar frmacos innecesaria-
mente.
Las bases fisiopatolgicas de la migra-
a son parcialmente conocidas. Se trata
de un fenmeno neuronal de hiperexcita-
bilidad paroxstica que implica a las neu-
ronas del sistema trigmino-vascular y
que podra estar mediado por anomalas
en los canales inicos responsables de
la generacin de potenciales de accin
neuronales, disfunciones parciales en
la produccin de energa o alteraciones
en el control tnico que ejercen los
sistemas neuronales aminrgicos (sero-
tonina, noradrenalina, dopamina) sobre
los ritmos circadianos y los sistemas de
alerta (Figura 1).
Frmacos empleados en la profilaxis
de la migraa.
Los frmacos profilcticos de la migra-
a constituyen un grupo heterogneo
debido al desconocimiento de la fisio-
patologa y a la inexistencia de modelos
experimentales de migraa. Es por ello
que todos los frmacos utilizados en
profilaxis no tengan sta como primera
indicacin. Las clases de frmacos pro-
filcticos actualmente utilizados seran:
betabloqueantes, calcioantagonistas,
antidepresivos, antiepilpticos, antisero-
toninrgicos, antiinflamatorios no esteroi-
deos (AINE) y otros (Tablas 1 y 2).
1. Betabloqueantes.
No se conocen bien las bases biolgi-
cas de su efecto. Posiblemente incluyan
un efecto indirecto sobre receptores sero-
toninrgicos centrales del tipo 5HT2B y
el bloqueo de la actividad vasodilatadora
del xido ntrico (NO).
La indicacin de los betabloquean-
tes sera ms adecuado en pacientes
jvenes y aquellos pacientes que pre-
senten patologas concomitantes en las
que estn indicados como hipertensin
arterial, temblor esencial, ansiedad e
hipertiroidismo. Estn contraindicados
en caso de asma bronquial, sndrome
de Raynaud, insuficiencia cardiaca y
bloqueo auriculoventricular. Conviene
evitarlos en pacientes diabticos y en
casos de depresin. Pueden provocar
disfuncin erctil en el varn y alteracio-
nes del sueo. Se pueden usar en nios
y en embarazadas (no durante el primer
trimestre). El frmaco con ms experien-
cia de uso es el propranolol que tiene
el inconveniente de su vida media corta
lo que hace necesaria una dosificacin
cada 8 horas. El atenolol y nadolol vie-
nen avalados en su uso por un nmero
menor de estudios pero presentan la
ventaja de una posologa en dosis nica
diaria que facilita ampliamente el cumpli-
miento teraputico.
2. Antagonistas del calcio.
Es un grupo estructuralmente hete-
rogneo y sus mecanismos de accin
diversos. El ms usado es flunarizina
que unido a sus propiedades antagonis-
tas del calcio a nivel endotelial, presenta
propiedades antiserotoninrgicas, como
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la mayora de las piperazinas. Se admi-
nistra en una toma nica nocturna para
evitar la somnolencia inicial que produce.
Sus efectos profilcticos suelen iniciarse
tras 1-2 meses de tratamiento continuado
por lo que hay que advertir al paciente de
esta situacin. Puede producir aumen-
to de peso, disminucin del estado de
nimo y somnolencia diurna. El consumo
crnico de flunarizina se ha relacionado
con parkinsonismo y temblor yatrgenos,
siendo ms sensibles las personas de
edad. Los calcio antagonistas dihidropiri-
dnicos estudiados en migraa, como el
nicardipino y el nimodipino, presentan
resultados muy parciales como profilc-
ticos.
Las fenilalquilaminas como el verapa-
milo se emplean ms para la profilaxis
de otras cefaleas primarias como la cefa-
lea en racimos.
3. Antidepresivos.
La amitriptilina es un antidepresivo
tricclico con efectos moduladores sobre
la fisiopatologa del dolor neuroptico.
Sus efectos son notables en la cefalea
tipo tensional y en los diferentes tipos
de cefalea crnica diaria e incluso en
pacientes que slamente presenten epi-
sodios de migraa. El uso ms tpico
de amitriptilina sera en pacientes que
sufren migraa y cefalea tensional, cefa-
lea crnica diaria o migraas frecuentes
y depresin. Conviene comenzar con
dosis de 10 mg por la noche e ir ascen-
diendo hasta llegar a 25-75 mg en dosis
nica nocturna. A sus efectos modula-
dores del dolor y antidepresivos se une
tambin su accin inductora del sueo,
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Tabla 1: Frmacos utilizados en la profilaxis de migraa.

CLASE Principio Activo Presentaciones Dosis de Mantenimiento

Propanolol 10, 40, 160 30-160 mg/d en tres tomas
Betabloqueantes Atenolol 50,100 50-100 mg/d en 1 toma
Nadolol 40, 80 40-160 mg/d en 1 toma
Flunarizina 5 5-10 mg/d en 1 toma
Cinarizina 75 75-225 mg/d en 1 a 3 tomas
Calcioantagonistas Verapamilo* $ 80, 120, 180, 240 80-240 mg/d en 1 3 tomas
Nimodipino* $ 30 90 mg/d en 3 tomas
Nicardipino* $ 20-40 40-60 mg/d 1 3 tomas
Topiramato 15, 25, 50, 100 50-100 mg/d en 1 2 tomas
Antiepilpticos Valproato* 200, 300, 500 600-1000 mg/d en 3 tomas
Gabapentina* $ 300, 400, 600, 800 900-1800 mg/d en 3 tomas
Levetiracetam* # 500, 1000 1000-2000 mg/d en 2 tomas
Pizotifeno 0,5 1,5 mg/d en 1 a 3 tomas
Antiserotoninrgicos Ciproheptadina 4 12-16 mg/d en 3 4 tomas
Metisergida** 1 1-2 mg/d en 1 toma

Amitriptilina 10, 25, 50, 100 10-25 mg/d en 1 toma

Imipramina* 10, 25, 50 10-50 mg/d en 1 toma
Antidepresivos Fluoxetina* $ 20 20 mg/d en 1 toma
Mirtazapina* $ 15, 30 15-30 mg/d en 1 toma
Venlafaxina*$ 37, 5, 75, 150 75-150 mg/d en 1 a 3 tomas
AINE Naproxeno* 500, 550 500 mg/d en 2 tomas
AAS* 500 500-1000 mg/d en 2 tomas

Otros Riboavina* $ 400 mg/d en 1 toma

Toxina Botulnica* # 100 UI 25-100 UI sc/im cada 3 meses

* Sin indicacin aprobada en Espaa # En estudio

** Frmaco de importacin con precauciones especiales y supervisin hospitalaria. $ Datos de efectividad anecdticos o cuestionables.

la disminucin del porcentaje de sueo
REM, lo que es de utilidad en caso de
que el paciente presente crisis de migra-
a u otras cefaleas primarias desenca-
denadas durante el sueo o al despertar.
La amitriptilina tiene propiedades anti-
colinrgicas marcadas por lo que est
contraindicada en caso de glaucoma de
ngulo estrecho, prostatismo o deterioro
cognitivo. Sus principales efectos adver-
sos son la xerostoma, somnolencia,
estreimiento y aumento de peso.
La imipramina tiene un perfil terapu-
tico parecido a amitriptilina, con menor
experiencia de uso y quizs una efecti-
vidad menor. Los inhibidores selectivos
de la recaptacin de serotonina (p.ej.:
fluoxetina, paroxetina, sertralina, flu-
voxamina, citalopram) no parecen com-
portarse como antimigraosos prima-
rios. Su efecto, de haberlo, estara ms
en relacin con su accin coadyuvante
como antidepresivos que con un efecto
antimigraoso real.
La mirtazapina, que une a sus pro-
piedades inhibidoras de la recaptacin
de serotonina, un efecto antagonista
adrenrgico sobre los receptores alfa-2,
y la venlafaxina que presenta una inhi-
bicin dual, serotoninrgica y adrenrgi-
ca, tienen estudios observacionales con
efectividad en casos refractarios a otros
preventivos de uso comn.
4. Antiepilpticos.
Son otro grupo heterogneo de fr-
macos con farmacologa y mecanismos
de accin diversos. Su capacidad para
disminuir la hiperexcitabilidad neuronal
y evitar el sobredisparo neuronal han
sido la base racional para su uso en la
profilaxis de migraa. An as, no todos
los frmacos antiepilpticos (FAE) tienen
propiedades preventivas en migraa o
en dolor neuroptico.
El nico FAE con indicacin en nues-
tro pas es el topiramato a dosis no
superior a 100 mg/da. Se ha estudiado
su efecto profilctico a largo plazo (12
meses) sin observarse prdida de efecto
con el tiempo. Necesita un incremento
muy gradual de la dosis y el potencial de
efectos secundarios limita su uso. Tiene
propiedades metablicas tales como
efecto sobre el peso y glucemia que lo
hacen ms adecuado en casos de obe-
sidad o diabetes.
El cido valproico a dosis de 400-
1000 mg/da reduce eficazmente la fre-
cuencia de ataques de migraa. Tiene
indicacin en Norteamrica, pero no en
Europa. Se considera un frmaco de pri-
mera eleccin en la profilaxis de pacien-
tes con frecuencia elevada de migraa
con aura, sobre todo si el aura es prolon-
gada o atpica.
5. Antinflamatorios no esteroideos
(AINE) y otros analgsicos.
Adems de su utilidad como trata-
miento sintomtico no especfico de los
ataques de migraa y, como tratamiento
de soporte en las primeras semanas de
retirada de los analgsicos o ergticos
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en caso de cefalea crnica diaria con
abuso de stos, los AINE, principalmente
naproxeno y aspirina, estn indicados en
la profilaxis perimenstrual de los ataques
de migraa catameneal. Recientemente
un triptn, frovatriptan, ha sido estudia-
do tambin en esta situacin.
6. Antiserotoninrgicos.
Su uso actual est muy limitado por sus
efectos secundarios, sobre todo meta-
blicos y somnolencia. La metisergida,
que es muy efectiva, queda muy limitada
por la posibilidad de producir fibrosis
retroperitoneal y pleural irreversibles.
7. Otros.
La riboflavina (vitamina B2) en dosis
de 400 mg/da se ha utilizado como profi-
lctico, fundamentalmente por su ausen-
cia de efectos secundarios limitantes.
Recientemente, un ensayo clnico con-
trolado con placebo no ha demostrado
eficacia en la prevencin de la migraa.
Las inyecciones pericraneales de toxi-
na botulnica estn siendo evaluadas en
casos de cefalea crnica diaria y otras
cefaleas primarias. En la actualidad se
estn realizando estudios multicntricos
en pacientes con predominio de migra-
a. En algunos estudios unicntricos
aleatorizados y comparados con placebo
u otros preventivos, los resultados son
prometedores, dada la comodidad de
uso (aplicacin de inyecciones cada 3
meses) y la ausencia de efectos secun-
darios sistmicos.

Tabla 2: Efectos adversos y precauciones de los frmacos ms utilizados en profilaxis de migraa.

CLASE O FR- EFECTOS SECUNDARIOS EFECTOS SECUNDARIOS

PRECAUCIONES / CONTRAINDICACIONES
MACO FRECUENTES RAROS O GRAVES
Broncoespasmo, bradicardia Asma, diabetes (sobre todo en casos previos de hipoglucemia),
Astenia, mareo, desnimo, pesa-
Betabloqueantes dillas
sintomtica, agravamiento de arteriopata perifrica, cardiopata arritmica, insuficiencia cardica
hipoglucemia congestiva, sndrome de Raynaud, embarazo (primer trimestre)

Desnimo, sobrepeso, somnolencia Depresin mayor, enfermedad de Parkinson u otros trastornos

Flunarizina Parkinsonismo
del movimiento, embarazo

Desnimo, parestesias, bradipsi- Glaucoma y miopa agudas,

litiasis renal, oligohirosis
Topiramato quia, prdida de peso, intolerancia
con hipertermia, acidosis
Litiasis renal previa
digestiva metablica

Pancreatitis, hepatopata
Nuseas, alopecia, temblor postural Embarazo Hepatopatas, trastornos metablicos congnitos,
Valproato distal, ganancia de peso
txica, reaccin de hipersensi-
trombopenia
bilidad, trombopenia

Somnolencia, sequedad de boca, au-

Arritmias cardiacas, sncope, Fase aguda post-infarto de miocardio, uso de inhibidores de la
Amitriptilina mento de peso, mareo, estreimien-
ortostatismo, pancitopenia monoamino-oxidasa (IMAO)
to, interacciones farmacolgicas

Hemorragia digestiva, hi-

Naproxeno y
Pirosis pertensin arterial, reaccin Ulcus gstroduodenal activo
otros AINE alrgica

Cardiopata isqumica o ictus previos, hipertensin arterial no

Parestesia, sensacin disfgica alta,
Triptanes mareo, malestar torcico
Cardiopata isqumica. contralada, formas infrecuentes de migraa (basilar o hemipl-
jica)

REFERENCIAS
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2 .Rapoport AM, Bigal ME. Migraine preventive therapy: current and emerging treat-
ment options. Neurol Sci 2005; 26 (Suppl 2): S111-20.
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2007; 8: 2811-23.
4. Blumenfeld AM, Schim JD, Chippendale TJ. Botulinum toxin type A and divalproex
sodium for prophylactic treatment of episodic or chronic migraine. Headache 2008;
48: 210-20.

Comisin de Farmacia y Teraputica

Principios activos incluidos/excluidos de la Gua Farmacoteraputica
Durante los ltimos meses, la
Comisin de Farmacia y Teraputica
del Hospital Universitario de la Princesa
acord recomendar la inclusin de
los siguientes frmacos en la Gua
Farmacoteraputica del Hospital (por
orden de aprobacin):
Levetiracetam (Kepra), solicita-
do por los Servicios de Neurologa y
Neurociruga. Se trata de un antiepilpti-
co que est indicado como terapia con-
comitante en el tratamiento de las crisis
de inicio parcial, las crisis mioclnicas y
las crisis tnico-clnicas generalizadas
primarias, y tambin como monoterapia
en el tratamiento de las crisis de inicio
parcial con o sin generalizacin secun-
daria. No obstante, no es un frmaco de
primera eleccin para pacientes con cri-
sis parciales. Se debe tener precaucin
porque puede producir efectos adver-
sos psiquitricos con ideacin suicida.
Es el tercer frmaco antiepilptico que
se puede administrar por va parenteral
para cuando no pueden recibirlo por
va oral. Solo solicitan la presentacin
parenteral pero creemos que sera nece-
saria tambin la presentacin oral. Es
necesario tener en cuenta que, aunque
se pueda administra por va parenteral,
no es eficaz en el estatus epilptico y
solo se debe usar por va parenteral para
aquellos pacientes que estaban en trata-
miento previamente y no lo pueden reci-
bir por va oral. Presenta las ventajas de
que tiene un margen teraputico amplio
y que no produce interacciones con otros
antiepilpticos. Es necesario disponer de
l porque ingresan muchos pacientes
que ya lo estaban recibiendo previamen-
te. Finalmente se decide recomendar su
inclusin en la Gua Farmacoteraputica
como medicamento de especial pres-
cripcin restringido para el tratamien-
to de los pacientes que ingresan y lo
estaban recibiendo ambulatoriamente
(la formulacin intravenosa solo se
puede utilizar cuando no se pueda
administrar por va oral).
Bosentan (Tracleer), solicitado por
el Servicio de Neumologa. Se trata de
un antagonista de los receptores de
 PdF 2008 VOL. 14 N4
la endotelina que est indicado en el
tratamiento de la hipertensin arterial
pulmonar para mejorar los sntomas y
la capacidad de ejercicio en pacientes
con grado funcional III. Se administra
por va oral a una dosis inicial de 62.5
mg/12 h que despus se puede aumen-
tar a 125 mg/12 h. Ha demostrado su
eficacia tanto en la hipertensin arterial
pulmonar primaria (idioptica y familiar),
como en la secundaria a la escleroder-
mia sin enfermedad pulmonar intersticial
significativa, o en la asociada a cortocir-
cuitos sistmico-pulmonares congnitos
y fisiologa de Eisenmenger. Para el
tratamiento de la hipertensin arterial
pulmonar como primera eleccin se utili-
za el bosentan para pacientes con grado
funcional III y el sildenafilo para el grado
funcional II. Si no responden a bosentan
se aade iloprost. En la esclerodermia
se utiliza bosentan porque no responden
a sildenafilo y adems tambin est
indicado para la reduccin del nmero
de nuevas lceras digitales en pacientes
con esclerosis sistmica con alteracin
digital ulcerosa activa. Finalmente se
decide recomendar su inclusin en la
Gua Farmacoteraputica como medica-
mento de especial prescripcin para
el tratamiento de la hipertensin arte-
rial pulmonar en pacientes con grado
funcional III y para la reduccin del
nmero de nuevas lceras digitales
en pacientes con esclerosis sistmica
con alteracin digital ulcerosa activa.
Eplerenona (Elecor, Inspra), soli-
citado por el Servicio de Cardiologa. Se
trata de un diurtico antagonista de los
receptores de la aldosterona similar a la
espironolactona que est indicado en
pacientes estables con disfuncin ven-
tricular izquierda (FEVI <40%) y signos
clnicos de insuficiencia cardiaca des-
pus de un infarto de miocardio reciente,
aadido a la terapia estndar incluyendo
beta-bloqueantes, para reducir el riesgo
de mortalidad y morbilidad cardiovascu-
lar. La espironlactona est indicada en
la insuficiencia cardiaca crnica clases
III y IV de la NYHA, sin especificar que
sea despus de un infarto agudo de
miocardio. La eplerenona se evalu hace
unos aos y se decidi no incluirlo en
la Gua Farmacoteraputica porque no
haba demostrado una eficacia supe-
rior a la espironolactona, pero ahora
hay nuevos anlisis de subgrupos de
pacientes en los que se demuestra una
mayor eficacia cuando se inicia el tra-
tamiento de forma precoz despus del
infarto. Por este motivo, se ha incluido
en las guas de cardiologa de manejo
post-infarto agudo de miocardio. En el
Servicio de Cardiologa prevn tratar
2 o 3 pacientes al mes. Finalmente se
decide recomendar su inclusin en la
Gua Farmacoteraputica para su utili-
zacin en la Unidad Coronaria para el
tratamiento de pacientes estables con
disfuncin ventricular izquierda (FEVI
<40%) y signos clnicos de insuficien-
cia cardiaca despus de un infarto de
miocardio reciente. No se debe utilizar
para el tratamiento de otros pacientes
con insuficiencia cardiaca, donde el fr-
maco de primera eleccin es la espirono-
lactona (Aldactone).
Clofarabina (Evoltra), solicitado
por Javier Loscertales del Servicio de
Hematologa. Se trata de un frmaco
antineoplsico que ha sido autorizada
para el tratamiento de la leucemia lin-
foblstica aguda (LLA) en pacientes
21 aos de edad en el momento del
diagnstico inicial, que han presentado
una recidiva o son refractarios al trata-
miento tras haber recibido un mnimo de
dos regmenes de tratamiento previos
y para los que no existe ninguna otra
opcin teraputica con la que se prevea
una respuesta duradera. En los ensayos
clnicos ha demostrado su eficacia en
este tipo de pacientes para los que no
existe una alternativa teraputica: se
alcanza un 50% de respuestas globales
y la mediana de supervivencia llega a 16
meses, cuando es de 3 meses si fraca-
sa el tratamiento. El coste es elevado,
de 27.000 a 30.000 euros por ciclo de
tratamiento y cada paciente recibir 2
o 3 ciclos y despus un transplante de
mdula sea. El nmero de pacientes es
muy bajo (2 o 3 al ao), pero para ellos
no existen otras alternativas teraputicas
con una eficacia similar. Finalmente se
decide recomendar su inclusin en la
Gua Farmacoteraputica para el tra-
tamiento de la leucemia linfoblstica
aguda (LLA) en pacientes 21 aos de
edad en el momento del diagnstico
inicial, que han presentado una reci-
diva o son refractarios al tratamiento
tras haber recibido un mnimo de dos
regmenes de tratamiento previos y
para los que no existe ninguna otra
opcin teraputica con la que se pre-
vea una respuesta duradera. No es
necesario disponer de este medicamento
en stock en farmacia, pero se necesi-
ta una adecuada coordinacin con el
Servicio de Hematologa para conseguir-
lo con rapidez cuando se necesite.
Abatacept (Orencia), solicitado por
Rosario Garca de Vicua del Servicio
de Reumatologa. Se trata de un nuevo
agente biolgico para el tratamiento de
la artritis reumatoide cuyo mecanismo de
accin es completamente diferente a los
disponibles en la actualidad: es una pro-
tena de fusin formada por el dominio
extracelular de la molcula CTLA-4 unido
a la fraccin constante (Fc) de la inmu-
noglobulina humana G1, que acta inhi-
biendo la seal coestimulante que CD28
trasmite a los linfocitos T al interaccionar
PGINA 55
con sus ligandos (CD80 y CD86) en la
superficie de las clulas presentadoras
de antgeno. Est autorizado para el
tratamiento de la artritis reumatoide acti-
va de moderada a grave, en pacientes
adultos que hayan presentado una res-
puesta inadecuada o intolerancia a otros
frmacos antirreumticos modificadores
de la enfermedad (FAMEs), incluyendo al
menos un inhibidor del factor de necrosis
tumoral (TNF). La dosis habitual es de
10 mg/kg por va i.v., administrado en la
Unidad de Medicina Ambulatoria, aun-
que el laboratorio recomienda redondear
a 500 mg (2 viales) en pacientes con
menos de 60 kg, 750 mg (3 viales) entre
60 y 100 kg, y 1 g (4 viales) para los
pacientes con ms de 100 kg. La pauta
de administracin de las infusiones es
0, 2 y 4 semanas para la induccin de
respuesta y posteriormente una dosis
de mantenimiento cada 4 semanas. Ha
demostrado ser capaz de mejorar la acti-
vidad inflamatoria de la artritis reumatoi-
de, y mejorar la capacidad funcional y la
calidad de vida de los pacientes con una
potencia equiparable a la de los agen-
tes bloqueantes del TNF o rituximab.
Tambin ha demostrado que es capaz de
frenar la destruccin articular, aunque es
posible que este efecto no sea tan precoz
como se ha demostrado con los anti-TNF.
No hay informacin sobre si abatacept es
mejor o peor que rituximab en cuanto a
la inhibicin de la progresin radiolgica.
Respecto al coste, puede ser algo mayor
que el de los agentes anti-TNF cuando
estos se usan a las dosis mnimas reco-
mendadas. Sin embargo, en el caso de
los pacientes con respuesta parcial a los
anti-TNF, es frecuente aumentar la dosis
o acortar el intervalo de administracin
de dichos frmacos. En estas condicio-
nes abatacept podra resultar ms barato
que el uso de anti-TNF a dosis altas en
caso de respuesta parcial y por supuesto
en caso de ineficacia completa que ocu-
rre en alrededor del 20% de las artritis
reumatoide graves. En comparacin con
rituximab el coste es muy parecido si se
siguen las recomendaciones del labo-
ratorio para este ltimo frmaco (dos
infusiones de 1 g separadas 15 das,
cada 6 meses). No se recomienda el uso
en combinacin con anti-TNF porque se
ha observado una mayor incidencia de
infecciones. Creemos que se debera
restringir a los pacientes que no respon-
den a anti-TNF, especialmente cuando
tienen factor reumatoide negativo porque
no suelen responder a rituximab, o si las
inmunoglobulinas estn bajas porque
est contraindicado el rituximab. Si el
factor reumatoide es positivo se utilizar
rituximab porque suelen responder y
si fracasa se pasa a abatacept. En los
pacientes que fracasa un anti-TNF se
puede probar otro anti-TNF antes de
pasar a rituximab o abatacept. Alrededor
 PGINA 56
del 20% de los pacientes con artritis
reumatoide no responden a anti-TNF y
un 30% no responden a rituximab, por lo
que habr menos de 5 pacientes al mes.
Finalmente se decide recomendar su
inclusin en la Gua Farmacoteraputica
como medicamento restringido para
el tratamiento de pacientes con artri-
tis reumatoide activa de moderada a
grave, que hayan presentado una res-
puesta inadecuada a frmacos anti-
TNF.
Sitagliptina (Januvia), solicita-
do por Alfonso Arranz del Servicio de
Endocrinologa. Se trata de un nuevo
antidiabtico oral que acta por un meca-
nismo de accin diferente a los disponi-
bles hasta ahora: aumenta los niveles
de hormonas incretinas activas, como
el pptido similar al glucagn 1 (GLP-1)
y el pptido insulinotrpico dependien-
te de la glucosa (GIP), que inducen la
sntesis y liberacin de insulina de las
clulas pancreticas. Ha demostrado
su eficacia tanto en monoterapia como
en combinacin con otros antidiabticos
orales, aunque en Europa solo ha sido
autorizado para el uso en pacientes que
no consiguen un control adecuado con
metformina, sulfonilureas o tiazolidi-
nadionas asociadas a dieta y ejercicio.
No obstante, en Estados Unidos tambin
se ha autorizado para su administracin
en monoterapia. No sera recomendable
su uso en combinacin con sulfonilureas
porque aumenta el riesgo de hipoglu-
cemia, aunque esta indicacin ha sido
autorizada. Puede ser necesaria para
pacientes que no consiguen un control
adecuado con los frmacos disponibles
actualmente. Su precio es similar al de la
pioglitazona, pero existe menos expe-
riencia de uso que con sta. Finalmente
se decide recomendar su inclusin en
la Gua Farmacoteraputica porque no
disponemos de ningn frmaco de este
grupo, aunque debe ser restringido para
pacientes con diabetes mellitus tipo 2
que no logren un control glucmico
adecuado con metformina, sulfonilu-
reas o tiazolidinadionas, asociadas a
dieta y ejercicio.
Maraviroc (Celsentri), solicitado por
Jess Sanz, Coordinador de VIH/SIDA.
Se trata de un nuevo frmaco antiviral
que est autorizado para el tratamiento
de pacientes adultos pretratados infec-
tados solo por virus de la inmunodefi-
ciencia humana (VIH-1) con tropismo
CCR5 detectable, en combinacin con
otros medicamentos antirretrovirales.
Maraviroc pertenece a una nueva clase
teraputica denominada antagonistas de
CCR5: se une selectivamente al co-
receptor humano de quimioquinas CCR5,
impidiendo la entrada en las clulas del
VIH-1 con tropismo CCR5. Es necesario
disponer de l para aquellos pacientes
que no disponen de otros tratamientos
porque no los toleran o han desarrollado
resistencias. Su eficacia se ha demostra-
do en dos ensayos clnicos controlados
con placebo, pero su seguridad todava
no est bien evaluada porque es difcil
saber si los efectos adversos se deben
a este frmaco o a los otros medica-
mentos concomitantes. Se ha descrito
que el 2-3% de los pacientes presentan
mareos. Se metaboliza en el hgado a
nivel del citocromo P450 CYP3A4 por
lo que es necesario reducir la dosis
cuando se toma concomitantemente con
inhibidores de este citocromo o aumen-
tar la dosis si se toma con inductores.
El nmero de pacientes candidatos a
recibir este frmaco es bajo, unos 10
pacientes al mes, porque la indicacin
es muy estrecha. Su precio es superior
al de otros antirretrovirales. Finalmente
se decide recomendar su inclusin en
la Gua Farmacoteraputica para el tra-
tamiento de pacientes adultos pretra-
tados infectados solo por VIH-1 con
tropismo CCR5 detectable.
Raltegravir (Isentress), solicitado
por Jess Sanz, Coordinador de VIH/
SIDA. Se trata de un nuevo frmaco
antiviral que est autorizado para el tra-
tamiento de la infeccin por el VIH-1 en
pacientes adultos tratados previamente y
que presentan signos de replicacin del
VIH-1 a pesar de estar recibiendo trata-
miento antirretroviral; se debe utilizar en
combinacin con otros medicamentos
antirretrovirales. Raltegravir acta por
un mecanismo de accin diferente a
otros antirretrovirales: inhibe la actividad
cataltica de la integrasa, una enzima
codificada por el VIH y necesaria para la
replicacin viral. Es necesario disponer
de l para aquellos pacientes que no dis-
ponen de otros tratamientos porque no
los toleran o han desarrollado resisten-
cias, especialmente para aquellos que
tienen resistencias a tres frmacos de
tres familias diferentes. Su eficacia se
ha demostrado en dos ensayos clnicos
controlados con placebo, pero su segu-
ridad todava no est bien evaluada. Se
metaboliza en el hgado por glucuronida-
cin mediada por la UGT1A1. Cuando se
administra con frmacos inductores de
esta enzima como la rifampicina se debe
duplicar la dosis. El nmero de pacientes
candidatos a recibir este frmaco es
bajo, unos 16 pacientes, con 3 nuevos
al mes. Su precio es superior al de otros
antirretrovirales y en muchos casos se
utiliza junto con el maraviroc porque
son pacientes con mltiples resistencias.
Finalmente se decide recomendar su
inclusin en la Gua Farmacoteraputica
para el tratamiento de la infeccin por
VIH-1 en pacientes adultos tratados
previamente y que presentan signos
de replicacin del virus a pesar de
PdF 2008 VOL. 14 N4
estar recibiendo tratamiento antirre-
troviral.
Metoxi-polietilenglicol epoetina beta
(Mircera), solicitado por el Servicio de
Nefrologa. Se trata de un derivado pegi-
lado de la epoetina beta que tiene una
vida media mucho ms larga: unas 135
h frente a unas 12 horas para epoetina
o 45 h de darbepoetina, por lo que
se puede administrar una vez al mes
(la darbepoetina se puede administrar
hasta cada 3 semanas), lo que es ms
cmodo para los pacientes y mejora
la adherencia al tratamiento. Solo est
autorizada para el tratamiento de la ane-
mia de la enfermedad renal crnica. No
nos parece adecuado para Oncologa
porque habra riesgo de pasarse de
cifras de hemoglobina por la vida media
tan larga. Otras ventajas son que las
dosis por va intravenosa y subcutnea
son iguales y que se puede mantener a
temperatura ambiente durante 1 mes. La
Comunidad de Madrid hizo un concurso
de eritropoyetinas para 2 aos, que est
vigente hasta dentro de 1 ao por lo que
los frmacos recomendados deben ser
epoetina y darbepoetina. Creemos que
Marcera puede suponer una ventaja
para algunos pacientes por lo que se va
a recomendar su inclusin en la Gua
Farmacoteraputica para el tratamien-
to de la anemia sintomtica asociada
a la enfermedad renal crnica, pero
como hay poca experiencia con el fr-
maco su utilizacin se va a limitar a
10 pacientes que podran obtener un
mayor beneficio. Debemos recordar
que, desde hace unos meses, en el
hospital est disponible un parmetro (la
hemoglobina reticulocitaria que aparece
en el hemograma) que nos permite ver
la respuesta a eritropoyetina.
Vacuna de hepatitis B con coadyu-
vante (Fendrix), solicitado por el
Servicio de Medicina Preventiva. Se trata
de una vacuna de la hepatitis B que lleva
asociado un coadyuvante para aumentar
la respuesta inmunitaria y que est indi-
cada en pacientes con insuficiencia renal
(incluyendo pacientes pre-hemodializa-
dos y hemodializados), que suelen res-
ponder mal a la inmunizacin. La tasa de
respuesta aumenta de 70% con la vacu-
na habitual a 90% con esta. Solo puede
administrarse por va intramuscular. El
coste es el doble de la vacuna habitual
Engerix (a dosis doble) pero es muy
eficaz y solo se va a administrar a unos
pocos pacientes (unos 30 al ao). La
incidencia de reacciones adversas es un
poco superior a Engerix. Finalmente,
se decide recomendar su inclusin en la
Gua Farmacoteraputica para la inmu-
nizacin activa frente a la infeccin
por el virus de la hepatitis B (VHB)
en pacientes con insuficiencia renal
(incluyendo pacientes pre-hemodializa-
 PdF 2008 VOL. 14 N4
dos y hemodializados).
Complejo de hidrxido de hierro
(III)-dextrano de bajo peso molecular
(Cosmofer), solicitado por Guillermina
Barril del Servicio de Nefrologa. Se trata
de un preparado parenteral de hierro que
se puede administrar tanto por va intra-
venosa como por va intramuscular, a
diferencia de los preparados disponibles
hasta ahora que solo se pueden admi-
nistrar por va intravenosa (Venofer).
La va intramuscular supone una serie de
ventajas frente a la va intravenosa: es
ms cmoda para los pacientes, es ms
segura y es ms barata; es de primera
eleccin en los pacientes con asma,
trastornos alrgicos y trastornos infla-
matorios. No obstante, debemos tener
en cuenta que Venofer es ms seguro
porque es hierro sacarosa y la va IM es
poco utilizada en el hospital. Adems,
Cosmofer es ms caro. Finalmente
se decide recomendar la inclusin en la
Gua Farmacoteraputica de Cosmofer
restringido solo para aquellos pacien-
tes que lo requieran por va intra-
muscular, pero por va intravenosa se
seguir utilizando Venofer.
Tambin se ha sustituido la solucin
de Collins, que se ha dejado de fabricar,
por Viaspan solucin para la conserva-
cin de rganos. Adems, el dispositivo
Optiset de insulina glargina (Lantus) se
ha sustituido por el dispositivo Solostar
porque es ms fcil de usar y el coste
es igual.
Adems, en los ltimos meses la
Comisin de Farmacia y Teraputica
decidi no recomendar la inclusin de
los siguientes principios activos:
Morfina oral lquida (Oramorf),
solicitado por el Servicio de Oncologa
Radioterpica. Se trata de una solu-
cin acuosa de morfina para administra-
cin por va oral o sonda nasogstrica.
Existen otras presentaciones de morfina
de liberacin rpida que se pueden admi-
nistrar tambin por sonda nasogstrica
como Sevredol que son comprimidos
que se pueden fraccionar o machacar.
Tambin hay una presentacin de libera-
cin retardada (Skenan) que se puede
administrar por sonda nasogstrica, a
diferencia del MST. Tambin dispone-
mos de otros analgsicos opioides en
presentacin acuosa para va oral como
oxicodona en solucin oral (Oxynorm)
o fentanilo bucal en comprimidos para
chupar (Actiq). Finalmente se decide
no recomendar la inclusin de morfi-
na oral lquida (Oramorf) en la Gua
Farmacoteraputica porque disponemos
de otros opioides que se pueden admi-
nistrar por va oral como Sevredol,
Oxynorm y Actiq.
Ibandronato iv (Bonviva), solicitado
por Santos Castaeda del Servicio de
Reumatologa. Se trata de un bifosfonato
que est autorizado para el tratamien-
to de la osteoporosis postmenopusica.
Existen formulaciones de administracin
oral diaria o mensual, pero solo solicitan
la formulacin de 3 mg que se adminis-
tra por va intravenosa una vez cada 3
meses. Los pacientes deben tener bue-
nos niveles de vitamina D porque por esa
va puede producir hipocalcemia. Otro
efecto adverso frecuente es el sndrome
pseudogripal. Existen ensayos clnicos,
que se han realizado con diferentes for-
mulaciones, en los que se ha demostrado
que aumenta la densidad mineral sea y
disminuye la incidencia de fracturas ver-
tebrales, pero todava no ha demostrado
prevencin de las fracturas de cadera
o perifricas. La nica ventaja es que
se puede administrar cada 3 meses,
pero el cido zoledrnico iv se puede
administrar una vez al ao y ya ha reci-
bido el dictamen favorable de la EMEA.
Adems, el precio del ibandrnico iv es numerosos beta-bloqueantes para el tra-
ms alto que el de zoledrnico iv. Otra
ventaja es el tiempo de administracin
ya que se infunde por va iv en 15-30
s y el zoledrnico requiere una infusin
de 1 h. Solo se utilizara para pacientes
que no toleren la va oral, pero en ese
caso es mejor utiliza el cido zoledrnico
porque se administra una vez al ao.
Finalmente se decide no incluirlo en la
Gua Farmacoteraputica porque ya est
disponible el cido zoledrnico iv que ya
ha recibido el visto bueno de la EMEA y
se administra una vez al ao.
Escitalopram (Cipralex, Exertia),
solicitado por Elena Ezquiaga del Servicio
de Psiquiatra. Se trata de un antidepre-
sivo, que es el enntimero activo del
citalopram. Se ha estudiado en varios
ensayos clnicos en los que ha demos-
trado un eficacia similar o ligeramente
superior a otros frmacos inhibidores
selectivos de la recaptacin de seotonina
(ISRS) (paroxetina, sertralina, citalo-
pram), o venlafaxina o duloxetina, pero
no presenta grandes ventajas frente a
citalopram y es bastante ms caro que
ste porque ya existe como genrico.
Debemos tener en cuenta que existe una
recomendacin de la Direccin General
de Farmacia y Productos Sanitarios de
la Comunidad de Madrid de no incluir en
la Gua Farmacoteraputica derivados
enantimeros porque no suelen aportar
grandes ventajas. Adems, nos preocu-
pa la repercusin que pueda tener en
Atencin Primaria la inclusin de este
frmaco en la Gua Farmacoteraputica,
ya que al observar el consumo y el
gasto de ISRS en el rea 2, se aprecia
una reduccin del consumo de todos
los frmacos de este grupo excepto
del escitalopram que est aumentando.
Finalmente se decide no recomendar su
inclusin en al Gua Farmacoteraputica
PGINA 57
porque presenta pocas ventajas frente
a citalopram u otros ISRS, y su precio
es muy superior al de los otros ISRS
para los que ya existen medicamentos
genricos. Adems, prximamente se va
a elaborar un protocolo de tratamiento de
la ansiedad y la depresin para nuestro
rea sanitaria, por lo que debemos espe-
rar a ver que frmacos se recomiendan.
Cuando el protocolo est elaborado se
puede volver a evaluar este principio
activo.
Bisoprolol (Emconcor, Euradal),
solicitado por el Dr Snchez Vegas del
Servicio de Cardiologa. Se trata de
un bloqueante de los receptores beta-1
adrenrgicos altamente selectivo, des-
provisto de actividad estimuladora y de
efecto estabilizador de membrana. Est
autorizado para el tratamiento de la
hipertensin, la angina de pecho crnica
estable y la insuficiencia cardiaca crnica
estable de moderada a grave. Existen
tamiento de las dos primeras indicaciones
y comparte indicacin para el tratamiento
de la ICC con carvedilol y metoprolol.
No aporta ventajas frente a estos otros
beta-bloqueantes. No existe justificacin
para administrarlo en situacin aguda,
lo que sera un motivo para incluirlo en
la Gua Farmacoteraputica. El nico
motivo para incluirlo sera para continuar
el tratamiento de aquellos pacientes que
lo estaban recibiendo antes de ingresar;
no obstante, ese mismo argumento se
podra utilizar para casi todos los frma-
cos y no podemos disponer de todos.
Para el tratamiento de la insuficiencia
cardiaca el bisoprolol no aporta nada
con respecto a carvedilol por lo que no
se incluye en la GFT. Por otro lado, se
decide aadir a la Gua la formulacin de
25 mg de carvedilol para una ms fcil
dosificacin de ste.
Por otro lado, la Comisin de Farmacia
y Teraputica ha revisado el grupo B05
de la Gua Farmacoteraputica (susti-
tutivos del plasma y soluciones para
infusin), y ha decidido realizar los
siguientes cambios:
- Retirar el Rheomacrodex y la
Gelafundina porque casi no se
utilizan y pueden ser sustituidos por
otras soluciones.
- Se decide incluir el Isohes 6% y de-
jar el Voluven transitoriamente con
idea de retirarlo dentro de unos me-
ses. Los dos son hidroxietilalmidn al
6%, pero la ventaja de Isohes 6% es
que est balanceado ya que posee
potasio, calcio, magnesio, acetato
y malato, a diferencia de Voluven
que solo lleva sodio y cloro. El precio
es similar para los dos.
 PGINA 58
FARMACOVIGILANCIA
Progresin tumoral, reduccin de la supervivencia y
riesgos cardiovasculares asociados a las Epoetinas
COMUNICACIN SOBRE RIESGOS DE MEDICAMENTOS PARA PROFESIONALES SANITARIOS
Nota informativa de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios publicada el 26 de junio de 2008.
La Agencia Espaola de Medicamentos
y Productos Sanitarios considera nece-
sario informar a los profesionales sani-
tarios de los cambios en las condicio-
nes de uso de las epoetinas, como
consecuencia de la evaluacin realizada
en Europa de las actuales evidencias
cientficas sobre los riesgos asociados
al uso de estos medicamentos.
Las epoetinas (anlogos de la eritropo-
yetina humana) disponibles en Espaa
son: epoetina alfa (Epopen, Eprex),
darbepoetina alfa (Aranesp), epoeti-
na beta (Neorecormon), metoxi-polie-
tilenglicol epoetina beta ( Mircera)
y epoetina delta ( Dynepo). An no
estn comercializadas en Espaa
Binocrit (epoetina alfa) y Retacrit
(epoetina zeta). Todas ellas estn indi-
cadas para el tratamiento de la anemia
sintomtica en pacientes con insufi-
ciencia renal crnica; adems algunas
estn indicadas para el tratamiento de
la anemia en pacientes con neoplasias
tratados con quimioterapia (Aranesp,
Epopen, Eprex, Neorecormon).
Los riesgos analizados se relacionan,
por un lado, con los niveles elevados
de hemoglobina, que pueden aparecer
en todos los pacientes; y por otro lado,
con el impacto de los propios medica-
mentos sobre la progresin del cncer
y la supervivencia en pacientes onco-
lgicos.
En relacin con los pacientes con
insuficiencia renal crnica, varios
estudios (5, 6), y un metaanlisis (7) de
ensayos clnicos en los que se admi-
nistr epoetina para obtener niveles
elevados de hemoglobina (superiores a
12 g/dl), muestran que este uso puede
asociarse con un incremento de la mor-
bilidad cardiovascular y mortalidad glo-
bal.
En relacin con los pacientes onco-
lgicos, se han analizado los siguientes
resultados:
Un meta-anlisis publicado en la
revista JAMA, cuyos resultados
muestran un incremento de riesgo
de tromboembolismo venoso (TEV)
y de la mortalidad, asociados a la
administracin de epoetina en el
tratamiento de la anemia asociada
a cncer (1).
Un estudio en mujeres con cncer
de cuello de tero, publicado tam-
bin en 2008 (2), que fue interrum-
pido prematuramente debido a los
casos de tromboembolismo venoso
observados en los pacientes que
recibieron epoetinas.
Los resultados provisionales de
un estudio, an no publicado, que
muestran un incremento de la tasa
de mortalidad en pacientes con
cncer de mama tratadas con dar-
bepoetina alfa.
Estos resultados se incorporan a la
evidencia procedente de estudios
anteriores que muestran un incre-
mento de riesgo de la morbi-morta-
lidad asociada al uso de epoetinas
en pacientes con tumores slidos
para obtener niveles elevados de
hemoglobina (3, 4). En concreto,
un riesgo de progresin del tumor,
de tromboembolismo venoso y de
menor tiempo de supervivencia. En
algunos de estos estudios se utiliz
epoetina en pacientes que no reci-
ban quimioterapia (indicacin no
autorizada).
Con motivo de estos datos, el Comit
de Medicamentos de Uso Humano de
la EMEA (CHMP) y su grupo de traba-
jo de Farmacovigilancia (PhVWP) ha
realizado una revisin de toda la infor-
macin disponible sobre la seguridad
de la administracin de epoetinas en
pacientes con insuficiencia renal crni-
ca y con neoplasias no mieloides. Las
conclusiones de esta revisin indi-
can que el uso de epoetina en estos
pacientes mantiene un balance benefi-
cio/riesgo favorable, recomendndose
su uso para el tratamiento de la anemia
nicamente si es sintomtica y fijando
como objetivo que los niveles de hemo-
globina no superen los 12 g/dl.
Pueden consultarse a este respecto la
nota pblica de la EMEA de 23 de octu-
bre de 2007 (8) y la nota de prensa de
la reunin del CHMP de enero de 2008
(9). Para una informacin ms detallada
tambin pueden consultarse los infor-
mes pblicos de evaluacin adoptados
por el PhVWP (10, 11).
Adems, y especficamente para los
pacientes con cncer, el CHMP ha
concluido que en pacientes con una
expectativa de vida razonablemente
larga, el beneficio de la utilizacin de
PdF 2008 VOL. 14 N4
epoetinas no compensa el riesgo de
progresin tumoral y de acortamiento
de la supervivencia, y por tanto, que en
estos pacientes las transfusiones san-
guneas deben ser el mtodo preferido
de tratamiento de la anemia sintom-
tica en los pacientes que lo requieran.
Pueden consultarse a este respecto la
nota pblica de la EMEA de 26 de junio
de 2008 (12), y el correspondiente docu-
mento de preguntas y respuestas (13).
Tomando como base la informacin
disponible y las conclusiones de la eva-
luacin llevada a cabo por el CHMP, la
AEMPS considera necesario informar
a los profesionales sanitarios de lo
siguiente:
La administracin de epoetinas
debe restringirse nicamente
a las indicaciones autorizadas
para cada una de ellas, en las
cuales el balance beneficio/ries-
go se mantiene favorable.
El uso de epoetinas para el tra-
tamiento de anemia asociada a
insuficiencia renal crnica o a
la quimioterapia antineoplsica
debe realizarse nicamente si es
sintomtica y tiene un impacto
en el estado de salud del pacien-
te.
La concentracin de hemoglobi-
na a alcanzar como objetivo del
uso de epoetinas debe estable-
cerse en el intervalo de 10 a 12 g/
dl, sin superar los 12 g/dl. Niveles
superiores a los necesarios para
controlar la sintomatologa del
paciente o evitar la transfusin
no aportan beneficios adiciona-
les y van acompaados de un
incremento de riesgo de morbi-
mortalidad.
Se deben seguir estrictamente
las recomendaciones estableci-
das en la ficha tcnica de las dis-
tintas epoetinas, especialmente
en lo que se refiere a la monito-
rizacin de las concentraciones
de hemoglobina y el ajuste de
dosis en funcin de sus resulta-
dos.
Debido a que el uso de epoeti-
nas en pacientes con cncer se
ha asociado a progresin de la
enfermedad y acortamiento de la
supervivencia, las transfusiones
 PdF 2008 VOL. 14 N4 PGINA 59

sanguneas deben ser la opcin llos casos en los que los bene- den consultarse en la web de la AEMPS:
preferente para el tratamiento ficios, en trminos de calidad www.agemed.es.
de la anemia asociada al cncer de vida del paciente, superan el Finalmente se recuerda la importancia
en pacientes en tratamiento con posible riesgo de progresin de de notificar todas las sospechas de reac-
quimioterapia y con un buen pro- la enfermedad. ciones adversas al Centro Autonmico
nstico de la enfermedad. Deber Esta informacin se est incorporan- de Farmacovigilancia correspondiente.
considerarse en primer lugar el do a las fichas tcnicas de las distintas
uso de epoetinas slo en aque- epoetinas disponibles, las cuales pue-
REFERENCIAS
1. Bennet C.L. et al. Venous Thromboembolism and Mortality Associated With N Engl J Med 2006; 355: 2085-98.
Recombinant Erythropoietin and Darbepoetin Administration for theTreatment of 8. EMEA. Public Statement. Epoetins and the risk of tumour growth progression and
Cancer-Associated Anemia. JAMA 2008; 299: 914-24 thromboembolic events in cancer patients and cardiovascular risks in patients with
2. Thomas et al. Phase III trial to evaluate the efficacy of maintaining hemoglobin chronic kidney disease. London, 23 October 2007. Doc. Ref. EMEA/496188/2007.
levels above 12.0 g/dL with erythropoietin vs above 10.0 g/dL without erythropoietin Disponible en: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pus/49618807en.pdf.
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Gynecol Oncol 2008, 108(2): 317-25. meeting monthly report. Disponible en: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/
3. Wright JR et al. Randomized, Doble-Blind. Placebo-Controled Trial of Erythropoietin press/pr/3712408en.pdf.
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25: 1027-32 associated with cancer: risk of tumour progression and mortality. November 2007
4. Henke M et al. Do Erythropoietin Receptors on Cancer Cells Explain Unexpected 11. MHRA Public Assessment Report Epoetins for the management of anaemia
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5. Phrommintikul A, Haas SJ, Elsik M, KrumH. Mortality and target haemoglobin 2007
concentrations in anaemic patients with chronic kidney disease treated with erythro- 12. EMEA Press Release: EMEA recommends a new warning for epoetins for their
poietin: a meta-analysis. Lancet 2007; 369: 381-388 use in cancer patients
6. Tilman BD et al. Normalization of Hemoglobin Level in Patients with Chronic 13. EMEA Questions and Answers on Epoetins and the risk of tumour growth and
Kidney Disease and Anemia. N Engl J Med 2006; 355: 2071-84 blood clots in the veins.
7.Singh AK et al. Correction of Anemia with Epoetin Alfa in Chronic Kidney Disease.

Agonistas dopaminrgicos ergticos en enfermedad de Parkinson:

el riesgo de fibrosis valvular cardiaca
COMUNICACIN SOBRE RIESGOS DE MEDICAMENTOS PARA PROFESIONALES SANITARIOS
Nota informativa de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios publicada el 27 de junio de 2008.
La Agencia Espaola de Medicamentos
y Productos Sanitarios (AEMPS) desea
informar sobre nuevas advertencias y
contraindicaciones de los derivados
ergticos con actividad dopaminrgica
en el tratamiento de la enfermedad
de Parkinson: pergolida (Pharken,
Pergolida EFG), cabergolina (Sogilen,
Cabergolina EFG), bromocriptina
(Parlodel) y lisurida (Dopergin), en
relacin con el riesgo de fibrosis valvular
cardiaca.
Algunos de estos medicamentos (bro-
mocriptina, cabergolina y lisurida) estn
tambin indicados para el tratamien-
to de trastornos hiperprolactinmicos
e inhibicin/supresin de la lactancia.
Uno de los medicamentos que contiene
cabergolina (Dostinex) tan solo dis-
pone de estas ltimas indicaciones, sin
estar autorizado su uso en enfermedad
de Parkinson.
LA PRESENTE NOTA INFORMATIVA
SOLO HACE REFERENCIA AL USO
DE ESTOS MEDICAMENTOS EN LA
ENFERMEDAD DE PARKINSON.
En relacin con este asunto, la Agencia
Espaola de Medicamentos y Productos
Sanitarios (AEMPS) emiti en 2004 y
2007 sendas Notas Informativas en las
que se informaba sobre el riesgo de
fibrosis valvular cardiaca asociado a
pergolida (ver Nota Informativa 2004/12)
y cabergolina (ver Nota Informativa
2007/06), incluyendo recomendaciones
al respecto.
A su vez, el Comit de Medicamentos
de Uso Humano (CHMP) de la Agencia
Europea de Medicamentos (EMEA),
mediante un procedimiento de arbitraje
en el mbito europeo, ha evaluado el
riesgo de reacciones fibrticas de estos
derivados ergticos, con especial aten-
cin sobre la fibrosis valvular cardiaca.
En la revisin se ha incluido informa-
cin procedente de ensayos clnicos,
estudios observacionales y notificacin
espontnea de sospechas de reaccio-
nes adversas de estos cuatro medica-
mentos, as como de dihidroergocripti-
na (no comercializado en Espaa).
El CHMP ha concluido que se debe
mantener la autorizacin de comercia-
lizacin de los medicamentos citados,
incluyendo los siguientes cambios en la
informacin de prescripcin y las condi-
ciones de uso autorizadas para reducir
el riesgo de reacciones fibrticas:
1. Pergolida y cabergolina:
El riesgo de reacciones fibrticas,
y en particular fibrosis valvular
cardiaca, es un riesgo conocido
y parece ser mayor que para
el resto de medicamentos del
grupo.
La dosis mxima diaria recomen-
dada debe ser de 3 mg/da para
ambos medicamentos.
Se ha de actualizar la informacin
del producto en cuanto a la fre-
cuencia de fibrosis valvular cardia-
ca, debindose considerar como
reaccin adversa muy frecuente
(se presenta en ms de 1 de cada
10 pacientes que toman cualquiera
de los dos medicamentos).
Asimismo, se insta a los labora-
torios titulares de ambos medica-
mentos a que realicen estudios
para determinar el seguimiento
de estas recomendaciones por
parte de los prescriptores, as
como el impacto de las mismas
sobre la incidencia de fibrosis
valvular cardiaca.
2. Bromocriptina y lisurida:
No es posible estimar el riesgo de
fibrosis valvular cardiaca asocia-
da a su uso. No obstante, dado
que no se puede descartar una
relacin causal, se van a reforzar
las advertencias sobre el posible
riesgo de fibrosis, especialmen-
te en pacientes en tratamiento
con estos medicamentos a dosis
altas durante largos perodos de
tiempo.
Se contraindica el uso de bromo-
criptina en pacientes con antece-
 PGINA 60
dentes de valvulopatas cardia-
cas y se reduce la dosis mxima
diaria recomendada a 30 mg/da.
La AEMPS proceder a la actuali-
zacin de la informacin contenida en
las fichas tcnicas y prospectos de
los medicamentos citados, y recomien-
da a los profesionales sanitarios lo
siguiente:
La fibrosis puede establecerse
antes de la aparicin de los sn-
tomas, por ello debe evaluarse el
desarrollo de fibrosis, tanto en
las vlvulas cardiacas como en
otras localizaciones, a lo largo
del tratamiento con derivados
ergticos, en particular en los
pacientes que reciben dosis
altas durante largos perodos de
tiempo.
En aquellos pacientes tratados
con pergolida o cabergolina a
dosis superiores a 3 mg/da, o
con bromocriptina a dosis supe-
Rimonabant ( Acomplia) y trastornos psiquitricos
COMUNICACIN SOBRE RIESGOS DE MEDICAMENTOS PARA PROFESIONALES SANITARIOS
Nota informativa de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios publicada el 22 de julio de 2008
El rimonabant (Acomplia) fue auto-
rizado en la Unin Europea (UE) en ju-
nio de 2006. Su indicacin autorizada es
adyuvante de la dieta y el ejercicio para
el tratamiento de pacientes obesos (IMC
30 kg/m2), o pacientes con sobrepeso
(> 27 kg/m2) con factor(es) de riesgo aso-
ciados, como la diabetes tipo 2 o dislipe-
mia.
Hasta noviembre de 2007, se estima
que han recibido tratamiento con rimona-
bant aproximadamente 455.000 pacien-
tes en todo el mundo, mayoritariamente
en Europa. En Espaa, se ha comer-
cializado en marzo de este ao 2008, y
se estima que han recibido tratamiento
aproximadamente 3.000 pacientes.
Ya desde su autorizacin en 2006, la
informacin del producto (ficha tcnica)
inclua las alteraciones psiquitricas y en
particular los trastornos depresivos, como
potenciales reacciones adversas asocia-
das al uso del producto. La informacin
procedente de ensayos clnicos, tanto
previos a la autorizacin de comercializa-
cin de rimonabant (1) como realizados
posteriormente (2) indican una frecuen-
cia de trastornos depresivos o alteracio-
nes del humor con sntomas depresivos
de hasta un 10% de los pacientes en
tratamiento con rimonabant, e ideacin
suicida de hasta un 1%.
Los factores de riesgo identificados son
la presencia o antecedentes de alteracio-
nes depresivas y el uso concomitante de
antidepresivos, no obstante tambin se
pueden presentar en pacientes sin fac-
riores a 30 mg/da, se deber
revisar dicho tratamiento, tenien-
do en cuenta las nuevas reco-
mendaciones posolgicas.
Se recuerda que se debern
seguir las recomendaciones
ya establecidas para el trata-
miento con cabergolina y per-
golida, incluidas en las Notas
Informativas emitidas previamen-
te, y que figuran en las respecti-
vas fichas tcnicas de ambos
medicamentos:
o Utilizar slo como terapia
de segunda lnea para el
tratamiento de los signos y
sntomas de la enfermedad
de Parkinson en pacientes
que no toleran o no res-
pondan al tratamiento con
agonistas dopaminrgicos
no ergticos.
o Realizar un ecocardiograma
al inicio del tratamiento.
tores de riesgo. Adems, la obesidad es
una condicin que puede estar asociada
con trastornos depresivos. Como conse-
cuencia de la experiencia tras su comer-
cializacin, en junio de 2007 se reforza-
ron las advertencias a este respecto y se
estableci la contraindicacin en pacien-
tes con depresin mayor o en tratamiento
con medicamentos antidepresivos.
Posteriormente, se han continuado
revisando en la UE los datos disponibles
en relacin con los casos notificados por
los profesionales sanitarios de trastornos
depresivos, ideacin suicida y agresivi-
dad, tanto en pacientes con anteceden-
tes de problemas psiquitricos como en
pacientes sin estos antecedentes. Hasta
diciembre de 2007 se haban comu-
nicado 3.102 casos (confirmados por
un profesional sanitario) de reacciones
adversas en todo el mundo. El 49,5%
(1.537) de estos casos incluan alguna
reaccin de tipo psiquitrico, de los cua-
les el 37% (571) se consideraron graves.
Las alteraciones con mayor nmero de
notificaciones eran los trastornos depre-
sivos, los relacionados con ansiedad
y los trastornos de sueo. En Espaa,
de los 7 casos de sospechas de reac-
ciones adversas notificados desde su
comercializacin al Sistema Espaol de
Farmacovigilancia, seis eran reacciones
graves de tipo psiquitrico, de los que
tres tenan sintomatologa depresiva.
Como consecuencia, el Comit de
Medicamentos de Uso Humano (CHMP)
de la Agencia Europea de Medicamentos
PdF 2008 VOL. 14 N4
o No utilizar en aquellos
pacientes que presenten
evidencia anatmica o
antecedentes de trastornos
fibrticos.
o Llevar a cabo un segui-
miento del paciente, reali-
zando un ecocardiograma
entre los 3 y 6 meses tras
el inicio del tratamiento, y
cada 6-12 meses posterior-
mente, segn evaluacin
clnica individualizada del
paciente.
Se puede consultar la nota pblica
( h t t p : / / w w w. e m e a . e u r o p a . e u / p d f s /
human/press/pr/32239508en.pdf) y
documento de preguntas y respuestas
(http://www.emea.europa.eu/pdfs/gene-
ral/direct/pr/31905408en.pdf) de la EMEA
con estas consideraciones en su pgina
web (www.emea.europa.eu).
(EMEA), ha concluido que la ficha tc-
nica de Acomplia debe incorporar la
siguiente informacin:
Los trastornos depresivos pueden
ocurrir en pacientes que no tienen
factores de riesgo evidentes, aparte
de la obesidad en s. En la expe-
riencia post-comercializacin, ms
de la mitad de los pacientes que
presentan este tipo de trastornos
lo hacen dentro del primer mes de
tratamiento, y aproximadamente el
80% lo hacen dentro de los tres
primeros meses. Debe realizarse
un seguimiento activo de signos
y sntomas de trastornos psiqui-
tricos, particularmente depresin,
despus del inicio del tratamiento.
Si se diagnostica depresin duran-
te el tratamiento con rimonabant,
ste debe suspenderse. Debe reali-
zarse un seguimiento del paciente y
tratarlo adecuadamente.
Teniendo en cuenta todos estos
datos en relacin con las alteraciones
psiquitricas, la Agencia Espaola de
Medicamentos y Productos Sanitarios
(AEMPS) considera necesario que los
profesionales sanitarios tengan en
cuenta lo siguiente:
El uso de rimonabant est con-
traindicado en pacientes que
tengan depresin mayor y/o que
estn recibiendo tratamiento
antidepresivo.
No debe utilizarse rimonabant en
 PdF 2008 VOL. 14 N4 PGINA 61

pacientes con ideacin suicida, controlada. vos/alteraciones del humor acer-

o con antecedentes de ideacin
suicida y trastorno depresivo, a
menos que los beneficios del tra-
tamiento se consideren mayores
que los riesgos. Por tanto, estos
antecedentes deben valorarse en
cada caso concreto. Tampoco se
recomienda su uso en pacientes
con enfermedad psiquitrica no
Debe vigilarse activamente la
aparicin de sintomatologa psi-
quitrica en los pacientes en tra-
tamiento con rimonabant, par-
ticularmente de sintomatologa
depresiva. Se debe informar a
los pacientes y a sus familiares,
especialmente a aquellos con
historial de trastornos depresi-
ca de la necesidad de vigilar la
aparicin de tales sntomas y
consultar al mdico de inmediato
en caso de que aparecieran.
En el caso de que se diagnosti-
que depresin o una enfermedad
psiquitrica durante el tratamien-
to con rimonabant, ste debe
suspenderse.

Para una informacin ms detallada puede consultar las fichas tcnicas y prospectos de estos medicamentos en
la pgina web de la AEMPS (www.agemed.es).

REFERENCIAS
1. EMEA. European public assesment report (EPAR): Acomplia. (http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/acomplia/acomplia.htm).
2. Steven E. Nissen; Stephen J. Nicholls; Kathy Wolski; et al. Effect of Rimonabant on Progression of Atherosclerosis Trial: The STRADIVARIUS Randomized Controlled in
Patients With Abdominal Obesity and Coronary Artery Disease. JAMA. 2008;299(13):1547-60.

Los medicamentos marcados con este smbolo contienen principios acti-

vos de reciente autorizacin (menos de 5 aos), por lo que son prioritarios para
la noticacin de sospechas de reacciones adversas (RD 1344/2007).

ENSAYOS CLNICOS
Estudio CORTICUS: falta de eficacia de la hidrocortisona en
el shock sptico
Sprung CL, Annane D, Keh D, et al. Hydrocortisone therapy for patients with septic shock.
N Engl J Med 2008 Jan 10; 358: 111-24.

La sepsis y su manifestacin ms
grave, el shock sptico, son una causa
importante de mortalidad y morbilidad en
todo el mundo. La incidencia ha aumen-
tado en los ltimos aos (ocurre en 2 a
20% de los pacientes ingresados depen-
diendo de los estudios) y la mortalidad es
del 30 al 60%.
La utilizacin de corticosteroides en
los pacientes con shock sptico ha sido
un tema muy controvertido durante dca-
das. El uso de hidrocortisona o cortisol a
dosis bajas (parecidas a las fisiolgicas)
est ampliamente aceptado en este tipo
de pacientes, aunque la evidencia pro-
cede de unos pocos estudios con bajo
tamao muestral y solo se ha demos-
trado su beneficio en los pacientes que
siguen hipotensos despus de al menos
1 hora de resucitacin con lquidos y
vasopresores, cuyos niveles plasmticos
de cortisol no aumentan despus de la
administracin de corticotropina.
Por este motivo, se decidi realizar
el estudio CORTICUS (Corticosteroid
Therapy of Septic Shock) para evaluar
la eficacia y seguridad de una dosis baja
de hidrocortisona en una amplia pobla-
cin de pacientes con shock sptico. Se
trata de un ensayo clnico, multicntrico,
controlado, aleatorizado y doble ciego,
realizado en 499 pacientes con shock
sptico de menos de 72 horas de evolu-
cin, ingresados en UCI. Se asignaron a
recibir tratamiento con 50 mg hidrocorti-
sona intravenosa o placebo cada 6 horas
durante 5 das. Posteriormente la dosis
se redujo gradualmente en un periodo
de 6 das: 50 mg cada 12 horas los das
6 a 8, 50 mg al da los das 9 a 11 y
despus se interrumpi. Se excluyeron
los pacientes que ya estaban recibiendo
corticosteroides o inmunosupresores, o
cuya expectativa de vida era inferior a
24 horas. El 87% de los pacientes de
cada grupo recibieron todas las dosis
planificadas. Los dos grupos fueron com-
parables en cuanto a las caractersticas
basales (ver tabla 1).
La variable principal fue la mortalidad
a los 28 das en los 233 pacientes que
no respondan al test de corticotropina
(125 en el grupo de hidrocortisona y
108 en el grupo de placebo), pero no
se encontraron diferencias significativas:
39.2% con hidrocortisona versus 36.1%
con placebo. Tampoco se encontraron
diferencias en la mortalidad entre todos
los pacientes incluidos: a los 28 das
haban muerto el 34.3% de los pacientes
que recibieron hidrortisona y el 31.5%
del grupo placebo. La proporcin de
pacientes en los que se consigui revertir
el shock fue similar en los dos grupos,
pero en el grupo de tratamiento el shock
revirti con mayor rapidez. No obstante,
este efecto beneficioso del tratamien-
to con hidrocortisona no se tradujo en
una reduccin de la morbimortalidad.
De hecho, no hubo diferencias en el
porcentaje de pacientes extubados ni
en la duracin del ingreso. Adems,
los pacientes tratados presentaron ms
episodios de sobreinfeccin, incluyendo
nuevos casos de sepsis y shock sptico
(ver tabla 1). Tambin hubo un aumen-
to de la incidencia de hiperglucemia
e hipernatremia. Estos resultados pue-
den indicar que el beneficio que pueda
producir la hidrocortisona al principio
del tratamiento es sobrepasado por los
riesgos que produce un tratamiento ms
prolongado.
El 77% de los pacientes empezaron el
tratamiento en las primeras 12 h de ini-
cio del shock, pero en stos tampoco se
encontr ningn beneficio significativo.
 PGINA 62 PdF 2008 VOL. 14 N4

Tabla 1: Comparacin las caractersticas basales y los resultados a los 28 das en los grupos de estudio.
Hidrocortisona Placebo p
(n=251) (n=248)
Edad (aos, media + DE) 63 + 14 63 + 15 n.s.
Hombres / mujeres (%) 66% / 34% 67% / 33% n.s.
Raza blanca (%) 94% 92% n.s.
Patologa previa (%)
- Hipertensin arterial 35% 40% n.s.
- Insuciencia cardiaca 4% 8% n.s.
- Diabetes 20% 23% n.s.
- Cncer 19% 15% n.s.
- Insuciencia renal crnica 9% 9% n.s.
Categora de ingreso: mdico /ciruga urgente/ ciruga 32% / 55% / 12% 38% / 54% / 9% n.s.
programada (%)
Temperatura (C, media + DE) 37.9% + 1.5 38.0 + 1.4 n.s.
Frecuencia cardiaca (lpm, media + DE) 119 + 26 118 + 25 n.s.

Presin arterial sistlica (mmHg, media + DE) 94 + 23 95 + 27 n.s.

Tratamiento vasopresor o inotrpico 99% 98% n.s.

Cortisol basal (mg/dl) 28 + 20 29 + 20 n.s.
Ventilacin mecnica al inicio 91% 86% n.s.
Mortalidad a los 28 das 34.3% 31.5% 0.51
Mortalidad en la UCI 40.6% 36.0% 0.31
Mortalidad durante el ingreso 44.2% 40.8% 0.47
Mortalidad al ao 56.6% 54.0% 0.58
Duracin del ingresos en UCI (das, media + DE) 19 + 31 18 + 17 0.51
Duracin del ingreso en hospital (das, media + DE) 34 + 41 34 + 37 0.47
Reversin del shock 79.7% 74.2% 0.18
Tiempo hasta reversin del shock (das) (media e interva- 3.3 (2.9-3.9) 5.8 (5.2-6.9) <0.001
lo de conanza del 95%)
Pacientes extubados 52% 53% n.s.
Sobreinfeccin 33% 26% 0.05
Nuevo episodio de shock sptico 6% 2% <0.05
Hiperglucemia 85% 72% <0.05
Hipernatremia 29% 18% <0.05

DE= desviacin estndar; p= significacin estadstica; n.s. = no significativo

A causa del lento reclutamiento, el
ensayo se interrumpi cuando se haban
incluido 499 pacientes, en vez de los 800
pacientes planeados, porque caducaba
la medicacin del estudio. No obstante,
aunque se reduzca el poder estadstico,
la probabilidad de que se hubiese encon-
trado una diferencia estadsticamente
significativa a favor de hidrocortisona es
muy remota.
Aunque el estudio CORTICUS es el
mayor ensayo clnico en el que se evala
el efecto de los corticoides para el trata-
miento del shock sptico, todava tiene
un tamao insuficiente para detectar un
beneficio clnicamente significativo, por
lo que sera necesario realizar estudios
con un mayor nmero de pacientes. Para
detectar una reduccin de un 15% en el
riesgo relativo de una tasa de mortalidad
de 35% se requiere un estudio con al
menos 2600 pacientes. Esto requiere la
colaboracin de mltiples unidades de
cuidados intensivos y la aportacin de
recursos pblicos porque es difcil que un
laboratorio farmacutico tenga inters en
promover este tipo de ensayos.
Finalmente, en este estudio se demues-
tra que la administracin de dosis bajas
de hidrocortisona no es beneficiosa en
los pacientes con shock sptico, inde-
pendientemente de la respuesta adrenal
a la corticotropina. Podemos concluir
que no se recomienda la administra-
cin de hidrocortisona como tratamien-
to adyuvante para el shock sptico, ni
se recomienda el test de corticotropina
para determinar que pacientes deben
recibir tratamiento con hidrocortisona.
De acuerdo a los resultados de otros
estudios, la hidrocortisona podra tener
un papel en los pacientes que se tratan
de forma temprana desde el inicio del
shock y que no responden a dosis altas
de vasopresores. No obstante, es nece-
sario hacer estudios especficos en estos
grupos de pacientes para confirmarlo.
Francisco ABAD SANTOS
 PdF 2008 VOL. 14 N4
Suplementos de testosterona a
edad avanzada
Un estudio publicado en JAMA (JAMA
2008; 299 (1): 39-52) muestra que la tes-
tosterona no mejora la movilidad ni la
funcin cognitiva en pacientes de edad
avanzada, aunque ayuda a aumentar la
masa muscular y a reducir la grasa cor-
poral. El envejecimiento masculino est
asociado con un gradual pero progresivo
descenso de los niveles de testosterona
y la disminucin de esos niveles est
relacionada con muchos signos de enve-
jecimiento, como la reduccin de la masa
y la fuerza musculares, el descenso de la
capacidad cognitiva y el aumento de la
grasa abdominal. La investigacin com-
prob los efectos de este complemento
en la movilidad, la cognicin, la densidad
mineral sea, la composicin corporal,
los niveles de lpidos, la calidad de vida y
varios parmetros de seguridad en varo-
nes mayores con niveles de testosterona
inferiores a los 13,7 nanomoles por litro
(nmol/L) durante un perodo de seis
meses. El ensayo incluy a 207 hombres
con edades comprendidas entre los 60
y los 80 aos que recibieron 80 mg de
testosterona o placebo dos veces al
da. Los resultados demostraron que
este suplemento logr aumentar la masa
muscular de los individuos y reducir la
grasa abdominal, pero no mejoraron la
fuerza ni la capacidad motora de los
participantes. La funcin cognitiva, la
densidad mineral sea y los niveles de
colesterol HDL no se modificaron. Al final
del estudio, el 47,8% de los hombres
del grupo que recibi testosterona y el
35,5% de los que recibieron placebo
presentaban sndrome metablico. Los
parmetros de calidad de vida no fueron
diferentes entre los dos grupos y no se
notificaron episodios adversos de rele-
vancia en ninguno de los dos grupos de
participantes. Los suplementos de tes-
tosterona se asociaron a un aumento de
concentracin de queratina en sangre y
no se registraron efectos adversos en la
prstata, a pesar de que algunas inves-
tigaciones previas apuntaban la posibili-
dad de que las terapias basadas en esta
hormona podan incrementar el riesgo de
cncer de prstata.
Francisco ABAD SANTOS
Una vacuna contra el cncer de
mama podra reducir la mortali-
dad
Un estudio sobre una vacuna experi-
mental diseada con el fin de estimular
Noticias de Farmacologa y Teraputica
al sistema inmunitario para luchar contra
el cncer de mama sugiere que podra
reducir la mortalidad en muchas pacien-
tes. La vacuna, que se ha ensayado en
163 pacientes con tumores de mama,
est siendo desarrollada por la compa-
a Apthera de San Antonio (Estados
Unidos) con el nombre de NeuVax. Entre
el 25% y el 30% de las mujeres con
cncer de mama tienen tumores con
elevados niveles de HER-2. Sus tumores
tienden a crecer ms rpido y presentan
ms riesgo de recidiva que otros que no
presentan esta protena. La mayora de
estas mujeres estn en la actualidad, tra-
tadas con trastuzumab. Los investiga-
dores probaron NeuVax en pacientes en
quienes estos tumores generaron bajos
niveles de HER-2 y en mujeres con altos
niveles de esta protena. A los 30 meses
de seguimiento, la vacuna demostr que
era capaz de reducir a la mitad el riesgo
de muerte en todos las pacientes. En el
grupo de aquellas con bajo nivel de HER-
2 en sus tumores no se registr ningn
fallecimiento. A causa de las pequeas
proporciones de este estudio, presen-
tado en la reunin anual de American
Association for Cancer Research, de San
Diego, los resultados de supervivencia
no son estadsticamente significativos.
Sin embargo, mostraron, en esta mues-
tra, que el cncer reapareci en el 10,7%
de las pacientes con bajos niveles de
esta protena vacunados y en el 18,2%
del grupo de control. La fase III de esta
investigacin con NeuVax se har sobre
ms de 700 mujeres con tumores con
bajos niveles de HER-2, un grupo para
el que en la actualidad, no hay terapias
disponibles. La produccin masiva de
esta vacuna sera muy barata, en con-
traposicin a los actuales frmacos. Si
los primeros resultados obtenidos en un
estudio son confirmados en un ensayo
ms amplio, la vacuna podra convertir-
se en una nueva terapia para el mayor
subgrupo de pacientes con cncer de
mama.
Jess NOVALBOS
THS segura y ecaz de los 45 a
55 aos
El Dr. Santiago Palacios defiende el
uso de la terapia hormonal sustitutiva
(THS) para tratar los sntomas de la
menopausia, a la menor dosis efectiva
y durante el menor tiempo posible. La
terapia hormonal para tratar la menopau-
sia resulta segura y eficaz si comienza a
aplicarse entre los 45 y los 55 aos. En el
momento en que aparezcan los primeros
PGINA 63
sntomas menopusicos se debe admi-
nistrar la THS a la menor dosis efectiva
y durante el menor tiempo posible. De
igual modo, la Sociedad Internacional de
Menopausia apuesta por la conveniencia
de considerar la prescripcin de la THS
para la prevencin de la osteoporosis
en mujeres posmenopusicas menores
de 60 aos, que tienen un mayor riesgo
de desarrollar esta enfermedad. El nivel
de aceptacin de la THS ha descendido
desde la publicacin de un estudio en
2002 que alertaba de un aumento de
problemas cardiovasculares y cncer de
mama en mujeres con dicho tratamiento.
De hecho, desde la publicacin de estos
datos, entre el 40% y el 50% de las muje-
res abandon el tratamiento en Espaa.
El Dr. Palacios opina que las conclusio-
nes de este estudio fueron injustamente
extrapoladas al haberse realizado con
un grupo de pacientes determinadas,
con dosis distintas a las que se aplican
en Europa, de ah que haya que concien-
ciar a los ciudadanos y a los propios pro-
fesionales de las ventajas de una correc-
ta aplicacin del tratamiento. Aunque no
es la panacea, s que sirve para corregir
en gran medida los sntomas menopu-
sicos. El riesgo de cncer de tero con
la THS es mnimo ya que los progest-
genos protegen el tejido de revestimien-
to del tero y, cuando se administran
continuamente, puede incluso reducir el
riesgo de este cncer. Las conclusiones
de un anlisis realizado con datos de 35
pases, revela la importancia de no aban-
donar dicho tratamiento, ya que resulta
daino a corto plazo y empeora la salud
y la calidad de vida. Entre el 50% y el
80% de las mujeres que suspendieron
su tratamiento reconoce haber vuelto
a sufrir sntomas climatricos intensos,
propiciando incluso que una de cada
cuatro mujeres (hasta el 25%) decidieran
retomar la terapia hormonal. Diversos
estudios realizados en Estados Unidos
demostraron que solo tras ocho meses
de abandonar el tratamiento, un 15%
de las pacientes presentaban depresin
clnica diagnosticada, al tiempo que tam-
bin se observ una disminucin de la
densidad mineral sea. Asimismo, tras
un ao del abandono del tratamiento
hormonal se detect un incremento del
nivel de lpidos, de sntomas climatri-
cos vasomotores, urogenitales, as como
cambios de humor relacionados con el
empeoramiento en calidad de vida.
Francisco ABAD SANTOS
 PGINA 64 PdF 2008 VOL. 14 N4

SEMINARIOS DE INVESTIGACIN TRASLACIONAL (SIT)

El pasado 17 de junio celebramos el SIT-1. Acordamos
lo siguiente:
1-Estructura y desarrollo de los SIT:
Habr una exposicin informal de 30 minutos, seguida
de un coloquio de 30 minutos. Se presentar un tema
concreto, en el que puedan colaborar, o estn colabo-
rando distintos investigadores con metodologas y sabe-
res complementarios, siempre pensando en integrar
bsicos y clnicos.
2- Frecuencia: Una vez al mes.
3- Lugar: Sala de reuniones de la 9 planta, junto al
Servicio de Farmacologa Clnica.
4- Hora y da: 15 horas, los martes.
5- SIT-2: Ttulo: Puede la genotipacin de los pacien-
tes predecir la citotoxicidad y la eficacia del metotrexa-
to?
Ponentes: Jess Novalbos (S. Farmacologa Clnica)
Un investigador del S. de Reumatologa.
Fecha: Martes 23 de septiembre de 2008.

MIEMBROS DEL SIT

Digestivo:
- Ricardo Moreno (rmoreno.hlpr@salud.madrid.org)
- Javier Gisbert (gisbert@meditex.es)
Director de la FIB:
- Jess Cubero (jcubero.hlpr@salud.madrid.org)
Endocrinologa:
- Raffaele Carraro (rcarraro.hlpr@salud.madrid.org)
Farmacologa Clnica:
- Francisco Abad (fabad.hlpr@salud.madrid.org)
- Jess Novalbos (jnovalbos.hlpr@salud.madrid.org)
- Mara Cano (maria.cano@uam.es)
- Ana Ruiz (ana.ruiz@uam.es)
- Dolores Ochoa (mdochoa.hlpr@salud.madrid.org)
- Antonio Garca (agg@uam.es)
Gerente:
- Jorge Gmez Zamora (jgomez.hlpr@salud.madrid.org)
Hematologa:
- Adrin Alegre (aalegre.hlpr@salud.madrid.org)
Medicina Interna:
- Carmen Surez (csuarez.hlpr@salud.madrid.org)
Nefrologa:
- Jos A. Snchez Tomero (jsanchez.hlpr@salud.madrid.org)
Neurologa:
- Camino Sevilla (csevilla.hlpr@salud.madrid.org)
Reumatologa:
- Isidoro Gonzlez (isidoro.ga@ser.es)
- Jos Mara lvaro Gracia (jalvaro.hlpr@salud.madrid.org)
- Santos Castaeda (scastas@inicia.es)
- Ana Ortiz (lanult@mi.madritel.es)
- Rosario Garca de Vicua (vicuna1@mi.madritel.es)
- Alberto Garca Vadillo (grupofaes0058@eurociber.es)

Cualquier otro investigador interesado en participar en estos seminarios es bienvenido. Comunicar a Dra. Mara
Cano, Servicio de Farmacologa Clnica (maria.cano@uam.es).

!
El uso de rosiglitazona est contraindicado en pa-
cientes con sndrome coronario agudo, y no se reco-
mienda en pacientes con cardiopata isqumica y/o
arteriopata perifrica.