CHIMIOTERAPIA

Date generale
Chimioterapia reprezint tratamentul
sistemic medicamentos al cancerului care
se bazeaz pe utilizarea unor substane
care interfer metabolismul celular
determinnd moartea celulei.
Chimioterapia cancerului se bazeaz pe
principiul toxicitii selective, n care o
substan antitumoral ucide selectiv
celulele tumorale, fr a afecta celulele
normale. Majoritatea citostaticelor i
exercit efectele asupra proliferrii
celulare i creterii tumorale. Deoarece
multiplicarea celular este o
caracteristic a majoritii celulelor
normale i canceroase, citostaticele i
exercit efectele toxice asupra tuturor
celulelor cu o rat rapid de diviziune,
inclusiv mduva osoas, celulele
germinale sau celulele mucoaselor. O
caracteristc esenial a chmioterapiei
clasice este absena unei specificiti
absolute asupra celulei canceroase

- Principiile biologice ale

chimioterapiei cancerului
1. Aciunea substanelor citostatice citotoxice este
dependent de cinetica creterii tumorle, fiind mai eficace
n tumorile cu fracie de cretere crescut.
2. Citostaticele acioneaz printr-o cinetic de ordinul I
(moarte celular logaritmic). Aceasta presupune c o
anumit doz de citostatice determin distrugerea aceluiai
procent de celule tumorale la fiecare administrare i nu a
aceluiai numr de celule
3. Fraciunea de celule tumorale distruse este
independent de numrul iniial de celule i nu este
niciodat de 100%.
4. O singur celul malign poate da natere prin diviziune
unui numr de celule tumorale letal pentru gazda tumorii
 Erlotinib
Grupa farmacoterapeutic: alte
antineoplazice, inhibitori de
protein-kinaz

Mecanism de aciune
Erlotinibul este un inhibitor de tirozin kinaz a receptorului
factorului de cretere epidermal/a receptorului de tip 1 al
factorului de cretere epidermal uman (EGFR cunoscut i sub
denumirea de HER1). Erlotinibul inhib puternic fosforilarea
intracelular a EGFR. EGFR se exprim pe suprafaa celular a
celulelor normale i neoplazice.
Mutaiile EGFR pot conduce la activarea cilor de semnalizare
antiapoptotice i proliferative. Eficacitatea puternic a
erlotinibului n blocarea semnalelor mediate de EGFR n aceste
mutaii pozitive ale tumorilor EGFR este atribuit legrii
strnse a erlotinibului de situsul de legare a ATPului n
domeniul kinazei mutante a EGFR. Datorit blocrii cii de
semnalizare intracelular, proliferarea celulelor este oprit i
moartea celulelor este indus prin calea intrinsec apoptotic.
Indicaii terapeutice:
Neoplasm bronho-pulmonar altul dect cel cu celule mici
(NSCLC): Tarceva este indicat ca tratament de prim linie la
pacienii cu neoplasm bronho-pulmonar altul dect cel cu celule
mici local avansat sau metastazat (NSCLC) cu mutaii
activatoare ale EGFR. Tarceva este indicat, de asemenea, ca
tratament de meninere la pacienii cu NSCLC local avansat sau
metastazat, cu mutaii activatoare ale EGFR i cu boal stabil,
dup tratamentul chimioterapic de prim linie. Tarceva este
indicat, de asemenea, pentru tratamentul pacienilor cu NSCLC
local avansat sau metastazat, dup eecul terapeutic al cel puin
unui regim de chimioterapie anterior.
Neoplasm pancreatic: Tarceva n asociere cu gemcitabin
este indicat pentru tratamentul pacienilor cu neoplasm
pancreatic metastatic.

Doze i mod de administrare

Pacieni cu neoplasm bronho-pulmonar altul dect cel cu celule mici:

Testarea statusului mutaiei EGFR trebuie efectuat nainte de
iniierea terapiei cu Tarceva la pacienii cu NSCLC avansat sau
metastazat, la care nu s-a administrat anterior chimioterapie. Doza
zilnic recomandat de Tarceva este de 150 mg administrat cu cel
puin o or nainte sau dou ore dup ingestia de alimente.

 Pacieni cu neoplasm pancreatic: Doza zilnic

recomandat de Tarceva este de 100 mg administrat cu
cel puin o or nainte sau dou ore dup ingestia de
alimente, n asociere cu gemcitabin (vezi rezumatul
caracteristicilor produsului pentru gemcitabin pentru
indicaia de neoplasm pancreatic). Trebuie reevaluat
continuarea tratamentului cu Tarceva, la pacienii care nu
prezint erupii cutanate tranzitorii n primele 4-8
sptmni de tratament (vezi pct. 5.1). Cnd este necesar
ajustarea dozei, aceasta trebuie sczut cu cte 50 mg (vezi
pct. 4.4). Tarceva este disponibil n concentraii de 25 mg,
100 mg i 150 mg. Utilizarea concomitent a substanelor
care reprezint substraturi sau modulatori ai activitii
CYP3A4 poate face necesar ajustarea dozei (vezi pct.
4.5).

Pacieni cu insuficien hepatic: Erlotinibul se elimin prin

metabolizare hepatic i excreie biliar. Dei expunerea la erlotinib a
fost similar la pacienii cu insuficien hepatic moderat (scor
ChildPugh 7-9) comparativ cu pacienii cu funcie hepatic normal,
se recomand pruden cnd se administreaz
Tarceva la pacienii cu insuficien hepatic. Dac apar reacii adverse
severe, trebuie luate n considerare reducerea dozei sau ntreruperea
tratamentului cu Tarceva. Nu s-au studiat sigurana i eficacitatea
administrrii erlotinibului la pacienii cu disfuncie hepatic sever
(AST/ TGO i ALT/TGP > 5 x LSVN). Nu este recomandat
utilizarea Tarceva la pacienii cu disfuncie hepatic sever (vezi pct.
5.2).
Pacieni cu insuficien renal: Nu s-au studiat sigurana i
eficacitatea administrrii erlotinibului la pacienii cu insuficien
renal (concentraie plasmatic a creatininei > 1,5 ori limita
superioar normal). Conform datelor de farmacocinetic, nu par s
fie necesare ajustri ale dozei la pacienii cu insuficien renal uoar
sau moderat (vezi pct. 5.2). Nu se recomand utilizarea Tarceva la
pacienii cu insuficien renal sever.
 Copii i adolesceni: Sigurana i eficacitatea administrrii
erlotinibului la pacienii cu vrst sub 18 ani nu au fost
stabilite. Nu se recomand utilizarea Tarceva la copii i
adolesceni.
Fumtori: S-a demonstrat c fumatul igrilor reduce
expunerea la erlotinib cu 50-60%. Doza maxim tolerat la
pacienii fumtori cu NSCLC a fost de 300 mg. Eficacitatea
i sigurana pe termen lung a unei doze mai mari dect doza
iniial recomandat nu a fost stabilit la pacienii care
continu s fumeze (vezi pct. 4.5 i 5.2). Prin urmare,
pacienii fumtori trebuie sftuii s ntrerup fumatul,
deoarece concentraia plasmatic a erlotinibului este redus
la fumtori comparativ cu pacienii nefumtori

Reacii adverse
Neoplasm pulmonar cu alte tipuri de celule dect cele mici (Tarceva
administrat n monoterapie): n cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb
(BR.21; Tarceva administrat ca terapie de linia a doua), cele mai frecvente
reacii adverse medicamentoase raportate au fost erupiile cutanate (75%) i
diareea (54%). Majoritatea au prezentat severitate de gradul 1/2 i s-au remis
fr intervenie. Erupii cutanate i diaree cu severitate de gradul 3/4 au aprut
la 9%, respectiv 6% dintre pacienii tratai cu Tarceva i au determinat
excluderea din studiu a 1% din pacieni. La 6% i, respectiv, 1% din pacieni a
fost necesar reducerea dozei din cauza apariiei erupiilor cutanate i diareei.
n studiul BR.21 timpul median de apariie a erupiilor cutanate a fost de 8 zile,
iar timpul median de apariie a diareei a fost de 12 zile. n general, erupiile
cutanate se manifest ca forme uoare sau moderate de erupii cutanate
eritematoase sau papulo-pustuloase, care pot s apar sau s se agraveze la
nivelul zonelor expuse la soare. Pacienilor care se expun la soare li se
recomand folosirea unor haine de protecie i/sau a cremelor cu factor de
protecie solar (de exemplu creme pe baz de filtre minerale). Reaciile
adverse care au aprut mai frecvent ( 3%) la pacienii tratai cu Tarceva
comparativ cu cei din grupul la care s-a administrat placebo n cadrul studiului
pivot BR.21 i la cel puin 10% din 9 pacienii din grupul tratat cu Tarceva
sunt clasificate n Tabelul 1 conform Gradelor de Severitate ale Criteriilor
Standard de Toxicitate ale Institutului Naional al Neoplasmului (NCI-CTC).
 Neoplasm pancreatic (Tarceva administrat n asociere cu
gemcitabin): Cele mai frecvente reacii adverse n studiul
pivot PA.3 la pacienii cu neoplasm pancreatic la care s-a
administrat Tarceva 100 mg n asociere cu gemcitabin au
fost fatigabilitate, erupii cutanate tranzitorii i diaree. n
braul Tarceva n asociere cu gemcitabin, att erupiile
cutanate tranzitorii de gradul 3/4 ct i diareea, au fost
raportate la 5% dintre pacieni. Timpul median pentru
instalarea erupiilor cutanate tranzitorii i a diareei a fost
de 10 zile i respectiv, 15 zile. La pacienii crora li s-a
administrat Tarceva n asociere cu gemcitabin, att
erupiile cutanate tranzitorii ct i diareea au aprut la
reducerea dozelor la 2% dintre pacieni, i la terminarea
studiului la pn la 1% dintre pacieni.