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Triagem Neonatal
Hiperplasia
Adrenal
Braslia DF
2015
Congnita
MINISTRIO DA SADE
Secretaria de Ateno Sade
Departamento de Ateno Especializada e Temtica
Triagem Neonatal
Hiperplasia
Adrenal
Congnita
Braslia DF
2015
2015 Ministrio da Sade.
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da a reproduo parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte.
A coleo institucional do Ministrio da Sade pode ser acessada, na ntegra, na Biblioteca Virtual em Sade
do Ministrio da Sade: <www.saude.gov.br/bvs>.
Introduo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Diagnstico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Classificao Estatstica Internacional de Doenas
eProblemasRelacionados Sade (Cid 10) . . . . . . . . . . . . 9
Clnico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Laboratorial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .10
Forma clssica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
Forma no clssica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11
Tratamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19
Critrios de incluso para tratamento . . . . . . . . . . . . . . . .19
Para uso de glicocorticoides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Para uso de mineralocorticoide . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
Critrios de excluso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20
Casos especiais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20
Pontos de ateno especializada em HAC . . . . . . . . . . . . .20
Frmacos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21
Esquemas de Administrao . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21
Tratamento da crise de perda de sal . . . . . . . . . . . . . . .24
Tratamentos Complementares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25
Tempo de Tratamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26
Benefcios Esperados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
Monitorizao . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29
Acompanhamento PsTratamento . . . . . . . . . . . . . . . . .30
Regulao/controle/avaliao pelo gestor . . . . . . . . . . . . .30
Referncias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39
Introduo
5
recursores andrognicos) ou ainda por insuficincia de andrgenos.
p
Em casos de HAC por deficincia das enzimas 11betahidroxilase e
17alfahidroxilase, o acmulo dos precursores pregnenolona e pro-
gesterona pode ocasionar aumento na sntese do mineralocorticoide
desoxicorticosterona, com consequente hipertenso e hipopotassemia.
6
ubarca precoce, velocidade de crescimento aumentada e maturao
p
ssea acelerada, resultando em baixa estatura final. Como nesta for-
ma no h deficincia mineralocorticoide com repercusso clnica, os
recmnascidos do sexo masculino so frequentemente identificados
em idade tardia, por sinais de hiperandrogenismo.
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Diagnstico
Clnico
Em recmnascidos do sexo feminino, o diagnstico da for-
ma clssica da deficincia da 21hidroxilase suspeitado
pela presena de virilizao da genitlia externa, que pode
inclusive se assemelhar genitlia masculina, sem gnadas
palpveis. J em recmnascidos do sexo masculino, como
em geral a macrogenitossomia no evidente ao nascimen-
to, o diagnstico clnico dependente do grau de deficincia
mineralocorticoide. A forma perdedora de sal apresentase
nos primeiros dias de vida, mais frequentemente a partir da
segunda semana, com desidratao, hipotenso, taquicardia,
vmitos, perda de peso, letargia, hiponatremia e hiperpo-
tassemia. A forma no perdedora de sal (virilizante sim-
ples) apresentase mais tardiamente, com pubarca precoce,
velocidade de crescimento aumentada ou maturao ssea
acelerada (MERKE etal., 2002), podendo apresentar, mais
tardiamente, sinais de virilizao, tais como engrossamento
da voz, aumento da massa muscular e crescimento clitoria-
no e peniano psnatal.
9
em meninos), em casos de irregularidade menstrual, hirsutismo e
infertilidade. No sexo masculino na idade adulta, este diagnstico
tambm deve ser investigado em casos de infertilidade.
Laboratorial
As deficincias enzimticas na HAC levam ao acmulo de metabli-
tos precursores na sntese do cortisol e da aldosterona, principalmen-
te a 17-hidroxi progesterona (17OHP), que est geralmente muito
elevada. As formas perdedoras de sal apresentam tambm hiponatre-
mia, hiperpotassemia e atividade de renina plasmtica aumentada.
Forma clssica
A dosagem de 17OHprogesterona utilizada como forma de ras-
treamento neonatal atravs da Triagem Neonatal Biolgica (teste
do pezinho) (PANG; CLARK, 1993; SPEISER, 2007). Em neona-
tos, os valores dependem da idade gestacional ao nascimento (VAN
DER KAMP etal., 2005), da idade de coleta do material para exame
(OLGEMLLER etal., 2003) e do peso ao nascimento (OLGEMLLER
etal., 2003; VARNESS; ALLEN; HOFFMAN, 2005). O uso de glico-
corticoide antenatal pela me, devido a sua passagem transplacent-
ria, pode suprimir a produo de 17OHprogesterona no neonato,
ocasionando resultados falsonegativos (GATELAIS etal., 2004). Os
valores de referncia para ponto de corte para rastreamento da HAC
por deficincia de 21hidroxilase variam de acordo com a metodolo-
gia, o peso ao nascimento e a condio clnica do recmnascido. Os
valores da 17-OHP neonatal em um recmnascido afetado pela forma
perdedora de sal geralmente esto acima dos valores de referncia;
entretanto os pacientes com as formas virilizantes simples, em algu-
mas situaes, podem no ser diagnosticados pela triagem neonatal.
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Forma no clssica
Em crianas com pubarca precoce ou mulheres adultas com valores
de 17OHprogesterona > 5 ng/mL (durante a fase folicular do ciclo
menstrual) (AZZIZ; DEWAILLY; OWERBACH, 1994) o diagnstico
sugerido e deve ser confirmado por meio da realizao do teste de
estmulo com 250 mcg de ACTH sinttico (teste da cortrosina). N este
teste, a dosagem de 17OHprogesterona > 15 ng/mL, confirma o
diagnstico (AZZIZ; DEWAILLY; OWERBACH, 1994). Tambm na
presena de manifestaes hiperandrognicas e 17OHprogesterona
basal < 5 ng/mL, indicase a realizao do teste. Vale a pena ressal-
tar que 10% dos pacientes com forma no clssica podem apresen-
tar valores basais normais da 17OHprogesterona, reforandose a
necessidade de indicao do teste de estmulo nos casos sintomticos
(BACHEGA etal., 2000).
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Triagem Neonatal para
Hiperplasia Adrenal
Congnita
13
As medidas da 17OHP sero avaliadas de acordo com o fluxograma
da Figura 1, considerando o percentil 99 dos valores para a populao
de neonatos, estabelecida em estudo piloto a ser realizado previamen-
te implantao da triagem no programa regional. O recmnascido
que apresentar valores da 17OHP percentil 99 ser considerado
normal. Valores 2 x percentil 99 sero considerados altamente
suspeitos e as crianas recebero convocao de emergncia para con-
sulta mdica e realizao de testes confirmatrios para a elucidao
diagnstica. Se for detectado aumento moderado da 17OHP, com
valores percentil 99 e 2 x percentil 99, a dosagem em papel ser
repetida e a conduta ser de acordo com o fluxograma. Os nveis de
17OHP de crianas no afetadas podem estar elevados em situaes
de estresse (recmnascidos internados, com infeco, prematurida-
de, etc.) podendo gerar diagnsticos falsos positivos.
Recm-nascido de termo
(Peso 2.500g)
Recm-nascido de termo ou pr-termo
(Ajustar valores da 17-OHP de acordo com o peso ao nascimento)
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As metodologias utilizadas sero as atualmente disponveis: imu-
nofluorimetria por tempo resolvido, umelisa, elisa ou outras novas
oferecidas pelo mercado com eficincia e efetividade comprovada na
rea de triagem neonatal (TN) e aprovadas pela ANVISA.
15
Tratamento e Acompanhamento
As crianas devero ser mantidas em seguimento clnico at a nor-
malizao da 17OHP srica, confirmao ou excluso do diagns-
tico, preferencialmente por anlise do gene da Hiperplasia Adrenal
Congnita em amostra de DNA.
Situaes especiais
Em toda criana com ambiguidade genital e em todo recmnas
cido com genitlia externa masculina, devese pesquisar a pre-
sena de testculos nas regies perineais e/ou inguinais.
Em crianas prematuras, com baixo peso ou submetidas a si-
tuaes de estresse perinatal os nveis de 17OHP podem es-
tar elevados, sem significar doena. Essas crianas devero ser
acompanhadas at a normalizao da 17OHP srica.
Bebs prtermo cujas mes fizeram uso de corticoide nos lti-
mos 15 dias antes do parto podem apresentar resultados falsos
negativos; a coleta deve ser repetida em 14 dias.
16
A ocorrncia de transfuso tambm pode mascarar os resultados
de amostras obtidas aps a transfuso.
Usandose o percentil 99 como ponto de corte para a 17OHP
crianas com a forma virilizante simples podem ser perdidas.
Nveis ideais de reconvocao devem ser de 0,2% (Aceitvel
at1%). Se a percentagem de reconvocao estiver >1% rever
percentil para ajuste.
17
Tratamento
19
Para uso de mineralocorticoide
Sero includos neste protocolo de tratamento os pacientes com diag-
nstico de deficincia mineralocorticoide (forma perdedora de sal)
que apresentarem, alm da dosagem de 17OHprogesterona elevada
em amostra de sangue perifrico, quadro clnico e laboratorial de
hipoaldosteronismo com hiponatremia, hiperpotassemia e renina
plasmtica alterados.
Critrios de excluso
Sero excludos deste protocolo de tratamento os pacientes que apre-
sentarem resultado de triagem com 17OHprogesterona elevada, sem
exames confirmatrios em amostra de sangue.
Casos especiais
Pacientes assintomticos com HAC forma no clssica no necessi-
tam de tratamento. Para pacientes do sexo feminino com hiperan-
drogenismo, alm da reposio hormonal com baixas doses de gli-
cocorticoide, deve ser seguido o tratamento proposto no Protocolo
Clnico e Diretrizes Teraputicas da Sndrome dos Ovrios Policsti-
cos e Hirsutismo.
20
Frmacos
Glicocorticoides:
Faixa etria Peditrica (fase de crescimento):
Hidrocortisona: comprimido de 10 e 20 mg.
Hidrocortisona: soluo injetvel de 100 mg.
Adultos (crescimento finalizado):
Dexametasona: elixir de 0,1 mg/mL; comprimido de 0,5 e 0,75 mg.
Prednisona: comprimidos de 5 mg.
Prednisolona: comprimidos de 5 mg e soluo oral de 3mg/mL.
Hidrocortisona: soluo injetvel de 100 e 500 mg.
Mineralocorticoide:
Fludrocortisona (9 florhidrocortisona Florinef): comprimido
de 0,1 mg.
Esquemas de Administrao
Para glicocorticoides (GC)
O tratamento com GC deve ser feito com a menor dose possvel para
se normalizar os nveis de andrgenos (androstenediona, testoste-
rona) ajustados para idade e gnero, impedindo a crise adrenal e a
virilizao, alm de permitir o crescimento normal. Lembrar que em
meninos at 6 meses de idade e na puberdade existe ativao do eixo
hipfisegonadotrfico e, nestes casos, a dose do glicocorticoide deve
ser ajustada apenas pelos valores de androstenediona. A supresso
completa dos nveis de 17OHprogesterona (17OHP) s ocorre com
o uso de doses excessivas de glicocorticoides levando ao retardo do
crescimento, obesidade e desenvolvimento de sndrome metablica e
de Cushing iatrognica (MERKE; BORNSTEIN, 2005; SPEISER etal.,
2010; SCHNAIDERREZEK etal., 2011). O excesso de andrgenos
(subtratamento) tambm tem impacto negativo no crescimento de
crianas com HAC e resulta em prejuzo da estatura final (SPEISER
etal., 2010; ELNECAVE etal., 2008; RASAT; ESPINER; ABBOTT,
1995; SPEISER; WHITE, 2003).
21
dividida em 3 tomadas (8/8 horas), ajustados de acordo com as ne-
cessidades individuais, de modo a obter controle clnico e laboratorial
adequados (SPEISER etal., 2010).
22
deve ser administrada devido ao risco de hipoglicemia e de desequi-
lbrio hidroeletroltico.
Para mineralocorticoide
Fludrocortisona: administrada por via oral, 1 vez ao dia (ocasional-
mente fracionada em 2 doses dirias)
23
Dose para adultos: 0,1 mg/dia (podendo variar de 0,050,1 mg/dia).
24
Hipoglicemia: soro glicosado a 10%, 2 mL/kg EV em bolo, manter
VIG de 8mL/kg/min at estabilizao da glicemia, reduzir progres-
sivamente at 5mg/kg/min.
Reposio hormonal:
Glicocorticoide: hidrocortisona.
Tratamentos Complementares
Correo Cirrgica da Genitlia Externa: tem como objetivo propor-
cionar o aspecto da genitlia prximo ao normal assim como sua
funcionalidade. A cirurgia dever ser realizada precocemente e sem-
pre que possvel antes dos dois anos de idade. Recomendase que
esta cirurgia seja realizada por cirurgio peditrico experiente em
unidade contendo equipe multidisciplinar especializada. Aps dois
anos de idade, qualquer tipo de genitoplastia precisa ser precedida
de avaliao psicolgica para determinao da identidade de gnero
(SPEISER etal., 2010; MEYERBAHLBURG etal., 2006).
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Orientao Gentica: a orientao e/ou aconselhamento gentico de-
vem ser oferecidos s famlias com filhos afetados e pacientes aptos
a procriao.
Tempo de Tratamento
O tratamento com glicocorticoide deve ser feito ao longo da vida em
pacientes com HAC forma clssica. O tratamento com mineralocor-
ticoide deve ser oferecido a todos os pacientes perdedores de sal e
alguns virilizantes simples (com concentraes elevadas de renina) e
sua continuidade deve ser reavaliada na vida adulta. Pacientes com a
forma no clssica devero ser avaliados clinicamente para a tomada
de deciso em relao necessidade de teraputica com glicocorticoi-
des (SPEISER etal., 2010; GOMES; MENDONA; BACHEGA, 2011).
Benefcios Esperados
O tratamento da HAC forma perdedora de sal com fludrocortisona
salva a vida de pacientes afetados. Apesar disso, nesses pacientes,
mesmo com o tratamento institudo, quando h problemas de enten-
dimento da doena e de adeso ao tratamento, o risco de morte por
insuficincia adrenal aguda (crise adrenal) permanece alto.
26
Monitorizao
29
upresso de renina ou hipertenso indica excesso de mineralocor-
S
ticoide, sendo necessria reviso da dose de fludrocortisona.
Acompanhamento PsTratamento
O tratamento deve ser contnuo ao longo da vida. O intervalo entre
consultas, levando em considerao os dados clnicos e a realizao
de exames laboratoriais, deve seguir o que foi sugerido no item de
monitorizao.
30
Termo de Esclarecimento
e Responsabilidade TER
33
Implantao ideal da
Triagem Neonatal da HAC
35
8. A equipe multidisciplinar ideal para o atendimento destes pa-
cientes deve prever: endocrinologista peditrico, cirurgio com
experincia em genitoplastia, psicologia, assistncia social e
orientao gentica.
9. O setor tcnicooperacional deve estar capacitado para garantir
os melhores indicadores de acompanhamento das aes opera-
cionais e dos cuidados necessrios, decorrentes do protocolo, a
serem compartilhados com as redes de ateno primria e se-
cundaria no SUS.
10. Servios que esto iniciando a triagem para HAC precisam fa-
zer um estudo piloto que seja representativo da populao local
para estabelecimento dos seus valores de corte, de acordo com a
metodologia utilizada.
36
Referncias
39
ELNECAVE, R. H. etal. Bone mineral density in girls with classical
congenital adrenal hyperplasia due to CYP21 deficiency. Journal of
Pediatric Endocrinology and Metabolism, London, v. 21, n. 12, p.
11551162, 2008.
40
MUTHUSAMY, K. etal. Adult height in patients with congenital
adrenal hyperplasia: a systematic review and metaanalysis. The
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Springfield, v.
95, n. 9, p. 41614172, 2010.
41
SPEISER, P. W. Prenatal and neonatal diagnosis and treatment of
congenital adrenal hyperplasia. Hormone Research, Basel, Sua, v.
68, n. 5, p. 90-92, 2007.
42
Impresso e Acabamento:
Usina do Livro
grfica e editora ltda epp