Tema monogrfico

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Fisiopatologa de
la nefropata diabtica
C. Mora-Fernndez*, M. Maca Heras*, A. Martnez-Castelao**, J. L. Grriz Teruel***,
F. de Alvaro moreno****, J. F. Navarro-Gonzlez*.
*
Hospital Universitario Nuestra Seora de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife, **Hospital Universitario de Bellvitge. Hospitalet.
Barcelona. IDIBELL, ***Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia,****Hospital del Norte. Madrid.
Grupo Espaol de Estudio de la Nefropata Diabtica (GEENDIAB).

RESUMEN: La hiperglucemia es el hecho central en el desarrollo de las
complicaciones asociadas a la diabetes, habiendo mejorado nuestro
conocimiento acerca de los mecanismos ntimos que conducen a la
lesin renal. As, hoy en da conocemos que la hiperglucemia y el
incremento de la glucosa intracelular resultan en la activacin de vas
metablicas alternativas, como la va de los polioles, con la participa-
cin determinante de elementos enzimticos como la aldosa reducta-
sa. Del mismo modo, hemos sido capaces de identificar mensajeros
intracelulares, como la proten kinasa C, cuyo papel resulta crtico en
el desarrollo de la nefropata diabtica (ND). Conocemos la ruta de
formacin de los productos de glicosilacin avanzada y cmo stos
interactan con otros factores para producir el dao tisular. Hemos
sido capaces de demostrar la participacin del estrs oxidativo en la
patogenia de esta complicacin y su relacin directa con la severidad
del dao renal. Comprendemos mucho mejor cmo participan diversos
factores de crecimiento (factor de crecimiento transformante-, factor
de crecimiento del endotelio vascular, factor de crecimiento del tejido
conectivo) en la fisiopatologa de la ND. Hemos disecado el papel
nefro Plus 2008; 1(1)28-38
crucial del sistema renina-angiotensina-aldosterona en la gnesis y
progresin del dao renal en el paciente diabtico, y hemos puesto de
manifiesto nuevas vas de inters fisiopatolgico, como son las deri-
vadas de la participacin del fenmeno inflamatorio. Este gran cuerpo
de conocimiento va ms all de su importancia fisiopatolgica dada su
gran relevancia en cuanto a sealar nuevas dianas teraputicas que, en
muchos casos, han permitido disear estrategias teraputicas con una
clara traslacin y aplicabilidad clnica. Finalmente, derivado de nuestro
mayor conocimiento sobre factores genticos de susceptibilidad, es
creciente nuestra comprensin acerca de la variabilidad interindividual
en el desarrollo y progresin de la ND, as como en la respuesta a las
diversas aproximaciones teraputicas. An con todo, son escasas las
certezas y numerosos los interrogantes que quedan por resolver.
El conocimiento de los factores fisiopatolgicos que determinan el
desarrollo y la progresin del dao renal en la nefropata diabtica
(ND) ha mejorado de manera notoria en los ltimos aos. La presente
revisin pretende ser una breve puesta al da en relacin a los aspectos
ya conocidos, as como presentar aquellos factores novedosos.

Palabras claves: nefropata, diabtica, hiperglucemia, estrs oxidativo, polioles.

Correspondencia: Juan Navarro Gonzlez,MD,PhD,FASN. Servicio de Nefrologa.

Hospital Universitario Nuestra Seora de Candelaria. 38010 Santa Cruz de Tenerife. E-mail: jnavgon@gobiernodecanarias.org

CRITERIOS DE LA REVISIN: Se ha realizado una bsqueda en MEDLINE para artculos publicados desde el ao 2000 (inclusive). No se utiliz
restriccin en base a la lengua de publicacin. Para la bsqueda se emplearon diversos trminos en varias combinaciones: diabetic nephropathy,
pathogenesis, pathophysiology, albuminuria, proteinuria, overt nephropathy, incipient nephropathy, hyperglicemia, polyol pathway,
aldose reductase, advanced glycation end products, protein kinase C, oxidative stress, growth factors, nuclear factor kappa B, renin-
angiotensin system, aldosterone, inflammation, cytokines, genes, polymorphisms, genetic susceptibility. Se identificaron artculos
originales y revisiones, siendo la bibliografa de cada artculo analizada de cara a identificar otras referencias de potencial inters.

La Hiperglucemia como factor determinante de las
complicaciones microvasculares de la diabetes
De manera caracterstica, el hecho sin duda determinante en la
fisiopatologa de las complicaciones asociadas a la diabetes mellitas
(DM) lo constituye la presencia de una situacin de hiperglucemia
crnica, siendo evidente que un mal control glucmico constituye
un predictor independiente del desarrollo y progresin de la en-
fermedad renal asociada a la diabetes (ERAD), as como de otras
complicaciones de la enfermedad (1).
A pesar del reconocimiento de la hiperglucemia como condicin
necesaria y principal elemento determinante del desarrollo de la
ND, seguimos sin conocer completamente los mecanismos ntimos
por los cuales la hiperglucemia conduce a la lesin renal, aunque s

28 nefro Pl s Volumen 1 nmero 1 2008

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C. Mora-Fernndez, M. Maca Heras, A. Martnez-Castelao, J. L. Grriz Teruel, F. de Alvaro moreno y J. F. Navarro-Gonzlez
tenemos certeza de la participacin fundamental de diversos proce-
sos que confluyen para iniciar los cambios funcionales y estructura-
les a nivel renal (ej, hipertrofia glomerular, proliferacin mesangial),
y que van a conducir a una modificacin de la hemodinmica cor-
puscular y la estimulacin de procesos de proliferacin e hipertrofia
celulares. La modificacin de diversas molculas por el ambiente
hiperglucmico, con la formacin final de los productos avanzados
de la glicosilacin (AGEs), juega un papel fundamental. Asimismo,
los niveles elevados de glucosa ejercen sus efectos txicos en el
interior de las clulas a travs de su incorporacin por transporta-
dores de glucosa, activndose una cadena enzimtica de distintas
reacciones que incluyen: formacin de sorbitol, aumento de stress
oxidativo, activacin de la proten kinsa C (PKC) y activacin de la
ruta de la hexosaminasa. Todas estas vas enzimticas y metablicas
van a contribuir a la activacin de citoquinas y de factores de creci-
miento que participan de manera activa en la aparicin y desarrollo
de la ERAD (2) (Figura 1).
Figura 1.
Diabetes mellitus (Hiperglucemia)
Productos avanzados
Va de los de la glicosilacin Estrs
polioles oxidativo
Sistema
Proten-Kinasa C renina-angiotensina
Factores de
crecimiento Inflamacin
Susceptibilidad gentica
Nefropata Diabtica
La va de los polioles y actividad de la aldosa-reductasa
La aldosa-reductasa (AR) es la primera enzima de la va de los
polioles, encargada de catalizar la reduccin de una amplia va-
riedad de compuestos carbonilo, incluyendo las hexosas. Se lo-
caliza a nivel citoslico y est presente en diferentes rganos y
tejidos; as, la encontramos en el ojo (epitelio corneal, cristalino
y pericitos retinales), en el rin (podocitos, clulas mesangiales,
epitelio tubular), y en los nervios perifricos (axones y clulas de
Schwann) (3). Esta enzima tiene muy baja afinidad por la glucosa,
de forma que esta va de metabolismo se encuentra usualmente
inactiva, con una muy baja produccin de sorbitol. Sin embargo,
en presencia de hiperglucemia, y al aumentar la glucosa intrace-
lular, se activa la AR con la produccin creciente de sorbitol, lo
que conlleva la consiguiente disminucin de nicotinamida ade-
nina dinucletido fosfato (NADPH), inicindose su propio pro-
ceso metablico interfiriendo con la va glicoltica normal. As, en
situacin de hiperglucemia, el metabolismo de glucosa por esta
va es aproximadamente de un tercio del total. Posteriormente, el
sorbitol, por accin de la sorbitol-deshidrogenasa, es metabolizado
a fructosa. En todo este proceso tienen lugar cuatro fenmenos:
{ Fisiopatologa de la nefropata diabtica }
(i) produccin de sorbitol, (ii) produccin de fructosa, (iii) dismi-
nucin del NADPH, y (iv) aumento del nicotinamida adenn di-
nucletido reducido (NADH), cuyas implicaciones describiremos
a continuacin.
El sorbitol, al no difundir fcilmente a travs de las membranas
celulares, produce un aumento de la presin osmtica intracelu-
lar, con el potencial dao tisular por edema celular, aunque este
mecanismo est lejos de dar lugar a una alteracin osmtica defi-
nitiva. Sin embargo, y de manera particular en las fibras nerviosas,
el aumento del sorbitol bloquea el contra-transportador Na+/Mio-
inositol, haciendo disminuir el mioinositol y los fosfoinositsidos
intracelulares, lo que causa una deplecin de diacilglicerol (DAG)
y el subsiguiente freno en la actividad de la ATPasa Na+/K+, cau-
sando mayor edema axonal. La disminucin del DAG ocurre
exclusivamente en la neuropata, pero no en la retinopata ni la
nefropata asociadas a la diabetes, donde se observa un aumento
de este compuesto.
La hiptesis ms reciente para explicar parte del dao que se
produce sugiere que la oxidacin del sorbitolaumenta la relacin
NADH:NAD+, inhibiendo la actividad de la dehidrogenasa glice-
raldehdo trifosfato (GADPH) y aumentando la concentracin de
triosafosfato. Al elevarse las concentraciones de este compuesto
se incrementa la formacin de metilglioxal, un precursor de los
AGEs, y de DAG, que activa la PKC (4). El aumento de NADH
favorece la sntesis de DAG, lo que ocurre tanto en el dao renal
como en el retiniano, pero no en la afectacin neuronal. Por otra
parte, el consumo de NADPH favorece el estrs oxidativo al dis-
minuir el cociente glutatin reducido/oxidado, lo cual acelera los
procesos de glicosilacin, as como aumenta la actividad de la va
de las pentosas, activando a su vez a la PKC (5).
En resumen, la activacin de la AR no slo produce dao celular
por s misma, sino que aumenta el dao producido por otros me-
canismos como la activacin de la PKC y la glicosilacin proteica
(6). Por otra parte, el papel de los polioles en el desarrollo de las
complicaciones microvasculares de la diabetes ha sido constatado
de manera indirecta mediante el empleo de inhibidores de la AR,
como el sorbinil, el tolrestat y el ponalrestat (7). Estas sustancias,
que se han mostrado eficaces en la prevencin de la retinopata y
la estabilizacin de la neuropata, parecen disminuir el fenmeno
de la hiperfiltracin y reducir de forma leve la MAB. Sin embargo,
el resultado global del uso estos compuestos ha sido algo desalen-
tador, ya que algunos de ellos se han asociado con reacciones de
hipersensibilidad y alteraciones de la funcin heptica, por lo que
parece razonable pensar que por el momento no van a jugar un
papel relevante en el tratamiento de la ERAD.
La protena kinasa C
La PKC es una enzima de la familia de las serina-treonina kinasas
que comprende quince isoformas que tienen en comn el ser ca-
paces de fosforilar las protenas responsables de la transduccin
de seales intracelulares, y cuya consecuencia es la regulacin de
diversas funciones vasculares, que incluyen la contractilidad, el
flujo, la proliferacin celular y la permeabilidad vascular. La iso-
forma PKC-2 aumenta su actividad en las clulas endoteliales
de retina y rin cuando stas son expuestas a la hiperglucemia,
nefro Pl s 29
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debido al aumento en la sntesis de novo de DAG, un potente
estimulador endgeno de esta enzima. Este aumento en la sntesis
de DAG a partir de la hiperglucemia ocurre gracias a la activacin
de la va de las pentosas y a una mayor oferta de dihidroxiace-
tonfosfato (DHAP). La PKC-2, a su vez, activa la fosfolipasa
A2, aumentando as la produccin de prostaglandina PGE2 y de
Tromboxano-A2. Estos ltimos mediadores modifican drstica-
mente la permeabilidad endotelial y la respuesta a la Angiotensina
II (AII) en el msculo liso vascular, cambios importantsimos en la
gnesis del dao renal presente en la diabetes.
Las clulas vasculares de los diabticos muestran una activa-
cin de la PKC, cuyo papel se ha visto claramente implicado en el
dao celular presente en la diabetes (8). As, el empleo de inhibi-
dores de la PKC (LY-333531) y de la PKC-2 se asocian a efectos
beneficiosos a nivel renal, con reduccin de la hiperfiltracin glo-
merular, de la microalbuminuria (MAB), de la sobrexpresin del
factor transformante del crecimiento- (TGF-) y del depsito de
matriz extracelular (9). Sin embargo, estudios clnicos recientes
con ruboxistaurina en pacientes diabticos con retinopata no han
mostrado ser eficaces en el control del dao renal (10). Por otro
lado, la variedad de isoformas de este grupo enzimtico ha per-
mitido inicar la bsqueda de nuevas dianas teraputicas, como la
PKC- , que se ha propuesto como una posible alternativa ya que
ratones knock-out para esta enzima no desarrollan MAB (11).
Productos avanzados de la glicosilacin
La glicosilacin avanzada es el proceso no enzimtico por el cual
se produce la unin de azcares reductores como la glucosa, a
diferentes molculas como protenas. Este proceso tiene lugar en
etapas sucesivas, las primeras son rpidas y reversibles, mientras
que las finales son lentas e irreversibles: 1) La asociacin del az-
car con la protena, que resulta de la adicin del grupo carbonilo
del azcar al grupo amino de la protena, formando la denomi-
nada base de Schiff, estable por un corto tiempo. 2) Reordena-
miento de los enlaces qumicos, dando lugar a un producto ms
estable denominado genricamente producto de Amadori. 3) El
compuesto de Amadori sufre una serie de transformaciones que
conducen a la formacin de los AGEs. El mecanismo de estas re-
acciones no se conoce con detalle, aunque se sabe que involucran
complejos reordenamientos intramoleculares y que, en algunos
casos, la asociacin entre varios de estos compuestos da lugar al
entrecruzamiento entre distintas protenas o entre distintas zonas
de una misma protena (12).
Los AGEs se han relacionados con diferentes efectos a nivel
renal, como la modificacin de componentes estructurales de la
membrana basal o de la matriz extracelular. Adems, se han des-
crito receptores para estas molculas (RAGE) que se expresan
en diferentes localizaciones renales, incluyendo podocitos, clu-
las endoteliales y musculares lisas, clulas mesangiales y clulas
epiteliales tubulares (13). La unin a estos receptores determina
la activacin de diversas vas de sealizacin intracelular, con la
subsiguiente generacin de especies reactivas de oxgeno, la ac-
tivacin de factores de transcripcin como el factor nuclear ka-
ppa B (NFkB), la liberacin de citoquinas inflamatorias como el
factor de necrosis tumoral- (TNF) o las interleukinas (IL) 1 y
30 nefro Pl s Volumen 1 nmero 1 2008
6, la expresin de molculas de adhesin y factores de crecimien-
to, como el TGF- o el factor de crecimiento vascular endotelial
(VEGF) (13,14), elementos todos ellos que han sido relacionados
con la patogenia del desarrollo y progresin de la ND. Adems de
trabajos in vitro y en modelos animales, hoy en da disponemos de
estudios clnicos que implican de forma definitiva a los AGEs en
el desarrollo de las complicaciones de la DM (15,16).
Finalmente, la intervencin sobre los AGEs como diana tera-
putica ha demostrado potenciales beneficios. El contenido de
AGEs en la dieta se ha sugerido como un factor de riesgo para el
desarrollo de ND, habindose relacionado una dieta baja en AGEs
con una reduccin en las concentraciones de mediadores inflama-
torios en pacientes diabticos (17), as como con un efecto nefro-
protector en modelos animales (18). Otra estrategia ira dirigida a
la inhibicin de la formacin de AGEs. As, estudios clnicos con
el uso de pimagedina en pacientes diabticos tipo 1 mostraron un
enlentecimiento en la prdida de filtrado glomerular, aunque sin
beneficio significativo sobre la progresin de la nefropata estable-
cida (19). Interesantemente, ha sido recientemente postulado que
parte de los efectos renoprotectores no hemodinmicos derivados
del uso de inhibidores de la enzima de conversin de la angio-
tensina (IECAs) pueden estar en relacin con la inhibicin de la
formacin de AGEs (20). Otra aproximacin se basa en el empleo
de agentes que actan rompiendo las uniones entre las molculas
que forman los AGEs (protenas y azcares). Estudios en mode-
los animales con este tipo de compuestos, como el ALT-711, han
mostrado una atenuacin del dao renal (21,22). Finalmente, es
posible inhibir la unin de los AGEs a sus receptores mediante el
empleo de formas solubles de stos o de anticuerpos neutralizan-
tes dirigidos contra los RAGE, aproximaciones que han demos-
trado reducir la albuminuria y atenuar la expansin mesangial y la
esclerosis glomerular en modelos animales (23,24).
Estrs oxidativo
La alta actividad metablica del rin determina la generacin
de una importante cantidad de molculas oxidantes, entre las
que destacan las especies reactivas de oxgeno (ROS), como el
perxido de hidrgeno y el anin superxido. Para su elimina-
cin, el organismo dispone de un sistema de defensa antioxidan-
te formado por elementos enzimticos (superxido dismutasa,
glutatin peroxidasa, catalasa) y no enzimticos (glutation, cido
ascrbico, -tocoferol). El estrs oxidativo, situacin en la que
existe un exceso de estas molculas altamente reactivas con ca-
pacidad oxidante, ha sido relacionado con importantes acciones
deletreas, como peroxidacin lipdica, oxidacin de protenas,
dao de cidos nucleicos, induccin de factores de transcripcin
como NFkB, estimulacin de la hipertrofia y proliferacin celu-
lar, o induccin de apoptosis (13,25).
La hiperglucemia es una situacin inductora de estrs oxidativo,
tanto a travs de vas enzimticas como no enzimticas. Dentro
de estas ltimas se encuentran la auto-oxidacin de la glucosa,
los fenmenos de glicosilacin avanzada, la va de los polioles y,
de manera crtica, las alteraciones del metabolismo mitocondrial,
habindose sugerido que uno de los fenmenos iniciales en el
desarrollo de las complicaciones de la DM es la formacin de
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C. Mora-Fernndez, M. Maca Heras, A. Martnez-Castelao, J. L. Grriz Teruel, F. de Alvaro moreno y J. F. Navarro-Gonzlez
ROS por las mitocondrias (26). En cuanto a las rutas enzimti-
cas, destaca la va de la NADPH oxidasa, una importante ruta
de produccin de anin superxido a nivel celular y vascular en
pacientes diabticos (13). Todas las estructuras renales son sus-
ceptibles de sufrir dao oxidativo. En la ND ha sido demostrada
la relacin directa entre la severidad de la lesin renal y el grado de
estrs oxidativo. As, pacientes diabticos con nefropata estable-
cida exhiben un mayor grado de dao oxidativo del ADN que pa-
cientes con MAB, mientras que pacientes con un aumento en la
excrecin urinaria de albmina (EUA) muestran mayores niveles
de peroxidacin lipdica que sujetos con normoalbuminuria (28).
Documentos histolgicos demuestran la presencia de productos
de glico-oxidacin y lipo-oxidacin en la matriz mesangial y en las
lesiones nodulares glomerulares de pacientes diabticos. Por otra
parte, diversos estudios han observado que la actividad enzimtica
de superxido dismutasa se encontraba reducida en sujetos diab-
ticos, indicando una asociacin entre la alteracin en la capacidad
antioxidante y la ND (29).
La intervencin dirigida a reducir el estrs oxidativo ha sido
postulada como una estrategia teraputica de utilidad en la ND.
Desde el punto de vista no farmacolgico, la reduccin de peso
y la restriccin de la ingesta de sodio han sido sugeridas como
estrategias tiles (30). En relacin a las estrategias farmacol-
gicas, se han empleado diversos antioxidantes para valorar su
potencial beneficio como agentes renoprotectores, aunque los
resultados, en general, no han sido consistentes (13,25). El
empleo de vitamina E, vitamina C o cido lipoico en modelos
animales demostr efectos beneficiosos sobre la reduccin del
estrs oxidativo y la proteccin de estructuras renales frente a
este dao. Sin embargo, la traslacin clnica de estos resultados
ha sido limitada. Estudios clnicos sugieren que las vitaminas
C y E pudieran mejorar la funcin endotelial en los pacientes
diabticos, aunque no hay datos concluyentes en relacin a
los beneficios sobre la ND. Lo que s conocemos hoy en da
es que los bloqueadores del sistema renina-angiotensina (SRA),
as como las estatinas, frmacos que han sido relacionados con
propiedades nefroprotectoras, asocian propiedades moduladoras
sobre el estrs oxidativo. As, estudios clnicos han demostra-
do que la adicin de bloqueadores de los receptores AT1 de la
angiotensina II a pacienes con ERC y proteinuria tratados con
IECAs, result en un descenso de la peroxidacin lipdica y de
la oxidacin de la albmina urinaria (31). En relacin a las esta-
tinas, el tratamiento de pacientes diabticos tipo 2 hiperlipid-
micos con simvastatina produjo, incluso antes de evidenciarse
un descenso en los niveles de colesterol, una reduccin en la
generacin de estrs oxidativo, indicando un efecto directo sobre
este fenmeno (32).
Factores de crecimiento y dao renal asociado
a la diabetes
El papel de los fenmenos de inflamacin y reparacin tisular
en la patogenia de las enfermedades renales se ha puesto de
manifiesto en diversos estudios. En este sentido, las complica-
ciones microvasculares presentes en la diabetes constituyen un
{ Fisiopatologa de la nefropata diabtica }
paradigma de la accin lesiva de numerosas citoquinas inflama-
torias y factores de crecimiento (33). Respecto a estos ltimos,
en los ltimos aos se ha observado la participacin predomi-
nante de algunos de ellos, como son el factor de crecimiento
transformante- (TGF-), el factor de crecimiento del endotelio
vascular (VEGF) y el factor de crecimiento del tejido conectivo
(CTGF) (Tabla 1).
Factor de crecimiento transformante-
La superfamilia del TGF- est formada por un gran grupo de
polipptidos extracelulares que participan en procesos de creci-
miento, desarrollo, diferenciacin y homeostasis a travs de su
interaccin con receptores de la membrana celular. El TGF-
representa uno de los factores biolgicos con mayor capacidad
de generacin de fibrosis, existiendo evidencias in vitro e in vivo
de su accin inductora de la sntesis de procolgeno y colgeno,
la generacin de matriz extracelular-intersticial, as como de la
inhibicin de la degradacin del colgeno por medio de la ac-
tivacin del PAI-1 (inhibidor del activador del plasmingeno).
De manera esquemtica, estos procesos se inician a partir de
seales extracelulares que llegan al ncleo vehiculizadas por un
tipo de protenas fosforiladas conocidas como Smads (2 y 4),
que van a producir la activacin de la transcripcin de determi-
nados genes.
Tabla 1. Acciones biolgicas de los factores de crecimiento
involucrados en la fisiopatologa de la nefropata diabtica.
Factor de crecimiento transformante-
Estimula la transcripcin de genes y la produccin
de colgeno, fibronectina, tenasoina, osteonectina,
osteopondina, trombospondina y glicosaminglicanos de
la matriz.
Provoca el ensamblaje de fibras, fibronectina y
proteoglicanos para producir el estroma intersticial.
Inhibe la transcripcin de colagenasa y de estromalina.
Estimula la sntesis de metaloproteinasas.
Accin inmunosupresora local (disminuye la actividad de
los linfocitos T y la produccin de inmunoglobulinas por
los linfocitos B, salvo la IgA).
Induce la sntesis de endotelina.
Factor de crecimiento del endotelio vascular
Mitognesis de clulas endoteliales.
Favorece la permeabilidad vascular.
Favorece la expresin de colagenasas y de serina
proteasas.
Produccin de xido ntrico y vasodilatacin.
Estimula el transporte de las hexosas.
Factor de crecimiento del tejido conectivo
Efecto supresor sobre vas protectoras:
- WNT (facilita la regeneracin y la supervivencia
celular).
- BMP (protena morfognica sea: inhibe el depsito
matriz extracelular y bloquea el efecto de TGF-).
Efecto estimulador sobre vas dainas:
- Factor de crecimiento transformante-.
- Receptores de neurotrofina.
- Receptores tipo integrina.
nefro Pl s 31
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El TGF- juega un papel patognico significativo en diver-
sas variedades de glomerulonefritis crnica, en la ERAD y en
la nefropata crnica del injerto (34), actuando mediante la
induccin y el mantenimiento de la fibrosis intersticial gracias
a su efecto regulador sobre la proliferacin celular, as como
en la sntesis y degradacin de la matriz extracelular. La hiper-
glucemia es un inductor de la produccin de TGF-. As, en
individuos sanos donde se mantiene una situacin de hiper-
glucemia durante unos minutos se produce un aumento de la
excrecin urinaria de TGF- y de isoprostanos. En el caso de la
DM, es posible que la situacin de hiperglucemia mantenida,
a travs de la activacin de diferentes vas metablicas junto
con la hiperinsulinemia, sea uno de los factores inductores de
la sobreexpresin de TGF-, que como ya hemos indicado va
a iniciar los fenmenos moleculares que producirn fibrosis
intersticial y glomeruloesclerosis.
Estudios experimentales han constatado que el empleo de
tiazolidndionas (TZD) se asocia a una reduccin de la sobre-
expresin tisular de TGF- junto a una reduccin del acmulo
de pentosidina, observndose asimismo que la administracin
de insulina a cultivos de clulas tubulares aument la expresin
del ARNm de TGF- y la produccin de la protena. Este efecto
abre nuevas perspectivas en la acciones renoprotectoras de las
TZD e identifica tanto a la hiperinsulinemia como al TGF-
como posibles dianas teraputicas, adems de explicar parte de
los mecanismos por los que estos frmacos son renoprotectores
en pacientes obesos con ERAD (35). Por otra parte, la admi-
nistracin de losartn en pacientes con nefropata crnica del
injerto es capaz de reducir los niveles de TGF-, lo que sumado
a la accin antiprotenurica de estos frmacos podra suponer un
mecanismo adicional de renoproteccin.
Factor de crecimiento del endotelio vascular
El VEGF es un potente mediador angiognico endotelial con
diferentes efectos biolgicos, pero cuya funcin principal es la
de mantener la integridad y viabilidad del endotelio. Su activa-
cin y acciones son fundamentales en numerosas situaciones,
que incluyen los procesos de isquemia/reperfusin, inflamacin,
progresin de los fenmenos neoplsicos, situaciones de shock
y reendotelizacin de superficies denudadas. El VEFG, que es
producido por diferentes tipos celulares, entre los que se incluye
la clula mesangial, acta a travs de la unin a receptores espe-
cficos de membrana con actividad tirosina quinasa (VEGFR1 y
VEGFR2) y al receptor complementario neuropilina. La unin
del VEGF a cada uno de sus receptores da lugar a la activacin
de varias vas de sealizacin, siendo el receptor VEGFR2 el
ms importante desde un punto de vista funcional. Varias cito-
quinas y factores de crecimiento pueden regular este gen, y a
su vez, se han observado diferencias en su expresin cuando las
clulas son sometidas a agentes agresores. Adems, el control de
la expresin del gen del VEGF ocurre tanto a nivel pre- como
post-transcripcional. Los cambios en la tensin de oxgeno, a
travs de la induccin del factor inducido por hipoxia 1(HIF-1),
son el mecanismo esencial en la regulacin transcripcional del
VEGF.
32 nefro Pl s Volumen 1 nmero 1 2008
En el contexto de la DM, los diversos elementos que partici-
pan en la patogenia de esta enfermedad representan un estmulo
para la produccin de este factor, entre los que se encuentran
los AGEs, el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), el
TGF-, la IL-1 y la IL-6. Sin embargo, el mecanismo es com-
plejo, y en estudios realizados en cultivos de clulas tubulares y
podocitos se ha observado que el medio hiperglucmico, aunque
favorece la produccin de VEGF, no es capaz de aumentar la
angiognesis. Recientemente se han constatado la participa-
cin del xido ntrico (ON) junto al VEGF en los procesos de
neovascularizacin presentes en la vasculopata diabtica (36).
El estudio de la expresin de ARNm de VEGF en biospias re-
nales de pacientes con diferentes tipos de enfermedad renal
ha demostrado que en las reas de glomeruloesclerosis existe
una disminucin de las clulas que expresan VEGF, lo que se
constata tambin en las clulas glomerulares en patologas como
la amiloidosis, diabetes o el lupus eritematoso. Sin embargo, el
dao en las clulas del epitelio visceral que se observa en varias
de estas situaciones va a producir un aumento de la expresin
de VEGF a nivel local, con el consiguiente aumento de la per-
meabilidad vascular y una alteracin del funcionamiento de la
clula endotelial (37).
Las acciones teraputicas relacionadas con este factor se di-
rigen a disminuir o aumentar las concentraciones tisulares de
VEGF, con el objetivo de modificar el desarrollo de la vasculari-
zacin. En general, estos tratamientos administran tanto el pp-
tido de VEGF recombinante, para accin directa, como ADN
u oligonucletidos de VEGF para promover su sntesis. A nivel
experimental se ha observado que el empleo de anticuerpos
anti-VEGF en ratas diabticas produca una disminucin de la
hiperfiltarcin, de la albuminuria y de la hipertrofia glomerular
(38), previniendo asimismo la sobrexpresin de la ON sintasa
endotelial (eNOS) en el capilar glomerular. Podra especularse
sobre una posible relacin patognica entre la hiperglucemia y
los cambios presentes en las fases precoces de la ERAD a tra-
vs de esta va, y la utilidad del VEGF como una posible diana
teraputica en fases iniciales de la enfermedad. Sin embargo, el
hallazgo reciente de una disminucin en la expresin del VEGF
en el intersticio renal de pacientes con ERAD, a diferencia del
aumento observado en algunos modelos animales, y su posible
contribucin a la progresin de la enfermedad (39), ha desperta-
do inquietud tanto sobre la validez de estos modelos para el es-
tudio de algunos mecanismos fisiopatolgicos donde interviene
el VEGF como sobre la utilidad de su bloqueo como medida de
prevencin para el desarrollo de ERAD.
Factor de crecimiento del tejido conectivo
El CTGF es una citoquina que pertenece a una familia de pro-
tenas modulares multifuncionales que actan como molculas
asociadas a la matriz extracelular y regulan diversos procesos
como la adhesin, migracin, mitognesis, diferenciacin y su-
pervivencia celular. En relacin al CTGF, gran parte de su im-
portancia radica en que muchos de los efectos del TGF-, como
por ejemplo la induccin de la sntesis de matriz extracelular, se
encuentran mediados por la activacin de este factor.
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C. Mora-Fernndez, M. Maca Heras, A. Martnez-Castelao, J. L. Grriz Teruel, F. de Alvaro moreno y J. F. Navarro-Gonzlez
El CTGF se identific por primera vez en clulas mesan-
giales expuestas a la hiperglucemia, y recientemente se ha
demostrado su sobreexpresin en los podocitos, tanto en ani-
males como en pacientes diabticos. En estas situaciones, el
CTGF favorece el dao glomerular a travs de un aumento
en la produccin de protenas de la matriz extracelular y de la
induccin de cambios en la estructura del citoesqueleto (40).
Un reciente estudio en modelos murinos de diabetes tipo 1
y tipo 2 ha demostrado que la atenuacin de la expresin
del CTGF (knock-down) se asociaba a un menor grado de
nefropata, as como a una reduccin de la expansin de la
matriz mesangial y de los componentes que participan en la
glomeruloesclerosis y la fibrosis intersticial (41). Estos hallaz-
gos indicaran que la mayora de los efectos relacionados con
el dao glomerular presente en la diabetes estn mediados
por el CTGF; sin embargo, los mecanismos son mucho ms
complejos. As, recientemente se ha desarrollado un ratn
transgnico que sobrexpresa el CTGF de manera exclusiva
en los podocitos, a pesar de lo cul no presenta anomalas
glomerulares ni proteinuria. En cambio, en el modelo de dia-
betes por estreptozotocina esta sobrexpresin s produce un
aumento en la EUA y en el rea mesangial, junto a vacuoli-
zacin y reduccin en el nmero de podocitos. Al comparar
ambos modelos se observ en los animales transgnicos una
menor actividad de la metaloproteinasa-2, enzima que parti-
cipa en la degradacin de la matriz mesangial.
El CTGF interviene como mediador en diversos procesos de
dao renal mediante un efecto supresor sobre WNT y la prote-
na morfognica sea (BMP), y estimulador sobre TGF-, recep-
tores tipo integrina y receptores tipo neurotrofina. Sin embargo,
todava no se ha podido demostrar el papel de cada uno de ellos
en la patogenia de la ERAD (40), siendo algo prematuro propo-
ner al CTGF como objetivo teraputico en estas situaciones.
Sistema renina-angiotensina
El SRA es un determinante fundamental en los mecanismos que
intervienen en el dao renal y vascular (42). Adems, este sistema
controla la presin arterial (PA) y el balance hiodroelectroltico a
travs de acciones coordinadas sobre el corazn, los vasos san-
guneos y los riones. La AII, el principal efector del SRA, ejerce
su efecto vasoconstrictor de manera predominante sobre las ar-
teriolas eferentes del glomrulo, produciendo un aumento de la
presin capilar glomerular y, como consecuencia, una mayor ultra-
filtracin de protenas plasmticas que contribuir a la proteinuria,
fenmeno importante en la aparicin y progresin del dao renal.
La AII tambin contribuye de manera directa a la progresin de
la enfermedad renal mediante efectos no hemodinmicos, ya que
acta como como una verdadera citoquina favoreciendo el creci-
miento celular, la inflamacin y la fibrosis.
La sntesis y activacin de los diferentes componentes del
SRA se inicia con la produccin de la renina en la aparato yux-
taglomerular (va clsica), molcula que acta sobre una pro-
tena precursora circulante, el angiotensingeno, para producir
angiotensina I (AI). Este pptido tiene poco efecto sobre la PA,
{ Fisiopatologa de la nefropata diabtica }
y a nivel de pulmonar se convierte en AII mediante la accin
del enzima conversora de la angiotensina (ECA). La AII acta
en el corazn y los riones unindose a la protena G que se
encuentra en los receptores tipo 1 (AT1) y tipo 2 (AT2). La ac-
tivacin del receptor AT1 pone en marcha los efectos deletreos
de la AII, como son la vasoconstriccin y la hipertrofia vascular
y cardiaca, junto a fenmenos inflamatorios, proliferativos y fi-
brticos. Una segunda forma de ECA (ECA-2) acta sobre la
AI produciendo la forma inactiva angiotensina 1-9, que a su vez,
mediante la accin de la ECA, se convierte en angiotenisna 1-7,
molcula con capacidad vasodilatadora y antiproliferativa, sobre
todo en situaciones donde el SRA se encuentra ms activado (ej.
restriccin de sodio). La ECA-2 est presente en el tejido renal
humano, pero no se conoce con exactitud su distribucin tisular
en las situaciones de dao renal. En estudios en biopsias renales
de pacientes con diferentes tipos de enfermedad renal se obser-
v expresin de ECA-2 en el endotelio de los capilares glomeru-
lares y peritubulares, y se pudo comprobar como el tratamiento
con IECAs no modificaba su expresin (43). La AII favorece la
produccin adrenal de aldosterona (Aldo), que recientemente
ha sido reconocida como mediador en el dao renal y cardiaco.
Al igual que la AII, tambin contribuye a la disfuncin endo-
telial aumentando el tamao y rigidez de las clulas endotelia-
les, lo que podra favorecer la prdida de protenas a travs de
las uniones intercelulares. Finalmente, se han descrito nuevas
molculas derivadas de la AII, como la AIV (corresponde a los
pptidos 3-8), que se obtiene por la accin de angiopeptidasas,
aminopeptidasas, carboxipeptidasas o endopeptidasas. Se cono-
ce que la AIV se une de manera selectiva a su receptor (AT4)
y favorece la secrecin de PAI-1, aunque el papel biolgico de
estos nuevos pptidos es todava incierto.
Numerosos estudios han demostrado que los frmacos que
bloquean la actividad de los componentes del SRA ejercen un
efecto renoprotector sobre la ERAD (44,45). La capacidad re-
noprotectora de estos frmacos viene determinada tanto por su
efecto sobre las acciones hemodinmicas de la AII, como sobre
aquellas que se derivan de sus efectos proinflamatorios y pro-
fibrticos, efectos que se ejercen a travs del estmulo directo
sobre la sntesis de mediadores inflamatorios, como la IL-6, el
factor activador de plaquetas (PAF) y los derivados del cido ara-
quidnico, y de factores de crecimiento como TGF-, el factor
de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), el CTGF y
el factor de crecimiento de fibroblastos (bFGF). Desde el punto
de vista hemodinmico, uno de los principales objetivos para
prevenir el desarrollo y progresin de la nefropata, as como para
reducir el riesgo cardiovascular en los enfermos diabticos, es
un estricto control de la PA (< 130/80 mmHg). En este con-
texto, los bloqueantes del SRA ofrecen una serie de beneficios
teraputicos diferenciales sobre el riesgo renal y cardiovascular
no totalmente dependientes de su efecto sobre la PA, convir-
tindolos en frmacos antihipertensivos y antiproteinricos de
primera lnea en el tratamiento de los enfermos con ND. Varios
estudios han demostrado que el tratamiento con ARA es capaz
de reducir la progresin de la lesin renal comparativamente con
otros frmacos antihipertensivos para un mismo nivel de con-
nefro Pl s 33
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Tabla 2. Acciones biolgicas de las citoquinas

inflamatorias potencialmente involucradas en la
fisiopatologa de la nefropata diabtica.

trol tensional (45). Para optimizar este efecto antiproteinrico Induccin de la expresin Reduccin de la expresin
y renoprotector es necesario la titulacin hasta alcanzar la dosis de antgenos del complejo de trombomodulina.
necesaria capaz de reducir la proteinuria o el empleo de la com- mayor de histocompatibi- Induccin de alteraciones
lidad. hemodinmicas intraglo-
binacin de IECAs y ARA, cuyo efecto sobre la progresin de la Incremento en la expresin merulares.
ND frente a dosis adecuadas de cada uno de ellos por separado y sntesis de molculas de Aumento de la permeabili-
adhesin y selectinas. dad de las clulas endote-
sigue siendo objeto de debate.
Estimulacin de la sntesis liales vasculares.
Por ltimo, nuevos estudios han explorado el efecto sobre la y liberacin de quimoqui- Alteracin en la sntesis de
progresin de la ERAD del bloqueo del SRA a otros niveles: nas, citoquinas y factores cido hialurnico.
de crecimiento.
inhibidores del la Aldo (espironolactona), bloqueadores del Incremento en la expresin
Incremento en la reabsor-
cin tubular de sodio e
receptor de Aldo (eplerenona), inhibidores de vasopeptidasas de fibronectina. induccin de hipertrofia
y bloqueadores de la renina (aliskiren) (42). La eplerenona se Estimulacin de la pro- glomerular.
duccin del inhibidor del Inhibicin de la relajacin
ha mostrado, tanto en monoterapia como en combinacin con activador del plasminge- dependiente del endotelio.
enalapril, eficaz en la reduccin de la PA y la proteinuria en pa- no tipo 1.
Estimulacin del reclu-
cientes con DM tipo 2. El bloqueo del SRA en sus fases inicia- Incremento en la sntesis tamiento de leucocitos
de prostaglandina E2 y polimorfonucleares y
les, evitando la reaccin de la renina con el angiotensingeno fosfolipasa A2. leucocitos.
mediante Aliskiren, y su efecto sinrgico con otros frmacos que Amplificacin de la Induccin de la prolife-
actan sobre el SRA, constituye un rea de inters en las opcio- respuesta secretora de racin y contraccin de
la prostaglandina E2 a la clulas mesangiales.
nes teraputicas disponibles frente a la ERAD. angiotensina II.
Induccin de apoptosis y
Induccin de la formacin necrosis celular.
de especies reactivas de
Inflamacin y Nefropata diabtica oxgeno. Citotoxicidad directa sobre
clulas renales.
La relacin entre inflamacin y las complicaciones de la DM es
un tema de gran inters, existiendo hoy en da evidencia sobre la
estrecha interrelacin entre inflamacin y ND. Ha sido demos-
trada una asociacin independiente entre protena C reactiva expresin de fibronectina. Los niveles de expresin del ARN
(PCR) y EUA en pacientes diabticos tipo 2. Del mismo modo, mensajero de IL-6 a nivel renal se relacionan de forma direc-
en este tipo de pacientes, estudios longitudinales han mostrado ta con la severidad del dao glomerular y de las alteraciones
que el incremento de la EUA era significativa e independiente- estructurales en la ND (48). Asimismo, se ha observado un
mente determinado por los niveles de parmetros inflamatorios, incremento en la expresin renal de IL-6 en modelos de ND,
sin existir diferencias en dicha asociacin tras ajustar en funcin la cual se relaciona con ndices de hipertrofia renal y con
del ndice de masa corporal, del aclaramiento de creatinina o de marcadores de dao glomerular (47).
la presencia de HTA. Respecto a la IL-18, se han objetivado niveles elevados de
En los ltimos aos, diversos trabajos han sealado la impor- esta citoquina en pacientes con ND, mostrando una relacin
tancia de las citoquinas inflamatorias como elementos deter- independiente con el incremento en la EUA y de -2 microg-
minantes del dao microvascular en la DM, y especficamente lobulina, as como con los cambios en la EUA durante la evo-
de la ND (33,46) (Tabla 2). Las citoquinas son polipptidos de lucin de la nefropata (49). Ms an, un reciente estudio ha
bajo peso molecular que poseen acciones autocrinas, paracrinas mostrado que los niveles sricos elevados de IL-18 pueden ser
y yuxtacrinas, con un importante papel inmunoregulador, pero un predictor de disfuncin renal en pacientes diabticos con
tambin con significativos efectos pleiotrpicos. Estas molcu- normoalbuminuria (50).
las son producidas tanto por clulas infiltrantes (principalmente
macrfagos) como por las propias clulas renales (clulas endo- Factor de Necrosis Tumoral-
teliales, mesangiales y tubulares).
El TNF es una molcula con actividades biolgicas poten-
Interleukina-1, Interleukina-6, Interleukina-18 cialmente implicadas en el dao renal del paciente diabtico:
Se ha demostrado un aumento en la expresin renal de IL-1 efecto citotxico directo sobre las clulas renales, induccin
en modelos de ND, que se relaciona con el incremento en la de apoptosis, alteracin en la hemodinmica intrarenal, incre-
expresin y sntesis de factores quimiotcticos y molculas de mento en la permeabilidad endotelial o induccin de estrs
adhesin a nivel de las clulas endoteliales y mesangiales (47). oxidativo. Los niveles de expresin del ARN mensajero del
Esta citoquina tambin se ha relacionado con anormalidades he- TNF y de la protena se encuentran aumentados en el rin
modinmicas intraglomerulares, disregulacin en la sntesis de de animales diabticos (47,51), relacionndose con las altera-
cido hialurnico en las clulas epiteliales tubulares, as como ciones iniciales en el desarrollo de la ND, como la hipertrofia
con el aumento de la permeabilidad endotelial. renal y la hiperfiltracin (52,53). Adems, los niveles de ex-
La IL-6 ha sido relacionada en la produccin de altera- presin y la excrecin urinaria de TNF se asocian de forma
ciones en la permeabilidad endotelial, la induccin de pro- independiente con la EUA (47,51), pudiendo observar un
liferacin de las clulas mesangiales y el incremento de la incremento significativo en los niveles de esta citoquina en

34 nefro Pl s Volumen 1 nmero 1 2008

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{ Fisiopatologa de la nefropata diabtica }

C. Mora-Fernndez, M. Maca Heras, A. Martnez-Castelao, J. L. Grriz Teruel, F. de Alvaro moreno y J. F. Navarro-Gonzlez

orina y en el fluido intersticial renal precediendo al desarrollo
de albuminuria. Finalmente, estudios clnicos han constatado
que pacientes con ND muestran mayores concentraciones de
esta citoquina que pacientes diabticos sin datos de nefropa-
ta, con una relacin directa e independiente con marcadores
de dao glomerular y tbulointersticial (54).
Implicaciones teraputicas
La creciente importancia de los mecanismos inflamatorios en
el desarrollo y progresin de la ND sealan a este fenmeno
como una diana teraputica de potencial inters. Hoy sabemos
que diversas estrategias que han mostrado efectos beneficiosos
sobre la ND tambin presentan efectos moduladores sobre este
fenmeno inflamatorio (55). En este contexto, se ha comproba-
do que la retencin de sodio y la hipertrofia renal observadas en
las fases tempranas de la ND son prevenidas por el empleo de
etanercept, una protena dimrica de fusin producida genti-
camente por tecnologa de ADN recombinante, que interacta
con el receptor del TNF humano-2 (FRNT2/p75) bloqueando
la accin de esta citoquina. Del mismo modo, el empleo de in-
fliximab, un anticuerpo monoclonal quimrico que neutraliza
la actividad del TNF, ha resultado en un descenso en la ex-
crecin urinaria de esta citoquina y una reduccin de la EUA.
Finalmente, la actuacin sobre el TNF es una estrategia que
ha demostrado su aplicabilidad clnica en la ND basada en el
uso de pentoxifilina, un frmaco que inhibe la transcripcin del
gen TNF y reduce los niveles de ARN mensajero, modulando
asimismo otras molculas importantes dentro del proceso infla-
matorio, incluyendo interfern-, IL-1 e IL-6.
La administracin de pentoxifilina a pacientes diabticos ha
resultado en una reduccin de marcadores clnicos de dao glo-
merular y tbulointersticial (56,57). El efecto antiproteinrico
de este frmaco es similar al observado con el captopril (58,59),
y adems, la administracin conjunta de pentoxifilina y ARA o
IECAs resulta en un efecto antiproteinrico aditivo sobre el lo-
grado por estos bloqueadores del SRA (60,61).
Nefropata diabtica y Susceptibilidad gentica
de genes que codifican protenas que juegan un papel conocido
en la fisiopatologa de la enfermedad. Se trata de estudios de
casos y controles donde se busca una posible asociacin entre
variantes allicas de genes seleccionados a priori y el desarrollo
de la enfermedad. As, siguiendo esta estrategia, se ha observado
que los pacientes portadores de la a-delecin en el intrn 4 del
gen de la ON sintasa endotelial presentan una reduccin en los
metabolitos plasmticos del ON, lo cual se ha postulado como
un elemento facilitador del desarrollo de disfuncin endotelial,
y que se ha relacionado con un incremento del riesgo de ND
avanzada (63). Otros genes estudiados han sido los relacionados
con el SRA, por ejemplo, un polimorfismo en el gen de la ECA
basado en la insercin-delecin (I/D) de 287 pares de bases en
el intrn 16, que condiciona que los individuos con genotipo
DD presenten mayores niveles tisulares y circulantes de angio-
tensina II. As, se ha postulado que los pacientes con el genotipo
desfavorable (DD) tendran ms riesgo de desarrollar ND que
el resto (ID/II), aunque la asociacin entre ND y el genotipo
DD en ambos tipos de diabetes es confusa y controvertida. Fi-
nalmente, un estudio muy reciente basado en la combinacin de
anlisis de asociacin casos-controles y de estudios funcionales
ha sugerido que el alelo T del polimorfismo rs1617640 en la
regin promotora del gen de la eritropoyetina est significativa-
mente asociado con la insuficiencia renal terminal en pacientes
diabticos (64).
La otra estrategia de bsqueda son los estudios de rastreo del
genoma. Se basan en la bsqueda en familiares de la presen-
cia de ligamiento gentico para heredar determinadas regiones
del genoma y el desarrollo de la enfermedad. Actualmente, una
de las iniciativas ms importantes que emplea esta estrategia es
el Family Investigation of Nephropathy and Diabetes (FIND)
Study (65), un consorcio multicntrico constituido con el obje-
tivo de identificar genes responsables del desarrollo de ND por
el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas
Tabla 3. Estudios y proyectos de base gentica en el
contexto de la enfermedad renal y la nefropata diabtica.

En el momento actual, no es posible predecir qu pacientes de-

sarrollarn ND. Sabemos que solamente un porcentaje de los Proyecto Objetivo
pacientes diabticos va a desarrollar esta complicacin, y que FIND: Family Investiga- Identificacin de regiones
adems, a pesar de una misma estrategia teraputica, algunos tion of Nephropathy and cromosmicas ligadas a la
Diabetes nefropata diabtica
presentarn una buena respuesta al tratamiento, mientras que
otros permanecern estables o progresarn hacia la insuficiencia EURAGEDIC: European Identificacin y validacin
renal. Todo ello sugiere la existencia de factores genticos rela- Racional Approach for the de alelos comunes como
Genetics of Diabetic Com- factores genticos para
cionados con el desarrollo y progresin de la ND, as como con plications nefropata diabtica en la
la respuesta al tratamiento. diabetes tipo 1
Actualmente existen diversos estudios y proyectos de base
gentica en el contexto de la enfermedad renal en general y de EuReGene: European Renal Descubrir genes responsa-
Genome Project bles del desarrollo y enfer-
la ND en particular (Tabla 3) (62). En la bsqueda de los genes medad renal, sus protenas
responsables de la predisposicin gentica a la ND se han se- y su acciones
guido dos estrategias de bsqueda principales: los estudios de GENECURE: Genomic Stra- Valoracin del papel de los
genes candidatos y los rastreos del genoma. Los estudios de ge- tegies for Treatment and factores genticos en rela-
nes candidatos, o estudios de asociacin, se basan en el anlisis Prevention of Cardiovascu- cin al riesgo cardiovascu-
lar Death in Uraemia and lar en el fallo renal
End-Stage Renal Disease

nefro Pl s 35
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y Renales de Estados Unidos. Hasta

el momento, la evidencia ms robusta
de ligamiento en relacin a la ND se-
ala a regiones en los cromosomas 7
(7q21.3), 10 (10p15.3), 14 (14q23.1)
y 18 (18q22.3), confirmando resulta-
dos previos en relacin a regiones de
ligamiento en los cromosomas 7, 10 y
18, lo cual indica la relevancia de es-
tudiar los genes contenidos en estas
regiones cromosmicas en relacin a
la identificacin de genes de suscepti-
bilidad para la ND.
En conclusin, la existencia y per-
sistencia en la DM de un ambiente
hiperglucmico, junto al efecto que
ste ejerce sobre gran variedad de fac-
tores (sistemas enzimticos, citoquinas,
factores de crecimiento, etc), as como
las interacciones entre ellos, va a con-
dicionar el desarrollo y la progresin de
la ERAD. Este complejo entramado de
factores e interacciones est matizado
por factores genticos que pueden mo-
dular en uno u otro sentido la evolucin
de la enfermedad y la respuesta a las
diferentes posibilidades de tratamien-
to. Todo ello nos obliga a establecer
estrategias teraputicas complejas y a
mantener el necesario equilibrio ries-
go/beneficio en aras de conseguir una
respuesta ptima, con las mximas ga-
rantas, y preservando los criterios de
eficiencia y evidencia cientfica.
bibliografa
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HH, Pedersen O.Effect of a multifacto-
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591.
(**) Este estudio, as como un trabajo
previo por los mismos autores,
demuestra cmo la intervencin sobre
diversos factores se asocia a un efecto
beneficioso sobre las complicaciones
de la diabetes y la mortalidad.
2. Marrn B, Ortiz A, Egido J. Factores
patognicos en la nefropata diabtica
de dnde venimos, hacia dnde vamos?
Nefrologa 2001;21(Supl. 3):18-23.

{PUNTOS CLAVE} 3. Wallner EI, Wada J, Tramonti G, Lin

1. La hiperglucemia es el
factor determinante en
el desarrollo de las com-
plicaciones asociadas a
la diabetes, y su control
es fundamental desde un
punto de vista preventivo.
2. La hiperglucemia y el
incremento de la glucosa
intracelular resultan en la
activacin de vas metab-
licas alternativas, como la
va de los polioles, con la
participacin determinante
de elementos enzimticos
como la aldosa-reductasa.
La inhibicin de la activi-
dad de esta enzima ha
demostrado su utilidad en
la retinopata y neuropata
diabticas, pero los efec-
tos potencialmente benefi-
ciosos sobre la nefropata
no han encontrado una
adecuada traslacin clnica
por el momento.
3. A pesar de que la protein
kinasa C es un elemento
clave en la gnesis del
dao celular en la diabe-
tes, y de que en modelos
animales su inhibicin se
asocia a efectos beneficio-
sos a nivel renal, estudios
clnicos no han demostra-
do de forma consistente la
eficacia de esta estrategia
en el tratamiento de la
nefropata diabtica.
4. Los productos avanzados
de la glicosilacin han
sido relacionados con la
patogenia y progresin
de la nefropata diabtica.
Existen diversas aproxima-
ciones teraputicas basa-
das en la inhibicin del
efecto de estos productos,
desde reducir su contenido
en la dieta hasta bloquear
la unin a sus receptores.
Dichas aproximaciones han
demostrado su utilidad en
modelos animales y en
algunos estudios clnicos
donde se ha objetivado el
enlentecimiento de la pr-
dida de filtrado glomerular
en pacientes afectos de
diabetes tipo 1.
5. En la nefropata diabtica
ha sido demostrada la rela-
cin directa entre la severi-
dad de la lesin renal y el
grado de estrs oxidativo.
A pesar de ello, y aunque
hay datos indirectos del
posible beneficio de la
reduccin de este fenme-
no, el empleo de antioxi-
dantes no ha demostrado
un claro efecto renopro-
tector.
6. Los factores de crecimien-
to estn involucrados en la
fisiopatologa de la nefro-
pata diabtica, con la par-
ticipacin predominante
de algunos de ellos, como
el factor de crecimiento
transformante-, el factor
de crecimiento del endo-
telio vascular y el factor
de crecimiento del tejido
conectivo. Estas molcu-
las son potenciales dianas
teraputicas que estn bajo
intensa investigacin en el
momento actual.
7. Ha sido demostrado con
evidencia slida el papel
crtico del sistema renina-
angiotensina-aldosterona
en el desarrollo y progre-
sin de la nefropata dia-
btica. La inhibicin de
este sistema a sus distin-
tos niveles es, hoy en da,
una de las estrategias de
tratamiento ms impor-
tantes en estos pacientes,
y contina siendo un rea
de investigacin de gran
inters.
8. Una de las ms recientes
y novedosas aportaciones
al conocimiento de la fisio-
patologa de la nefropata
diabtica deriva de la par-
ticipacin del fenmeno
inflamatorio, ms especfi-
camente de las citoquinas
inflamatorias, lo que abre
nuevas vas de investiga-
cin y tratamiento.
9. Vamos conociendo cada
vez con mayor detalle
cmo la variabilidad gen-
tica entre los distintos
individuos es un elemen-
to determinante en la
diferente susceptibilidad
al desarrollo y progresin
de la nefropata diabti-
ca, y como es asimismo
un factor importante que
dertermina la respuesta
a las diversas estrategias
teraputicas.
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36 nefro Pl s Volumen 1 nmero 1 2008

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{ Fisiopatologa de la nefropata diabtica }

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