DATE GENERALE DESPRE GRANULOMUL INELAR DISEMINAT

Istoric:

Granulomul inelar (GI) a fost adus n atenie pentru prima dat de ctre Calcott Fox n
1895 care a descris o erupie inelar a degetelor, iar n 1902 Radcliffe-Crocker a numit
aceast entitate granulom inelar.

Definiie:

GI este o afeciune cutanat benign, idiopatic, in general asimptomatic, ce se

manifest sub form de plci inelare formate din papule dermice, localizate la nivelul
extremitilor, mai frecvent la persoanele tinere. Papulele sunt compuse din focare de alterare
a fibrelor de colagen (necrobioz), nconjurate de infiltrat limfohistiocitar.

Epidemiologie:

GI este mai frecvent la femei, distributia pe sexe avnd un raport de aproximativ 2/1
pentru sexul feminin.

Poate s apar la orice vrst, dar s-a constatat o frecven mai ridicat la copii i
aduli tineri, 2/3 din pacieni avnd vrsta mai mic de 30 ani. Forma diseminat poate debuta
la o vrst mai naintat.

Clasificare:

GI se mparte n patru forme clinice disticte:

1. localizat

2. diseminat

3. subcutanat

4. perforant.

Evoluie:

Dei muli dintre pacieni se alarmeaz, GI este, de regul, asimptomatic, fiind n

primul rnd o problem estetic.

La copiii mici evoluia este adesea autolimitat, iar la aduli tinde s fie o afeciune
cronic.

Rezoluia spontan a GI are loc n decurs de 2 ani la 50% dintre pacieni cu o rat de
recuren de 40%. Leziunile recurente tind s apar n localizrile iniiale. 80% apar n
decursul primilor 2 ani. Durata leziunilor netratate poate fi de la cteva sptmni pn la zeci
de ani.

Se pare c prognosticul este acelai att pentru leziunile unice ct i pentru cele
multiple i se crede c remisia spontan este mai puin probabil n forma diseminat, dar nu
exist o confirmare documentat pentru aceast ipotez.

Etiologie:

n momentul de fa etiologia GI este neclar i se pare c reprezint o reacie la o

serie de posibili factori declanatori:

Asocierea cu DZ este controversat, unii autori sunt de prere c exist o strns

legtur, iar alii nu.
Dislipidemiile n cazul GI diseminat.
Agregarea familial ntlnit la gemenii monozigoi si la frai sugereaz o posibil
component ereditar, iar asocierea ntre GI diseminat i HLA-Bw35 este posibil.
Tiroiditele autoimune la femei.
GI a fost descris ca o reacie granulomatoas paraneoplazic n cazul unor tumori
solide viscerale, bolii Hodgkin, limfomului non-Hodgkin sau mycosis fungoides, cu
un tablou clinic atipic cu leziuni dureroase i localizri neobinuite, inclusiv la nivelul
palmar sau plantar.
nepturile de insecte.
Scabia.
Mucturile de pisic.
Pseudofoliculita.
Testele la tuberculin.
Vaccinarea BCG.
Vaccinul mpotriva hepatitei B.
S-a incriminat o posibil legtur cu vaccinarea antitetanic i difteric.
Diverse forme de traum (safenectomia, presiunea de la nivelul degetelor
mulgtorilor).
Asocierea cu diveri ageni infecioi: tuberculoz, HPV, varicela/virus zoster, virusul
Epstein-Barr, parvovirusurile, virusul hepatitic C, HIV.
Recurena sezonier a fost descris, expunerea solar reprezentnd un factor ce a
provocat sau contribuit la localizarea leziunilor.

Fiziopatologie:

Au fost propuse mai multe mecanisme fiziopatologice printre care: imunitatea mediat
celular ( tip IV), vasculita cu complexe imune, anomalii ale monocitelor tisulare, dar pana n
prezent nu s-a ajuns la nici un consens.
 Avnd n vedere prezena de subpopulaii de celule T identificate n leziunile din GI, o
reacie de hipersensibilitate de tip ntrziat la un antigen necunoscut se presupune c ar fi
evenimentul precipitant.

Similaritile morfologice cu tuberculoza sugereaz faptul c GI este cauzat de o

reacie inflamatorie cu Th1 cu limfocite productoare de IFN- determinnd degradarea
matricei. Aceste limfocite elibereaz citokine, inclusiv factorul inhibitor al macrofagelor,
permind monocitelor s se acumuleze n derm i eliberarea de enzime lizozomale ce pot
degrada esutul conjunctiv.

Clinic:

Forma cea mai frecvent este cea localizat. Leziunile au o prezentare clinic sub
form de papule dermice de civa milimetri care pot fi de culoarea tegumentului sau
eritematoase, fr sa fie prezente modificri epidermale. Acestea pot fi individuale, izolate sau
unite n plci inelare sau arciforme, cu centrul uor hipo-/hiper- pigmentat, fr atrofie, uor
deprimat comparativ cu limitele papulelor. De regul, modificrile tegumentare sunt
asimptomatice, dar n unele cazuri pot fi sensibile la palpare sau cu debut acut,
dureroase.Localizarea cutanat poate fi oriunde, dar cel mai adesea distribuia este simetric
n zonele acrale ( fa dorsal mini sau picioare, degete). La aduli leziunile pot fi prezente n
jurul coatelor i pe trunchi.

GI diseminat apare la un numr mai mic de pacieni fa de forma localizat i se

caracterizeaz prin numeroase papule, de mici dimensiuni, eritematoase sau de culoarea
tegumentului adiacent, ce adesea conflueaz cu formarea de plci inelare, cu distribuie
simetric pe trunchi i extremiti. Aria tegumentar delimitat de papule este adesea
violacee. Pruritul, in acest caz, este relativ frecvent. Dei poate s debuteze la orice vrst,
inclusiv la copil, se pare c apare mai frecvent n jurul vrstei de 50 de ani. Se remarc un
rspuns la tratament mai modest si asocierea cu o prevalen mai crescut de HLA-Bw35. De
asemenea, ntr-un studiu realizat pe 100 de pacieni cu GI diseminat, 45% dintre acetia
prezentau anomalii lipidice, inclusiv hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie sau ambele. n
cazul persoanelor HIV pozitive predomin aceast form. Cruarea zonelor de vaccinare in
caz de GI diseminat este un fenomen interesant.

Histopatologic:

Se pare c modificarea principal n GI este degenerarea fibrelor elastice, iar aceasta

boal este n primul rnd o patologie cu afectarea esutului elastic.

Din punct de vedere histopatologic prezint un aspect caracteristic: dermatit

granulomatoas cu degenerare focal de colagen i elastin, depozite de mucin i infiltrat
limfohistiocitar perivascular i interstiial n dermul superior i mijlociu.

Cheia diagnosticului const n identificarea unuia din cele 3 modele de aranjare

histiocitar. Cel mai frecvent (aproximativ 70% din cazuri) este modelul infiltrativ sau
intestiial n care histiocitele sunt dispersate ntre fibrele de colagen. Degenerarea fibrelor de
colagen este minim i pot fi evideniate depozite granulare, bazofile de mucin ntre fibrele
de colagen. Al doilea model ca frecvena (aproximativ 25% din cazuri) const n prezena de
unu sau mai multe granuloame palisadice cu degenerare central a esutului conjunctiv
nconjurat de histiocite i limfocite. In centrul granulomului palisadic mucina este abundent,
iar fibrina, neutrofilele pot fi prezente. Ultimul model este cel mai rar i const n noduli
epitelioizi histiocitari ce pot mima sarcoidoza.

S-a constatat o cretere a mucinei n 70% din cazuri, iar esutul elastic este redus sau
absent n cadrul agregatelor histiocitare n 20% din cazurile de GI diseminat i n 35% din
cazurile de GI localizat.

Diagnostic:

Prezentarea clinic orienteaz diagnosticul, iar examenul histopatologic l confirm

sau infirm, fr a exista alte teste paraclinice care s confirme diagnosticul.

Diagnostic diferenial:

Tinea corporis:

- scum prezent pe marginea activ;

- dei leziunile tind s aib dispoziie inelar, nu sunt la fel de infiltrate si ferme ca cele din
GI;

- distribuie asimetric;

- prurit frecvent prezent;

- examenul KOH sau cultura fungic pozitive.

Eritemul migrator din Boala Lyme

- dimensiunile sunt mai mari;

- se ascociaz cu muctura de cpu;

- erupia este autolimitat;

- leziunile nu sunt la fel de ferme.

Sarcoidoza cutanat:

- apare mai frecvent la adulii din rasa neagr i la scandinavi;

- papule i plci inelare roii-brune mai ales la nivelul feei ;

- manifestri sistemice;
- o sarcoidoza inelar este dificil de distins de un GI.

Nodulii rematoizi:

-diagnosticul diferenial este foarte dificil de fcut cu nodulii din GI.

Necrobioza lipoidic:

-se caracterizeaz prin plci translucide ce pot varia de la galben-rou pn la maro, cu atrofie
epidermic i telangiectazie;

- se asociaz frecvent cu DZ tip 1 i poate s apar nainte de debutul clinic al diabetului, dei
sunt citate i cazuri fr antecedente personale sau familiale de DZ.

Granulomul inelar elastolitic cu celule gigante:

- plci inelare roz cu hipopigmentare i atrofie central;

- localizare cu predilecie n zonele de expunere solar cronic;

- infiltrat granulomatos cu elastofagocitoza de celule gigante la nivelul marginii leziunii, iar n

centru absena fibrelor elastice.

Lepra borderline:

- plci inelare cu marginile eritematoase ridicate i, n formele tuberculoide, cu

hipopigmentare central,

- distribuie asimetric,

- hipoestezie, alopecie.

Dermatitele interstiiale granulomatoase; reaciile interstiiale granulomatoase post-

medicamentoase:

- plci inelare eritematoase sau cordoane liniare la nivel axilar, inghinal, faa lateral a
trunchiului i membre inferioare;

- asocierea cu dureri articulare,

- reacii interstiiale granulomatoase post-medicamentoase dup administrarea de

antihipertensive sau ageni pentru reducerea nivelului lipidelor.

Diagnosticul difereniar histopatologic include: morfeea, limfomul cutanat cu celule T,

xantomul, sarcomul epitelioid, scleromixedemul.
Tratament:

Literatura medical privind tratamentul GI diseminat se limiteaz la rapoarte de caz

individuale i serii mici de pacieni tratai fr un grup de control. nc nu sunt dovezi
tiinifice suficiente pentru un algoritm de tratament concret.

O propunere de algoritm pentru tratamentul GI diseminat este:

Prima linie:

- corticosteroizi topici

- tacrolimus sau pimecrolimus topic

- vitamina E per os

Resurse fizice de tratament absente Resurse fizice de tratament disponibile

- esteri ai acidului fumaric - PUVA-terapie

- retinoizi - UVA-1

- dapson -PDT

- inhibitori IL-2

Pacientul trebuie sa contientizeze natura benign a acestor leziuni cutanate.

Se recomand monitorizarea i echilibrarea parametrilor asociai diabetului (GI

diseminat poate prevesti DZ), profilullui lipidic, statusului tiroidian.

La copii leziunile localizate se recomand s fie lsate netratate.

Corticosteroizii topici:

Dei n cazul GI localizat corticosteroizii topici cu diferite grade de poten sunt

eficieni, in cazul GI diseminat este necesar ascocierea lor cu corticoterapia sistemic.

Corticosteroizii sistemici:
 Tratamentul aduce beneficii bolnavilor, dar sunt necesare doze mari, iar efectele
adverse pot limita utilizarea acestuia. n plus, pacienii diabetici nu sunt compatibili pentru
corticoterapie sistemic.

Retinoizii:

Au un efect imunomodulator cu rezultate pozitive, n special isotretinoinul i

etretinatul. Ei inhib rspunsul de tip hipersensibilitate ntrziat i proliferarea fibroblatilor.
Administrarea pe termen scurt poate realiza o remisie complet.

PUVA-terapia:

n literatura medical de specialitate sunt raportate cazuri n care PUVA-terapia a

determinat diminuarea sau vindecarea leziunilor. Mecanismul de aciune n cazul de fa este
incomplet elucidat, dar este posibil s aib legtur cu inhibarea limfocitelor T i cu efectele
rezultate pe macrofage i producia metaloproteinazei. Se presupune c fotochemoterapia
poate avea efect direct citotoxic pe celulele selective din infiltratul dermic (histiocite activate,
fibroblaste, limfocite).

Fototerapia-UVA1:

Fototerapia-UVA1 are o eficien similar cu PUVA-terapia. Aceasta induce apoptoza

celulelor T, consecin care joac, probabil, un rol-cheie n efectul terapeutic.

Esteri ai acidului fumaric:

In cazuri izolate s-au obinut rezultate benefice cu regresie semnificativ dup o

sptmn de tratament. Trebuie avute n vedere efectele adverse posibile: eritem al feei,
simptome gastro-intestinale, limfopenie.

Pimecrolimusul i Tacrolimus:

i-au dovedit eficiena cu o inciden sczut a efectelor adverse. Mecanismul de

aciune nu este complet clar, dar se crede ca inhibarea IL-2 i IFN- din esutul granulomatos
ar fi responsabil pentru efectele benefice.

Dapsona:
 Dapsona suprim modificrile inflamatorii nespecifice. Se recomand o doz de pn
la 100 mg/zi care, de regula, este sigur i bine-tolerat.

Antimalaricele ( clorochina(3mg/kg/zi) i hidroxiclorochina (6mg/kg/zi) ):

Mecanismele imunosupresive i anti-inflamatorii sunt, probabil, responsabile de

aciunea benefic din GI diseminat. Efectele adverse numeroase pot limita utilizarea lor.
Hidroxiclorochina nu se administreaz la copii, n timpul sarcinii sau n caz de patologie
retinian i se prescrie cu precauie la pacienii cu psoriazis, miastenia gravis sau scleroz
multipl. De asemenea, un consult oftalmologic complet nainte de iniierea terapiei i la
fiecare 4 luni este esenial.

Fototermoliz fracionar:

Aceast tehnic a fost utilizat mai mult pentru procedeele cosmetice dect pentru
cele medicale. n literatur este citat un singur caz in care leziunile s-au remis total dup trei
sesiuni de tratament fr modificri ale texturii pielii sau alte efecte secundare pe termen lung.

Inhibitori TNF-alfa:

Un control bun asupra bolii s-a obinut utilizndu-se inhibitori TNF-alfa precum
etanercept, infliximab sau adalimumab.

Niacinamida:

Permite obinerea de rezultate satisfctoare n controlul GI diseminat. Pe parcursul

tratamentului se recomand monitorizarea transaminazelor.

Allopurinolul:

Este un agent hipouricemic, un inhibitor de xantin-oxidaz. Acesta poate bloca

formarea de granuloame prin scderea de ICAM- 1.

Hidroxiureea:

Reduce proliferarea limfocitelor-T i astfel sunt suprimate procesele inflamatorii

autoimune. Un efect secundar major al hidroxiureei este mielo-supresia.
 Rifampicin (600mg/zi)- Ofloxacin(400mg/zi)- Minociclin(100mg/zi):

n unele cazuri s-a obinut o remisie complet a leziunilor utilizndu-se aceast

schem terapeutic timp de 3 luni.

Tetraciclina:

Doxiciclina si Tetraciclina par s aib anumite beneficii n tratamentul GI diseminat.

Terapia fotodinamic metil aminolevulinat (MAL-PDT):

MAL-PDT este un tratament non-chirurgical asupra leziunilor cutanate care

sensibilizeaz n principal keratinocitele.

Vitamina E (400IU/zi) i 5-lipooxigenaza(2400mg/zi):

Exist date care arat o rezoluie a leziunilor granulomatoase dup 2-3 luni de terapie
cu vitamina E i 5-lipooxigenaz.

Ciclosporina:

Mecanismul prin care aceasta acioneaz asupra GI diseminat se presupune c ar fi

inhibarea eliberrii de enzime litice (elastaz, colagenaz) de ctre macrofage. Se recomand
3-4 mg/kg/zi timp de 3 luni.

Pentoxifilina:

Datorit succesului tratamentului cu pentoxifilin n GI diseminat se speculeaz c

vasculita i hipervscozitatea secundar pot avea rol etiologic.

Vitamina E:

Vitamina E scade secreia de de IL-1b n monocite. Terapia topic cu aceasta este

considerat eficient datorit potenialului antioxidant, reductor de radicali liberi de oxigen ce
pot juca un rol esenial n patogeneza GI i leziunilor tisulare. n plus, este o terapie sigur
fr efecte adverse.

Zidovudina:
 S-a consemnat o evoluie favorabil a leziunilor din cadrul GI generalizat la un pacient
HIV pozitiv dup terapia cu zidovudin.

Terapia cu interferonul-alfa:

n cursul terapiei cu interferon-alfa s-a constatat o regresie rapid a leziunilor specifice

GI diseminat.

Antidiabeticele:

Asocierea GI diseminat cu un debut recent al DZ i recuperarea rapid dup

administrarea de hipoglicemiante sugereaz c rezistena la insulin poate fi un factor
precipitant pentru GI diseminat.

Terapia chirurgical a malignitilor asociate:

n literatur sunt dovezi care susin c rezolvarea chirurgical a unei tumori maligne
asociate poate duce la remisia complet a GI diseminat la scurt timp dup rezecie.

Terapia cu laser excimer:

A fost raportat un caz de rezoluie complet a GI diseminat n urma utilizrii acestei

terapii.

Laserul pulsatil colorat (PDL):

Utilizarea lui pentru tratarea GI diseminat a nu a avut rezultatele ateptate.