ANRV378-BI78-11 ARI 5 May 2009 14:3

ANNUAL
REVIEWS Further La biologa de la cromatina
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Cancer Institute, University of Utah School of Medicine, Salt Lake City, Utah
84112; email: brad.cairns@hci.utah.edu, cedric.clapier@hci.utah.edu

Annu. Rev. Biochem. 2009. 78:273304 Key Words

First published online as a Review in Advance on cncer, diferenciacin, epigentica, histona, nucleosoma, transcripcin
April 8, 2009

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This articles doi:
10.1146/annurev.biochem.77.062706.153223
Copyright  c 2009 by Annual Reviews.
All rights reserved
0066-4154/09/0707-0273$20.00
Abstract
El envasado de ADN cromosmico por nucleosomas condensa y organiza
el genoma, pero ocluye muchos elementos reguladores del ADN. Sin
embargo, esta restriccin tambin permite que los nucleosomas y otros
componentes de la cromatina participen activamente en la regulacin de
la transcripcin, la segregacin cromosmica, la replicacin del ADN y la
reparacin del ADN. Para habilitar el acceso dinmico al ADN
empaquetado y adaptar la posicin de los nucleosomas en las regiones
cromosmicas, las clulas han desarrollado un conjunto de complejos
especializados en remodelacin de la cromatina (remodeladores). Los
remodeladores usan la energa de la hidrlisis de ATP para mover,
desestabilizar, expulsar o reestructurar nu-cleosomas. Aqu abordamos
muchos aspectos de la biologa remodeladora: su orientacin, mecanismo,
regulacin, propiedades compartidas y nicas, y especializacin para
procesos biolgicos particulares. Tambin tratamos los roles de los
remodeladores en el desarrollo, el cncer y los sndromes humanos.
273
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Contents
INTRODUCTION . . . . . . . . . . . . . . . . . . 274 DNA Repair and Recombination . . . 286
THE LOGIC OF CHROMATIN Chromosome Segregation . . . . . . . . . . 287
REMODELING . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275 GENE REGULATION . . . . . . . . . . . . . . 287
Why Do Cells Need Remodelers? . . 275 Gene Repression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288
REMODELER FAMILIES, DOMAIN Nucleosome Restructuring and
COMPOSITIONS, AND BASIC Targeting of SWR1 . . . . . . . . . . . . . 288
FUNCTIONS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276 Recruitment and Transcription
Shared Remodeler Properties . . . . . . . 276 Initiation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288
Transcription Elongation . . . . . . . . . . . 289
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Remodeler Family Specialization . . . 276

NUCLEOSOME RECOGNITION REGULATION OF REMODELER
BY REMODELERS . . . . . . . . . . . . . . . 280 ACTIVITY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289
Annu. Rev. Biochem. 2009.78:273-304. Downloaded from www.annualreviews.org

Remodeler Domains for Actin and Actin-Related Proteins . . . 290

Nucleosome Interaction . . . . . . . . . 280 Posttranslational Modications
Domain-Nucleosome Interactions: of Remodelers . . . . . . . . . . . . . . . . . . 290
Targeting or Regulation? . . . . . . . . 281 REMODELERS IN
STRUCTURES OF DEVELOPMENT . . . . . . . . . . . . . . . . 291
REMODELERS . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281 Plant Development . . . . . . . . . . . . . . . . 291
REMODELER MECHANISMS . . . . . . 282 Animal Development . . . . . . . . . . . . . . 292
CHROMOSOMAL PROCESSES BUILDING TISSUE-SPECIFIC
REQUIRING REMODELERS . . . . 283 REMODELERS FOR CELL
Chromatin Assembly . . . . . . . . . . . . . . . 284 DIFFERENTIATION AND
Dosage Compensation and SELF-RENEWAL . . . . . . . . . . . . . . . . 292
Chromosome-Wide Affects . . . . . 284 REMODELERS AND DISEASE
Large Chromatin Domains SYNDROMES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 294
and Insulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . 285 REMODELERS AND CANCER . . . . . 294
DNA Replication . . . . . . . . . . . . . . . . . . 285

que es la unidad primaria de repeticin de la estructura de la

INTRODUCTION
La biologa cromosmica implica un equilibrio dinmico entre
el envasado del genoma y el acceso al genoma. Por ejemplo, la
longitud lineal del ADN cromosmico presenta un desafo
topolgico importante, ya que aproximadamente 2 m de ADN
deben ser empaquetados en cada ncleo humano. La solucin
consiste en la cromatina, la colaboracin entre los promotores
de envasado de ADN especializados (principalmente histonas),
los factores de deposicin y eliminacin de histonas, las enzimas
de modificacin de histonas y un conjunto de complejos de
remodelacin de la cromatina (remodeladores). Los
remodeladores usan la energa de la hidrlisis de ATP para
cambiar el estado de la cromatina de envasado moviendo,
expulsando o reestructurando el nucleosoma,
274 Clapier Cairns
cromatina (2, 3). Los remodeladores trabajan con otros
factores de la cromatina para controlar el empaquetado y
desembalaje, ya que los elementos de ADN que controlan los
procesos cromosmicos (potenciadores, promotores,
orgenes de replicacin) deben ser expuestos de manera
regulada para ejecutar correctamente varios procesos, como
la transcripcin de genes, La reparacin del ADN y la
recombinacin del ADN. Por lo tanto, la estructura de la
cromatina no slo proporciona una solucin de embalaje,
sino tambin una oportunidad para la regulacin. Nos
centramos en la cromatina dinmica desde la perspectiva de
los remodeladores de cromatina y discusin recientes avances
en la forma en que se especializan para los procesos
enumerados anteriormente, cmo se mueven o reestructurar
nucleosomas, cmo son dirigidos y regulados, y cmo las
mutaciones en los remodeladores afectan el desarrollo y las
enfermedades humanas.
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LA LGICA DE CHROMATIN Cromatosoma:

REMODELING una unidad de
cromatina
Para entender los remodeladores, primero debemos asimtrica que
discutir su sustrato-el nucleosoma. El nucleosoma  Los
L nucleosomas densamente empaquetados combina una
cannico es un disco octamerico compuesto de dos pueden ocultar importantes elementos de ADN cis, protena histona de
ya que la mayora de los factores de unin al ADN enlazador con un
copias de cada una de las cuatro protenas histonas nucleosoma, que
cannicas (H3, H4, H2A y H2B) alrededor de las cuales no pueden unirse a su sitio cognato si una cara del estabiliza el
se envuelven 147 pb de ADN. Los residuos cargados ADN se envuelve sobre la superficie del nucleosoma
nucleosoma. Solucin: Existen dos mtodos para la evitando el
positivamente en las histonas con tact la espina dorsal
exposicin del elemen- to: (a) posicionar los desempacado de
de fosfato del ADN cada 10.4 pb, proporcionando 14 ADN
relativamente dbiles de ADN histona-contacs. Sin elementos cis en regiones libres de nucleosomas o
embargo, cuando se agregan estos contactos en el enlazador de ADN entre nucleosomas, y (b)
proporcionan estabilidad posicional. Todos los utilizar un remodelador especializado para deslizar
eucariotas contienen tambin protenas de variantes de el nucleosoma, o para exponer el elemento
10.4
histonas de bp, providing
menor 14 relatively
abundancia queweak histone-
pueden ser transitoriamente en la superficie nucleosoma
DNA
incorporadas contacts.
en However,
nucleosomas when added
(o together,
partculas (Figura 1).
these contacts
relacionadas provide positional
con los nucleosomas) stability. All
para especializarse
eukaryotes also contain lower abundance
en regiones grandes o pequeas de la cromatina. Para his-  La reparacin del ADN requiere acceso a todos los pares de bases de
tone variant proteins that can be incorporated
el ejemplo H2A.Z es una histona variante que reside en ADN, y la recombinacin requiere acceso a largos tramos de ADN.
into nucleosomes
los nucleosomas (or nucleosome-related
que flanquean el sitio de inicio depar-la Por lo tanto, los nucleosomas deben ser movilizados o expulsados
ticles) to specialize either large or small
transcripcin. En los eucariotas superiores, una histona regions para proporcionar un acceso rpido (Figura 1]. Solucin: Los remod-
of chromatin.
de enlace (comnmente For un
example,
subtipoH2A.Z
H1 o H5)is ase
histone
une al elers especializados ayudan en la eliminacin del nucleosome, slid-
variant that resides at nucleosomes
nucleosoma, a menudo en regiones de cromosomas anking the ing, y la reestructuracin durante la reparacin y la recombinacin.
transcription start site. In higher
que estn altamente empaquetadas, para formar el eukaryotes, a  El progreso de ARN y ADN polimerasas puede ser impedido por los
linker histone (most commonly an
cromatosoma. La distancia tpica entre los nucleosomas H1 or H5 nucleosomas. Adems, la transcripcin puede liberar ncleos-osomas,
vara, subtype)
dependiendo joinsdel
theorganismo
nucleosome, often
y tipo in regions
celular, entre que necesitan reemplazo y posicionamiento adecuado. Solucin: Los
of chromosomes that are highly packaged
10 y 50 pb. Sin embargo, el espaciamiento y la posicin (4), to factores de remodelacin o expulsan o acompaan al octamer de la
de losform the chromatosome.
nucleosomas en las regiones Thecrticas
typicaldedistance
control histona alrededor de la polimerasa que avanza. Adems, los
between nucleosomes varies, depending
que actan en cis (es decir, los promotores) se adaptan on the remodeladores pueden ayudar a que la maquinaria de ensamblaje de
organism and cell type,
para la regulacin apropiada del locus. between 10 and 50 bp. cromatina independiente de la replicacin llene los huecos donde se
However, the spacing and positioning of nucle- han expulsado los nucleosomas.
osomes at critical cis-acting control regions (i.e.,
promoters) are tailored for the proper regula-
tion of the locus.
Por lo tanto, los remodeladores son necesarios para dinmica de
Por qu las clulas necesitan remodeladores? nucleo-algunos para mover, expulsar o reestructurar la composicin
Los remodeladores son necesarios para empaquetar de los nucleosomas (Figura 1]. Ciertos remodeladores promueven el
completamente el genoma, para especializar las regiones de la genoma de envasado de nucleosomas denso de ancho, con
cromatina, y para proporcionar la accesibilidad de ADN excepcin de las regiones directamente aguas arriba de los sitios de
regulada en las regiones de paquete de edad. A continuacin, inicio de la transcripcin. Sin embargo, otros remodeladores
como una amplia vista previa, enumeramos los desafos que especializados mueven y expulsan nucleosomas para ayudar a los
presentan los cromosomas y cmo los remodeladores factores de transcripcin a acceder secuencias de ADN de una
especializados han evolucionado para ayudar a proporcionar manera regulada. A medida que los procesos cromosmicos
soluciones. (montaje, transcripcin, reparacin, etc.) se acompaan de modi fi
caciones particulares de las histonas, una pregunta clave es: Cmo
 despus de la replicacin, los nucleosomas deben ser podran las modi fi caciones de histonas reclutar o regular a los
depositados y espaciados adecuadamente en todo el remodeladores especializados? Primero, discutimos las propiedades
genoma. Solucin: Se utilizan remodeladores especializados compartidas de todos los remodeladores y luego nos enfocamos en
para espaciar correctamente los nucleosomas despus de la su especializacin.
replicacin (Figura 1).
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D
B b
a Deposicion/DEclaracin
P Reposicionamiento
Binding site

D
B
Corredizo P Expulsin
exposicin en el sitio
Remodeler + deposicin adicional
=ensamblaje D
ATP ADP B
P
Desconexin
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D
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B
P Intercambio c
de dmeros
Histone variant
Composicin
alterada
Remodelador +

ATP ADP Dimerizacin

Figure 1
Los diferentes resultados de la remodelacin de la cromatina. Los remodeladores (verdes) pueden ayudar en el montaje de la cromatina
moviendo los octameros de histonas ya depositados, generando espacio para la deposicin adicional (a). La accin del remodelador en una
matriz de nucleosomas da lugar a varios productos que pueden clasificarse en dos categoras: (b) exposicin en el sitio, en la que un sitio
(rojo) para una protena de unin al ADN (DBP), inicialmente ocluido por el octamer de la histona, por desplazamiento nucleosmico

(reposicionamiento) o expulsin nucleosmica (eyeccin), o desenrollado localizado, y (c) composicin alterada, en la que el contenido de
nucleosomas se modifica mediante sustitucin de dmero [intercambio de dmero H2A-H2B con un dmero alternativo que contiene una
variante de histona (azul)] oa travs de la eyeccin del dmero.
FAMILIAS DE REMODELADOR, Propiedades remodeladas compartidas
COMPOSICIONES DE DOMINIO Y
Todos los remodeladores comparten cinco
FUNCIONES BSICAS propiedades bsicas: (a) una affinidad para el
Actualmente hay cuatro familias diferentes de nucleosoma, ms all del ADN mismo; (b)
complejos de remodelacin de la cromatina. Los dominios que reconocen modi fi caciones de
cuatro utilizan la hidrlisis de ATP para alterar histonas covalentes; (c) un dominio ATPasa
los contactos de histona-ADN y compartir un dependiente de ADN similar, requerido para
dominio ATPasa similar (Figura 2]. Sin embargo, volver a modelar y servir como un motor de
los cuatro tambin se especializan para translocacin de ADN para romper los contactos
propsitos particulares y contextos biolgicos, de histona-ADN; (d) do-mains y / o protenas
impartidos por dominios nicos que residen en que regulan el dominio ATPasa; y (e) dominios
sus ATPasas catalticas y tambin por sus nicas y / o protenas para la interaccin con otros
subunidades asociadas. factores de cromatina o transcripcin. Juntas,
estas propiedades compartidas permiten el
compromiso, la seleccin y la remodelacin de
los nucleosomas. Sin embargo, la focalizacin y
las tareas especficas requieren una
especializacin del remodelador.
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Remodeler Family Especializacin

Aunque todas las subunidades catalticas remodelador HSA Bromo

comparten un dominio ATPasa conservado, cada SWI/SNF
family
miembro de la familia tiene dominios de fl anqueacin DExx Short HELICc
nicos, permitiendo su separacin en cuatro familias insertion
distintas (5) (Figura 2). Las familias individuales se SANT SLIDE
ISWI
conservan de la levadura a la humana, aunque existe family
cierta variacin en su detallada composicin proteica
(Tabla 1, tambin compilada en la Referencia 6). Sin Tandem
embargo, los complejos ortlogos a menudo conservan CHD
chromo
dominios clave, lo que sugiere que los dominios family
conservados reflejan las funciones conservadas (Figura
3). La composicin de las protenas y el dominio de los
HSA Long insertion
complejos remodeladores en las cuatro familias se INO80
proporciona bajo. Para mayor claridad, la especie family
DExx HELICc
especfica de los complejos remodeladores (o
Figure 2
subunidades) est precedida por una letra que designa
Familias Remodeladoras, definidas por su ATPase. Todas las familias
su origen: humano (h), levadura (y), Drosophila (d),
remodeladoras contienen una subunidad ATPasa de la familia SWI2 / SNF2
ratn (m), Xenopus (x) y Arabidopsis (a). caracterizada por un dominio ATPasa dividido en dos partes: DExx (rojo) y
HELICc (naranja). Lo que distingue a cada familia son los dominios nicos que
SWI / SNF remodeladores de la familia. Los residen dentro o adyacentes al dominio ATPasa. Los remodeladores de las familias
remodeladores familiares SWI / SNF (conmutacin SWI / SNF, ISWI y CHD tienen cada uno una insercin corta distintiva (gris)
dentro del dominio ATPasa, mientras que los remodeladores de la familia INO80
defectuosa / sacarosa no fermentativa) (revisados en la
contienen una insercin larga (amarilla). Cada familia se define adicionalmente
Referencia 7) se purificaron inicialmente a partir de mediante distintas combinaciones de dominios flanqueantes: Bromodominio
Saccharomyces cerevisiae y se componen de 8 a 14 (verde claro) y dominio HSA (helicasa-SANT) (verde oscuro) para la familia SWI /
subunidades. La mayora de los eucariotas utilizan dos SNF, mdulo SANT-SLIDE (azul) para la familia ISWI, cromodomnneos tndem
remodeladores familiares SWI / SNF relacionados, (magenta ) para la familia CHD, y el dominio HSA (verde oscuro) para la familia
INO80.
construidos alrededor de dos subunidades cat-alticas
relacionadas (Tabla 1). El AT-Pase cataltico incluye un con protenas especializadas. Un conjunto
HSA (helicasa-SANT), un post-HSA, y un C-terminal caracterstico de dominios residen en el extremo
bromodominio. Un par de protenas relacionadas con C de las ATPas de la familia ISWI: un SANT do-
la actina (ARP) est presente en complejos fngicos main (ySWI3, yADA2, hNCoR, hTFIIIB) ad-
(8), mientras que un dmero de actina y un ARP jacente a un dominio SLIDE (SANT-like ISWI),
(hBAF53a / b) estn presentes en orthologs ms alto que juntos forman un nucleosoma reconoce- que
(9). Otras subunidades con servidas llevan do-mains se une a una cola de su tono no modificada y al
conservadas adicionales; ejemplos incluyen hBAF155 / ADN (11). Las protenas auxiliares especializadas
170 (SANT, SWIRM), hBAF60 (SwiB), y poli-bromo (Tabla 1) imparten muchos dominios, ARP: protena relacionada con
humano (bromodomanos mltiples). Esta familia tiene incluyendo los motivos de los pliegues de la actina
muchas actividades, y se desliza y expulsa nucleosomas histonas de unin a ADN (en hCHRAC 15-17), ACF: ATP-utilizacin de
en muchos loci y para di-verso procesos, pero carece de homeodominio de plantas (PHD), cromatina montaje y
funciones en la cromatina de montaje. remodelacin factor
bromodomains (hBPTF y hACF1) y ad-ditional CHRAC: complejo de
DNA binding motifs [ HMGI (Y), para accesibilidad a la cromatina
Remodeladores de la familia ISWI. Los dNURF301]. Muchos complejos familiares ISWI NURF: factor de
remodeladores de la familia ISWI (interruptor de (ACF, CHRAC) optimizan el espaciamiento de remodelacin de los
imitacin) (revisados en la Referencia 10) contienen de los nucleosomas para promover el montaje de la nucleosomas
2 a 4 subunidades. Los complejos dNURF, dCHRAC y RNAPI / RNAPII / RNAPIII:
cromatina y la represin de la transcripcin. Sin RNA polimerasas I, II y III
dACF se purificaron inicialmente a partir de embargo, ciertos complejos (NURF) pueden
Drosophila melanogaster, con hWICH o hNoRC aleatorizar el espaciamiento, lo cual puede ayudar
identificados posteriormente. La mayora de los a la activacin de RNAPII, mostrando la
eucariotas construyen mltiples complejos familiares diversidad que puede ser impartida por
ISWI usando una o dos subunidades catalticas subunidades auxiliares.
diferentes,
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Table 1 Remodeler composition and orthologous subunits

Family and Organisms
composition Levadura Mosca Human

Complex SWI/SNF RSC BAP PBAP BAF PBAF

SWI/ ATPase Swi2/Snf2 Sth1 BRM/Brahma hBRM or BRG1 BRG1
SNF Noncatalytic Swi1/Adr6 OSA/eyelid BAF250/hOSA1
homologous Polybromo BAF180
subunits
BAP170 BAF200
Swi3 Rsc8/Swh3 MOR/BAP155 BAF155, BAF170
Swp73 Rsc6 BAP60 BAF60a or b or c
Snf5 Sfh1 SNR1/BAP45 hSNF5/BAF47/INI1
BAP111/dalao BAF57
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Arp7, Arp9 BAP55 or BAP47 BAF53a or b

Actin -actin
a
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Unique b

Complex ISW1a ISW1b ISW2 NURF CHRAC ACF NURF CHRAC ACF
ISWI ATPase Isw1 Isw2 ISWI SNF2L SNF2Hc
Noncatalytic Itc1 NURF301 ACF1 BPTF hACF1/WCRF180
homologous CHRAC14 hCHRAC17
subunits
CHRAC16 hCHRAC15
NURF55/p55 RbAp46 or 48
Unique Ioc3 Ioc2, Ioc4 NURF38
Complex CHD1 CHD1 Mi-2/NuRD CHD1 NuRD
CHD ATPase Chd1 dCHD1 dMi-2 CHD1 Mi-2/CHD3,
Mi-2/CHD4
Noncatalytic dMBD2/3 M B D3
homologous dMT A MTA1,2,3
subunits
dRPD3 HDAC1,2
p55 RbAp46 or 48
p66/68 p66,
Unique DOC-1?
Complex INO80 SWR1 Pho-dINO80 Tip60 INO80 SRCAP TRRAP/Tip60
INO80 ATPase Ino80 Swr1 dIno80 Domino hIno80 SRCAP p400
Noncatalytic Rvb1,2 Reptin, Pontin RUVBL1,2/Tip49a,b
homologous Arp5,8 Arp6 dArp5,8 BAP55 BAF53a
subunits
Arp4, Actin1 dActin1 Actin87E Arp5,8 Arp6 Actin
Taf14 Yaf9 dGAS41 GAS41
Ies2,6 hIes2,6
Swc4/Eaf2 dDMAP1 DMAP1
Swc2/Vps72 dYL-1 YL-1
Bdf1 dBrd8 Brd8/TRC/p120
H2AZ,H2B H2Av,H2B H2AZ,H2B
Swc6/Vps71 ZnF-HIT1
dTra1 TRRAP
dTip60 Tip60
dMRG15 MRG15
MRGX
dEaf6 FLJ11730
dMRGBP MRGBP
E ( P c) EPC1,
EPC-like
dING3 ING3
Unique Ies1,Ies3-5,Nhp10 Swc3,5,7 Pho d

a
Swp82, Taf14, Snf6, Snf11.
b
Rsc1 or Rsc2, Rsc3-5, 7, 9, 10, 30, Htl1, Ldb7, Rtt102.
c
In addition, SNF2H associates respectively with Tip5, RSF1, and WSTF to form NoRC, RSF, and WICH remodelers.
d
Amida, NFRKB, MCRS1, UCH37, FLJ90652, FLJ20309.

278 Clapier Cairns

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Remodeladores de la familia CHD. Los re-

modeladores de familias CHD (modulacin de
cromo, helicasa, unin a ADN) (revisados en la
referencia 12), entre los cuales Mi-2, combinan 1 Actin SANT
ARID
SWI/SNF ARPs SWIB
a 10 subunidades y se purificaron primero de family
Xenopus laevis. Las caractersticas incluyen dos HSA ATPase Bromo
chro-modomainas dispuestos en tndem en el Acetylation
extremo N de la subunidad cataltica. La Phosphorylation Multi Acetylation
bromo
subunidad cataltica es monomrica en Reg. MacroH2A (H3K14ac,
Phosphatidylinositol H3K56ac,
eucariotas inferiores pero puede estar en grandes others)
complejos en vertebrados (Tabla 1). Los pro-teins Acetylation
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de asistente suelen llevar dominios de unin al

ISWI ATPase HAND-SANT-SLIDE
ADN y dominios de PHD, BRK, CR1-3 y SANT.
family
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Cer-tain remodeladores CHD deslizar o expulsar K16ac Acetylation PHD

PARylation
nucleosomas para promover la transcripcin. Sin MacroH2A NC core surf. bromo
R17-R19 or H3K4me3
Reg. H1
embargo, otros tienen funciones represivas, H4 Histone
HMGB1
incluyendo el complejo ver-tebrate Mi-2 / NuRD H3K4me2/3
fold
(remodelacin de nucleosomas y desacetilasa)
(recientemente revisado en la Referencia 13), que CHD H3K4me2/3 or DNA DNA Me
contiene desacetilas histonas (HDAC1 / 2) family recog.
principales (MBD). La variabilidad de la familia
Chromo ATPase
CHD puede depender, en parte, de la diversidad
del cromodominio (vase ms adelante). Phosphorylation
Reg.
H1
H3K14ac
INO80 family remodelers. Los INO80 ARPs
AAA Phosphorylation
? ATPases
remodeladores de la familia INO80 (en el ositol family
que requiere 80) (reexaminados en la Referencia Actin Insertion Ies4 Bromo
ARPs
14) contienen ms de 10 subunidades, incluyen
los complejos relacionados con SWR1 (Tabla 1), HSA ATPase
y se purificaron inicialmente a partir de S. Phosphatidylinositol
cerevisiae. Los ortlogos superiores incluyen Reg. Phospho-H2A
hINO80, hSRCAP (promotor de activador de
CREB relacionado con SNF2) y p400, que Dominio ATPase Contribucin a la orientacin
Impacto positivo en la remodelacin Segmentacin y activacin Efecto
tambin contiene actividad de HAT. La
Impacto negativo en la desconocido o poco claro
caracterstica de fi nicin es un dominio ATPasa remodelacin
"dividido", con una larga insercin presente en el
centro del dominio ATPasa, al cual se unen los Figure 3
pro-tecidos Rvb1 / 2 relacionados con helicasa
Dominios, protenas y modi fi caciones que regulan los remodeladores. La
(AAA-ATPasa) y una protena ARP. Ambos
regulacin del remodelador es un rea de creciente complejidad. Para captar
yINO80 y ySWR1 complejos tambin contienen conceptualmente estos principios, representamos el dominio de la ATPasa (azul)
actina y Arp4. INO80 tiene diversas funciones, junto con las protenas, dominios y modi fi caciones que intervienen en la
incluyendo la promocin de la activacin regulacin del remodelador. Las modificaciones reglamentarias (Reg.) Y las
transcripcional y la reparacin del ADN. Aunque protenas que afectan positivamente las actividades de remodelacin estn en verde,
las que afectan negativamente a las actividades de remodelacin estn en rojo y las
altamente relacionado con INO80, SWR1 es
que contribuyen a la focalizacin son prpuras. Amarillo se utiliza para las
nico en su capacidad para reestructurar el caractersticas con efecto poco claro o desconocido. Los objetos implicados en la
nucleosoma mediante la eliminacin de los activacin y la orientacin se representan como objetos con un gradiente de color
dmeros cannicos H2A-H2B y su sustitucin verde-prpura. Los remodeladores de CHD pueden ser monomricos o
por los dmeros H2A.Z-H2B, con lo que la multimricos, con texto en cursiva slo para la forma monomrica.
insercin de la histona H2A variante H2A.Z.
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RECONOCIMIENTO DE NUCLEOSOMAS POR
REMODELADORES
HAT: histona Los modificadores y remodeladores de cromatina
acetiltransferasa
trabajan en conjunto para dirigir la dinmica de los
nucleosomas. Las preguntas clave son cmo los
determinantes de nucleosomas y las modificaciones
covalentes son reconocidos por los remodeladores y
cmo se usan para guiar la funcin del re-modelador. En
la Figura 3, utilizamos la codificacin de color para
indicar la funcin de las protenas, dominios y
modificaciones que ayudan a los re-modeladores
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objetivo y / o regulan las funciones del remodelador.
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Remodeler Domains for
Nucleosome Interaction
La evidencia actual apoya las funciones de mltiples dominios re-
modelador en el reconocimiento de nucleosomas. Actualmente, no
est claro si estos dominios actan como mdulos separados o junto
con otros de una manera ms concertada. A continuacin,
destacamos varios de estos dominios y discutimos nuestra
comprensin actual de sus funciones.
Bromodominio. Las lisinas acetiladas en histonas y otras
protenas son reconocidas por el bro-modomain, un motivo
comn en los remodeladores. Para remodeladores familiares
SWI / SNF, un dominio de bromo siempre reside en la regin
C-terminal de la ATPasa (Figura 2). Curiosamente, la levadura,
las moscas y los seres humanos construir dos SWI / SNF
relacionados con los complejos, uno con mltiples bromo-
dominios (yRSC, dPBAP, y hPBAF). Estos mltiples
bromodomenos pueden residir en una sola protena (polibromo)
o distribuirse entre varios (por ejemplo, yRsc1 / 2/4/10), y
abrir la posiblidad de reconocimiento cooperativo de
modificaciones separadas.
Una pregunta central es si los bromo-dominios afectan al
remodelador de focalizacin, la eficiencia de remodelacin o
ambos. En particular, la acetilacin de las histonas aumenta la
eficiencia de la remodelacin por los complejos SWI / SNF
(15) y RNAPII elongacin por yRSC (16).
Los bromodominios remodeladores pueden interactuar con
residuos de histona acetilados especficos. Por ejemplo, el nico
bromodominio presente en la subunidad ATPasa (ySnf2 / Swi2)
de ySWI / NF es necesario para la retencin del re-modelador
en el gen SUC2 (17). Adems, yRsc4 interacta con H3K14ac
in vitro y pro-motes activacin de genes in vivo (18]. Para
SWR1, los bromodomnneos de yBdf1 reconocen un patrn de
acetilacin (incluyendo H3K14ac), que puede influir en la
deposicin de dmeros variantes H2A.Z-H2B en el nucleo-some
apropiado (19).
Por lo tanto, la acetilacin de las histonas podra ayudar a
guiar la localizacin o la eficiencia del proceso de
reemplazo. Hasta el momento, los bromodominios
presentes en los remodeladores ISWI no han sido
conectados a sustratos particulares. El dominio BAH
(homologa bromo-adyacente) se encuentra a menudo
junto a bromodomanos en ciertas protenas re-
modeladoras (Rsc1 / 2, polibromo), pero re-side solo en
otros reguladores de cromatina (por ejemplo, Sir3). La
evidencia estructural y gentica reciente apoya un papel
para el dominio de BAH en el reconocimiento de histonas
(20), pero cmo el BAH pudo cooperar con el
bromodominio no se ha tratado.
Dominio CHD . Los cromodomenos definen a los
remodeladores de la familia CHD, que tpicamente
contienen dos cromodominios en tndem en su trmino
N. Ciertos dominios CHD tndem funcionan como una
unidad estructural para unir una lisina metilada (21, 22);
Los cromodominios en tndem hCHD1 se unen a
H3K4me2 o me3, marcas correlacionadas con la
cromatina activa (22, 23). En la actualidad, hay evidencia
tanto para (24) y contra (23) yChd1 cromodomneos en
tndem vinculante H3K4me; la razn de la diferencia en
estos resultados es an desconocida. Dos cromodominios
residen en Mi-2, sin embargo, los datos actuales sugieren
el reconocimiento de ADN en lugar de metilado colas
(21]. No-tably, Mi-2 carente de sus chromodomains no
logra o remodelar nucleosomes.
Plant homeodomain. El dedo PHD representa un
motivo alternativo de interaccin metil-lisina. En
dNURF, el PHD que reside en la subunidad BPTF
interacta directamente con H3K4me3, estabilizando
BPTF / NURF con cromatina activa (25). Sin embargo,
otros estudios sugieren eptopes alternativos. Por ejemplo,
el PHD de dACF1 reconoce el dominio globular de las
histonas centrales en lugar de las colas (26). Adems,
algunos complejos son altamente dependientes de sus
PHD (por ejemplo, dACF), mientras que otros (por
ejemplo, dMi-2) no lo son. Esta diversidad en los sub-
estados y en los afectos es desconcertante y no resuelta.
Adems, los dedos PHD podran cooperar
funcionalmente con los bromodomnidos de la familia
ISWI y con los cromodominios en la familia CHD. Por
ejemplo, el dedo de PHD y el bromodominio de Tip5, la
subunidad grande de NoRC (complejo de remodelado
nucleoalar), cooperan para reclutar la actividad de
remodelado de NoRC a H4K16ac y coordinar los eventos
que conducen al silenciamiento de ADNr (27).
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HAND-SANT-SLIDE. Esta combinacin de tres
dominios se encuentra en el C ter-menos de
ISWI. El dominio SANT se encuentra en muchas
protenas de la cromatina y est estructuralmente
relacionado con los dominios de unin a ADN de
c-Myb (DBD). Sin embargo, el ADN es
improbable debido a una distribucin
desfavorable de la carga proteica y la ausencia de
residuos clave que contactan con el ADN en c-
Myb (11, 28). En cambio, los dominios SANT se
unen a las colas de las histonas no modificadas
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(11, 28, 29). Los dominios SANT son requeridos
en ySwi3 para la funcin ySWI / SNF, en yRsc8
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para la funcin yRSC y en yAda2 para mejorar la
actividad de HAT yGcn5 a travs de la unin de
cola H3 (29). En dISWI, el SANT do-main
interacta con las histonas, y su dominio
estructuralmente relacionado yuxtapuesto SLIDE
contacta al ADN nu-cleosomal. Curiosamente,
borrado de dominio SLIDE impide dISWI
ATPase y actividades de remodelacin, mientras
que SANT eliminacin mantiene baja actividad
(28]. El SANT-SLIDE de yISW2 interacta con el
sitio de entrada nucleosoma y el ADN de
enlazador (30). Por lo tanto, el tandem SANT y
SLIDE, una combinacin nica de la familia
ISWI, coopera para lograr el reconocimiento de
los nucleosomas y la estimulacin de la actividad
ATPasa. Notablemente, las distribuciones de
carga superficial de los dominios SANT y SLIDE
en yISW2 estn aparentemente invertidas en
comparacin con dISWI, con el dominio ySANT
posiblemente asocindose con ADN y ySLIDE
con histonas (J. Mellor, comunicacin personal).
Interacciones entre dominios y nucleosomas:
orientacin o regulacin?
Las constantes de unin para muchos de los
dominios individuales enumerados
anteriormente estn tpicamente en el intervalo
alto nanomolar a micromolar, lo cual es
probablemente insuficiente para dirigir un
remodelador a un locus par-particular. Sin
embargo, como los remodeladores pueden
contener varios motivos de unin a las histonas,
su uso en combinacin podra, en principio,
proporcionar afianzabilidad significativa tanto
para la fijacin como para la retencin (Figura 3).
Una posibilidad adicional es que las interacciones de modificacin
de dominio ayuden a regular la actividad ATPasa del re-modelador u
otras propiedades de remodelacin; por esta idea, las modi fi caciones
de histonas proporcionan informacin al remodelador en lugar de
nicamente influir en la focalizacin (Figura 3). Adems, para los
remodeladores multidominio, actan todos los actores en sinergia para
"afinar" la actividad o son combinaciones de dominios utilizadas como
mdulos separados dedicados a funciones o loci particulares? Adems,
recientemente se ha demostrado que los dominios remodeladores
reconocen sustratos no histnicos ms adelante), un concepto que
puede estar ms extendido de lo que se aprecia actualmente.
ESTRUCTURAS DE LOS REMODELADORES
Para ISWI, los estudios de reticulacin elegante muestran interacciones
de la ATPasa dos vueltas de la dada nucleosmica (Figura 4a, b) y las
interacciones importantes del dominio SLIDE de ISWI con el ADN del
enlazador (31-33). Esto se representa en la Figura 4b, donde el dominio
SLIDE es el DBD y el dominio ATPasa es el dominio de traslocacin (Tr).
La proteccin por nucleasa y otros ensayos soportan un sitio similar de
interaccin (~ 2 vueltas de la dada) para la ATPasa cat-altica de RSC, as
como un desarrollo extensivo del nucleosoma por el resto del complejo.
Los estudios estructurales que utilizan la mi-croscopia electrnica (EM)
con RSC muestran una cavidad muy grande de dimensiones
nucleosmicas y la presencia de dos conformaciones, que pueden estar
influenciadas por modificaciones de la cola (34-37). Recientes EM
estudios con ySWI / SNF sugieren nucleosome vinculante en una gran
depresin en el remodelador de superficie, con estudios de reticulacin
que revelan el componente de nucleosomas interacciones. Para los
remodeladores familiares SWI / SNF, los estudios bioqumicos y
estructurales sugieren que la unidad de re-modelado es un remodelador
y un nucleo-alguno. Sin embargo, dos copias del complejo familiar
ISWI ACF pueden unirse a un nucleosoma (38, 39), y estas dos copias
pueden interactuar fsicamente entre s, planteando la posibilidad de
que cada subunidad cataltica ISWI mueva el ADN sobre el octamer en
el frente direccin, proporcionando un movimiento de ida y vuelta (G.
Narlikar, comunicacin personal). Aunque se han realizado
considerables progresos, una limitacin de todos los estudios publicados
es la falta de un remodelador-nucleosoma complejo; todas las
estructuras actuales implican el modelado del nucleosoma en el
remodelador.
www.annualreviews.org Chromatin Remodeling Complexes 281
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MECANISMOS DE REMODELADOR
ADN despus de Las preguntas centrales para los mecanismos de
a pasar la dada axis remodelacin son: (a) cmo la hidrlisis de ATP
interrumpe los contactos de histona-ADN y (b)
cmo se utiliza esa propiedad para diversos
Histona Dyad
Dyad
octamer axis resultados de remodelacin (Figura 1). Este tema
axis
90 ha sido revisado extensamente y slo se resume
aqu antes de publicar los ltimos avances.
DNA
Remodeler ATPases son muy similares a los
b conocidos translocases de ADN, y un gran
Cambio conformacional
nmero de experimentos apoyan su uso de la
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liberar y
State 1 DBD State 4 DBD volver a unir translocacin de ADN. De acuerdo con los
modelos de recentor, los anclajes del
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Nuevo ciclo remodelador al nu-cleosoma, y el dominio

de remodelacin
Hinge/Bisagra Hinge ATPasa responsable de la translocacin se une al
ADN en una localizacin en el lado del
Tr Tr nucleosoma, dos vueltas de la dada (Figura 4b,
estado 1). El dominio de la ATPasa / translocasa
Propagacin de permanece anclado en esa posicin fija en el
bucle de ADN en
Formacin de bucle de ADN la segunda mitad octamer, a partir de la cual conduce la
del nucleosoma translocacin direccional del ADN extrayendo el
DBD DBD
ADN del enlazador y bombendolo hacia la
State 2 State 3 diada. Esto puede ocurrir a partir de la accin
Propagacin secuencial o concertada de dos dominios, un
de bucle de DBD que empuja el ADN hacia el nucleosoma
Hinge ADN Hinge
(Figura 4b, estado 1 a 2), creando un pequeo
Tr Tr lazo de ADN en el nucleosoma, y un Tr que
Translocacin bombea ese ADN hacia el nucleosoma dada
del ADN (Figura 4b, estado 2 a 3). De hecho, se han
Figure 4
observado cambios conformacionales durante el
Modelo de movimiento del ADN durante un evento de remodelacin. a) A la
izquierda, una vista lateral de los nucleosomas que hace hincapi en la envoltura ciclo de la ATPasa ISW2 (40). Esto puede crear
de la mano izquierda del ADN (naranja y rojo) alrededor del octamer de la un bucle transitorio de ADN en la superficie del
histona (cilindro transparente gris). El color del ADN cambia de naranja a rojo nucleosoma cerca de la dada, que luego se
al pasar el eje de la diada nucleosmica. A la derecha (y tambin en la parte b), propaga alrededor del nucleosoma por difusin
el nucleosoma gira 90 de acuerdo con el eje y se representa en dos
unidimensional, rompiendo los contactos de
dimensiones. Despus de pasar el eje de la diada, el segundo giro del ADN se
presenta en puntos rojos en lugar de naranja para reforzar la perspectiva de histona-ADN en el borde delantero del bucle y
envolver el ADN. Un asterisco (*) proporciona un punto de referencia en el reemplazndolos en el borde rezagado del bucle
ADN, til para seguir la translocacin del ADN a lo largo de la superficie del ( Figura 4b, estado 3 a 4) (3, 32, 38, 41). Esta
octamer. b) Los Estados 1 a 4 representan las etapas sucesivas que se producen forma de propagacin del bucle requerira la
durante una remodelacin. La accin concertada de un dominio de unin al
interrupcin de slo uno o dos contactos de
ADN (DBD) situado en el ADN del enlazador y un dominio de translocacin
(Tr) situado cerca de la dada genera un pequeo lazo de ADN que se propaga histona-ADN a la vez y proporciona una
sobre la superficie del nucleosoma. El remodelador sufre un cambio explicacin intuitiva para el deslizamiento de
conformacional en su DBD cuando se genera lazo de ADN (estado 1 a estado nucleosomas. Sin embargo, se desconoce si los
2), seguido por la translocacin del ADN a travs del dominio Tr, que pasa el bucles de ADN son tpicamente muy grandes (~
bucle de ADN a la dada (estado 2 a estado 3). El bucle de ADN contina su
100 pb) o pequeos (1-12 pb), una cuestin
propagacin en la segunda mitad de la superficie del nucleosoma por difusin
unidimensional (ver texto). La propagacin en bucle se resuelve entonces en el importante para el mecanismo. En este caso, los
enlazador distal, dando como resultado el reposicionamiento de nucleosomas experimentos con molculas nicas han des-
(Estado 3 a Estado 4). El remodelador restablece su conformacin con tected bucles ms grandes pero an no tienen
contactos de unin originales, listos para un nuevo ciclo de remodelacin una resolucin suficiente para detectar si los
(estado 4 a estado 1).
bucles pequeos son los ms comunes (42, 43).
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Los experimentos de una sola molcula han
demostrado que la di reccin de la translocacin
del ADN en el nucleo-uno puede cambiar; sin
embargo, no est claro cmo se consigue esto; si
esto implica el flip-ping del nucleosoma dentro
del remodelador, un cambio en la
direccionalidad de translocacin, o (para ACF)
alternando cul de las dos subunidades ATPasa
est activamente traslocando, tal vez a travs de la
comunicacin alostrica (39).
Una pregunta clave es cmo la translocacin
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del ADN y la formacin de bucle se regula y
luego se aplica para derivar diferentes resultados
Annu. Rev. Biochem. 2009.78:273-304. Downloaded from www.annualreviews.org
de remodelacin. Por ejemplo, un bucle de ADN
podra permitir que sus chaperones de tono
eliminen el octamer mientras que los contactos
de histona-ADN se interrumpen (44-46). Otra
cuestin es si un pequeo lazo de ADN puede
estar restringido a una posicin en la superficie
ncleo-en la que H2A-H2B residen, facilitando
su sustitucin por un H2A.Z-H2B dmero por el
complejo SWR1 en concierto con un dedique
histona chaperona, por ejemplo, Chz1. Estos
posibles mecanismos, y sus implicaciones, son
reas importantes de estudio futuro. La eyeccin
de histonas ha surgido como un importante
modo de exposicin al ADN y puede lograrse por
re-modeladores SWI / SNF en presencia de
chaperones de histonas (44-46). En este caso, la
vctima de la eyeccin es el nucleosoma unido al
remodelador o posiblemente el nucleosoma
adyacente. Para este ltimo, un mecanismo
especulativo es que la translocacin del ADN que
ocurre en el nucleosoma enlazado podra
eliminar el ADN del nucleosoma adyacente
mediante el desmoldeo (47, 48). Esto podra
resultar en la expulsin del dmero adyacente, o
de todo el oc-tamer, dependiendo de la cantidad
de ADN re-movido desde el nucleosoma
adyacente (42, 43, 49, 50).
Histona chaperona:
protenas que
interactan con las
histonas y que
Otra cuestin mecanicista es cmo la ATPasa del funcionan como
donante y aceptor de
re-modelador est regulada por los determinantes de histonas durante el
las histonas. Un importante elemento conceptual fue la montaje y
estimulacin de la ATPasa ISWI por una regin en la desensamblado de la
cola H4 (residuos 17-19) (51-53) (Figura 3), con cromatina
estimulacin atenuada por la cola acetilada (H4K16ac).
Para yISW2 y yChd1, la acetilacin de H4 disminuye la
actividad ATPasa sin afectar su afi- nidad para el
nucleo-alguno, mientras que la acetilacin de H4
aumenta el remodelado de yRSC (15). Adems, los
remodeladores ISWI estn regulados por la longitud
del enlazador de ADN que emite desde el nucleosoma
(54), una propiedad crtica para establecer el
espaciamiento de los nucleosomas durante el montaje
de la cromatina, como se discute a continuacin. La
regulacin por la longitud del engarce para los
remodeladores de CHD queda por investigar. Es
importante destacar que los remodeladores SWI / SNF
carecen de esta regulacin por la cola H4 o por el ADN
del enlazador y no se uti- lizan en el conjunto de la
cromatina. Por ltimo, investigar la remodelacin de la
fibra nucleosomal plegada es potencialmente de gran
inters (aunque tcnicamente desafiante) debido a la
dispersa "perlas en una cuerda" topografa no puede
ser la forma inicial encontrada por remodeladores in
vivo.
PROCESOS CROMOSMICOS QUE
REQUIEREN REMODELADORES
Una manera til de agrupar las funciones de los re-
modeladores es considerar sus principales funciones:
organizacin de la cromatina (el espaciamiento
consistente de los nucleosomas), o acceso a la
cromatina (movimiento nu-cleosoma o expulsin
para el acceso al ADN) o reestructuracin de la
cromatina (la insercin de variantes de histona para
especializar la regin de la cromatina). Primero
consideramos la organizacin de la cromatina por
remodeladores. Una descripcin general de las
funciones biolgicas de los remodeladores se
proporciona en la Tabla Suplementaria 1 con
Referencias Complementarias (siga el enlace
complementario de la pgina de comentarios
anuales en http://www.annualreviews.org).
ANRV378-BI78-11 ARI
Polytene
chromosomes:
grandes cromosomas,
que resultan de
mltiples rondas de tetrmero H3-H4 unido por dos dmeros H2A-H2B para
replicacin del ADN
sin divisin celular, til
para la cartografa Referencia 55). La evidencia actual demuestra papeles
citolgica de las
caractersticas de la espaciar los nucleosomas despus de la deposicin. En
cromatina
5 May 2009 14:3
Ensamblaje de cromatina
El conjunto de cromatina dependiente de la
replicacin implica la deposicin regulada de nuevos
dmeros H3-H4 por el complejo CAF1 junto con una
chaperona de tono-tono (Asf1 o Nap1), formando un
somtico promueve la regulacin gentica diferencial
formar el nucleosoma cannico (revisado en la
claros para los complejos de CHRAC y de ACF en
depuracin de la variante H3.3 en el pronucleus
algunos sistemas de ensamblaje, el proceso de deposicin
requiere la hidrlisis de ATP por ACF, mientras que en
otros sistemas la deposicin no lo hace; ms bien, la
actividad de espaciamiento proporciona nuevas
ubicaciones para la nueva deposicin (56) (Figura 1).
Notablemente, el complejo dNURF tiene la misma
subunidad cataltica dISWI que dACF y dCHRAC (Tabla
1), pero no promueve el ensamblaje o el espaciamiento
organizado, proporcionando un claro ejemplo de
especializacin funcional por las protenas asociadas.
dCHD1 lleva a cabo el montaje de cromatina procesal in
vitro en conjuncin con la chaperona NAP-1 de la
histona, pero genera una longitud ms corta de la re-
turba del nucleosoma que los productos de la dACF (57).
Curiosamente, Schizosaccharomyces pombe carece de
re-modeladores ISWI pero tiene una familia CHD
ampliada.
La mayora de los experimentos mecansticos se han
centrado en los mononucleosomas, con slo estudios
limitados sobre estructuras de cromatina de orden
superior (58). Con el cromatosoma, la histona
enlazadora estabiliza el nucleosoma y se correlaciona con
la compactacin. En particular, H1 inhibe las actividades
de remodelacin de ySWI / SNF, hSWI / SNF y xMi-2
(59), mientras que la fosforilacin H1 res-cues
remodelacin por ySWI / SNF (60). Curiosamente,
dACF efectivamente desliza chromatosomes, mientras
que dCHD1 no puede (61), una selectividad consistente
con ISWI promover H1 montaje en cromatina in vivo
(57, 62). Adems, la prdida de dACF1 in vivo reduce la
periodicidad de espaciamiento y acorta la longitud de
repeticin nucleosmica (56, 62). Xenopus proporciona
un ejemplo notable de la regulacin de la histona
enlazante durante la embriognesis temprana.
En Xenopus, el conector expresado maternalmente,
su tono B4 no bloquea el acceso del remodelador al
enlazador, permitiendo la remodelacin (63). Este at-
tributo podra promover la totipotencia embrionaria,
mientras que la restriccin por la histona del ligador
durante la diferenciacin (63).
La composicin de la histona central tambin puede
afectar la funcin del re-modelador. Curiosamente, la
masculino de Drosophila requiere la actividad motora
de dCHD1 (64), mostrando un claro papel en el
ensamblaje de novo ncleo-osoma. Sin embargo, los
remodeladores CHD de S. pombe yHrp1 y yHrp3
utilizan ambos la chaperona yNap1 para desmontar
nucleosomas en los promotores y dentro de la regin
codificante (65). Por lo tanto, CHD remodelacin
resultados (as-semiller versus desmontaje) podra ser
influenciado por su cooperacin con histonas
chaperones. Adems, SWI / SNF y ACF son incapaces
de remodelar los nucleosomas que contienen la
variante de macroH2A (66), presente en el cromosoma
X inactivo. En S. pombe, la familia CHD ATPasa
yHrp1 participa en la carga de la variante de histona
H3 CENP-A centromrica y es necesaria para la
segregacin cromosmica adecuada (67). Aqu se
espera con impaciencia la comprensin mecnica de si
y cmo se depositan y organizan los nucleosomas del
CENP-A. Por ltimo, Drosophila RSF, la combinacin
de ISWI y dRsf1, interacta con Tip60 y H2Av, que
puede ayudar en la sustitucin de H2Av mediante la
vinculacin de estos factores (68].
Compensacin de dosis y efectos
cromosmicos
La compensacin de dosis iguala la dosis
gnica del cromosoma X en machos y
hembras. En Drosophila, la doble regulacin
del X macho implica mltiples factores,
incluyendo la actividad de HAT y los factores
que afectan la compactacin del macho X,
incluyendo el dISWI. Curiosamente, las
mutaciones de Iswi o nurf301 causan una
espectacular descondensacin del cromosoma
X macho en las moscas masculinas (69, 70) y
una descondenacin moderada de los
cromosomas mitticos y de politeno (62).
ANRV378-BI78-11 ARI 5 May 2009 14:3
En particular, el dNURF promueve la carga de H1
en los cromosomas in vivo, apoyando la nocin de que
los remodeladores del ISWI desempean papeles
globales en la compactacin cromosmica (62). Por lo
tanto, una pregunta clara es, qu hace que el varn X
dependa particularmente de dISWI?
La respuesta reside en una caracterstica clave de la
compensacin de dosificacin de Drosophila, la hiper-
acetilacin en H4K16 del X masculino por dMOF, un
componente del complejo de compensacin de dosis
de Drosophila (revisado en la Referencia 71). La
acetilacin de H4K16 inhibe la compactacin de la
cromatina de dos formas: H4K16ac inhibe la
formacin de fibras (72, 73) y reduce, pero no suprime,
la actividad de remodelacin de ISWI. El resultado es
un equilibrio finamente ajustado: H4K16ac promueve
el doble aumento en la transcripcin, y aunque la
funcin ISWI est deteriorada, ISWI todava se
requiere para prevenir la descondensacin catastrfica.
Grandes dominios de cromatina
y aislamiento
hSATB1 es una protena arquitectnica nuclear que
forma una estructura en forma de jaula dentro de la
clula nu-cleus y regula los genes plegando la
cromatina en los dominios del bucle. hSATB1 est
ligado al cncer; se correlaciona con metstasis y es un
marcador prog nostic en cnceres de mama.
Curiosamente, hSATB1 se dirige a los remodeladores
hACF y hNuRD a loci especficos para la represin,
mediando la desacetilacin de las histonas y el
posicionamiento de nucleosomas durante varias
kilobases (74).
Las protenas aislantes, tales como hCTCF, dividen
los cromosomas en dominios distintos formando
bucles de cromatina entre los sitios de unin a hCTCF.
hCHD8 interacta in vitro e in vivo con hCTCF.
Adems, hCHD8 se localiza en muchos sitios de unin
a hCTCF in vivo y se requiere para un aislamiento
adecuado en el locus H19 / Igf2 ICR. El complejo
hCTCF-hCHD8 bloquea el efecto de los potenciadores
cercanos de una manera dependiente de la posicin y
afecta a la metilacin del ADN en los sitios de unin a
hCTCF (75). Adems, hCHD8 y dKismet (su ortholog
Drosophila) interactan directamente con -catenina y
regulan negativamente la expresin de genes diana de
-catenina (76). As, hCHD8 puede ser reclutado a loci
por diversas protenas de unin al ADN a la cromatina
regional al-ter.
Replicacin de ADN Replication origin
firing: la iniciacin de
Los nucleosomas pueden inhibir el origen de la
la replicacin del
replicacin in vivo en la levadura (77), lo que sugiere ADN de varias
que los re-modeladores promueven el acceso al origen o localizaciones
ayudan en la progresin de la polimerasa del ADN. De discretas a lo largo de
hecho, ySWI / SNF promueve la iniciacin de la los cromosomas
replicacin en un ensayo de minichromosoma en la Hetocromatina:
levadura (78), pero no ha sido probado en organismos territorios nucleares
en los que la
superiores. Los remodeladores ISWI tienen extensas cromatina se
conexiones con la sincronizacin y el arranque de la condensa y los genes
iniciacin de la replicacin. Por ejemplo, yISW2 se son generalmente
enriquece en los sitios de replicacin activa y ayuda a silenciosos
facilitar la progresin de horquilla de replicacin (79).
En las clulas superiores, un com-plex SNF2H-
HDAC1 / 2 coordina el remodelado de la cromatina
especfica G1 y la desacetilacin de las histonas con el
proceso de iniciacin de la replicacin del ADN en OriP
(80). Similarmente, hNoRC promueve la replicacin
tarda de genes inactivos de rRNA (81). Por lo tanto, la
actividad de remodelacin abre las regiones de la
cromatina para ayudar a establecer el momento de la
fiebre de origen. En particular, hSNF2H tiene dos
funciones: la asociacin con hACF1 para promover la
replicacin del ADN a travs de heterochro-matin (82) y
con hWSTF para dirigir su actividad a los focos de
replicacin en la heterocromatina, probablemente a
travs de una interaccin con PCNA (antgeno nuclear
celular proliferante) (83). Finalmente, se revel
recientemente un papel para yChd1: yChd1 regula
negativamente la replicacin del ADN en levaduras de
una manera que coopera con una histona
metiltransferasa (84).
Los papeles para yINO80 en la replicacin abundan.
Primero, yINO80 se asocia con ori-gins de replicacin y
con horquillas de replicacin estancadas, y los mutantes
ino80 son defectuosos en la reactivacin de horquillas
estacionadas (85). Adems, yINO80 contribuye
activamente a la sincronizacin normal de la fase S y es
esencial para la progresin de la horquilla de repli
cacin bajo condiciones de estrs. Adems, yINO80
mejora la progresin de la horquilla en condiciones
normales, migrando junto con PCNA, y ayuda a
mantener replisome la integridad (86). Por tanto, tanto
hSNF2H como INO80, a travs de sus interacciones con
PCNA, pueden movilizar los nucleosomas detrs de una
bifurcacin de replicacin bloqueada (permitir que la
bifurcacin "respalde") o interrumpir los nucleosomas
antes de la horquilla. Existen problemas interesantes,
como si ambos actan en el mismo bifurcacin de
replicacin o en su lugar estn especializados para
ayudar al replisoma en un territorio de cromatina
particular (es decir, heterocromatina o eucromatina).
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DNA Repair and Recombination
Las lesiones de ADN ocurren a menudo y
amenazan la integridad del genoma, requiriendo
un rpido reconocimiento de los sitios de dao
dentro de la cromatina. Sin embargo, chro-matin
Euchromatin:
realmente facilita la reparacin, con una de las
territorios nucleares en
los que la cromatina est respuestas celulares ms rpidas al dao que es la
en una conformacin fosforilacin de serina 129 de H2A en levadura o
abierta y los genes son serina 139 de H2A.X en vertebrados. Esta
generalmente activos
fosforilacin ayuda a reclutar a los factores de
H2A.X: variante de
reparacin del ADN, as como a los
H2A de baja frecuencia
presente en mamferos, remodeladores de cromatina de las familias SWI /
fosforilada en S139 por SNF e INO80, que faciliten el acceso a los
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quinasas de control de extremos del ADN para las enzimas de
dao de ADN y en Y142
reparacin. Las rupturas bicatenarios (DSB) en el
por WSTF
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ADN se reparan por una de dos vas:
AAA ATPasa / helicasa:
ATPasas multimricas, recombinacin homloga (HR) o unin no
que sufren homloga (NHEJ). HR requiere un alargamiento
ATP-dependientes de ADN accesible largo para el mecanismo de
cambios
bsqueda y emparejamiento de homologa, que
conformacionales para
intuitivamente debe requerir una eliminacin
diversos fines,
incluyendo el despliegue ms agresiva de la cromatina, re-modelado y
de macromolculas y restauracin.
translocacin a lo largo Se ha realizado un extenso trabajo en los
de polmeros
remodeladores INO80 y SWR1, los cuales son
reclutados para romper el ADN y ayudar al
proceso de re-par. Curiosamente, INO80 puede
copu rifiarse con nucleosomas fosfo-H2A, que se
pierden en complejos INO80 carentes de Nhp10
e Ies3 (87). Un papel para Nhp10 o Ies3 en fosfo-
H2A reconocimiento sigue siendo sorprendente,
ya que carecen de un conocidos fosfo-
reconocimiento principal. En particular, el
INO80 de tipo silvestre persiste en el DSB
despus de que el fosfo-H2A disminuye,
sugiriendo que una modificacin alternativa de
las histonas (o protena) confiere retencin de
INO80. La accin de INO80 puede ayudar a
exponer el ADN cerca del DSB a una reseccin de
5-3,, ya que los mutantes ino80 no crean la
sobreexploracin de ADN de cadena sencilla 3,,
un paso crtico en la reparacin del ADN (88).
INO80 tambin facilita la fosforilacin de H2A.X
y permite que la levadura supere la detencin del
ciclo celular despus del dao del ADN, tambin
contribuyendo a los puntos de control del dao
del ADN (89). Por otra parte, en el ratn, YY1
(Yin Yang-1), un factor de transcripcin esencial
para el desarrollo, interacta con mINO80 para
lograr con xito la reparacin del ADN por HR y,
por tanto, preservar la integridad del genoma
(90).
El reclutamiento de SWR1 a DSBs tambin se
ve favorecido por fosfo-H2A, pero SWR1 tiene
papeles alternativos interesantes a los de INO80.
Por ejemplo, aunque la funcin INO80 es
necesaria para el procesamiento final del ADN y
la activacin (91) del punto de control, SWR1 no
lo es. En cambio, SWR1 se requiere para yKu80
carga y libre de errores NHEJ (91).
Sorprendentemente, SWR1 no carga H2A.Z en
nucleosomas en el DSB (91). De hecho, el INO80
elimina ambos nucleosomas fosfo-H2A y H2A.Z
cerca del DSB (89, 91). Adems, la Drosophila
SWR1 ortholog, dTIP60, proporciona una capa
adicional de control y especificidad. dTIP60
contiene histona acetiltransferasas que modifican
la Drosophila H2A.Z (denominada H2Av) y
dTIP60 intercambia fosfo-H2Av por la histona
H2Av no modificada de una manera facilitada
por la acetilacin de fosfo-H2Av (92). En
particular, la levadura yNuA4 contiene varias
protenas relacionadas con dTIP60 pero carece de
una ATPasa remodeladora, lo que sugiere que los
remodeladores superiores (hTIP60 y mam-
malian p400 / Domino) pueden ser complejos
HAT remodeladores complejos, mientras que la
levadura separar estas actividades. Curiosamente,
yNuA4 acepta la cromatina en el DSB antes de la
asociacin yINO80 o ySWR1, revelando la
relacin temporal que puede ayudar en el
reclutamiento o la funcin del remodelador. Para
SWR1 e INO80, interesantes trabajos futuros
incluyen el desconocimiento del papel de las
subunidades conservadas AAA ATPasa / helicasa
Rvb y la adaptacin del trabajo a los mamferos.
En la levadura, los re-modeladores ySWI /
SNF y yRSC asisten a HR: se requiere ySWI / SNF
en los primeros pasos que preceden a la etapa de
invasin de la hebra de HR, mientras que yRSC
juega un papel tardo para completarse (93).
Adems, yRSC facilita yKu70 vinculante, libre de
errores NHEJ (94), y el desalojo de nucleosomas,
dando a yRSC una amplia funcin en ambos HR
y NHEJ reparacin de caminos. Dirigimos al
lector al sndrome de Cockayne tipo B (CSB) en
la seccin Remodelers and Disease Syndromes
para un rol de remodelador adicional. Un
problema no resuelto es cmo las regiones
reparadas se restauran a su estado original de la
cromatina (si es que lo son) despus de la
reparacin.
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Recientemente, una discubrimiento
espectacular e intrigante fue hecha dentro del
complejo de WICH, un remodelador de ISWI
revelado ahora para tener un papel en la
reparacin del ADN. WSTF, un componente del
complejo WICH, tiene una actividad de tirosina
quinasa que implica el dominio WAC, que f
osforiliza la tirosina 142 de H2A.X (95). Durante
la respuesta al dao del ADN, existe una aparente
coordinacin entre las dos fosforilaciones que
afectan al H2A.X; la tirosina 142 se desfosforila
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gradualmente mientras que la fosforilacin de la
serina 139 aumenta (95). Los estudios futuros
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incluirn la identificacin del "lector" de esta
modificacin y si esta fosforilacin afecta la
actividad o orientacin de WICH u otros
factores.
Segregacin cromosmica
Remodeler enlaces a la segregacin de
cromosomas estn creciendo. Por ejemplo, el
hATRX, una protena relacionada con el SNF2, se
une a la heterocromatina centromrica en el
conjunto meitico, promoviendo un huso
meitico bipolar y alineacin cromosmica particulares, cmo promueven transiciones hacia
adecuada (96). En hu-mans, un remodelador de
la familia hSNF2H media la carga de cohesina
(97). Adems, el remodelador familiar yRSC de
SWI / SNF est constitutivamente presente en los
centrmeros y promueve la funcin kineto-core y
la segregacin cromosmica (98). yRSC se asocia
de una manera dependiente del ciclo celular con
brazos cromosmicos e interacta directamente
con la cohesina para preservar la cohesin
cromosmica y promover la segregacin
cromosmica adecuada (99). Sin embargo, se
desconoce el meca- nismo preciso para promover
la carga de cohesina. Finalmente, yINO80
interacta con componentes de telomerasa
multi-tiple para ayudar a regular el
mantenimiento dependiente de la recombinacin
de las estructuras telomricas (100).
REGULACIN DE GENES
La cromatina en muchos (pero no en todos)
los promotores RNAPII se ajusta a una lgica
general, que luego se adapta a la biologa del gen. Centrmero: regin
En primer lugar, las secuencias de ADN, como cromosmica que lleva
los tractos ricos en AT, doblan el ADN de una una variante H3
manera desfavorable a los nucleosomas (101) y especializada (CENP-
crean una regin libre de nucleosomas (NFR) de A), que nuclea el
cinetocoro, para el
~100 pb localizada en el sitio de inicio de la apareamiento y la
transcripcin (TSS), flanqueada por H2A.Z separacin apropiados
variante nucleosomas (vase ms adelante) y de las cromtidas
seguido por arreglos de nucleosomas cannicos hermanas durante la
divisin celular
que se extienden en la regin de codificacin o
en el distal pro-moter (102). Muchos NFR NFR: regin libre de
nucleosomas
tambin contienen sitios de unin para factores
de transcripcin, y un subconjunto signi fi cativo TSS: sitio de inicio de
la transcripcin
(en clulas superiores) tambin ha precargado
RNAPII. Potenciadores distales adicionales
pueden ser envueltos en nucleosomas y
requieren remodelacin para la exposicin. La
transicin al estado activo se acompaa de una
mayor acetilacin de las histonas, prdida
adicional de nucleosomas alrededor de los TSS y
movimientos nucleosmicos significativos tanto
en el promotor como en las regiones
codificantes. Las preguntas clave incluyen: cmo
los remodeladores son dirigidos a promotores
y desde los estados activos y reprimidos, y cmo
se guan en estas tareas por factores de
transcripcin y modificaciones de histonas.
Un concepto importante es el aparente
antagonismo entre remodeladores que organizan
la cromatina y aquellos que desorganizan /
expulsan nu-cleosomas, estableciendo un flujo
dinmico de ensamblaje / desmontaje (44).
yISW2 puede montar / organizar
constitutivamente la cromatina y deslizar as los
nucleosomas sobre el TSS, lo que promueve la
represin transcripcional (103). Sin embargo, la
secuencia desfavorable rica en AT, la presencia
de otros remodeladores y la acetilacin de las
histonas puede promover la eyeccin de
nucleosomas, estableciendo una situacin
antagonista y dinmica que se utiliza en la
regulacin gnica. Como se destac
anteriormente, no hay una familia de
remodeladores para el montaje / organizacin y
otra para la desorganizacin / expulsin, aunque
la mayora de los remodeladores SWI / SNF
carecen de roles de ensamblaje y la mayora de
remodeladores de la familia ISWI (pero no
todos)
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Iniciacin Represin gentica/ Represin del Gen
crtica:
En general, los remodeladores represivos ayudan
transcripcin
iniciada desde a las regiones a agruparse en arrays de
un lugar no nucleosomas, restringiendo el acceso, eliminando
planificado,
los factores de unin al ADN y atrayendo
oculto en la
modificadores de cromatina que ayudan a
secuencia de
reforzar la represin. Por ejemplo, el yISW2
ADN
represivo es reclutado a una gran variedad de
promotores por el represor yUme6 y tambin por
el organizador nucleo-alguno Ssn6-Tup1 (104).
Sorprendentemente, la organizacin de la
cromatina por yISW2 ayuda a prevenir la
transcripcin antisentido de regiones
intergnicas, as como la iniciacin de los sitios
crpticos de iniciacin (105). Adems, yISW2 y
dISWI tambin cooperan fsica y funcionalmente
con una protena HDAC (RPD3) para la
represin de la transcripcin (106). NuRD
contiene la histona deacetylases HDAC1 y
HDAC2, y un pro-tein (MBD3) para el
reconocimiento de la metilacin del ADN,
apoyando fuertemente un papel en silenciar
regiones metiladas. Otro ejemplo notable es el
complejo NoRC, que impone el silenciamiento
del ADNr. NoRC es reclutado a promotores
RNAPI por TTF-I (107); entonces NoRC desloca
el nucleosoma unido al promotor a una po-
sicin desfavorable para la transcripcin y atrae
la actividad HDAC y ADN metiltransferasa de
una manera dependiente de H4K16ac (27, 108).
Finalmente, el complejo SHREC de S. pombe es
importante para el ensamblaje
heterocromatina pericentromrica silenciosa y
contiene una protena relacionada con SNF2
(con un solo dedo PHD) as como protenas
HDAC (109). Mediante un mecanismo separado,
el TBP (protena de unin a TATA) puede ser re-
movido de una manera dependiente de ISWI
para prevenir la reiniciacin de la transcripcin
(110). De forma similar, el complejo yISW1 es
reclutado por yCbf1p para desplazar TBP del
promotor PHO8 (111). Otro atributo de los
promotores reprimidos es la presencia de
nucleosomas variantes H2A.Z, que se ensamblan
antes de la activacin gnica.
Estructuracin de Nucleosomas y orientacin de SWR1
Los remodeladores SWR1 intercambian dmeros H2A.Z-H2B
para los dmeros cannicos H2A-H2B de una manera
independiente de la replicacin, que sirve para especializar las
regiones de la cromatina. En la levadura, este proceso se
produce en ciertos telmeros y puede asistir a antagonizar la
diseminacin de heterochro-matin de telmero termina en
regiones ricas en genes (112-114). Sin embargo, el reemplazo es
ms frecuente en los promotores, donde H2A.Z nucleo-somes
tpicamente fl ank el NFR. Estos nucleo-somes pueden ser
menos estables que los nucleosomas cannicos, lo que facilita la
exposicin y activacin del ADN promotor (19, 115). Por lo
tanto, una pequea regin de la cromatina puede ser
construido en los promotores con alto volumen de
nucleosoma, facilitando el acceso a las secuencias de ADN. Para
remodeladores SWR1, poco se sabe sobre su reclutamiento. En
este caso, la generalidad del reemplazo en los promotores
sugiere fuertemente un atributo de la cromatina (por ejemplo,
aceptacin) o la maquinaria de transcripcin basal en el
reclutamiento de SWR1, aunque los factores de transcripcin
especficos del sitio tambin pueden ayudar a garantizar un
reclutamiento robusto.
Recruitment and Transcription Initiation
La lgica general de los remodeladores en la activacin es el
movimiento, la reestructuracin o la expulsin de los
nucleosomas para exponer el ADN, permitiendo as la unin de
activadores adicionales a potenciadores aguas arriba o
facilitando la unin de la maquinaria de transcripcin basal a
de los promotores por expandiendo el NFR. Aqu, ad-vestir la
evidencia para los remodeladores en la promocin de la
iniciacin y los factores que los reclutan a los promotores.
Para el SWI / SNF, la evidencia gentica apoya fuertemente
a la familia en la activacin, y su co-incidencia en Drosophila
con RNAPII agrega ms apoyo. De hecho, dBrahma es
necesaria para la iniciacin de la transcripcin de la mayora de
los genes en politeno cromosomas (116). El promotor de tar-
geting normalmente precede a la transcripcin y puede ser
independiente de las secuencias promotoras, TBP o RNAPII
holoenzyme (117). Aqu, enfatizamos que no existe un
concepto unificador en cuanto al momento del reclutamiento
de SWI / SNF: En el promotor de HO de levadura, es uno de los
eventos ms frecuentes, mientras que en el promotor de IFN-
es uno de los ltimos factores reclutados (118). Esto ejemplifica
la medida en que el re-modelado de la cromatina se adapta a
genes particulares.
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Para la orientacin, los ejemplos de
interacciones activador-SWI / SNF incluyen
ySwi5 con ySWI / SNF (118), Gcn4p con ySWI /
SNF (119), HSF1 con hSWI / SNF (120), hW-
STF con hWINAC en genes regulados por la
vitamina D (121), y el receptor de
glucocorticoides (GR) con hSWI / SNF (va
BAF60a) (122). Sorprendentemente, GR recluta
hSWI / SNF y luego es desplazado por hSWI /
SNF de una manera peri-odic y cclica (123).
Adems, en el locus yHTA1-HTB1 (histona), la
yHir1p y yHir2p corepressors reclutar ySWI /
SNF para la activacin posterior (124]. Una vez
tarado, ySWI-SNF puede permanecer anclado a
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los nucleosomas promotores-acetilados a travs
de sus bromodomains (17). Por ltimo, yRSC
Annu. Rev. Biochem. 2009.78:273-304. Downloaded from www.annualreviews.org
disminuye la densidad de nucleosomas en los
genes RNAPIII, ayudando a promover su
transcripcin, aunque el mecanismo de
orientacin es desconocida (125).
Los remodeladores particulares de la familia
ISWI activan activacin in vivo (62), tal como
dNURF, que utiliza dNURF301 para interactuar
con muchos reguladores transcripcionales
especficos de secuencia, incluyendo dGAGA,
dHSF (126), el receptor de ecdisona (70) y dKen
(127). Adems, los componentes de dNURF co-
purifican con dTrf2, un homlogo de TBP, para
ayudar a dirigir la expresin gnica dependiente
de dTrf2 (128). Para la familia CHD, los enlaces
funcionales en S. cerevisiae son principalmente
para promover el alargamiento; sin embargo, los
estudios en S. pombe muestran claramente un
papel de los remodeladores de CHD en la
expulsin de nucleosomas en los promotores
para estimular la activacin (65). Los enlaces
adicionales a la activacin provienen del
remodelador relacionado con CHD8 dKismet,
que probablemente acta justo antes de la
transicin al alargamiento (129). Curiosamente,
la actividad de remodelacin de hINO80 puede
ser reclutada por YY1 para obtener acceso a sus
sitios de unin para activar la transcripcin
(130). Por ltimo, el trabajo sobre los genes
estimulados con lipopolisacridos en los
macrfagos revel un ejemplo notable de co-
reclutamiento de remodeladores, con los
remodeladores SWI / SNF y Mi-2 actuando de
manera antagonista para atenuar la induccin del
gen (131).
Elongacin de la transcripcin
Los nucleosomas representan una barrera para la elongacin
de la transcripcin. Sin embargo, las regiones transcritas no son
tpicamente despojado de nucleosomas para facilitar el paso de
RNAPII, ya que la falta de nucleosomas permitira la promiscua
iniciacin gentica interna. Por el contrario, los nucleosomas
son tpicamente chaperoned alrededor de alargamiento
RNAPII, con expulsin ocasional parcialmente equilibrado por
re-ensamblaje. Para la familia CHD, los cuatro miembros
dCHD colocalize con RNAPII a los sitios de transcripcin
activa en cromosomas polytene (12, 132). dCHD1 se colocaliza
con el RNAPII elon-gating y tiene la capacidad de ensamblar
los nucleosomas in vitro (57, 129). Los estudios de levadura
proporcionan un fuerte apoyo, ya que yChd1 se localiza en
regiones transcritas y muestra muchas interacciones
funcionales y fsicas con factores de alargamiento (133). En las
clulas superiores, los nucleosomas de la variante H3.3
reemplazan los nucleosomas cannicos en la regin codificante
de una manera independiente de la replicacin (134). Aqu, es
importante determinar si el montaje H3.3 en las regiones de
codificacin se basa en remodeladores CHD.
yISW1 puede tener dos propsitos: el ensamblaje en yISW1a
para reprimir la iniciacin mediante la posicin de un
promotor proximal dinucleosome y as-sembling en yISW1b
para ayudar en el promotor de liquidacin (135). Para SWI /
SNF, hSWI / SNF claramente promueve la elongacin en
humanos hsp70 (136) y tambin tat-dependiente elongacin del
promotor del VIH (137]. Las funciones en elongacin en la
levadura son apoyadas por experimentos genticos con ySWI /
SNF (138) y experimentos in vitro con yRSC (16). Sin embargo,
cuando se trat, estos remodeladores SWI / SNF promovieron
la eyeccin de nucleosomas. Una pregunta clave es cmo la
acetilacin podra guiar esta eyeccin.
REGULACIN DE LA ACTIVIDAD DEL
REMODELADOR
Las subunidades no catalticas remodeladoras pueden regular la
actividad ATPasa y / o influir en la reaccin y los productos de
remodelacin (Figura 3). Por ejemplo, dACF1 tiene dedos PHD
que estabilizan las interacciones con la superficie del
nucleosoma (26), potencian el deslizamiento de los
nucleosomas y afectan la direccionalidad del movimiento de los
nucleosomas (26, 56). De acuerdo, el dNURF301 tambin
facilita el deslizamiento de nucleosomas (126).
www.annualreviews.org Chromatin Remodeling Complexes 289
ANRV378-BI78-11 ARI 5 May 2009 14:3
Interesantemente, hACF1 promueve un espaciamiento nu-
cleosome ms eficiente al permitir que el deslizamiento ocurra
dentro de un intervalo ms amplio de longitudes de
enlazadores de ADN, mientras que ninguna subunidad tiene
esta funcin en hSWI / SNF (139). Un reciente estudio in vitro
compar muchos com plexos humanos que contenan
hSNF2H (hACF, hCHRAC, hWICH y hRSF) y demostr que
las subunidades no catalticas regulan generalmente el
hSNF2H a travs de su interaccin con el ADN del engarce
que sale del nucleosoma, lo que es probable impacta sus
funciones in vivo (140). CHRAC contiene dos protenas
adicionales de doble histona, que mejoran la actividad de
deslizamiento en relacin con ACF (141-143), probablemente
por unin y doblado del ADN que emerge del nucleosoma. De
hecho, yDpb4 de yISW2 ancla a extranucleosomal ADN (144].
Por lo tanto, los remodeladores de la familia ISWI a menudo
contienen una subunidad que regula la actividad de la ATPasa
al interactuar con el ADN del enlazador, potenciando y
extendiendo una propiedad intrnseca de la propia ISWI, para
afectar el espaciamiento de los nucleosomas y afectar la
estructura de la cromatina de orden superior. Con un
mecanismo similar a las subunidades del doblez de histonas,
las protenas HMG (grupo de movilidad alta), o dominios
presentes en las subunidades del remodelador, tambin
pueden aumentar la capacidad de los remodeladores para
unirse al ADN nucleosmico y mejorar sus actividades de
deslizamiento.
Actina y Protenas Relacionadas con Actina
La actina es una protena abundante que trabaja con el
complejo Arp2 / 3 para filiar los filamentos de actina en el
citoplasma. Sin embargo, la actina y ciertas ARP tambin son
nucleares. Sorprendentemente, todos los ARPs nucleares son
componentes de los complejos SWI / SNF e INO80 de
remodelacin de la cromatina familiar (Tabla 1) (8, 112, 145,
146). En contraste con la actina, los ARP remodeladores
tpicamente no se unen o hidrolizan ATP. Actina y ARPs se
unen directamente a uno de los dos dominios en el
remodelador ATPasa: la HSA o la insercin larga (Figura 3].
Los dominios HSA son necesarios y sufi- cientes para la unin
selectiva de la mayora de las ARP y actina al remodelador. Sin
embargo, para los remodeladores de la familia INO80, se
requiere el largo dominio de insercin (dentro de la ATPasa)
para la asociacin de una ARP adicional. La unin de ARPs
directamente a la subunidad AT-Pase plante la posibilidad de
que los ARPs podra regular la actividad ATPasa (147-149).
Un elegante estudio sobre yINO80 revel que las ARPs
promover la remodeladora ATPasa actividad, el ADN
vinculante, y la movilizacin de nucleosomas (149]. Adems,
Arp5 parece ser contratado para ensamblar un complejo
funcional INO80 por Rvb2 AAA-ATPases (147). Los frmacos
que afectan la funcin de la actina tambin disminuyen la
actividad de ATPasa de hSWI / SNF, argumentando que la
actina tambin regula la ATPasa del remodelador. Los ARPs
en SWR1 y RSC regulan positivamente sus actividades de
remodelacin (148, 150), sugiriendo esto como una propiedad
comn. Curiosamente, para RSC y SWI / SNF, el remodelador
cataltico ATPasa y las dos ARPs forman un mdulo estable
capaz de moderado nucleosome remodelacin actividad (49].
Una funcin de ARPs en la interaccin de histonas tambin
tiene apoyo, ya que algunos ARPs se inform que tienen
actividad histona vinculante in vitro (151]. Sin embargo, an
no est claro cmo se vinculan los ARPs a sus tonos
particulares, pero es digno de estudio adicional.
Sigue siendo curioso por qu los remodeladores usan
protenas relacionadas con la actina para regular la
remodelacin de la cromatina. Una posibilidad es que los
ARPs en los remodeladores interactan con ARPs en otros
remodeladores (o en complejos HAT) para unir complejos y
coordinar sus funciones (150). Otra es una funcin en el chro-
matin de orden superior basado en la observacin de que el
fosfatitidinosino estimula la unin del complejo de hBAF a los
extremos de filamentos de actina y puntos de ramificacin
(152). An as, identificar los lig-ands precisos para ARPs-
actina es crtico para entender por qu se usan ARPs para
regular la actividad de la ATPasa del remodelador.
Modificaciones postraduccionales de remodeladores
Un tema familiar para los remodeladores es su reconocimiento
de las histonas modificadas. Sin embargo, un tema emergente
es la modificacin postraduccional de los remodeladores
mismos, que sirven para regular las actividades y la funcin del
remodelador.
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Fosforilacin. El primer ejemplo de fosfo-regulacin de
un remodelador fue la fosforilacin mitica de hSWI3 y
hBRG1 por hERK1, que inactiva hSWI / SNF (Figura 3),
con posterior desfosforilacin por hPP2A restauracin de
la actividad de remodelacin (153, 154).
Simultneamente, la fosforilacin de hBRM, la subunidad
cataltica alternativa de hSWI / SNF, conduce a la
degradacin de hBRM (154). Adems, la fosforilacin de
ySnf5 en ySWI / SNF se produce en G1, y los mutantes
snf5 muestran detencin del ciclo celular; sin embargo,
no se ha establecido el vnculo entre la fosforilacin de
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ySnf5 y la progresin. La fosforilacin de dMi-2 por
dCK2 es constitutiva, aunque la desfosforilacin aumenta
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la actividad ATPasa y la movilizacin de nucleosomas
(155). Sera interesante determinar si este mecanismo
regulador se extiende a otros remodeladores de CHD
(155). Las quinasas Mec1 / Tel1 coordinan la respuesta al
dao del ADN mediante la fosforilacin de las protenas
de reparacin y de control del ADN. Curiosamente, estas
quinasas tambin fosforilan la subunidad yIes4 de
yINO80 bajo condiciones dainas del ADN (Figura 3), lo
que ayuda a activar los puntos de control del dao del
ADN sin promover la reparacin del ADN en s.
Acetilacin. La regulacin de los remodeladores por los
HAT es un rea emergente (Figura 3). Por ejemplo, el
hBRM es acetilado en su extremo C por hPCAF para
limitar la funcin hSWI / SNF, lo que reduce el
crecimiento celular y la activacin transcripcional (157).
Adems, yRsc4 tiene un bromodominio esencial en
tndem, con un bromodominio unindose a H3K14ac,
mientras que el otro bromod-omain se une a K25ac
dentro de su propio trmino N, con yGcn5 aadiendo
ambas modi fi caciones. En particular, la unin de K25ac
en un bromodominio inhibe la unin de H3K14ac en el
otro, sugiriendo que yGcn5 puede promover o deteriorar
la interaccin de yRSC-nucleosoma, tal vez afectando el
tiempo de residencia de yRSC en sitios de remodelacin
(158). dISWI puede ser acetilado in vitro e in vivo por
dGcn5 y puede contribuir a una funcin de dNURF
durante la condensacin cromosmica metafase (159).
Estos estudios iniciales abren las posibilidades de HAT
que corregen tanto a los re-modeladores como a sus
sustratos nucleosmicos.
www.annualreviews.org Chromatin Remodeling Complexes
Parilacin./PARylation Curiosamente, dISWI es poli-ADP-
ribosilado (PARylated) por la enzima PARP. Parlyated ISWI
muestra reducida nucleosome vinculante fi nidad, as como
menor ADN y nucleosoma estimulada ATPasa actividad
(Figura 3]. Adems, la cantidad de dISWI unido a la
cromatina es afectada por la actividad de la PARP, lo que
sugiere que PARP y dISWI podran competir por sitios
comunes de cromatina y antagonizar en la condensacin de
cromosomas (160). Por lo tanto, las modificaciones del
remodelador son cada vez ms frecuentes y es probable que
se expandan.
REMODELADORES EN DESARROLLO
La regulacin espacial y temporal de la expresin gnica es
decisiva para lograr el desarrollo corporal normal, la
organognesis y la diferenciacin celular. Esto requiere la
conversacin cruzada entre la maquinaria transcripcional y
los complejos implicados en la regulacin del estado de la
cromatina. Los estudios genticos positivos en las moscas
establecieron roles generales e importantes para los
remodeladores en la regulacin gnica durante el desarrollo
(revisado en la Referencia 161). Aqu, ofrecemos avances
recientes en otros sistemas de modelos.
Desarrollo de plantas
Los estudios de plantas se han centrado principalmente en los
enfoques genticos en Arabidopsis thaliana (revisado en la
Referencia 162). De los cuatro ATPases identificados como
posibles remodeladores en A. thaliana, slo BRM contiene la
firma C-terminal bro-modomain de la familia SWI / SNF. El
relacionado SYD ATPasa se expresa en el desarrollo
temprano, y una versin truncada de la protena es pre-
dominante en las plantas adultas. brm y syd mutaciones
confieren muy pliotrpico de desarrollo defectos que son en
gran parte no superposicin, lo que sugiere diferentes genes
objetivos. En particular, la ATPasa BRM es esencial para el
desarrollo y la reproduccin correctos de las fl ores. Sin
embargo, a diferencia de los animales, ninguna de las dos
principales ATPasas de plantas aSWI / SNF (aBRM y aSYD)
desempea una funcin esencial en la etapa embrionaria.
291
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CARGAR/ aDDM1 es una familia notable SNF2 ATPasa; mutaciones
CARGA:
en aDDM1 causa la hipometilacin de ADN de muchas
coloboma,
defecto regiones repetidas y la hiperetilacin de ciertas regiones de baja
cardaco, atresia copia, propiedades dignas de intensa investigacin adicional.
coana, Hasta el momento, aDDM1 es la nica planta ATPasa
crecimiento y demostrado remodelar la cromatina in vitro (162). aBSH,
desarrollo
implicado en el control de los genes que responden a la auxina,
retardado,
hipolosia es la nica protena similar a hSNF5 y, por tanto, puede
genital, significar aSWI / SNF.
anomalas en
los odos /
sordera Fuera de la familia SWI / SNF, PICKLE, un remodelador
CHD3, reprime la expresin de los genes asociados a las
semillas durante la germinacin, regulando la transicin del
desarrollo embrionario al desarrollo vegetativo. PICKLE
parece actuar independientemente del regulador del
crecimiento de las plantas giberelina y promueve la deposicin
de la marca H3K27me3 en plntulas germinantes y plantas
adultas (163). Esto muestra una interesante contribucin de un
remodelador a la regulacin del desarrollo mediante la
represin con una marca de silenciamiento depositada de una
manera dependiente del remodelador. Otros enlaces a los
remodeladores que promueven el desarrollo de las plantas
residen en la Tabla 1 suplementaria. Es evidente que es
necesario purificar y caracterizar bioqumicamente a los
remodeladores de plantas.
Desarrollo de Animales
Knockout estudios en ratones de apoyo a los papeles
importantes para los remodeladores. Para SWI / SNF, Brg1 es
esencial, mientras que los ratones que carecen de Brm mostrar
el crecimiento y la proliferacin celular anormalidades (7).
Para ISWI, Snf2h es esencial. Para CHD, knockouts Chd4 /
Mi-2 son viables, pero muestran defectos hematopoyticos e
inmunes. Chd7 knockouts causa sndrome de CHARGE (ver
be-low), y Chd8 es esencial. Muchas subunidades catalticas
siguen siendo probadas, al igual que muchas combinaciones de
mutantes dobles para evaluar la redundancia.
Los genes Hox controlan y regulan el patrn segmentario
durante el desarrollo. La expresin del gen Hox es mantenida
por dos grupos de protenas reguladoras presionadas de forma
ubicua: el grupo poli-peine de represores y el grupo de
activadores trithorax. En particular, la mayora de las protenas
del grupo trithorax estn involucradas en el remodelado chro-
matin o la modificacin covalente de los nucleosomas.
dNURF, miembro del grupo trithrox, se basa en la
trimetilacin de H3K4 para mantener los patrones de
expresin gnica de Hox durante el desarrollo (25), y
dNURF301 ayuda a los genes selectores hometicos
activos (70). Por el contrario, dMi-2 tambin es
necesario para la represin de los genes Hox y puede
ayudar a transmitir la represin de la brecha inicial
protenas a las protenas polycomb (164).
Ms all de la regulacin global del plan del cuerpo, las
actividades de remodelacin de la cromatina
contribuyen a la diferenciacin apropiada de los tejidos
y al desarrollo de los rganos. En Xenopus laevis, el
equilibrio y el lmite a lo largo del eje animal-vegetal en
la gastrulacin entre el mesodermo y la formacin del
neuroectodermo son controlados por Chd4 / Mi-2
abun-dance (165). Por lo tanto, los genes que responden
a (o crear) seales morfognicas en territorios espaciales
durante la embriognesis requieren remodeladores para
su correcta regulacin.
CONSTRUCCIN DE REMODELADORES
ESPECFICOS PARA LA DIFERENCIACIN
CELULAR Y
AUTO-RENOVACIN
Los remodeladores y la composicin de la cromatina
contribuyen claramente a la regulacin de la
pluripotencia, la autorrenovacin y el compromiso de
linaje. Un importante tema emergente es la construccin
de remodeladores especficos de tejidos: Remodeladores
en una subunidad de paraloga particular de una familia
de subunidades relacionadas, que luego especializa el
complejo para tareas especficas de tejido. Este tema
aparece particularmente importante en las transiciones
entre los estados de desarrollo, ya que las alteraciones en
la composicin de la subunidad ayudan a diferenciar. La
lgica de esta transicin es similar a la lgica de las
cascadas transcripcionales, mediante la cual la expresin
y la utilizacin de nuevos factores de transcripcin
promueven el establecimiento y mantenimiento del
nuevo estado.
Los complejos hSWI / SNF proporcionan varios
ejemplos interesantes de este principio. Un switch spec-
tacular en la composicin de la subunidad se produce
durante la transicin de progenitores neurales a las
neuronas postmitotic: BAF45a y BAF53a estn presentes
slo en progenitores e intercambiados por BAF45b y
BAF53b en las neuronas postmitotic (9) (Figura 5].
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Es importante destacar que este cambio en la

expresin de la subunidad no se correlaciona
simplemente con el estado de diferenciacin, sino
que ayuda a determinar el destino. Ser
interesante probar si la expresin forzada de
BAF45a-53a puede revertir el destino de neurona Central
VZ
a progenitor. El BAF53b es tambin esencial para canal P
la formacin de patrones dendrticos neuronales
(166). La prdida de BAF250a resulta en la PMZ N
detencin temprana del desarrollo embrionario
en ratones y en la prdida especfica de linaje de
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pluripotencia y auto-renovacin (167). A

diferencia del complejo BAF, el complejo PBAF BAF45a
BAF45b
Annu. Rev. Biochem. 2009.78:273-304. Downloaded from www.annualreviews.org

no es esencial para la embriognesis temprana y BAF45c

BAF53a
BAF53b
la pluripotencia de clulas ES (embrionarias). Sin Notocorda
embargo, slo PBAF facilita la activacin
transcripcional por receptores nucleares in vitro.
Figure 5
Adems, la regulacin de la expresin de genes
Un cambio en la composicin del remodelador hSWI / SNF durante la
selectivos de respuesta al interfern por PBAF
diferenciacin neural. Representacin esquemtica de una seccin transversal de
requiere una subunidad especfica de focalizacin la mdula espinal E12.5 de ratn mostrando expresin mutuamente exclusiva de
BAF200 (168). subunidades particulares de hSWI / SNF en dos zonas. Los progenitores
Los complejos hSWI / SNF estn implicados neuronales proliferantes (P) se originan de la zona ventricular (VZ),
en la induccin mediada por MyoD de la expresndose especficamente BAF45a y BAF53a. Estas clulas progenitoras
migran lateralmente a la zona postmitotica (PMZ) a medida que salen de la
diferenciacin muscular, convirtiendo las clulas
mitosis y experimentan diferenciacin a las neuronas (N), expresando
no migenas en fibras musculares (169). exclusivamente subunidades homlogas alternativas BAF45b, BAF45c y BAF53b
Curiosamente, la unin de MyoD se produce en (inspiradas en la Referencia 9).
dos etapas: Primero, MyoD se asocia
indirectamente con el locus miognico (falta de
Por lo tanto, MTA3 juega un papel clave en la interaccin con los
unin estable), luego recluta hSWI / SNF para
principales genes reguladores que determinan el destino celular. Las
remodelar la cromatina, lo que finalmente
alteraciones de la composicin de subunidades de los complejos pueden
conduce a la unin estable de MyoD a su sitio
ser una parte crtica activa del proceso, estableciendo programas
cognado (170). Este es un intrigante concepto de
transcripcionales especficos de tipo celular (171).
orientacin, que debe ser probado para otros
Sorprendentemente, las clulas madre embrionarias de ratn que
factores de transcripcin.
carecen de MBD3-NuRD muestran auto-renovacin persistente (173).
Los complejos NuRD tambin muestran
Adems, Mi-2 / NuRD regula los genes clave de auto-renovacin en
muchos roles de diferenciacin. MTA3 es una
las clulas madre hematopoyticas y el cebado del linaje en el sistema
subunidad especfica de tipo celular del complejo
hematopoytico (174). Por lo tanto, NuRD puede tener un papel global
Mi-2 / NuRD, y en los linfocitos B MTA3
en el silenciamiento de genes, que es importante para el compromiso de
interacta con el regulador maestro de la
linaje de las clulas madre embrionarias. El trabajo significativo se hace
diferenciacin de clulas B, BCL-6. Esto se dirige
en las muchas subunidades y isoformas de la NuRD no caracterizadas
a la represin por el complejo Mi-2 / NuRD,
en relacin con las marcas epigticas.
previniendo la diferenciacin terminal en las
clulas plasmticas hasta que se produzcan
seales apropiadas (171). Sorprendentemente, el
destino celular puede ser invertido; las clulas
plasmticas pueden reprogramarse en linfocitos
B expresando BCL-6 mientras MTA3 sea
funcional (171). Adems, MTA3 reprime los
genes implicados en el fading clulas epiteliales
mamarias a las clulas de cncer de mama (172).
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REMODELADORES Y SNDROMES DE ENFERMEDADES  El sndrome CHARGE, un trastorno autosmico

Varios trastornos del desarrollo multisistmico, denominados sndromes,
se han vinculado a mutaciones que afectan a la seleccin y funcin de los
remodeladores de la cromatina. Aqu, notamos que hemos limitado
nuestro tratamiento a protenas relacionadas con SNF2 que estn
implicados como re-modeladores de cromatina en lugar de simplemente
por homologa en su dominio ATPasa.
dominante, se ha relacionado recientemente con la
haploinsuf fi ciencia de CHD7, que codifica la
familia CHD ATPasa CHD7 (179). Los modelos
de ratn que imitan el sndrome CHARGE
sugieren que los niveles de expresin de CHD7
son crticos para la patognesis evolutiva.

 El COFS (sndrome cerebro-oculo-facio-esqueltico) y CSB se caracterizan

por sensibilidad UV, cataratas, fallo del crecimiento y degeneracin
neurolgica. Las mutaciones en estos factores impiden una correcta
reparacin de la transcripcin, ya que son necesarias para ayudar a
RNAPII a superar los bloques de alargamiento de la transcripcin oa
disociarse del ADN para permitir el acceso a la maquinaria de reparacin
(175). CSB interacta directamente con las histonas de ncleo, remodela
los nucleosomas de una manera dependiente de ATP (176), y adems
envuelve el ADN, lo que sugiere que CSB puede perturbar los
nucleosomas.
 cnceres de mama, y
El sndrome ATRX (retraso mental ligado a la -talasemia) y el sndrome de
la -talasemia son causados por mutaciones en ATRX, una ATPasa
relacionada con SNF2 con un PHD. ATRX se localiza en het-ericromatina
centromrica durante la interfase y la mitosis y tambin en rDNA durante la
metafase. ATRX se asocia con el cofactor de transcripcin Daxx, que podra
aumentar la accesibilidad al ADN nucleosmico en los promotores diana de
Daxx (177). De manera muy interesante, las mutaciones ATRX cambian los
patrones de metilacin del ADN en ambas direcciones, disminuyendo la
metilacin en el ADNr mientras aumenta la metilacin en varias secuencias
altamente repetidas. Adems, en las clulas madre espermatogoniales, ATRX
ayuda a mantener la represin transcripcional en los sitios de
heterocromatina constitutiva que portan H3K9me, incluso en ausencia de
metilacin del ADN Cairns (178). Por lo tanto, ATRX puede funcionar en las
clulas germinales para reprimir heparrocromatina pericntrica de una
manera que tambin afecta a los patrones de metilacin del ADN.
REMODELADORES Y CNCER
Los papeles para los remodeladores en el cncer
estn bien estudiados (revisados en la
Referencia 180), y comenzamos con el complejo
NuRD. NuRD est vinculado con metstasis
como metstasis asociado a pro-teins, MTA1-3,
son componentes de NuRD, y su sobreexpresin
se asocia con el comportamiento invasor cellu lar
en mltiples cnceres (13). Por ejemplo, la
expresin de MTA3 se correlaciona con la
expresin del receptor de estrgeno (ER) en
MTA3 se asocia con
NuRD de una manera ER dependiente. En
respuesta a la estimulacin ER, MTA3 tambin
inhibe directamente la transcripcin de Snail, un
regulador maestro de las transiciones epitelial a
mesenquimal, un paso crtico en la metstasis
(172). Sin embargo, si estas funciones MTA3 se
producen a travs de MTA3 en NuRD sigue sin
resolverse. Esta advertencia tambin se aplica al
proceso de diferenciacin de clulas B, discutido
anteriormente (171). Otro remodelador de CHD,
CHD5, se expresa predominantemente en el
tejido neural y se ha caracterizado como un
supresor tumoral que regula positivamente otros
genes (como los supresores de tumores p16 y
p19) asociados con neuroblastoma (181).

 El sndrome de Williams-Beuren es un trastorno autoso-mal dominante

caracterizado por estenosis artica supravalvular, estenosis arteriales
pulmonares perifricas, dismorfismo, deficiencia mental y de crecimiento,
metabolismo aberrante de la vitamina D e hipercalcemia. Entre los 28 genes
perdidos por delecin heterozigtica est el gen que codifica WSTF, un
factor de transcripcin que recluta complejos WINAC que contienen BRG1
y BRM a promotores regulados con vitamina D (121) y recluta hSNF2H en el
complejo WICH a focos de replicacin heterocromticos 83). Estudios
adicionales son necesarios para aclarar si el sndrome es causado por la falta
de orientacin por WSTF o aumento de hSNF2H libre.
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Se ha prestado mucha atencin a hSNF5 / INI1, una subunidad

dNURF regula el desarrollo de clulas
sanguneas larvales mediante la represin de
genes objetivo STAT92E (70). La ausencia de
dNURF provoca una transformacin neoplsica
de los hemocitos circulantes, conduciendo a una
sobre-proliferacin de clulas sanguneas que
pueden generar tumores melanticos (70).
Durante la respuesta normal a patgenos, la va
JAK / STAT est activada pero debe atenuarse en
ausencia de patgenos para prevenir tumores
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central comn a todos los complejos hSWI / SNF que
desempea un papel crtico en la regulacin del ciclo celular y la
supresin tumoral (revisado en las Referencias 7 y 182). Es
importante destacar que la prdida biallica de Snf5 es una
caracterstica constante de los tumores rabdoides humanos
malignos agresivos (TRM) (183). Adems, los ratones Snf5 - / -
desarrollan cnceres agresores que se asemejan a MRTs
humanos, y mSNF5 participa en mltiples procesos que
implican la estabilidad del genoma y el control del ciclo celular
(182). El trabajo en levaduras apoya un papel estructural para

melanticos. Aqu, el representante de ySnf5 en el ensamble complejo ySWI / SNF y el control del ciclo
transcripcin dKen recluta dNURF para reprimir celular. Sin embargo, precisamente cmo SNF5 regula SWI /
Annu. Rev. Biochem. 2009.78:273-304. Downloaded from www.annualreviews.org

un subconjunto de STAT-genes de respuesta
(127), la prevencin de la activacin hasta que los
umbrales de seal se alcanzan. Claramente, la
NURF humana debe ser investigada para una
funcin similar.
Se han descrito mutaciones especficas en
Brg1 en las clulas de cncer de mama, pulmn,
pncreas y prstata, con esfuerzos ahora
centrados en genes implacables y sus
contribuciones a los cnceres.
SNF remodelacin sigue siendo poco clara y es de gran
importancia. Adems, el hSWI / SNF interacta fsicamente con
supresores de tumores conocidos y oncoprotenas (RB, BRCA1,
c-MYC, MLL), que pueden estar alterados en los mutantes Brg1
o Snf5. En conjunto, se ha logrado mucho progreso en la
vinculacin de las mutaciones del remodelador al cncer. Sin
embargo, en la mayora de los casos, un desafo futuro es
identificar los genes diana directos que estn mal regulados
debido a mutaciones del remodelador, y otro desafo es mostrar
cmo contribuyen al desarrollo del cncer, que es crtico para
disear terapias para compensar estas mutaciones .

PUNTOS RESUMEN
1. Los remodeladores empaquetan el genoma, especializan las regiones de la cromatina, y proporcionan la
accesibilidad regulada del ADN en regiones empaquetadas.
2. Los modificadores y remodeladores de cromatina trabajan en conjunto para dirigir la dinmica de los
nucleosomas. Los determinantes de los nucleosomas y las modificaciones covalentes son reconocidos por los
remodeladores y pueden usarse tanto para dirigir como para regular la reaccin de remodelacin.
3. Los remodeladores son translocases de ADN dependientes de ATP, anclndose en una posicin fija en el
octamer de histonas y bombeando bucles de ADN alrededor del nucleosoma, lo que permite mltiples resultados
de remodelado.
4. Los procesos cromosmicos complejos requieren mltiples remodeladores. Varios remodeladores son
reclutados a sitios de dao del ADN, donde tienen papeles nicos y solapados en ayudar a los muchos pasos de la
reparacin del ADN. Los remodeladores tambin se utilizan para mltiples etapas en la replicacin del ADN,
incluyendo la iniciacin de la replicacin en la heterocromatina, la progresin normal de la horquilla y para
superar los bloques de replicacin.
ANRV378-BI78-11 ARI 5 May 2009 14:3

5. Para la regulacin transcripcional, los remodeladores especializados pueden tener funciones

antagnicas: los que organizan la cromatina y restringen el acceso al ADN (que promueve la
represin) y los que desorganizan / expulsan los nucleosomas (promoviendo la activacin).
6. 6. Las clulas alteran la composicin de subunidades de sus remodeladores para activar
genes que promueven la diferenciacin especfica del tejido y para reprimir los genes que
refuerzan la autorrenovacin.
7. 7. Es probable que los sndromes sean causados por la regulacin inadecuada de muchos
genes. Esto puede resultar de una mala regulacin de la estructura de la cromatina, causada
por mutaciones en un remodelador de cromatina.
8. 8. Las mutaciones en subunidades particulares de un remodelador de la cromatina pueden
conducir a tipos especficos de cnceres, lo que sugiere que ciertas subunidades contribuyen
a programas transcripcionales distintos que regulan el crecimiento o la diferenciacin.

CUESTIONES FUTURAS
1. Se necesita una comprensin ms precisa de las subunidades del remodelador. Especficamente, si
las subunidades remodeladoras contribuyen a la orientacin, la regulacin de la remodelacin o las
interacciones con otras protenas de la cromatina. Adems, si las modificaciones de histonas son
reconocidas e interpretadas por el remodelador en combinaciones sigue siendo poco clara.
2. Necesitamos una mejor comprensin de la formacin y propagacin del bucle de ADN durante el
remodelado, lo que puede lograrse mediante el anlisis de una sola molcula y estudios estructurales
de alta resolucin de los complejos remodelador-nucleosoma.
3. El campo debe explorar cmo los remodeladores trabajan sinrgicamente o antagnicamente,
especialmente en la transcripcin y la reparacin del ADN, ya que la cromatina pasa a travs de
diferentes estados de cromatina durante estos procesos.
4. Nuestra comprensin del desarrollo ser mejorada por saber cmo los cambios de composicin
en los remodeladores adaptan sus roles en la diferenciacin tisular especfica.
5. Investigacin adicional en la conexin entre remodeladores y chaperones de histonas mejorar
nuestro conocimiento del montaje y desensamblaje de la cromatina.
6. Debemos determinar las funciones nicas de los remodeladores en la cromatina de orden
superior, para descubrir nuevas funciones para los remodeladores que no son evidentes en los
estudios sobre mononucleosomas. Adems, debemos identificar los remodeladores que ayudan a
construir regiones cromosmicas especficas, como la cromatina centromrica.
7. El aislamiento de los intermedios de la reaccin ayudar al campo a entender mejor el mecanismo
del intercambio de variantes de histonas por SWR1 e INO80.
8. Dada su clara conexin con el cncer, es crtico determinar las funciones mecanicistas de hSNF5.
Adems, para todas las enfermedades y las conexiones de cncer, la definicin de los objetivos de
genes afectados arrojarn luz sobre la patologa.

DECLARACIN DE DIVULGACIN
Los autores no tienen conocimiento de afiliaciones, afiliaciones, financiamiento o tenencias
financieras que puedan percibirse como afectando la objetividad de esta revisin.