Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
REVISO
L
Resumo: O processo cicatricial compreende uma sequncia de eventos moleculares e celulares que inter-
agem para que ocorra a restaurao do tecido lesado. Desde o extravasamento de plasma, com a coagulao
e agregao plaquetria at a reepitelizao e remodelagem do tecido lesado o organismo age tentando
restaurar a funcionalidade tecidual. Assim, este trabalho abrange os diversos aspectos celulares envolvidos
no processo cicatricial, bem como os principais medicamentos utilizados no tratamento de patologias rela-
cionadas s deficincias na cicatrizao. So abordados tambm, os aspectos econmicos referentes, sobre-
tudo, s feridas crnicas de ps diabticos.
Palavras-chave: Agentes indutores da angiognese; Cicatrizao de feridas; Permeabilidade capilar
Abstract: Wound healing is a dynamic interactive process that involves a sequence of molecular and cel-
lular events. Recent advances in cellular and molecular biology have greatly expanded our understanding
of the biological process involved in wound repair and tissue regeneration. From plasma extravasation,
with coagulation and platelet aggregation, to reepithelialization and remodeling of injured tissue, the
organism acts by trying to restore functionality tissue. Thus, the present study encompasses several cellu-
lar aspects involved in the wound healing process, as well as the main drugs used in treating the patholo-
gy related to wound healing complications. Economic aspects are also addressed, mainly related to chron-
ic wounds of diabetic feet.
Keywords: Angiogenesis inducing agents; Capillary permeability; Wound healing
INTRODUO
Os custos dos tratamentos de patologias rela- quncia dessas lceras e, em caso de amputao, o
cionadas deficincia cicatricial aumentam a impor- tempo mdio de internao de cerca de trs sema-
tncia dos estudos em busca de medicamentos e cura- nas. Esses casos geram para os sistemas de sade
tivos capazes de interagir com o tecido lesado, tendo custo extra que varia de U$ 8.000 a U$ 12.000/pacien-
por objetivo acelerar o processo. Por exemplo, o retar- te. Dos amputados vo a bito em cinco anos cerca de
do de cicatrizao, como ocorre no caso de lceras de 39 a 68%.1 No Brasil estima-se a existncia de dois
ps diabticos, constitui grave problema mundial, milhes de casos, entre os aposentados e os que rece-
tanto financeiro quanto social. Dados dos Estados bem auxlios-doena em funo da diabetes.2
Unidos informam que 15,5% da populao mundial A cicatrizao de feridas processo complexo
com idade superior a 30 anos composta de diabti- que envolve a organizao de clulas, sinais qumicos
cos, dos quais cerca de 15% desenvolvem lceras de e matriz extracelular com o objetivo de reparar o teci-
difcil cicatrizao ao longo da vida, principalmente, do. Por sua vez, o tratamento de feridas busca o fecha-
nos membros inferiores. Assim, 6% das internaes mento rpido da leso de forma a se obter cicatriz fun-
hospitalares relacionadas aos diabticos so conse- cional e esteticamente satisfatria. Para tanto, indis-
pensvel melhor compreenso do processo biolgico parece no afetar o processo de reparo na ausncia de
envolvido na cicatrizao de feridas e regenerao infeco.8,11-12 No grfico 1 apresentada a especifici-
tecidual.3 dade celular no decorrer da cicatrizao.13
Com o rompimento tecidual nos animais verte- Alm da funo de fagocitose de bactrias, frag-
brados, logo se inicia o processo de reparo, que com- mentos celulares e corpos estranhos, essas clulas
preende uma sequncia de eventos moleculares obje- inflamatrias produzem fatores de crescimento, que
tivando a restaurao do tecido lesado. S durante a preparam a ferida para a fase proliferativa, quando
fase fetal o reparo de leses se d sem a formao de fibroblastos e clulas endoteliais tambm sero recru-
cicatriz, ocorrendo perfeita restaurao do tecido pelo tados.3 (Grfico 1)
processo de neoformao tecidual. Aps o nascimen- Os moncitos do sangue perifrico, tanto ini-
to, o organismo falha nesse processo, desenvadeando cialmente quanto durante o transcorrer do processo
a formao da cicatriz aps o reparo.4-5 cicatricial, continuam a infiltrar-se no local da ferida
em resposta a agentes quimiotticos para moncitos,
CLASSIFICAO DOS PROCESSOS BIOLGICOS como o PDGF, por exemplo. A liberao dos fatores
DA CICATRIZAO provenientes das plaquetas, assim como a fagocitose
O processo de cicatrizao tem sido convenien- dos componentes celulares, como fibronectina ou
temente dividido em trs fases que se sobrepem de colgeno, contribuem tambm para a ativao dos
forma contnua e temporal: inflamatria, proliferativa moncitos, transformando-os em macrfagos que so
e de remodelagem.6 as principais clulas envolvidas no controle do proces-
so de reparo.3,6
1- Fase inflamatria O macrfago ativado a principal clula efeto-
Aps a ocorrncia do ferimento, inicia-se o ra do processo de reparo tecidual, degradando e
extravasamento sanguneo que preenche a rea lesada removendo componentes do tecido conjuntivo danifi-
com plasma e elementos celulares, principalmente cado, como colgeno, elastina e proteoglicanas. Alm
plaquetas. A agregao plaquetria e a coagulao san- desse papel na fagocitose de fragmentos celulares, os
gunea geram um tampo, rico em fibrina, que alm macrfagos tambm secretam fatores quimiotticos
de restabelecer a hemostasia e formar uma barreira que atraem outras clulas inflamatrias ao local da
contra a invaso de microrganismos, organiza matriz ferida e produzem prostaglandinas, que funcionam
provisria necessria para a migrao celular. Essa como potentes vasodilatadores, afetando a permeabi-
matriz servir tambm, como reservatrio de citocinas lidade dos microvasos.3,10-11 Os macrfagos produzem
e fatores de crescimento que sero liberados durante vrios fatores de crescimento, tais como o PDGF, o
as fases seguintes do processo cicatricial.7-8 TGF-, o fator de crescimento de fibroblastos (FGF) e
As plaquetas, essenciais formao desse tam- o VEGF, que se destacam como as principais citocinas
po hemosttico, tambm secretam mltiplos media- necessrias para estimular a formao do tecido de
dores, incluindo fatores de crescimento, liberados na granulao.3
rea lesada. Induzidas pela trombina, ainda sofrem a
degranulao plaquetria e liberam vrios fatores de
crescimento, como o derivado de plaquetas (PDGF), o
de crescimento transformante- (TGF-), o de cresci-
mento epidrmico (EGF), o de crescimento transfor-
mante-a (TGF-) e o fator de crescimento de clulas
endoteliais (VEGF), alm de glicoprotenas adesivas
como a fibronectina e trombospondina, que so
importantes constituintes da matriz extracelular provi-
sria.9-10 Mais ainda, a ativao da cascata de coagula-
o e do complemento, juntamente com a liberao
dos fatores de crescimento e ativao de clulas
parenquimatosas pela leso, produz numerosos
mediadores vasoativos e fatores quimiotticos que
auxiliam o recrutamento das clulas inflamatrias no
local da ferida.6
Aps a sada das plaquetas de dentro do leito GRFICO 1: Representao esquemtica da especificidade celular
vascular, neutrfilos e moncitos, em resposta aos imunolgica correlacionada temporalmente com as fases da
agentes quimiotticos, migram em direo ao leito da cicatrizao
ferida.6 A ausncia dos neutrfilos no sangue, porm, Fonte adaptada: Park JE, Barbul A13
tura tubular h dependncia no s das clulas e cito- liferativa. Esses eventos so regulados por trs princi-
cinas presentes, mas tambm de uma produo e pais agentes: fatores de crescimento, integrinas e
organizao dos componentes da matriz extracelular, metaloproteases.34
incluindo fibronectina, colgeno, vibronectina, tenas- Durante a fase inflamatria a liberao de fato-
cina e laminina, tanto no tecido de granulao quan- res de crescimento por plasma, fibroblastos e macr-
to na membrana endotelial basal. A matriz extracelu- fagos/neutrfilos ativa os queratincitos localizados
lar importante para o crescimento e manuteno nas margens e no interior do leito da ferida. Dentre os
normal dos vasos, pois, alm de agir como platafor- fatores de crescimento destacam-se o PDGF, que
ma que d suporte migrao celular, age tambm induz a proliferao de fibroblastos com consequente
como reservatrio e modulador da liberao de fato- produo da matriz extracelular durante a contrao
res de crescimento, como o FGF2 e o TGF-.30 da ferida e reorganizao da matriz, o KGF7, que
A proliferao das clulas endoteliais adjacen- considerado o principal regulador da proliferao dos
tes e dentro da ferida leva deposio, de forma tran- queratincitos, assim como o TGF-, principal respon-
sitria, de grandes quantidades de fibronectina na svel pelo estmulo inicial da migrao das clulas epi-
parede do vaso.6 Assim, a angiognese requer a teliais. A ativao de receptores de integrinas pelos
expresso de receptores para fibronectina pelas clu- queratincitos permite a interao com uma varieda-
las endoteliais,31 organizando a fibronectina como um de de protenas da matriz extracelular na margem e
canal, de modo a permitir o movimento das clulas no leito da ferida. Por outro lado, a expresso e ativa-
endoteliais. Expresso e atividade de proteases tam- o de metaloproteases promovem a degradao e
bm so necessrias angiognese, principalmente na modificao das protenas da matriz extracelular no
fase de remodelagem.6 stio da ferida, facilitando a migrao celular. A pr-
pria atividade proteoltica dessas enzimas pode liberar
3- Fase de remodelagem fatores de crescimento ligados matriz extracelular,
Nessa fase do processo de cicatrizao ocorre de forma a manter constante o estmulo proliferao
uma tentativa de recuperao da estrutura tecidual e migrao dos queratincitos, acelerando o processo
normal. fase marcada por maturao dos elementos de reepitelizao.34
e alteraes na matriz extracelular, ocorrendo o dep- Vrias so as doenas que interferem negativa-
sito de proteoglicanas e colgeno. Em fase mais tardia, mente no processo de reparo tecidual, como diabetes,
os fibroblastos do tecido de granulao transformam- esclerose sistmica, anemia, desnutrio, entre
se em miofibroblastos comportando-se como um teci- outras. Muitas tambm so as condies que tornam
do contrtil responsivo aos agonistas que estimulam o esse processo de difcil resoluo, impedindo ou
msculo liso. Ocorre, concomitantemente, reorgani- retardando a completa restaurao dos tecidos.
zao da matriz extracelular, que se transforma de Dentre essas condies podem ser ressaltadas as res-
provisria em definitiva, cuja intensidade fenotpica, seces extensas da parede abdominal, como aquelas
observada nas cicatrizes, reflete a intensidade dos em que a peritoniostomia se faz necessria. Por difi-
fenmenos que ocorreram, bem como o grau de equi- cultarem, de alguma maneira, o reparo tecidual, essas
lbrio ou desequilbrio entre eles.32 doenas contribuem potencialmente para o aumento
Com o decorrer do processo de maturao e da morbidade e mortalidade.35-36
remodelagem, a maioria dos vasos, fibroblastos e clu- Nas ltimas dcadas, vrios estudos tm sido
las inflamatrias desaparece do local da ferida realizados no sentido de identificar substncias capa-
mediante processos de emigrao, apoptose ou zes de favorecer o processo de reparo. Tambm a
outros mecanismos desconhecidos de morte celular. busca de substncias com atividade angiognica tem
Esse fato leva formao de cicatriz com reduzido sido intensa, por seu grande potencial de aplicao
nmero de clulas. Por outro lado, se persistir a celu- clnica.
laridade no local, ocorrer a formao de cicatrizes Dentre as substncias que possuem ao direta
hipertrficas ou queloides.10 no processo de reparo destacam-se alguns fatores de
As principais citocinas envolvidas nessa fase crescimento que, quando aplicados topicamente
so: fator de necrose tumoral (TNF-), interleucina sobre a ferida, demonstram boa capacidade de acele-
(IL-1), PDGF e TGF- produzidas pelos fibroblastos, rar o reparo tecidual em experimentos animais.37-39
alm das produzidas pelas clulas epiteliais como EGF Nesse grupo, merece destaque o REGRANEX, produ-
e TGF-b.33 to base de PDGF recombinante humano, que inter-
A reepitelizao, que o recobrimento da feri- fere diretamente de maneira a favorecer o processo de
da por novo epitlio e consiste tanto na migrao reparo, apresentando bons resultados na cicatrizao
quanto na proliferao dos queratincitos a partir da de lceras de pacientes diabticos.39-40 No entanto,
periferia da leso, tambm ocorre durante a fase pro- so curativos de alto custo, que se encontram distan-
REFERNCIAS
1. Brod M. Quality of life issues in patients with diabetes 14. Frade MA. lcera de perna: caracterizao clnica e
and lower extremity ulcer: patients and care givers. perfil imunohistopatolgico do reparo tecidual na
Qual Life Res. 1998;7:365-72. presena da biomembrana de ltex natural da
2. Toscano MC, Mengue, SS. Avaliao do plano de reorga- seringueira Hevea brasiliensis. Ribeiro Preto:
nizao da ateno hipertenso arterial e ao diabetes Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto - USP; 2003.
mellitus no Brasil/Ministrio da Sade Organizao 15. Dvorak HF. Vascular permeability factor/vascular
Pan-Americana da Sade Brasilia; ed MS, 2004. p.13. endothelial growth factor: a critical cytokine in tumor
3. Singer AJ, Clark RA. Cutaneous wound healing. N Engl angiogenesis and a potential target for diagnosis and
J Med. 1999;341:738-46. therapy. J Clin Oncol. 2002;20:4368-80.
4. Martin P, Leibovich SJ. Inflammatory cells during 16. Dvorak HF, Nagy JA, Feng D, Brown LF, Dvorak AM.
wound repair: the good, the bad and the ugly. Trends Vascular permeability factor/vascular endothelial
Cell Biol. 2005;15:599-607. growth factor and the significance of microvascular
5. Mccallion RL, Ferguson. Fetal wound healing and hyperpermeability in angiogenesis. Curr Top Microbiol
development of antiscarring therapies for adult wound Immunol. 1999;237:97-132.
healing. In: Clark RA, ed. The molecular and cellular 17. Bates DO, Harper SJ. Regulation of vascular permeability
biology of wound repair 2ed. New York: Plenum Press; by vascular endothelial growth factors. Vascul
1996. p.561-90. Pharmacol. 2002;39:225-37.
6. Clark RA. The molecular and cellular biology wound 18. Vaquero J, Zurita M, Morales C, Cincu R, Oya S.
repair. 2nd ed. New York: Plenum Press; 1996. Expression of vascular permeability factor in glioblastoma
7. Eming SA, Krieg T, Davidson JM. Gene therapy and specimens: correlation with tumor vascular endothelial
wound healing. Clin Dermatol. 2007;25:79-92. surface and peritumoral edema. J Neurooncol.
8. Werner S, Grose R. Regulation of wound healing by 2000;49:49-55.
growth factors and cytokines. Physiol Rev. 2003;83:835-70. 19. Dvorak HF. Angiogenesis: update 2005. J Thromb
9. Streit M, Velasco P, Riccardi L, Spencer L, Brown LF, Haemost. 2005;3:1835-42.
Janes L, et al. Thrombospondin-1 suppresses wound 20. Majno G, Shea SM, Leventhal M. Endothelial contraction
healing and granulation tissue formation in the skin of induced by histamine-type mediators: an electron
transgenic mice. EMBO J. 2000;19:3272-82. microscopic study. J Cell Biol. 1969;42:647-72.
10. Arnold F, West DC. Angiogenesis in wound healing. 21. Nagy JA, Benjamin L, Zeng H, Dvorak AM, Dvorak HF.
Pharmacol Ther. 1991;52:407-22. Vascular permeability, vascular hyperpermeability and
11. Eming SA, Werner S, Bugnon P, Wickenhauser C, Siewe angiogenesis. Angiogenesis. 2008
L, Utermohlen O, et al. Accelerated wound closure in 22. Dvorak AM, Kohn S, Morgan ES, Fox P, Nagy JA, Dvorak
mice deficient for interleukin-10. Am J Pathol. HF. The vesiculo-vacuolar organelle (VVO): a distinct
2007;170:188-202. endothelial cell structure that provides a transcellular
12. Simpson DM, Ross R. The neutrophilic leukocyte in pathway for macromolecular extravasation. J Leukoc
wound repair a study with antineutrophil serum. J Clin Biol. 1996;59:100-15.
Invest. 1972;51:2009-23. 23. Feng D, Nagy JA, Dvorak AM, Dvorak HF. Different
13. Park JE, Barbul A. Understanding the role of immune pathways of macromolecule extravasation from hyper-
regulation in wound healing. Am J Surg. 2004;187:S11-6. permeable tumor vessels. Microvasc Res. 2000;59:24-37.
24. Folkman J, Shing Y. Angiogenesis. J Biol Chem. 36. Mru F, Coutinho-Netto J, Ceneviva R, Lachat JJ,
1992;267:10931-4. Thomazini JA, Tambelini H. Evaluation of the
25. Li J, Foitzik K, Calautti E, Baden H, Doetschman T, biocompatibility of a new biomembrane. Materials
Dotto GP. TGF-beta3, but not TGF-beta1, protects Research. 2004;7:277-83.
keratinocytes against 12-O-tetradecanoylphorbol- 37. Mustoe TA, Pierce GF, Morishima C, Deuel TF. Growth
13-acetate-induced cell death in vitro and in vivo. J Biol factor-induced acceleration of tissue repair through
Chem. 1999;274:4213-9. direct and inductive activities in a rabbit dermal ulcer
26. Risau W. Mechanisms of angiogenesis. Nature. model. J Clin Invest. 1991;87:694-703.
1997;386:671-4. 38. Pierce GF, Tarpley JE, Allman RM, Goode PS, Serdar CM,
27. Folkman J, D'Amore PA. Blood vessel formation: what is Morris B, et al. Tissue repair processes in healing chronic
its molecular basis? Cell. 1996;87:1153-5. pressure ulcers treated with recombinant platelet-
28. Detmar M, Brown LF, Berse B, Jackman RW, Elicker BM, derived growth factor BB. Am J Pathol. 1994;145:1399-410.
Dvorak HF, et al. Hypoxia regulates the expression of 39. Pierce GF, Tarpley JE, Yanagihara D, Mustoe TA, Fox
vascular permeability factor/vascular endothelial GM, Thomason A. Platelet-derived growth factor
growth factor (VPF/VEGF) and its receptors in human (BB homodimer), transforming growth factor-beta 1,
skin. J Invest Dermatol. 1997;108:263-8. and basic fibroblast growth factor in dermal wound
29. Remensnyder JP, Majno G. Oxygen gradients in healing healing. Neovessel and matrix formation and cessation
wounds. Am J Pathol. 1968;52:301-23. of repair. Am J Pathol. 1992;140:1375-88.
30. Ruoslahti E, Yamaguchi Y. Proteoglycans as modulators 40. Steed DL. Modifying the wound healing response with
of growth factor activities. Cell. 1991;64:867-9. exogenous growth factors. Clin Plast Surg. 1998; 25: 397-405.
31. Brooks PC, Clark RA, Cheresh DA. Requirement of 41. Hebda PA, Klingbeil CK, Abraham JA, Fiddes JC. Basic
vascular integrin alpha v beta 3 for angiogenesis. fibroblast growth factor stimulation of epidermal
Science New York, NY. 1994;264:569-71. wound healing in pigs. J Invest Dermatol. 1990;95:626-31.
32. Gabbiani G, Hirschel BJ, Ryan GB, Statkov PR, Majno G.
Granulation tissue as a contractile organ. A study of
structure and function. J Exp Med. 1972;135:719-34.
33. Karukonda SR, Flynn TC, Boh EE, McBurney EI, Russo
GG, Millikan LE. The effects of drugs on wound
healing--part II. Specific classes of drugs and their effect
on healing wounds. International journal of dermatology.
ENDEREO PARA CORRESPONDNCIA / MAILING ADDRESS:
2000;39:321-33.
34. Santoro MM, Gaudino G. Cellular and molecular facets Ricardo Jos de Mendona
of keratinocyte reepithelization during wound healing. Universidade de So Paulo - Faculdade de
Exp Cell Res. 2005;304:274-86. Medicina de Ribeiro Preto - Departamento de
35. Mru F. Neoformao tecidual induzida por biomembrana Bioqumica e Imunologia
de ltex natural com poli-lisina. Aplicabilidade na Av. Bandeirantes, 3900 -
neoformao esofgica e da parede abdominal. Estudo 14040 900 Ribeiro Preto SP
experimantal em ces. Ribeiro Preto: Faculdade de Tel./fax: 16 3602-3321 16 3633-6840
Medicina de Ribeiro Preto - USP; 2000. e-mail: rjmendonca2000@yahoo.com.br
Como citar este artigo/How to cite this article: Mendona RJ, Coutinho-Netto J. Aspectos celulares da cicatrizao.
An Bras Dermatol. 2009;84(3):257-62.