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OPPIOIDI DEBOLI:
-codeina/paracetamolo-codeina,
-tramadolo: metabolita M1 inibitore ricaptazione serotonina-nora
RICAPITOLANDO:
-Inquadramento del dolore per scelta terapeutica:
LIEVE/MODERATO: fans/cortisonici/oppioidi minori,
SEVERO: oppioidi maggiori (anche pz neive oppioidi).
-Titolazione e conversione a forme LAO.
-Scelta della via di somministrazione adeguata:
in caso di tolleranza aumento dose,
in caso di iperalgesia rotazione oppioidi.
-Associare farmaci adiuvanti.
-Gestione effetti collaterali.
TUMORE MAMMARIO
Il rischio di diffusione delle metastasi dipende dalle dimensioni del tumore (pT)
e dal numero di linfonodi metastatici (pN+).
Localizzazioni metastatiche pi frequenti da carcinoma mammario si trovano:
-Encefalo, -Polmone, -Fegato, - Osso, -Linfonodi.
SCELTA TERAPEUTICA
Prima di indicare un trattamento chemioterapico, valutare quanto quella malattia
interferisce con la vita del pz: Performance status (scale secondo
ECOG/Karnofsky scale).
Utilizzare il maggior numero di opzioni terapeutiche possibili sia in seqquenza o
in combinazione per mantenere un equilibro effetto/tossicit pi a lungo
possibile.
OBIETTIVI:
-impostare una cura palliativa, -aumentare TTP e Qol,
-aumentare il tasso di efficacia, -prolungare la vita.
VANTAGGI:
Recupero di pazienti no resecabili conservazione dorgano,
Controllo precoce delle micrometastasi,
Possibilit di precoce superamento farmaco resistenza,
Aumento della sopravvivenza,
Test in vivo determinazione di marcatori biologici predittivi o
prognostici,
Migliore tolleranza del trattamento in pre-chirurgia.
SVANTAGGI:
Progressione durante il trattamento del 2% dei pz,
Alterazione dello stadio patologico T/N con conseguente alterazione della
valutazione prognostica.
**Dopo la terapia NEOADIUVANTE necessario completare con chirurgia e RT
(+/- ulteriori chemio e/o ormonoterapia).
PIANIFICAZIONE TERAPEUTICA E STRATEGIE INTEGRATE
In prima visita con un pz oncologico prima della programmazione terapeutica,
bisogna porsi 5 domade fondamentali:
1)COME STA IL PZ? anamnesi: comorbit, storia farmacologica (terapie in
atto)/allergie a farmaci, sintomatologia (dolore, tosse, dispnea etc..). Valutazioni
cliniche (scale di performance staatus/scale di valutazione cognitiva), esame
obiettivo ( versamenti pleurici, masse palpabili, ascite), esami ematochimici
( riserva epatica, renale, midollare) e markes tumorali ( proteine intracellulari
presenti nelle cellule tumorali/sostanze presenti nel sangue o nei fluidi biologici
dei pz affetti). La conceentrazione dei markes tumorali nel siero dipende da:
numero di cellule produttrici di MT, caratteristiche biologiche del MT,
vascolarizzazione del tumore, grado di necrosi del tumore, quota di
metabolizzazione del MT, complessazione con anticorpi (possiamo avere falsi
positivi con i MT a causa di ciclo mestruale, fumo o alcool, per tale motivo non si
fa diagnosi solo con i markes).
2)QUALE DIAGNOSI HA? se presenta una diagnosi solo radiologica il pz pu
ricevere o no un trattamento attivo (SI diagnosi istologica o citologica in cui si va
a verificare se presenti eventuali info biologiche, NO programmare una terapia di
supporto).
3)ABBIAMO TUTTE LE INFORMAZIONI NECESSARIE PER LA
PROGRAMMAZIONE TERAPEUTICA (tipo di tumore, caratteristiche biologiche,
estensione di malattia)? Valutazione del tumore:
-tipo di primitivit del tumore polmone: microcitoma e non microcitoma
(squamoso/adenoca). Mammella: duttale, lobulare, tubulare e midollare. Testicolo:
seminoma, non seminoma.
-tipo di biologia del tumore ( importante conoscere la biologia del tumore
perch cambia la prognosi e cambiano i trattamenti).
-estensione del tumore stadiazione della malattia TNM (pT pN pM patologico/ cT
cN cM clinico), T= estenzione del tumore / N= coinvolgimento nodale dei linfonodi
/ M= presenza o assenza di metastasi. Per una buona stadioazione clinica bisogna
conoscere le sedi di infiltrazione (T), di diffusione linfatica (N) ed amatica (M) in
modo da identificare la migliore metodica radiologica.
E Importante conoscere lestensione:
Malattia locale=operabile: chirurgia primaria + chemioterapia/radioterapia
adiuvante.
Malattia localmente avanzabile=potenzialmente operabile:
chemioterapia/radioterapia neoadiuvante (preoperatoria) +/- chirurgia
secondaria (se con intento radicale).
Malattia avanzata o metastatica=malattia non operabile:
chemioterapia/radioterapia palliativa (su sedi di malattia sintomatiche) +
chirurgia palliativa. Ci per aumentare la sopravvivenza, il controllo dei
sintomi e dare una maggiore qualit di vita.
4)IL PZ E INFORMATO?
***DEFINIZIONI IN ONCOLOGIA:
Indicatori di efficacia dei trattamenti e di aggressivit della malattia:
-intervallo libero da malattia: tempo che intercorre tra la data della terapia
radicale e la data della prima ricaduta,
-intervallo libero da progressione: tempo che intercorre tra la data dellinizio di
un trattamento per la malattia metastatica e la progressione della malattia.
Indicatori di attivit del trattamento:
-metro per misurare la risposta in TAC, ecografia e RMN,
-criteri di risposta metabolica (es: PET).
CARCINOMA RENALE
Il 3% di tutte le neoplasie delladulto ed al 10 posto per frequenza tra le
neoplasie.
Nella diagnosi 1/3 dei casi gia allo stadio metastatico.
DIFFUSIONE:
1)Locale: tessuti perirenali e surrene,
2)Via linfatica: linfonodi ilo-renale e lombo-aortici.
3)Via linfoematogena: polmone, fegato, linfonodi sopra-diaframmatici, surrene,
pancreas, cute, sottocute, encefalo.
Il carcinoma del rene rappresenta una diagnosi occasionale. La triade classica dei
segni e sintomi : -dolore, -massa palpabile, -ematuria.
TRATTAMENTO: la chirurgia nella malattia localizzata rappresenta lintervento
di prima scelta ed una valida opzione anche in fase metastatica (ove fattibile).
La nefrectomia parziale pu essere fatta solo su tumori di piccole dimensioni.
Il carcinoma renale resistente alla chemio e alla radioterapia a dosi
convenzionali, mentre sensibile a farmaci bersaglio ad azione antiangiogenetica.
-CHEMIO-TERAPIA E TOSSICITA':
-Lo scopo della chemio-terapia quello di uccidere la cellula tumorale,i farmaci
chemioterapici a differenza di quelli biologici sono farmaci che non hanno
bersagli molecolari cosi specifici(ad esempio i farmaci biologici magari sono
contro uno specifico enzima al livello cellulare e cosi via),mentre invece il
chemioterapico ha una azione meno specifica perch sostanzialmente cerca di
inibire la proliferazione cellulare e quindi di impedire qui meccanismi come la
duplicazione del DNA. Quindi sono bersagli un p pi generici che si trovano in
tante cellule dell'organismo;questi farmaci come gi accennato vanno a
danneggiare la sintesi o l'integrit stessa del DNA,oppure sono farmaci che
molto frequentemente agiscono sul fuso mitotico,quindi sullo scheletro della
cellula che durante la replicazione cellulare consente la divisione della cellula
stessa. Oppure ci sono delle sostanze,degli agenti(come per esempio il platino)
che vanno a legarsi in maniera fisica al livello della doppia elica del DNA portando
proprio ad un impedimento fisico alla trascrizione e la duplicazione del
DNA;Quindi i radio-terapici agiscono su meccanismi molto basilari della cellula e
quindi non sono specifici per la cellula neoplastica(per ovviamente la cellula neo-
plastica una cellula in attiva proliferazione, che ha quindi molto attivi questi
meccanismi di proliferazione)per purtroppo le tossicit derivano dal fatto che
non sono molto selettivi per le cellule tumorali.
-COME SI REPLICANO LE CELLULE TUMORALI: All'inizio quando la massa
neoplastica molto piccola la velocit di accrescimento molto veloce, quindi
abbiamo se analizziamo i dati in una curva una netta impennata della curva nella
fase iniziale della massa neoplastica (veloit di crescita esponenziale-skipper),
quando il tumore raggiunge una certa massa critica(che cambia da tumore a
tumore)la velocit di accrescimento tende a rallentarsi un pochino (lunga latenza
clinica); la frazione di accrescimento del tumore non costante quindi la
duplicazione non costante nel tempo,ma tende a cambiare nel tempo(questo
perch un tumore molto piccolo che comincia a crescere all'interno di qualsiasi
tessuto ha sicuramente a disposizione pi nutrienti,pi ossigeno e quindi le cellule
si trovano in un ambiente ricco di nutrienti e quindi riescono a mettere in atto
quella normale indole alla duplicazione rapida;per a mano a mano che la massa
neoplastica tende ad accrescersi ci sar una deplezione sopratutto per quanto
riguarda l'approvvigionamento di ossigeno e di nutrienti tant che ad un certo
punto alcune cellule tumorali diventano in grado di sviluppare dei fenomeni di
neo-angiogenesi per garantire un ulteriore accrescimento che per comunque con
l'accrescimento tende ad essere un pochino pi lento)Questo concetto molto
importante anche per l'azione stessa dei chemioterapici perch i chemioterapici
agiscono di pi sulle cellule che hanno una elevata velocit di proliferazione
rispetto a quello cellule con velocit di replicazione pi lenta.
I fattori che influenzano la risposta alla chemioterapia sono: fattore di crescita,
dose e chemioresistenza.
-Quindi la chemio-sensibilit direttamente proporzionale alla frazione di
crescita(pi un tumore cresce velocemnete e pi il chemio terapico ha una
azione maggiore).Ovviamente vale anche il contrario quindi una massa
neoplastica che viene ridotta grazie all'azione dei chemio-terapici riacquisir una
velocit di proliferazione maggiore,quindi ogni dose di chemioterapico che viene
data ad intervalli di tempo che dipendono dal chemioterapico ed altri
fattori,agisce uccidendo ogni volta una frazione costante di cellule . Quindi
importante dare il chemioterapico con la giusta tempistica perch se si fa questo
io avr la giusta tendenza alla decrescita,infatti un trattamento troppo
dilazionato nel tempo non utile perch io lascio l'opportunit alla cellule
tumorali di ricrescere tra un ciclo e l'altro. Tutto questo significa che conviene
trattare un tumore piccolo rispetto a quelli grandi grazie alla maggiore azione dei
chemioterapici su quelli piccoli e quindi la diagnosi precoce assume un ruolo
fondamentale;ovviamente tutto questo discorso teoricamente corretto fin
quando le cellule tumorali non diventano in grado di mettere in atto dei
meccanismi di resistenza,questo significa che anche se il chemioterapico uccide
quella frazione di cellule neoplastiche,ovviamente altre cellule rimangono vive e
proprio queste cellule sviluppano con il tempo dei meccanismi di resistenza: che
possono essere di molteplici tipologie(principalmente ad esempio le cellule
diventano in grado di sviluppare delle pompe di membrana che permettono di
prendere il farmaco all'interno della cellula e rimuoverlo all'esterno;oppure se il
farmaco agisce su una determinata via metabolica intra-cellulare,la cellula magari
diventa in grado di diventare indipendente da quel meccanismo metabolico,magari
sviluppandone o potenziandone un altro e questo tipico sopratutto per i farmaci
di tipo biologico);
-Ovviamente pi il tumore diventa grande e pi facile che diventi
resistente perch ci sar sicuro una quota di certe cellule neoplastiche che
avranno sviluppato questi meccanismi di resistenza,quindi anche per questo
motivo conviene trattare una massa tumorale quando piccola e allo stesso
tempo cercando di usare il maggior numero di farmaci possibili questo perch
se utilizzo un farmaco singolo pi facile che le cellule sviluppino di meccanismi
di resistenza contro quel farmaco,ma se invece si utilizzano combinazioni di pi
farmaci,oppure in sequenza temporale pi difficile che le cellule neoplastiche
diventano resistenti a tutti i farmaci.
-Per far si che i farmaci chemioterapici facciano la loro azione serve che le
cellule stiano nella fase G1,S,G2 del ciclo cellulare,inoltre a seconda del tipo
di farmaco chemioterapico magari uno agisce di pi sulla fase mitotica,oppure un
altro pu agire meglio durante la fase G1;quindi i farmaci chemioterapici a
secondo di che tipo siano possono avere una azione preferenziale magari in
fase g1 rispetto alla fase g2 a seconda del loro meccanismo di azione,per
comunque la cosa importante che la cellula sia nel ciclo cellulare e non sia
nella fase di quiescenza(tanto vero che molto spesso i paz che vengono operati
radicalmente di tumore quindi che non hanno malattia post operatoria,ad esempio
un tumore della mammella che viene appunto asportato,pu accadere che dopo
tanti anni si formino metastasi e prima queste metastasi non si era vista,questo
perch magari prima queste cellule che hanno successivamente formato
metastasi erano quiescenti in fase G0 in un punto dell'organismo che molto
spesso il midollo osseo,sono rimaste quiescenti e nel momento in cui avviene
qualche meccanismo locale che le rimette in attiva proliferazione,ricominciano a
proliferare e si formano le metastasi).
-Inoltre la resistenza tende ad aumentare man mano che aumentano le linee
di trattamento;per prima linea di trattamento in genere si si intende i
farmaci pi efficaci ovvero quei farmaci in cui si attende una maggiore
risposta;man mano che ci si sposta in linee successive(perch magari il paz ha
fatto la prima linea di trattamento e andato in progressione e quindi devo
cambiare i farmaci perch c' stata una certa resistenza a quei farmaci),le
risposte in termini di benefici sono sempre minori perch purtroppo man mano
che si va avanti la resistenza ai farmaci diventa talmente complessa che sa la
pretesa di riposta ai farmaci diventa sempre minore,inoltre di solito dalla 3 linea
in poi diventano pi che altro dei trattamenti palliativi).
TIPI DI DANNI:
1)danno sub-letale: compare alle basse dosi, un danno che pu essere
completamente riparato dalla cellula purch sia disponibile un tempo sufficente
dopo lesposizione.
2)danno potenzialmente letale: dose dipendente, aumenta allaumentare della
dose. Il recupero di questo tipo di danno avviene nelle popolazioni cellulari che
non sonoattivamente ploriferanti.
3)danno letale: perdita dellintegrit produttiva della cellula.
TIPI DI TESSUTI:
-tessuti a risposta acuta: tessuti che rispondono pi rapidamente per un turn-
over cellulare alto ma con minor capacit di riparare il danno.
-tessuti a risposta lenta: tessuti che rispondono pi lentamente per turn-over
cellulare basso con maggiore capacit di riparare il danno.