Farmacologa mdica

3/ en esquemas
www.ell 2cirujano.blogspot.com

Michael J. Neal
Profesor Emrito de Farmacologa
Kings College, Londres
Ex Director de Farmacologa
United Medical and Dental Schools of
Guy's and St. Thomas's Hospital
Londres

\Aww.el12cirujano.blogspot.com

Quinta edicin

.
.i

Bibliogrficos S.A.
Contenido
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Prefacio 7 23 Anestsicos generales 52

Cmo usar este libro 7 24 Ansiolticos e hipnticos 54

Lecturas complementarias 7 25 Frmacos anepilpticos 56

26 Frmacos utilizadps en la enfermedad d Parkinson 58

1 Introduccin: principios de accin de los frmacos 8
27
2 Interacciones frmaco-receptor 10 28
3 Absorcin, distnbucin y excrecin, de ios frmacos 12
Frmacos antipsicticos (neurolpticos) 60
Frmacos utilizados en los irastomos afectivos;
antidepresivos 62

4 Metabolismo de los frmacos 14 29 Analgsicos opioides 64

!e!-

5 Anestsicos locales 16 30 Frmacos utilizados en lasiiuseas y el vrtigo (antiemticos) 6t)

6 JFrmacos que actan en ta unin neuromuscular 1 3i Abuso de frmacos y dependencia de drogas 68

f -Sistema nervioso autnomo 20 52 Antiiaamatorios no esteroideos (AINE) 10

33 Corticostcroides 72
8 Frmacos autonmicos que actan en las sinapsis
colinrgicas 22
34 Hormonas sexuales y frmacos relacionados 74
9 Frmacos que actan sobre el sistema-simptico 24 35 Tiroides y frmacos autitiroideos 76
10 Farmacologa ocular 26
36 Agentes antidiabticos 78
11 Asma, fiebre del heno y anafilaxia 28
37 Frmacos antibacterianos que inhiben la sitesis de cidos
nucleicos: suifonamidas trimetoprima, quinolonas y
12 Frmacos que actan sobre el tracto gastrointestinal: ,

nitroimidazoles 80
I. lcera pptica 30

13 Frmacos que actan sobre el tracto gastrointestinal: 38 Frmacos atitibacterianos que inhiben la sntesis de la pared
II. Motilidad y secreciones 32 celular: penicilinas, cefalosporinas y vancomiema 82

14 Frmacos que actan sobre el rion; diurticos 34 39 Frmacos antibacterianos que inhiben la sntesis proteica:
aminoglucsidos, tetracidinas, macrlidos y cloranfenicol 84
15 Frmacos utilizados en la hipertensin ST
40 Frmacos antimicticos y antivirales 86
16 Frmacos utilizados en la angina de pecho 38
41 Frmacos que actan sobre los parsitos: [. Helmintos
17 Frmacos antiarritmicos 40 (gusanos) 88

18 Frmacos utilizados en la insufiencia cardaca $3 42 Frmacos que actan sobre los parsitos; II. Protozoos 90

19 Frmacos utilizados para modificar la coagulacin sangunea 44 Q Frmacos usados en el cncer 2

20 Frmacos que reducen los lpidos 46 44 Intoxicacin 94

21 Agentes utilizados en las anemias 48 45 Reacciones adversas a los frmacos 96

22 Nemptransmisores centrales 50 ndice alfabtico 98

1 . Introduccin: Principios de accin de los frmacos
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Sustancias Terminaciones Algunos Hormonas
transmisoras"' nerviosas frmacos
inhiben Clula <
'
-

z
.
-

.
-
-

. -
\~ ENDOCRINAS
Ace\ilcoiina glandular Insulina
endocrina
Norepinefrina Levotiroxina
Captacin del Cortisol
opamina
Serotonina v precursor ~
>
Aldosterona
Testosterona
cido 7-aminobutrico ES
(GABA) 0 Sntesis Estradiol

Glutamato
LOCALES
Ehimas
Almacenamiento Histamina

Serotonina (5HT)

3m
<5
Algunos Prostaglandinas
frmacos
Pocos frmacos liCUlK a
aumentan
bloquean la inactivacin
del transmisor -
-
-

-
-

--
Liberacin
-

Recap-
BLOQUEADORES.. = tacin Muchos frmacos
'5
DE LA RECAPTACIN
1 activan (agonistas) o Sangre
Arrtidepresivos bloquean (antagonistas)
tricclicos receptores
INHIBIDORES
1
ENZIMTICOS Degradacin v v
mtica A
'

enzimalica
Anticolinesterasas |

.
Algunos frmacos inhiben
Complejo los procesos de transporte
Algunos frmacos receptor- FOSfO- (r$J.Acoplamiento
inhiben enzimas canal lipasa y-J>ia protena Adenilao-ciclasa
CANALES INICOS
C + + y 1
t
'

Canales de Ca2+
Acetilcolinesterasa
Anhidrasa carbnica
Monoaminooxidasa
Cicfooxigenasa
Segundos
mensajeros
*
PIP2
2 ATP
(Bloqueadores de los
canales de calcio)
Canales de Na*
(Anestsicos locales)
IPi DG

TRANSPORTE ACTIVO
Na+/K+-ATPasa
K4 (Glucsidos cardiacos)
Fosforilacin Protena-cinasas
de canales
enzimticos,
otras
Na+
protenas Respuesta celular

La farmacologa mdica es la ciencia de las sustancias qumicas que produce como resultado la contraccin muscular. Las sustancias
(frmacos) que interactan con el cuerpo humano. Estas interacciones qumicas (p. ej,, la acetilcolina) o los frmacos que activan receptores
se dividen en dos clases: y generan una respuesta se denominan agonistas. Algunos frmacos,
. farmacodinamia el efecto del frmaco sobre el organismo, y
, llamados antagonistas (L - ), se combinan con receptores, pero no
. farmacocintica el modo como el organismo afecta el frmaco a lo
, los activan. Los antagonistas reducen ta probabilidad de que la sustan-
largo del tiempo (es decir, absorcin, distribucin, metabolismo y ex- cia transmisora (u otro agonista) se combine con el receptor y por lo
crecin). tanto disminuyen o bloquean su accin.
En la figura se muestran los modos ms comunes por los cuales un La activacin de los receptores por un agonista u hormona se aco-
frmaco puede producir sus efectos. Un puado de frmacos (p. ej., el pla a la respuesta fisiolgica o bioqumica mediante mecanismos de
carbn activado, los diurticos osmticos) actan en virtud de sus pro- transduccin (parte inferior de la figura), que a menudo (pero no siem-
"
piedades fisicoqumicas; esto recibe el nombre de accin farmacolgi- pre) involucran molculas llamadas segundos mensajeros (EZU
"

ca no especfica. Algunos frmacos actan como falsos sustratos o
inhibidores de ciertos sistemas de transporte (abajo, derecha) o de
enzimas (abajo, izquierda). La mayora de los frmacos, sin embargo,
producen sus efectos al actuar sobre molculas proteicas especficas
que habitualmente se localizan en la membrana celular. Estas prote-
nas se llaman receptores ( ) y normalmente responden a sustancias
qumicas endgenas del organismo. Estas sustancias son transmiso-
res sinpticos (arriba, izquierda, 4) u hormonas (arriba, derecha, ).
Por ejemplo, la acetilcolina es una sustancia transmisora liberada por
las terminaciones de las motoneuronas y que, al activar los receptores
en el msculo esqueltico, inicia una secuencia de acontecimientos
La interaccin entre un frmaco y el sitio de unin del receptor
depende de la complementariedad o "ajuste" de las dos molculas.
Cuanto ms preciso sea el ajuste y mayor el nmero de enlaces (por lo
general, no covalentes), ms intensas sern las fuerzas de atraccin y
mayor ser la afinidad del frmaco por el receptor. La capacidad del
frmaco de combinarse con un tipo particular de receptor se llama
especificidad. Ningn frmaco es en verdad especfico, pero muchos
tienen una accin relativamente seJectiva sobre un tipo de receptor.
Los frmacos se prescriben para lograr un efecto teraputico, pero
a menudo generan efectos indeseables adicionales (cap. 45), desde
triviales (p. ej. nuseas leves) hasta mortales (p. ej., anemia aplsica),
,

8
Receptores
Son molculas proteicas normalmente activadas por transmisores o
por hormonas. Recientemente se clonaron muchos receptores y se de-
terminaron las secuencias de sus aminocidos. Los cuatro tipos princi-
pales de receptores son:
1.
Canales operados por agonistas (ligandos), constituidos por sub-
unidades proteicas que forman un poro central (p. ej., receptor nicot-
nico, cap. 6; receptor del cido y-aminobutrico [GABA], cap. 24).
2 Receptores acoplados a protenas G (vase ms adelante), que
,
forman una familia de receptores con siete hlices (dominios) que atra-
viesan la membrana. Se vinculan (por lo general) con respuestas fisio-
lgicas por medio de segundos mensajeros.
3 Receptores nucleares para hormonas esteroideas (cap. 34) y hor-
.
monas tiroideas (cap. 35), que se encuentran en el ncleo celular y
regulan ia transcripcin y, por lo tanto, la sntesis de protenas.
4 Receptores unidos a una cinasa, los cuales son receptores de
, csidos cardacos (cap. 18) actan inhibiendo la Na'YK ATPasa. Al-
superficie que poseen (por lo general) actividad intrnseca de tirosina-
cinasa. Incluyen a los receptores de la insulina, de citocinas y de facto-
res de crecimiento (cap. 36).
Sustancias transmisoras. Son sustancias qumicas liberadas de las
terminaciones nerviosas que se difunden a travs del espacio sinptico
y se fijan a los receptores. Esto activa los receptores al cambiar su
conformacin y desata una secuencia de acontecimientos postsinpti-
cos que dan lugar, por ejemplo, a la contraccin muscular o la secre-
cin glandular. Despus de ser liberado, el transmisor es inactivado
(parte izquierda de la figura) por degradacin enzimtica (p. ej., ace-
tilcolina) o recaptacin (p. ej., norepinefrina [noradrenalina], GABA).
Numerosos frmacos actan ya sea reduciendo o aumentando la trans-
misin sinptica.
Hormonas. Son sustancias qumicas liberadas al torrente sangu-
neo que producen sus efectos fisiolgicos sobre los tejidos que cuen-
tan con los receptores hormonales especficos necesarios. Los frma-
cos pueden interactuar con el sistema endocrino inhibiendo (p. ej.,
frmacos antitiroideos, cap. 35) o aumentando (p. ej., agentes antidia-
bticos orales, cap. 36) la liberacin de la hormona. Otros frmacos
interactan con los receptores hormonales, que pueden resultar activa-
dos (p. ej., antiinflamatorios esteroideos, cap. 33) o bloqueados (p. ej.,
antagonistas de los estrgenos cap. 34). Las hormonas locales (auta-
,
coides), como la histamina, la serotonina (5-hidroxitriptamina [5HT]) , (cAMP), e! inositol-l,4,5-trisfosfato (IP3) y el diacilglicerol (DG).
las cininas y las prostaglandinas, se liberan en los procesos patolgi-
cos. Los efectos de la histamina a veces pueden ser bloqueados con
antihistamnicos (cap. 11), y los frmacos que bloquean la sntesis de
prostaglandinas (p. ej., la aspirina) se usan ampliamente como agentes
antiinflamatorios (cap. 32).
Sistemas de transporte
La membrana celular ipdica constituye una barrera que impide el
transporte de molculas hidrfilas hacia el interior o el exterior de la
clula.
Canales inicos. Son poros selectivos que se encuentran en la mem-
brana y que permiten una pronta transferencia de iones a favor de su
gradiente electroqumico. El estado abierto o cerrado de estos canales
es controlado por los potenciales de membrana (canales operados por
voltaje) o por sustancias transmisoras (canales operados por ligando).
Algunos canales (p. ej., los canales de Ca2+ en el corazn) son opera-
dos tanto por voltaje como por transmisores. Los canales para el so-
dio, el potasio y el calcio operados por voltaje tienen la misma estruc-
tura bsica (cap. 5) y existen subtipos de cada uno de ellos. Ejemplos
importantes de frmacos que actan sobre canales operados por volta-
je son los bloqueadores de los canales de calcio (cap. 16) que blo-
, GTP a guanosindifosfato (GDP). El a-GDP se vuelve a asociar enton-
quean los canales de calcio tipo L en el msculo liso vascular y en el
corazn, y los anestsicos locales (cap. 5) que bloquean los canales
,
de sodio en los nervios. Algunos anticonvulsivantes (cap. 25) y anti-
arrtmicos (cap. 17) tambin bloquean canales deNa Ningn frma-
+
.
co de utilidad clnica acta primariamente sobre los canales de K+
operados por voltaje, pero los antidiabticos orales actan sobre un
tipo diferente de canal de K+ que es regulado por el adenosintrifosfato
(ATP) intracelular (cap. 36).
Procesos de transporte activo. Se utilizan para transportar sus-
tancias contra sus gradientes de concentracin. Emplean molculas
transportadoras especiales en la membrana y requieren energa meta-
blica. Dos ejemplos de ello son:
1 La bomba de sodio. Esta expele iones Na* desde el interior de la
.
clula por un mecanismo que obtiene energa del ATP y que involucra
la enzima adenosintrifosfatasa (ATPasa). El transportador est vincu-
lado con la transferencia de iones K+ al interior de la clula. Los glu-
.
4
"
gunos diurticos inhiben los procesos de transporte de Na+ o de Cl"en
el rion (cap. 14).
2 Transporte de norepinefrina. Los antidepresivos tricclicos (cap.
.
28) prolongan la accin de ia norepinefrina al bloquear su recaptacin
en las terminaciones nerviosas centrales.
Enzimas
Son protenas catalticas que incrementan la velocidad de las reac-
ciones qumicas en el organismo. Los frmacos que actan mediante
inhibicin de enzimas incluyen los anicolinestersicos, que aumen-
tan la accin de ia acetilcolina (caps. 6 y 8); los inhibidores de la
anhidrasa carbnica, que son diurticos (es decir, incrementan el flu-
jo de orina, cap. 14); los inhibidores de la monoaminooxidasa, que
son antidepresivos (cap. 28), y los inhibidores de la ciclooxigenasa
(p. ej., la aspirina, cap. 32).
Segundos mensajeros
Son sustancias qumicas cuya concentracin intracelular aumenta
o, con menor frecuencia, disminuye en respuesta a la activacin del
receptor por los agonistas lo que pone en marcha procesos que con-
,
ducen finalmente a una respuesta celular. Los segundos mensajeros
ms estudiados son los iones Ca2+ el adenosinmonofosfato cclico
,
El cAMP se forma a partir del ATP por accin de la enzima adeni-
lato-ciclasa cuando, por ejemplo, se estimula los adrenorreceptores p.
El cAMP activa una enzima (protena-cinasa A) que al fosforilar una
protena (una enzima o un canal inico) produce un efecto fisiolgico.
El IP3 y el DG se forman a partir del fosfatidilinositol-4,5-bisfosfa-
to de la membrana por activacin de una fosfolipasa C. Ambos mensa-
jeros pueden, al igual que el cAMP, activar cinasas, pero el IP3 lo hace
en forma indirecta al movilizar las reservas intraceulares de calcio.
Algunos efectos muscarnicos de la acetilcolina y los efectos adrenr-
gicos O-i involucran este mecanismo (cap. 7).
Protenas G
La estimulacin de la adenilato-ciclasa y de la fosfolipasa C tras la
activacin del receptor es mediada por una familia de protenas regu-
ladoras que se unen a guanosintrifosfato (GTP) (protenas G). El com-
plejo agonista-receptor induce un cambio en la conformacin de la
protena G, lo que hace que su subunidad a se fije al GTP. El complejo
a -GTP se disocia de la protena G y activa (o inhibe) la enzima La .
seal para la enzima finaliza debido a que el complejo a-GTP posee
actividad GTPasa intrnseca y se desactiva a s mismo al hidrolizar el
ces con las subunidades Py de la protena G.
2 .
Interacciones frmaco-receptor
Curva de concentracin-respuesta Curva fog concentracin-respuesta Efecto de ios antagonistas

(Permite ver ms fcilmente el

mximo y el 70% de la curva Antagonista
es una lnea recta) competitivo

Agonista
Agonista
/
/V0Antagonista
v
solo i
Agonista compieto V irreversible
completo
Agonista / Dosis baja
completo
9
con menor
3 5 afinidad Q
O
2 Dosis alta
[13
0)

O 5
Agonistas prcles .
.

ce prducen menor respuesta

0)
Agonista / <
mxima pardial
-
i '
.

Concentracin de agonista [A] Log [A] Log [A]

Fuerzas
ntermoleculares
Complejo Complejo agonista-receptor-
Agonista Receptor agonista-receptor Transductor transductor
Electrostticas

Puentes de hidrgeno
de van der Waals
A R T
> Respuesta
Hidrofbicas
rf 1 Eficacia
- -

- -
-- -

Afinidad (Ka) intrnseca

{Km - afinidad del complejo AR
por el transductor)

Los tejidos del organismo solo presentan un puado de respuestas Como esta es la ecuacin para una hiprbole la forma de la curva ,

bsicas cuando son expuestos a los agonistas (p. ej contraccin mus- .

, de concentracin-respuesta se explica si la respuesta es directamente
cular, secrecin gianduiar) y la relacin cuantitativa entre estas res-
, proporcional a la [AR]. Por desgracia, esta simple teora no explica
puestas fisiolgicas y la concentracin del agonista puede medirse por otro hallazgo experimental; algunos agonistas llamados agonistas ,

medio de bioensayos. La primera parte de la interaccin frmaco- parciales, no pueden producir la misma respuesta mxima que los
receptor, es decir la unin del frmaco al receptor, se puede estudiar
, agonistas completos, aun si tienen la misma afinidad por el receptor
en forma aislada empleando ensayos de unin. (arriba, izquierda y centro, o o a). Por consiguiente, adems de tener
Se ha descubierto experimentalmente que para muchos tejidos y afinidad por el receptor, un agonista tiene otra propiedad qumica lla-
agonistas, cuando la respuesta se grfica en funcin de la concentra- mada eficacia intrnseca, que es la capacidad de suscitar una respues-
cin del frmaco se produce una curva que a menudo tiene forma de
, ta cuando se une a un receptor (parte inferior de la figura).
hiprbole {curva de concentracin-respuesta arriba, izquierda). En
,

Un antagonista competitivo no tiene ninguna eficacia intrnseca

la prctica, suele ser ms conveniente graficar la respuesta en funcin
del logaritmo de la concentracin del agonista (enrva log concentra- y al ocupar una proporcin de los receptores, diluye efectivamente la
,

concentracin de receptores. Esto produce un desplazamiento parale-

cin-respuesta, arriba, centro). Si se acepta que la interaccin entre el
lo de la curva log concentracin-respuesta hacia la derecha (arriba,
frmaco (A) y el receptor (R) (parte inferior de la figura) obedece a la
derecha, ) pero la respuesta mxima no se deprime.
ley de accin de las masas, entonces la concentracin del complejo
,

frmaco-receptor (AR) se obtiene como sigue: Por el contrario, os antagonistas irreversibles deprimen la res-
puesta mxima (arriba, derecha, Sin embargo, en concentraciones
R0] [A]
[AR] bajas puede producirse un desplazamiento paralelo de la curva log
KD + [A] concentracin-respuesta sin que se reduzca la respuesta mxima (arri-
ba, derecha. O)- Dado que un antagonista irreversible elimina de he-
donde R0 = concentracin total de receptores, A = concentracin del cho receptores del sistema, est claro que no es necesario que todos
agonista, KD = constante de disociacin y AR = concentracin de re- os receptores sean ocupados para producir la respuesta mxima (es
ceptores ocupados. decir, hay una reserva de receptores).

Unin de ios frmacos a sus receptores trostticas de alcance relativamente largo. A continuacin, si la mol-
Fuerzas intermoleculares cula posee la forma adecuada para ajustarse con precisin en el sitio
Las molculas de los frmacos que se encuentran en el medio que de unin del receptor, los enlaces o puentes de hidrgeno y las fuerzas
rodea a los receptores son atradas en un principio por fuerzas elec- de van der Waals fijan el frmaco brevemente al receptor. Los antago-

10
nistas irreversibles se unen a los receptores mediante fuertes enlaces
covalentes.
Afinidad
Es una medida de la avidez con que un frmaco se une a su recep-
tor. Se caracteriza por la constante de disociacin en equilibrio (KD),
que es el cociente entre las constantes de velocidad de las reacciones
en sentido retrgrado y antergrado (k+i) entre el frmaco y el
receptor. La recproca de KD se llama constante de afinidad (K ) y (en
ausencia de receptores de reserva, vase ms adelante) es la concen-
tracin del frmaco que produce el 50% de la respuesta mxima.
Antagonistas
La mayora de los antagonistas son frmacos que se unen a los
receptores, pero no los activan. Pueden ser competitivos o irreversi-
bles. Otros tipos de antagonistas son menos comunes.
Los antagonistas competitivos se unen de manera reversible a los
receptores y la respuesta tisular puede volver a la normalidad aumen-
tando la dosis del agonista, porque esto incrementa la probabilidad de
colisiones entre el agonista y el receptor a expensas de las colisiones
entre el antagonista y el receptor. La capacidad de una mayor dosis de
agonista de superar los efectos del antagonista produce un desplaza-
miento paralelo hacia la derecha de la curva de concentracin-respuesta
y es la caracterstica distintiva del antagonismo competitivo.
Los antagonistas irreversibles poseen un efecto que no puede re-
vertirse aumentando la concentracin del agonista. El nico ejemplo
importante es el de \a fenoxibenzamina, que se une covalentemente a
los adrenorreceptores a. El bloqueo irreversible resultante es til para
el tratamiento del feocromocitoma, un tumor que libera grandes canti-
dades de epinefrina (adrenalina).
Otros tipos de antagonismo. Los antagonistas no competitivos
no se unen al sitio receptor, pero actan sobre pasos ulteriores para
evitar la respuesta al agonista, como por ejemplo los bloqueadores de
los canales de calcio (cap. 15).
Los antagonistas qumicos simplemente se unen al frmaco acti-
vo y lo inactivan; por ejemplo la protamina suprime el efecto anticoa-
, nuacin mediante filtracin. Despus de la correccin de la unin no
gulante de la heparina (cap. 19).
Los antagonistas fisiolgicos son pares de agentes que poseen efec-
tos opuestos que tienden a cancelarse recprocamente, como por ejem-
plo la prostaciclina y el tromboxano A2 en la agregacin plaquetaria
(cap. 19).
Reserva de receptores
En algunos tejidos (p. ej., el msculo liso), los antagonistas irrever-
sibles al principio desplazan la curva log dosis-respuesta hacia la de-
recha sin reducir la respuesta mxima. Esto indica que la respuesta
mxima puede lograrse sin que el agonista ocupe todos los receptores.
Los receptores excedentes a veces se denominan receptores "ociosos"
pero este es un trmino equvoco porque poseen importancia funcio-
nal. Incrementan la sensibilidad y la velocidad de un sistema debido a
que la concentracin del complejo frmaco-receptor (y por ende la
respuesta) depende del producto de la concentracin del agonista y la
concentracin total de receptores.
Agonistas pardales
Son agonistas que no pueden producir la misma respuesta mxima
" "
que un agonista pleno La razn de ello se desconoce. Se ha sugeri-
.
do que el agonismo depende de la afinidad del complejo frmaco-
receptor por una molcula transductora (parte inferior de la figura)
As, un agonista completo produce un complejo con gran afinidad por
el transductor (p. ej. el acoplamiento a protenas G, cap. 1), mientras
, mayor metabolismo del frmaco (p. ej. etanol o barbitricos, cap. 3) o
que un complejo agonista parcial-receptor tiene menor afinidad por el
transductor y por ende no puede desencadenar la respuesta plena.
Cuando actan solos sobre los receptores, los agonistas parciales
suscitan una respuesta fisiolgica, pero en presencia de un agonista
completo pueden antagonizar los efectos de este. Ello se debe a que
algunos de los receptores ocupados antes por el agonista completo
pasan a ser ocupados por el agonista parcial, que posee menor efecto
(p. ej., algunos antagonistas de los adrenorreceptores p, caps. 15 y 16).
Eficacia intrnseca
Es la capacidad de un agonista de alterar la conformacin de un
receptor de modo que produzca una respuesta en el sistema. Se define
como la afinidad del complejo agonista-receptor por un transductor.
Agonistas parciales y receptores de reserva. Un frmaco que es
agonista parcial en un tej ido sin reserva de receptores puede ser un
"
agonista completo en un tejido que posea muchos receptores ocio-
"
sos debido a que su escasa eficacia puede ser compensada por la
,
activacin de un mayor nmero de receptores que los requeridos por
un agonista pleno.
Bioensayo
Los bioensayos consisten en el uso de un tejido biolgico para re-
lacionar la concentracin del frmaco con una respuesta fisiolgica.
Por lo general, se utilizan tejidos aislados porque es ms fcil contro-
lar la concentracin del frmaco alrededor del tejido y se eliminan las
respuestas reflejas. No obstante, a veces los bioensayos se realizan
con animales enteros y los mismos principios se usan en los ensayos
,
clnicos. Los bioensayos pueden utilizarse para estimar;
. la concentracin de un frmaco (en gran parte reemplazados por los
mtodos qumicos);
. sus constantes de unin o
,
. su potencia relativa en comparacin con otro frmaco .
La medicin de las potencias relativas de una serie de agonistas en
diferentes tejidos ha sido uno de los principales medios empleados
para clasificar receptores, por ejemplo, los adrenorreceptores (cap. 7).
Ensayos de unin
Los ensayos de unin son simples y muy adaptables. Se incuban
fragmentos de membrana de tejidos homogeneizados con frmaco mar-
cado radiactivamente (por lo general con 3H) y se recuperan a conti-
especfica, se puede determinar el frmaco-3H unido a los receptores y
hacerse estimaciones de ia y Bmm (nmero de sitios de unin). Los
ensayos de unin se utilizan ampliamente para estudiar los receptores
de los frmacos, pero tienen la desventaja de que no se mide una res-
puesta funcional y a menudo el frmaco marcado no se fija a un solo
tipo de receptores.
Localizacin de receptores
Puede estudiarse mediante autorradiografa la distribucin de los
receptores, por ejemplo, en cortes del cerebro. En los seres humanos a
veces pueden usarse frmacos que emiten positrones para obtener im-
, genes (tomografa de emisin de positrones [PET]) que revelen ta lo-
calizacin y densidad de ios receptores, por ejemplo, los receptores
dopaminrgicos en el cerebro (cap. 27).
Taquifiaxia, desensibilizacn, tolerancia
y resistencia a ios frmacos
Cuando se suministra un frmaco en forma reiterada, su efecto a
menudo decrece con el tiempo. Si la disminucin del efecto se produ-
ce rpidamente (minutos), se habla de taquifilaxia o desensibilizacin.
Se aplica el trmino tolerancia a la cada de la respuesta que es ms
lenta (das o semanas). Se reserva la expresin "resistencia a los fr-
"
. macos para la prdida de efecto de los agentes quimioterpicos, como
por ejemplo los antipaldicos (cap. 42). La tolerancia puede implicar
,
mecanismos homeostticos (por lo general no bien entendidos) que
reducen gradualmente su efecto (p. ej., morfina, cap. 29). Cambios en
los receptores pueden causar desensibilizacin (p. ej. suxametonio,
,
cap. 6). Una disminucin de la cantidad de receptores (regulacin en
menos) puede acarrear tolerancia (p. ej., insulina, cap. 36).
11
3 . Absorcin, distribucin y excrecin de los frmacos

I
Vas de administracin Volumen de distribucin VD
Factores que afectan la L " 1
absorcin del frmaco f ; r
I t
.

j --Oral: la ms comn
; | Los frmacos iiposolubles ingresan en
Formulacin
f Sublingual: las
I
Agua
1 las clulas (p. ej., etanol)
1
Por ejemplo venas de la cavidad
""

Estabilidad al cido y ntracelular

a las enzimas Iuna base dbil (B) bucal sortean el i Los frmacos muy ionizados quedan
pKa = 7 hgado i '
r
confinados en el lquido extracelular
Motilidad intestinal
(p. ej., tubocurarina)
Inyeccin intra-
Presencia de venosa: evita las ;
alimentos en el barreras a la \ Los frmacos muy unidos a protenas
estmago
Cavidad bucal B absorcin J o de elevado peso molecular
Grado de I
Agua / | (heparina) son retenidos en la
metabolismo de intersticial < circulacin
l :,
primer paso. R + H BH
Estomago i A '

Pocos
Liposolubilidad ' frmacos
1 iBOOO-
C Mo hay // Glmerulo
Intestino
absorcin . renal _ C0
/\ La mayora de I \\ r
Depende mucho pH8 las molculas j
estn ionizadas cp
del pK del frmaco
r w Vena
y del pH del medio.

,

90% de H +B=* BH B + Mayora de los

El frmaco no
pos M frmacos
'

mofculas 1:10 / .
P& Frmacd ) <-> o.
-

ionizado es mucho -

no B + H+ BH+ B BH V unido a I/'

.

i
ms liposoluble Primer orden
que el frmaco
ionizadas
B(_l+ / protery '1/2

ionizado
Compar t imiento.. / buio Tiempo (t)
vascufa
V renal
'
-

B
LogCp=-LogC0
'

Las proporciones
relativas se obtienen
f (/La mayor
Gran cantidad
por (para una base 7 del frmaco no parte del Logc0 -
K el
dbil): Conducto l Ionizado se frmaco Pendiente
BH+ biliar Metabolismo i reabsorbe I ionizado o 2,303

de primer rina se excreta

Log - = pKa - pH l
B paso
Absorcin i Distribucin Excrecin

Tiempo (t)

La mayora de los frmacos se administran por va oral y deben cin plasmtica del frmaco a lo largo del tiempo (es decir, la veloci-
atravesar las paredes del intestino para ingresar en el torrente sangu- dad de eliminacin del frmaco) (derecha grfico superior). Con fre- ,

neo (izquierda de la figura, l-S). Este proceso de absorcin es afecta- cuencia la concentracin cae rpidamente al principio pero despus
, ,

do por varios factores (izquierda), pero por !o general es proporcional
a la liposolubilidad del frmaco. De este modo se favorece la absor-
cin de molculas no ionizadas (B) debido a que son mucho ms Iipo-
solubles que las ionizadas (BH+), que estn rodeadas por una capa
de molculas de agua. Los frmacos se absorben principalmente en el
intestino delgado debido a su mayor superficie. Esto se cumple hasta
con los cidos dbiles (p. ej., la aspirina), que no estn ionizados en el
medio cido (HC1) del estmago. Los frmacos absorbidos en el tracto
gastrointestinal ingresan en la circulacin portal (izquierda,
algunos son extensamente metabolizados cuando atraviesan el hgado
(metabolismo de primer paso).
la velocidad de declinacin disminuye en forma progresiva. Esta cur-
va se denomina exponencial y significa que en cualquier momento
dado se elimina una fraccin constante del frmaco por unidad de
" "
tiempo. Muchos frmacos presentan una cada exponencial de la con-
centracin plasmtica debido a que las velocidades con que operan los
procesos de eliminacin del frmaco suelen ser ellas mismas propor-
cionales a la concentracin de frmaco en el plasma. Estn involucra-
dos los siguientes procesos:
y 1 . Eliminacin con la orina mediante filtracin glomerular (dere-
cha, L ).
2Metabolismo, por lo general en el hgado.
,

Los frmacos que son suficientemente Iiposolubles como para ab-

3 Captacin por el hgado y ulterior eliminacin con la bilis (lnea
.

sorberse prontamente por va oral se distribuyen con rapidez por todos

los compartimientos acuosos del organismo (O)- Muchos frmacos
circulan unidos de manera laxa a la albmina plasmtica, y se estable-
ce un equilibrio entre el frmaco unido (PB) y el frmaco libre en el plas-
ma (B). El frmaco unido a las protenas plasmticas queda confinado
en el sistema vascular y no puede ejercer sus acciones farmacolgicas.
Si el frmaco se administra por inyeccin intravenosa ingresa en
la circulacin y se distribuye con rapidez por los tejidos. Al tomar
sucesivas muestras de sangre, se puede medir la cada de la concentra-
llena desde el hgado).
Un proceso que depende de la concentracin en cualquier momen-
to dado recibe el nombre de primer orden; la mayora de los frma-
cos muestran una cintica de eliminacin de primer orden. Si algn
sistema enzimtico responsable del metabolismo del frmaco se satu-
,
ra, la cintica de eliminacin cambia a orden cero, es decir, la veloci-
dad de eliminacin opera a valores constantes y no es afectada por un
aumento de la concentracin del frmaco (p. ej. etanol, fenitona). ,

12
Vas de administracin
Los frmacos se pueden administrar por va orat o parenteral (es
decir, por una va no gastrointestinal).
Oral. La mayora de los frmacos se absorben por esta va, la ms
ampliamente usada debido a su conveniencia. Sin embargo, algunos
frmacos (p. ej., bencilpenicilina, insulina) son destruidos por el cido
o las enzimas gastrointestinales y deben administrarse por va paren-
teral.
Inyeccin intravenosa. El frmaco ingresa directamente en la cir-
culacin y sortea las barreras a la absorcin. Se utiliza:
. cuando se requiere un efecto rpido (p ej., furosemida en caso de
. proporciona un indicio de la capacidad del hgado y del rion para
edema pulmonar);
. para una administracin continua (infusin);
. para grandes volmenes y , Dosificacin. Los valores de depuracin se pueden usar para plani-
. para frmacos que provocan dao tisular local cuando se adminis-
tran por otras vas (p. ej., frmacos citotxicos).
Inyeccin intramuscular y subcutnea. Los frmacos en solu-
cin acuosa por lo general se absorben con bastante rapidez, pero la
absorcin puede retardarse administrando el frmaco en forma de s-
ter (p. ej., preparados de neurolpticos de liberacin lema; cap. 27).
Otras vas incluyen la inhalatorla (p. ej., anestsicos voltiles, al-
gunos frmacos usados en el asma) y la tpica (p. ej., ungentos). Las
administraciones sublingual y rectal eluden la circulacin portal, y los
preparados sublinguales son particularmente valiosos para adminis-
trar frmacos sujetos a un elevado metabolismo de primer paso.
Distribucin y excrecin
El frmaco se distribuye por el organismo cuando alcanza la circu-
lacin. Debe penetrar a continuacin en los tejidos para actuar.
ty2 (vida media) es el tiempo que tarda la concentracin sangunea
del frmaco en caer a la mitad de su valor original (derecha grfico
,
superior). La medicin del permite calcular la constante de elimi-
nacin (Ke}) a partir de la frmula:
0 69
,
el
t vara para los diferentes frmacos y tambin de un paciente a otro Los
Kt\es la fraccin de frmaco presente en cualquier momento que sera
eliminada por unidad de tiempo (p. ej., / i = 0 02 mur1 significa que
,
se elimina el 2% del frmaco presente en un minuto).
La curva exponencial de la concentracin plasmtica (Cp) en fun-
cdn del tiempo (/) se expresa por:
Cp=C()e-Ki'
donde C0 = concentracin plasmtica aparente inicia) Aplicando lo-
.
garitmos, la curva exponencial se puede transformar en una lnea recta
ms conveniente (derecha, grfico inferior) a partir de la cual se pue-
den determinar fcilmente la C0 y el . lquido tubular. La modificacin intencional del pH urinario a veces es
Volumen de distribucin (Vp). Es el volumen aparente en que se
distribuye el frmaco. Despus de una inyeccin intravenosa ,
dosis
Co
Un valor de "VD menor de 5 litros implica que el frmaco es reteni-
do dentro del compartimiento vascular Un valor menor de 15 litros
.
indica que el frmaco est restringido al lquido extracelular, mientras
que grandes volmenes de distribucin (VD > 15 L) sealan que el
frmaco se distribuye por toda el agua corporal o bien se concentra en
ciertos tejidos. El volumen de distribucin se puede utilizar para cal-
cular la depuracin (clearanc) de! frmaco.
Depuracin {aclaramiento o clearanc) es un concepto importan-
te en farmacocintica. Es el volumen de sangre o plasma depurado de
frmaco por unidad de tiempo. La depuracin plasmtica (C/p) se ob-
tiene mediante la relacin:
La velocidad de eliminacin = C/p x Cp La depuracin es la suma
.
de los valores de depuracin individuales. As, C/p = Clm (depuracin
metablica) + Clv (excrecin renal). La depuracin, pero no el im,
eliminar los frmacos.
ficar regmenes de dosificacin. Tericamente, en un tratamiento
farmacolgico es necesario mantener una concentracin plasmtica
estable del frmaco (CpSs) dentro de mrgenes teraputicos conocidos.
El estado estable se alcanza cuando la velocidad de ingreso del frma-
co en la circulacin sistmica (frecuencia de dosificacin) equipara la
velocidad de eliminacin. As, frecuencia de dosificacin = Clx CpSS.
Esta ecuacin puede aplicarse a una infusin intravenosa porque la
dosis total ingresa en ia circulacin a una velocidad conocida. Para la
administracin por va oral, la ecuacin es:
F x dosis
C/ x C
p p, promedio
intervalo entre dosis
donde F = biodisponibilidad del frmaco. El valor tm del frmaco es
til para elegir un intervalo entre las dosis que no produzca picos ex-
cesivamente altos (niveles txicos) ni valles demasiado bajos (niveles
ineficaces) en la concentracin del frmaco.
Biodisponibilidad es un trmino utilizado para describir la pro-
porcin del frmaco administrado que llega a la circulacin sistmica.
La biodisponibilidad es del 100% despus de una inyeccin intrave-
nosa (F = 1), pero los frmacos por lo general se administran por va
oral y la proporcin de la dosis que alcanza la circulacin sistmica
.
frmacos sujetos a un alto grado de metabolismo de primer paso pue-
den ser casi inactivos cuando se los administra por va oral (p. ej.,
trinitrato de glicerilo, lidocana).
Excrecin
La excrecin renal es responsable en ltima instancia de la elimi-
nacin de la mayora de los frmacos. Los frmacos aparecen en el
filtrado glomerular, pero si son liposolubles son rpidamente reabsor-
bidos en los tbulos renales por difusin pasiva. La metabolizacin de
un frmaco a menudo produce un compuesto menos liposoluble lo ,
que ayuda a la excrecin renal (vase cap. 4).
La ionizacin de las bases y los cidos dbiles depende del pH del
til para aumentar la excrecin renal. Por ejemplo la administracin
,
de bicarbonato alcaliniza la orina; esto ioniza la aspirina y la vuelve
menos liposoluble y de esta manera se incrementa su velocidad de
excrecin.
Los cidos y las bases dbiles son secretados activamente por el
tbulo proximal. Las penicilinas se eliminan por esta va.
Excrecin biliar. Algunos frmacos (p. ej., dietilestilbestrol) se
concentran en la bilis y se excretan en el intestino, donde pueden reab-
sorberse. Esta circulacin enteroheptica incrementa la permanencia
del frmaco en el organismo.
4 Metabolismo de los frmacos
.

Oxidacin induccin enzimtica Algunos frmacos aumentan la Aumentan el

dependiente del sntesis de enzimas (p. ej., los metabolismo de otros
cltocromo P-450 barbit ricos) frmacos; p. ej.,
warfarina
HIDROXIUKCIN Farmacogentica
anticonceptivos orales
DEL NCLEO Algunas personas tienen
Unos pocos frmacos inhiben
AROMTICO menos enzima (p. ej., los enzimas; p. ej., cmetidina, etanol
acetadores lentos) VI
Fenobarbital 4 i
- - -
Redijcen fti tt eajoiterno
Propranolol
"
f r- '- . .

p. s., varfanna.
Fenitona Hgado

Si \ /
Anfetamina '

Warfahna -
' fASE FASE II
,
Frmaco -
+
Metabolito
N-DESALOUILACIN Conjugado
lipfilo Productos
OXiDATIVA
Conjugado (hidrfilos)
Morfina
\ I Ft R (formado por reactantes

1 O -O endgenos)
'

OXIDACIN
INDEPENDIENTE
DE P-450
- ,

Ohi TIPOS DE CONJUGADOS

Aminoxidasa
Adrenalina RNHCH3 RNH2 Glucurnido
(epinefrina) c '

o ".

-
!? RCH2NH2 RCHO Acetilo
-
Glutatin
o

L RCR RCHR' Glicina

Reduccin
< II I Sulfato
-
Metadona
Naloxona
Y ,
j R1C00R2RtCOORz - R
OH

OOH + RaOH
Metilo

RCONHR, - RqOOH + R1NHa

Hidrlisis Excrecin renal

Procana
Metabolismo de primer paso
Aspirina Todos los frmacos administrados por va oral atraviesan el
Lidocana hgado antes de pasar a la circulacin sistmica. Algunos se
metabolizan de modo tan completo que resultan inactivos
cuando se administran por esa va (p. ej., lidocana,
trinitrato de glicerilo)

El metabolismo de los frmacos tiene dos importantes efectos: mixta (citocromos P-450). La especificidad de sustrato de este com-
1 El frmaco se vuelve ms hidrfilo; esto agiliza su excrecin
.
plejo enzimtico es muy baja, por lo que puede oxidar frmacos muy
por el rion (derecha, I i) porque el metabolito menos liposoluble no diferentes (ejemplos; izquierda, arriba). Otras reacciones de fase I son
se reabsorbe con facilidad en los tubulos renales. las reducciones (izquierda, medio) y la hidrlisis (izquierda, abajo).
2 Los metabolitos por lo general son menos activos que el frma-
.

co del que proceden. Sin embargo, no siempre es as pues a veces los
metabolitos son tan activos como (o ms activos que) el frmaco origi-
nal. Por ejemplo, el diazepam (un ansioltico) se metaboliza a nordia-
zepam y oxazepam, ambos activos. Las prodrogas son inactivas hasta
que se metabolizan en el organismo y dan lugar a frmacos activos.
Por ejemplo, la levodopa un frmaco antiparkinsoniano (cap. 26), se
, La administracin reiterada de algunos frmacos (arriba) aumenta
metaboliza a dopamina; por su parte, el frmaco hipotensor metildopa
(cap. 15) se metaboliza a ot-metilnorepinefrina.
El hgado es el principal rgano para el metabolismo de los frma-
cos y participa en dos tipos generales de reaccin.
Reacciones de fase i
Comprenden la biotransformacin de un frmaco en un metabolito
Reacciones de fase II
Los frmacos o los metabolitos de fase I que no son suficientemen-
te polares para ser excretados rpidamente por los rones se vuelven
ms hidrfiios al conjugarse con compuestos endgenos en el hgado
(centro de la figura).
la sntesis del cltocromo P-450 (induccin enzimtica). Esto incre-
menta la velocidad del metabolismo del frmaco inductor y tambin la
de otros frmacos que son metabolizados por la misma enzima (arriba,
derecha). Por el contrario, los frmacos a veces inhiben la actividad
enzimtica microsmica (arriba , i) y esto aumenta la accin de
aquellos frmacos metabolizados por la misma enzima (arriba, dere-
cha W)-
,

ms polar (lado izquierdo de la figura) al introducir o desenmascarar
un grupo funcional (p. ej. -OH -NH2, -SH).
, ,
Las oxidaciones son las reacciones ms comunes y son catalizadas
por una importante clase de enzimas llamadas oxidasas de funcin
Adems de estas interacciones frmaco-frmaco, el metabolismo
de los frmacos puede verse influido por factores genticos (farma-
cogentica), la edad y algunas enfermedades, especialmente aquellas
que afectan el hgado.
Frmacos
Unos pocos frmacos (p. ej., galamina, cap. 6) son muy polares
porque se hallan completamente ionizados a valores de pH fisiolgi-
cos. Estos frmacos son poco metabolizados, si lo son, y el cese de su
accin depende principalmente de la excrecin renal. La mayora de
los frmacos, empero, son muy lipfilos y a menudo estn unidos a
protenas plasmticas. Como el frmaco unido a protenas no se filtra
en el glomrulo renal y el frmaco libre vuelve a difundirse rpida-
mente del tbulo a la sangre, estos frmacos desarrollaran una accin
muy prolongada si su eliminacin dependiera solamente de la excre-
cin renal. Por lo general, los frmacos se metabolizan a compuestos
ms polares, que son excretados con mayor facilidad por los riftones.
Hgado
El principal rgano metabolizador de frmacos es el hgado, pero
otros rganos, como el tracto gastrointestinal y los pulmones, desplie-
gan una actividad considerable. Los frmacos administrados por va
oral por lo general se absorben en el intestino delgado e ingresan por
el sistema portal eu el hgado donde pueden ser metabolizados en gran
proporcin (p. ej., lidocana, morfina, propranolol). Esto se llama me-
tabolismo de primer paso, expresin que no se refiere solamente al
metabolismo heptico. La clorpromazina, por ejemplo, es metaboliza-
da en mayor medida en el intestino que en el hgado.
Reacciones de fase I
La reaccin ms comn es la oxidacin. Otras, relativamente poco
frecuentes, son la reduccin y la hidrlisis.
Sistema microsmico de oxidasas de funcin mixta
Muchas de las enzimas involucradas en el metabolismo de los fr-
macos se hallan en el retculo endoplasmtico liso, que forma peque-
as vesculas cuando el tejido es homogeneizado. Estas vesculas pue-
den aislarse por centrifugacin diferencial y reciben el nombre de "mi-
"
crosomas . Las oxidaciones de frmacos en los microsomas incluyen
a participacin del dinucleotidofosfato de nicotinamida-adcnina (for-
ma reducida) (NADPH), el oxgeno y dos enzimas clave: 1) una flavo-
protena, NADPH-citocromo P-450-rediictasa, y 2) una hemoprote-
na, el citocromo P-450, que acta como una oxidasa terminal. Existen
numerosas isoformas de citocromo P-450 (CYP) con diferentes espe-
cificidades de sustrato
,aunque a menudo superpuestas. La mayor par-
te del metabolismo de los frmacos por el hgado est a cargo de alre-
dedor de media docena de isoformas de P-450. Merece recordarse el
CYP3A4, pues metaboliza ms del 50% de ios medicamentos.
Por lo general, tienen lugar en el hgado y comprenden la conjuga-
cin de un frmaco o de su metabolito de fase I con una sustancia
endgena. Los conjugados resultantes casi siempre son menos activos
y son molculas polares que se excretan con facilidad por los rones.
Factores que afectan el metabolismo
Induccin enzimlca
Algunos frmacos (p. e]., fenobarbital, carbamazepina, etanol y , menores de muchos frmacos que las personas ms jvenes, especial-
especialmente, rifampicina) y contaminantes (p. ej., hidrocarburos
aromticos policclicos en el humo del tabaco) aumentan la actividad
de las enzimas metaboiizadoras de los frmacos Los mecanismos no
. (por cambios desconocidos en el cerebro).
se aclararon, pero las sustancias qumicas afectan de algn modo se-
"
cuencias especficas del DNA y ponen en marcha la produccin de
"
la enzima apropiada, que suele ser un subtipo de citocromo P-450. No
todas las enzimas sujetas a induccin son microsmicas. Por ejemplo,
ia alcohol-deshidrogenasa heptica se localiza en el citoplasma . hgado. El paracetamol un analgsico dbil de uso generalizado, ex-
inhibicin enzimtica
La inhibicin enzimtica puede provocar interacciones medicamen-
tosas adversas. Estas tienden a producirse con mayor rapidez que las
que involucran induccin enzimtica pues suceden en cuanto el fr-
maco inhibitorio alcanza una concentracin suficientemente alta como
para competir con el frmaco afectado. Los frmacos pueden inhibir
diferentes formas de citocromo P-450 y de ese modo afectar nica-
mente el metabolismo de los frmacos metabolizados por esa iso-
enzima en particular. La cimetidina inhibe el metabolismo de varios
frmacos potencialmente txicos, como la fenitona, la warfarina y la
teofilina. La eritromicina tambin inhibe el sistema del citocromo P-
450 y aumenta ia actividad de la teofilina, la warfarina, la carbamaze-
pina y la digoxina.
Polimorfismos genticos
El estudio del modo como se ve afectada la accin de los frmacos
por determinantes genticos se Wam&farmacogentica. La respuesta a
los frmacos vara de un individuo a otro y, como las variaciones por
lo general adoptan una distribucin gaussiana, se supone que el deter-
minante de la respuesta es multifactorial. Sin embargo, algunas res-
puestas a frmacos presentan una variacin discontinua; en estos ca-
sos la poblacin puede dividirse en dos o ms grupos, lo cual sugiere
polimorfismo de un solo gen. Por ejemplo, cerca del 8% de la pobla-
cin tiene expresin defectuosa de CYP2D6, isoforma de P-450 res-
ponsable de la hidroxilacin de la debrisoquina. Estos malos hidroxi-
ladores presentan respuestas exageradas y prolongadas a frmacos
como el propranolol y el metoprolol (cap. 15), que experimentan un
amplio metabolismo heptico.
Enzimas acetiladoras
La V-acetilasa heptica muestra polimorfismo gentico. Cerca del
50% de la poblacin acetila a isoniazida (frmaco antituberculoso)
rpidamente, mientras que el otro 50% la acetila con lentitud. La ace-
tilacin lenta se debe a un gen autosmico recesivo asociado con me-
nor actividad de la W-acetilasa heptica. Es ms probable que los ace-
tiladores lentos acumulen el frmaco y sufran reacciones adversas.
Seudocolinesterasa plasmtica
Cuatro genes separados para esta enzima concurren en un mismo
locus. En muy pocos casos (<1:2.500) se presenta una forma atpica
de la enzima y esto extiende la duracin de la accin del suxametonio
(un bloqueador neuromuscular de uso frecuente) de aproximadamente
6 minutos a 2 horas o ms.
Edad
Las enzimas microsmicas hepticas y los mecanismos renales son
limitados al nacer, especialmente en los bebs prematuros. Ambos sis-
temas se desarrollan rpidamente durante las primeras cuatro semanas
de vida. Hay varios mtodos para calcular las dosis peditricas (vase
British National Formulary).
En los ancianos, el metabolismo heptico de los frmacos puede
hallarse reducido, pero es mucho ms importante la declinacin de la
funcin renal. A tos 65 aos aproximadamente, el ndice de filtracin
glomerular (IFG) disminuye en un 30%, y cada ao que pasa cae un 1
o 2% ms (debido a la prdida de clulas y al menor flujo sanguneo
renal). Por lo tanto, las personas de edad avanzada necesitan dosis
mente aquellos de accin central (p. ej. opioides, benzodiazepiaas,
,
antidepresivos), a los que los ancianos parecen volverse ms sensibles
Metabolismo y toxicidad de los frmacos
En algunas ocasiones, los productos reactivos del metabolismo de
los frmacos son txicos para varios rganos, especialmente para el
,
perimenta normalmente glucuronidacin y sulfatacin. Sin embargo,
estos procesos se saturan con dosis altas y el frmaco se conjuga en-
tonces con glutatin. Al agotarse el glutatin, se acumula un metabo-
lito hepatotxico reactivo y potencialmente letal (cap. 44).
1 .?
5 Anestsicos locales
.

Estructura
Anestsicos locales '
qumica
;

Exterror
Canal de Na+
AMIDAS Canal de Na+

'

-
'
pKa abierto
,

79 cerrado Canal cerrado

Lidocama | CH3 CH3 Membrana del axn
Prilocana 7,
,

9l (en reposo) (inactivado)

Ropivacana
CC
Levobupivacana Acontecimientos f:
normales
Bupivacana 8,1
-
NEI 2
5

Mi -70 mV -50 mV -20 mV |

ESTERES
| \1 -Despolahzacin /l
Umbral /,\
'
-
NH2
Cocana ,
-

Benzocana ,
-
'
Q Potencial de accir
Tetracana ,'' 3 5 ,
A:(-i
Procana '' 89 O
-

Inierior
,

imjSqSibilidiL) cte ateanar et vrtMt :

>
- I I
CH
B + N'
CH2 Anestsicos 1 Rceplor
'

'
'
1
Sn.T sjnnrtiu rlGg i
locales .
.. .

astil
Efectos del pH NEI :

V
f Compuertas!
La mayora de los anestsicos locales son basas
dbiles (B) Compuertas m
B + H* BH+ (forma protonada)
El canal se vuelve
La proporcin relativa de las dos formas se BH B + H+ Benzocana inactivo con el
obtiene por:
BH (sin carga) potencial de reposo
log-
Mayora de los
= pK3 - pH anestsicos
B

p ej., 8,4-7,4 = 1
.

Exterior
Por consiguiente, predominan las molculas
ionizadas (10;1).

Los anestsicos locales (arriba, izquierda) son frmacos utilizados
para prevenir el dolor mediante la produccin de un bloqueo reversi-
ble de la conduccin a lo largo de las fibras nerviosas. La mayora son
bases dbiles que existen principalmente en forma protonada al pH
corporal (abajo, izquierda). Los frmacos penetran en el nervio en for-
ma no ionizada (lipfila) (H ), pero cuando se encuentran dentro del
axn se forman algunas molculas ionizadas y estas bloquean los ca-
nales de Na+ fl H) e impiden la generacin de potenciales de accin
'
yor rapidez y es ms estable que la mayora de los restantes anestsi-
cos locales. Cuando se administra junto con epinefrina, su accin dura
cerca de 90 minutos. La prilocana es similar a la lidocana, pero se
metaboliza ms extensamente y es menos txica en dosis equipolen-
tes. La bupivacana tiene un comienzo de accin ms lento (hasta 30
minutos), pero un efecto muy prolongado, de hasta 8 horas cuando se
utiliza para bloqueos nerviosos. A menudo se la emplea para producir
bloqueo epidural continuo durante el trabajo de parto. Es tambin el

(franja inferior de la figura).
Todas las fibras nerviosas son sensibles a los anestsicos locales,
pero por lo general las fibras de menor dimetro son ms sensibles que
las fibras de mayor dimetro. Por esta razn puede alcanzarse un blo-
queo diferencial merced al cual se bloquean las fibras del dolor y
autonmicas de menor dimetro, mientras se preservan las fibras de la
sensibilidad tctil gruesa y del movimiento. Los anestsicos locales
.
varan mucho en su potencia, en la duracin de su accin, en su toxici-
dad y en su capacidad para atravesar las membranas mucosas.
T.OS anestsicos locales deprimen otros tejidos excitables (p. ej-, el
principal frmaco usado para la anestesia raqudea en el Reino Unido.
La benzocana es un anestsico neutro, insoluble en agua y de baja
potencia. Se emplea exclusivamente para la anestesia superficial de
tejidos no inflamados (p. ej., boca y faringe). Los agentes ms txicos,
tetracana y cocana, tienen un uso restringido. La cocana se utiliza
primordialmente para provocar anestesia superficial cuando se desea
su accin vasoconstrictora intrnseca (p. ej., en la nariz). Las gotas de
tetracana se emplean en oftalmologa para anestesiar la crnea, aun-
que son preferibles frmacos menos txicos como la oxibuprocana y
la proxinietacana que producen menos sensaciones punzantes ini-
,

miocardio) si la concentracin sangunea es suficientemente alta, aun- ciales.

que sus principales efectos sistmicos indeseables se ejercen sobre el Pueden sobrevenir reacciones de hipersensibilidad con los anest-
sistema nervioso central. sicos locales, especialmente en pacientes atpicos, y con mayor fre-
La tidocana es el agente de uso ms generalizado. Acta con ma- cuencia con la procana y otros steres del cido p-aminobenzoico.

16
Canales de Na+
Los tejidos excitables poseen canales de Na+ especiales operados
por voltaje, que constan de una gran subunidad a glicoproteica y a
veces dos subunidades (3 ms pequeas de funcin desconocida. La
subunidad a tiene cuatro dominios idnticos, cada uno de los cuales
contiene seis hlices a que cruzan la membrana (S1-S6). Las 24 hli-
ces cilindricas se agrupan en forma radial en la membrana para formar
un canal central. No se sabe con exactitud cmo funcionan los canales
operados por voltaje, pero su conductancia (gNa+) se obtiene median-
te la ecuacin gNa+ = gNa+ m3 h donde gNa+ es la mxima conduc-
, cin grave provoca convulsiones y coma, con depresin respiratoria y
tancia posible y m y h son constantes de accin de compuerta que
dependen del potencial de membrana. En la figura, estas constantes se
muestran de manera esquemtica como compuertas fsicas dentro del
canal. Durante el potencia! de reposo, la mayora de las compuertas h
estn abiertas y las compuertas m estn cerradas (canal cerrado). La
despolarizacin hace que las compuertas m se abran (canal abierto),
aunque la intensa despolarizacin del potencial de accin hace enton-
ces que las compuertas h cierren el canal (inactivacin). Esta secuen-
cia se muestra en la mitad superior de la figura (de izquierda a dere-
cha). La compuerta m puede corresponder a las cuatro hlices S4 car-
gadas positivamente, que se cree que abren el canal al desplazarse ha-
cia afuera y girar en respuesta a la despolarizacin de la membrana. La
compuerta h responsable de la inactivacin puede ser el asa intracelu-
lar que conecta las hlices S3 y S5, que se balancea hacia la abertura
interna de! canal y la cierra.
Potencial d accin
Si se abren suficientes canales de Na+, la velocidad de ingreso de
Na+ dentro de! axn excede entonces la velocidad de salida de K+ y en
este punto, el potencial umbral, el ingreso de iones Na+ despolariza
an ms la membrana Esto abre ms canales de Na+, lo cual genera
.
mayor despolarizacin, que a su vez abre ms canales de Na+ y as
sucesivamente. La veloz comente de Na+ hacia adentro despolariza
rpidamente la membrana hacia el potencial de equilibrio del Na+
(aproximadamente +67 mV). A continuacin, la inactivacin de los
canales de Na+ y la continua salida de iones K+ produce la repolariza-
cin de la membrana. Finalmente, los canales de Na+ recuperan su
" "
estado excitable normal y la bomba de Na+ repone el K+ perdido y
extrae los iones Na+ incorporados.
Mecanismo de loa anestsicos bcaJes
Los anestsicos locales penetran en el interior del axn en forma
de bases libres liposolubles. All se forman las molculas protonadas
que ingresan en los canales de Na+ y los taponan despus de fijarse a
" "
un receptor (residuos de la hlice transmembranal S6). Por ello, ios
anestsicos locales cuaternarios (completamente protonados) solo ac-
tan si son inyectados dentro del axn nervioso. Los agentes sin carga
(p. ej., benzocana) se disuelven en la membrana, pero los canales son
bloqueados de un modo "todo o nada". Por consiguiente ,
las molcu-
las ionizadas y !as no ionizadas actan esencialmente de la misma
" "
manera (es decir, fijndose a un receptor en los canales de Na+).
Esto "bioquea" el cana!, en gran medida a! impedir la apertura de las
compuertas h (es decir, al aumentar la inactivacin). A la larga, hay
tantos canales inactivados que su nmero cae por debajo del mnimo
necesario para que !a despolarizacin alcance el umbral y, como no se
pueden generar potenciales de accin, se produce el bloqueo nervioso.
Los anestsicos locales son "dependientes del uso" (es decir, que el
grado de bloqueo es proporcional a la frecuencia de estimulacin ner-
viosa). Esto indica que cuando los canales de Na+ estn abiertos, in-
gresan ms molculas de frmaco (en su forma protonada) y producen
una mayor inactivacin.
Estructura qumica
Los anestsicos locales de uso comn constan de un extremo Up-
filo (a menudo un anillo aromtico) y un extremo hidrfilo (general-
mente una amina secundaria o terciaria), conectados por una cadena
intermedia que incorpora un enlace amida o ster.
Efectos indeseables
Sistema nervioso central
Los agentes sintticos producen sedacin y mareos, aunque a veces
se observan ansiedad e inquietud, presuntamente porque estn depri-
midas las sinapsis inhibitorias centrales. Las dosis ms altas y txicas
ocasionan espasmos y alteraciones visuales, mientras que la intoxica-
cardaca por bloqueo bulbar. Hasta la cocana, que posee propiedades
estimulantes centrales no relacionadas con su accin anestsica local
puede causar la muerte por depresin respiratoria.
Sistema cardiovascular
Con excepcin de la cocana, que provoca vasoconstriccin (al blo-
quear ta recaptacin de la noradrenalina), los anestsicos locales pro-
ducen vasodilatacin, en parte por accin directa sobre los vasos san-
guneos y en parte al bloquear su inervacin simptica. El resultado de
la vasodilatacin y la depresin miocrdica es una cada de la presin
sangunea, que puede ser importante, sobre todo con la bupivacana.
Recientemente se lanz al mercado la levobupivacana, (- -estreo-
ismero de la bupivacana que puede ser menos cardiotxico que la
bupivacana racmica porque posee menor afinidad por los canales de
Na+ miocrdicos que el ismero S(+). La ropivacana, un nuevo agen-
te, es un ismero (S) nico que tambin puede entraar menor cardio-
toxicidad.
Duracin de accin
En general, la elevada potencia y la larga duracin se relacionan
con una alta posoiubilidad, que permite que ingrese en las clulas
gran parte del frmaco aplicado localmente. La vasoconstriccin tam-
bin tiende a prolongar el efecto anestsico al reducir !a distribucin
sistmiea del agente, y esto se puede alcanzar agregando un vasocons-
trictor como epinefrina (adrenalina) o, menos comnmente, norepi-
nefrina (noradrenalina). Los vasoconstrictores no deben usarse para
producir bloqueo anular de una extremidad (p. ej., un dedo de la mano
o del pie), ya que pueden generar isquemia prolongada y gangrena.
Las amidas son desalquiladas en ei hgado y los steres (no la co-
cana) son hidrolizados por la seudocolinesterasa plasmtica, pero el
metabolismo del frmaco tiene poco efecto sobre la duracin de la
accin de agentes que se encuentran en realidad en los tejidos.
Mtodos de administracin
Anestesia superficial
Aplicacin tpica sobre superficies extemas o mucosas.
Anestesia infiltrativa
Inyeccin subcutnea para actuar sobre terminaciones nerviosas lo-
cales, generalmente con un vasoconstrictor.
Bloqueo nervioso
Las tcnicas van desde la infiltracin de! anestsico alrededor de
un solo nervio (p. ej., anestesia dental) hasta la anestesia epidural y
raqudea. En la anestesia raqudea (bloqueo intratecal), se inyecta un
frmaco en el lquido cefalorraqudeo, en el espacio subaracnoideo.
En la anestesia epidural, el anestsico se inyecta por fuera de la dura-
madre. La anestesia raqudea es tcnicamente ms fcil de lograr que
la epidural, pero esta ltima elimina casi por completo las complica-
ciones posanestsicas, como la cefalea.
Anestesia regional intravenosa
Se inyecta el anestsico por va intravenosa en un miembro despro-
visto de irrigacin sangunea y se impide con un torniquete que el
agente llegue a la circulacin sistmiea.
6 . Frmacos que actan en la unin neuromuscular
Bloqueadores
neuromusculares
!f\ a*
/ Vriescr.iCr COMPETITIVOS
Tubocurarina
Terminacin nerviosa colinrgica Galamina

Agentes que reducen Pancuronio

la liberacin de ACh / Awtil-CoA + coJIna Vecuronio
Atracurio
Hemicolinio
I Coina-acotil- i i

I 1[njfdTrb5iS Rocuronio
Proceso de //
Toxina bofulnica Ingrese '

de Ca2+ ACii SU
recaptacin/'
Aminogiucsidos de colina > DESPOLARIZANTES
Iones Mg2+, Coz+ Suxametonio
4,. - JJ-M :: .-- i

I
iVc, '
J :
:7 %
11
- ACh
11

Potencian la
transmisin ACh
- r -

ANTICOLINESTERASAS Espacio
sinptico Canal
Plridostlgmina Disociacin
Desencadena cerrade lenta
Neostigmina la exocifosis
Distigmina ACh \
ACh ACh +
Edrofonio ACh
*
(i
f Se une a las i
-
+

subunidades
\ del receptor Colina
ACh ACh
ACh ACh A cido
ACh ACh actico

Membrana
postsinptica
de la placa
Ace motora

[Na+] intracelular aumenta - Despolarizactn (potencial de placa terminal)

Los potenciales de accin son conducidos a lo largo de los nervios La sobredosis de anticolinesterasas produce un exceso de acetilcolina
"

motores hasta sus terminales (paite superior de la figura, F l). donde y un bloqueo por despolarizacin de las placas motoras ( crisis coli-
~~

la despolarizacin inicia e! ingreso de iones Ca2+ y la liberacin de "

nrgica ) Los efectos muscarnicos de la acetilcolina (vase cap. 7)

.

acetilcolina (ACh) por un proceso de exocitosis fr~ 1. La acetilcoli-
na se difunde a travs del espacio sinptico y se une a los receptores
ubicados en la superficie de la membrana de la fibra muscular en la
placa motora. La combinacin reversible de la acetilcolina y los recep-
tores (parte inferior de la figura, [23) promueve la apertura de canales
selectivos a los cationes en la membrana de la placa motora, lo que
permite un ingreso de iones Na+ y un menor egreso de iones K+. La
despolarizacin resultante que se denomina potencial de placa termi-
, bloqueadores neuromusculares de uso clnico compiten con la acetil-
nal (EPP), despolariza la membrana adyacente de la fibra muscular Si
es suficientemente amplia, esta despolarizacin produce uu potencial
de accin y la contraccin muscular. La acetilcolina liberada en el es-
pacio sinptico es hidrolizada rpidamente por una enzima, la acetiL
colinesterasa (ISaS), que est presente en la membrana de la placa mo-
tora prxima a los receptores.
La transmisin neuromuscular se puede incrementar con frmacos
anticolinestersicos (abajo, izquierda) que inhiben la acetilcolineste-
rasa y retardan la hidrlisis de la acetilcolina en el espacio sinptico
(vase tambin cap. 8). La neostigmina y la piridostigmina se utilizan
en el tratamiento de la miastenia gravis y para revertir el bloqueo
neuromuscular competitivo despus de una intervencin quirrgica.
tambin son potenciados por los anticolinestersicos, pero son blo-
queados por la atropina. El edrofonio tiene una accin muy breve y
slo se usa para diagnosticar la miastenia gravis.
Los bloqueadores neuromusculares (derecha) son usados por los
anestesistas para relajar los msculos esquelticos durante las inter-
venciones quirrgicas y para impedir las contracciones musculares du-
rante la terapia electroconvulsiva (TEC). La mayora de los frmacos
.
colina por el receptor, pero no inician la apertura de los canales ini-
cos. Estos antagonistas competitivos reducen las despolarizaciones
de las placas motoras producidas por la acetilcolina a un nivel por
debajo del umbral necesario para generar el potencial de accin mus-
cular, por lo que producen parlisis flcida. Los bloqueadores despo-
larizantes tambin actan sobre los receptores de la acetilcolina, pero
desencadenan la apertura de los canales inicos. No son revertidos por
los anticolinestersicos. El suxametonio es el nico frmaco de este
tipo que tiene uso clnico.
Algunos agentes (arriba, izquierda) actan a nivel presinptico y
bloquean latransmisin neuromuscular al impedir laliberacin de ace-
tilcolina.
Acetilcoina
La acetilcoina es sintetizada en las terminaciones de las motoneu-
roas por la enzima colina-acetiltransferasa a partir de colina y acetil-
coenzima A. La colina es captada por las terminaciones nerviosas des-
de el lquido extracelular mediante un transportador de colina especial
ubicado en la membrana de la terminacin.
Exocitosis
La acetilcoina se almacena en las terminaciones nerviosas en el
citoplasma y dentro de vesculas sinpticas que estn ancladas al ci-
toesqueieto mediante una protena denominada sinapsina. Cuando un
potencial de accin arriba al terminal, ingresan iones Ca2+ y activan
una protena-cinasa que fosforila la sinapsina. Esto produce el des-
prendimiento de las vesculas de su anclaje y su fusin con la membra-
" "
na presinptica. Varios cientos de paquetes o "cuantos" de acetilco-
ina son liberados en aproximadamente un milisegundo. Esto se llama
liberacin cuntica y es muy sensible a la concentracin extracelular
de iones Ca2+. Los iones divalentes, como el Mg2+, antagonizan el
ingreso de Ca2+ e inhiben la liberacin del transmisor.
Receptor de acetilcoina
Puede ser activado por la nicotina, razn por la cual recibe el nom-
bre de receptor nicotnco.* El complejo receptor-canal es pentam-
rico y est construido a partir de cuatro subunidades proteicas diferen-
tes (aocffys en el adulto) que atraviesan la membrana y se disponen de
manera tai que forman un poro central (canal) a travs del cual fluyen
cationes (principalmente Na+) Las molculas de acetilcoina se unen
.
a las dos subunidades a e inducen un cambio de conformacin que
abre el canal durante aproximadamente un milisegundo.
Miastena gravis
La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune en la que la
transmisin neuromuscular es deficiente. Anticuerpos de inmunoglo-
bulina G (IgG) heterogneos circulantes producen una prdida de {os
receptores de acetilcoina funcionales en el msculo esqueltico. Para
contrarrestar la prdida o el dao de los receptores se incrementa la
cantidad de acetilcoina en el espacio sinptico administrando un an-
ticolinestersico. El tratamiento inmunolgico incluye la administra-
cin de prednisolona o azatioprina (cap. 43). La plasmafresis, en la
que se extrae la sangre y se restituyen las clulas, puede mejorar la
funcin motora, presuntamente al reducir los niveles de inmunocom-
plejos. La timectoma puede resultar curativa.
Agentes presinpticos
Frmacos que inhiben la liberacin de acetilcoina
La toxina botulnica es producida por el Clostridium botulinum (un
bacilo anaerobio, vase cap. 37). La exotoxina es extremadamente po-
tente e impide la liberacin de la acetilcoina al desdoblar enzimtica-
mente las protenas necesarias para el amarre de las vesculas a la
membrana presinptica. El C. botulinum muy rara vez es responsable
de graves intoxicaciones alimentarias en las que las vctimas experi-
mentan una parlisis motora y parasimptica progresiva. La toxina
botulnica tipo A se utiliza en el tratamiento de ciertas distonas, como
el blefarospasmo (cierre espasmdico de tos prpados) y el espasmo
hemifacial. En estas afecciones se inyectan dosis bajas de toxina den-
tro del msculo apropiado para producir una parlisis que perdura
aproximadamente 12 semanas.
Los antibiticos aminoglucsidos (p. ej., gentamicina) pueden cau-
sar bloqueo neuromuscular al inhibir el ingreso de calcio necesario
para la exocitosis. Este efecto no deseado solo sucede por lo general
como resultado de una interaccin con bloqneadores neuromuscula-
res. Los aminoglucsidos pueden exacerbar la miastenia gravis.
*
Los receptores nicotnicos pentamricos tambin se hallan en los gan-
glios autonmicos y en el cerebro. Tienen variantes de las subunidades a y 3
y una farmacologa diferente.
Bloqueadores neufomusculares competitivos
En general, los frmacos bloqueadores neuromusculares competi-
tivos son molculas voluminosas y rgidas y la mayora tienen dos
tomos de N cuaternario. Los bloqueadores neuromusculares se admi-
nistran por inyeccin intravenosa y se distribuyen por el lquido extra-
celular. No atraviesan la barrera hematoenceflica ni la placenta. La
eleccin de un frmaco en particular a menudo es determinada por los
efectos colaterales que produce, tales como liberacin de histamina,
bloqueo vagal, bloqueo ganglionar y acciones simpaticomimticas. El
inicio y la duracin de la accin de los bloqueadores neuromusculares
dependen de la dosis, pero tambin de otros factores (p. ej., uso previo
de suxametonio, agente anestsico utilizado).
La tubocurarina fue presentada en 1942, pero ya ha dejado de
usarse.
La galaraina no bloquea los ganglios ni libera histamina, pero pro-
duce taquicardia indeseable al bloquear los receptores muscarnicos
M2, el subtipo de receptor de acetilcoina que predomina en e! corazn
(cap. 7). Rara vez se usa.
El pancuronio es un bloqueador neuromuscular aminoesteroideo
con una duracin de accin relativamente prolongada. No bloquea los
ganglios ni produce liberacin de histamina. Sin embargo, ejerce so-
bre el corazn un efecto atropnico relacionado con la dosis que puede
provocar taquicardia.
El vecuronio y el atracurio son agentes de uso comn. El vecuro-
nio no tiene efectos cardiovasculares. Depende de la inactivacin he-
ptica y la recuperacin se produce dentro de los 20-30 minutos, lo
que lo convierte en un frmaco atractivo para procedimientos cortos.
El atracurio tiene una duracin de accin de 15-30 minutos. Es estable
solo cuando se conserva en fro y a pH bajo. A temperatura y pH cor-
porales se descompone espontneamente en el plasma y por consi-
guiente no depende de la funcin renal o heptica para su eliminacin.
Es el frmaco de eleccin en pacientes con enfermedad heptica o
renal grave. El atracurio puede producir liberacin de histamina con
rubor e hipotensin. El cisatracurio es un ismero del atracurio cuya
principal ventaja reside en que no causa liberacin de histamina con
sus consiguientes efectos cardiovasculares.
El rocuronio tiene una duracin de accin intermedia de aproxi-
madamente 30 minutos, pero el inicio de la accin es rpido (1-2 mi-
nutos), comparable al del suxametonio (1-1,5 minuto). Provoca mni-
mos efectos cardiovasculares.
Bloqueadores neuromuscuiares
despolarizantas
El suxametonio (succinilcolina) se utiliza debido al pronto inicio
de su accin y a la corta duracin de esta (2-6 minutos). El frmaco es
hidrolizado normalmente con rapidez por ta seudocolinesterasa plas-
mtica, pero unas pocas personas heredan una forma atpica de la en-
zima y en ellas el bloqueo neuromusular puede durar horas. El suxa-
metonio despolariza la placa motora y, puesto que no se disocia con
rapidez de los receptores, estos resultan activados durante un tiempo
prolongado. La despolarizacin resultante de la placa motora produce
al principio un breve tren de potenciales de accin musculares y es-
pasmos de fibras musculares. El bloqueo neuromuscular sobreviene a
continuacin como resultado de varios factores que comprenden: 1)
inactivacin de los canales de Na+ sensibles al voltaje en la membrana
de la fibra muscular circundante, por lo cual ya no se generan poten-
ciales de accin, y 2) transformacin de los receptores activados, que
asumen un estado
"
desensibilizado" en el que no hay respuesta a la
acetilcoina. La principal desventaja del suxametonio radica en que
los espasmos asincrnicos iniciales de las fibras musculares (fascicu-
laciones) producen dao, que a menudo se traduce al da siguiente en
agujetas. El dao tambin provoca liberacin de potasio. Dosis reite-
radas de suxametonio pueden generar bradicardia en ausencia de atro-
pina (efecto muscarnico).
 7 Sistema nervioso autnomo
.

SISTEMA SIMPTICO SISTEMA PARASIMPTICO

Liberacin Liberacin

Nen/ios
pos ganglon ares
Norepinefrina
(-) AcetilcolinaJ
Efectos Accin Accin Efectos

a Dilatacin de la Msculo radial (+) Glndula Secrecin lagrimal

de la pupila (+)
'
"" * lagrimal
pupila
a Secrecin de saliva Glndulas Mes n- (+) Msculo circular Constriccin de la
espesa salivales (+) r :f:j ;.
.

Vil
del iris pupila
a Vasoconstriccin 1 Vasos j (+) | .
Prafur {+) Msculo ciliar Acomodacin para
Vasodi lalacin j sanguneos 1 (-) be tanda/ la visin cercana
IX
P, Frecuencia y fuerza (+) Glndulas Abundante secrecin
incrementadas
Corazn (+) X salivales de saliva acuosa
Vas areas
fe Broncodilatacin {-) Corazn Frecuencia y fuerza
pulmonares (-) "

3
reducidas
J.
P1/P2 Disminucin de la Paredes -
- .

B
motilidad y el tono intestinales (-) - [ '

n
'

Esfnteres (+) Vas areas Broncoconstriccin m

a o
pulmonares Broncosecrecin
P2 Glucogenlisis intestinales (+) _
o
c

a/p2 Gluconeognesis (+) Paredes fl

(liberacin de Hgado (+) _
_
intestinales 05
glucosa en la (-) Esfnteres l Aumento de la =1
E
sangre) intestinales motilidad y el tono w
a Contraccin de la
Bazo (+) (+) Secreciones E
cpsula
*
intestinales J o
&
EPINEFRINA Mdula supra (+) Pncreas Aumento de la ta
u

rrenai (+) Nervios secrecin exocrina o

te
Relajacin Vejiga preganglionares y endocrina
a Contraccin , detrusor (-) . - - '

i
esfnter (+) (+) Detrusor
a Contraccin o Miccin
de la vejiga
Relajacin L tero + - - -
(depende del (-) (-) Esfnter
estado hormonal)
Conducto
-

- (+) Recto Defecacin

o: Eyaculacin

Accin muscarnica
( deferente (+)
Vesculas
seminales (+)
Glndulas
(+) Pene
(coliberacin de
Ereccin

Transpiracin sudorparas (+) xido ntrico)

a Piloereccin (los Msculos
pelos se erizan) pilomotores (+) ' 1

Adren orreceptor Nota (+). excitacin

predominante (* No en seres humanos) (-) = inhibicin
En el sistema simptico (+) y (-) corresponden
generalmente a receptores a y p, respectivamente

Muchos sistemas del organismo (p. ej., digestivo, circulatorio) son
controlados automticamente por el sistema nervioso autnomo (y por
el sistema endocrino). El control del sistema nervioso autnomo a me-
nudo entraa mecanismos de retroaccin negativa, y hay muchas fi-
bras aferentes (sensitivas) que transportan informacin a los centros
del hipotlamo y del bulbo raqudeo. Estos centros controlan las des-
cargas del sistema nervioso autnomo, que se divide anatmicamente
en dos grandes partes; el sistema simptico (izquierda) y el sistema
parasimptico (derecha). Muchos rganos son inervados por ambos
sistemas, que en general tienen funciones opuestas. En las columnas
internas se indican las acciones de la estimulacin simptica (izquier-
da) y parasimptica (derecha) sobre diferentes tejidos, y en las colum-
nas externas, los efectos resultantes sobre los distintos rganos.
Los nervios simpticos (izquierda ) emergen de la regin to-
, ) emergen de) sistema nervioso central a travs de los nervios
racolumbar de la mdula espinal (T1-L3) y hacen sinapsis en los gan-
glios paravertebrales (O) o en los ganglios prevertebrales (,#) y los
plexos de la cavidad abdominal. Las fibras nerviosas posganghonares
amielnicas (izquierda, - - - -) que se originan en las neuronas de los
ganglios inervan la mayora de los rganos del cuerpo (izquierda).
La sustancia transmisora liberada en las terminaciones nerviosas
simpticas es la noradrenalina (norepinefrina; arriba izquierda). La
inactivacin de este transmisor se produce en gran parte por recapta-
cin por las terminaciones nerviosas. Algunas fibras simpticas pre-
ganglionares ingresan directamente en la mdula suprarrenal (A), que
puede liberar adrenalina (epinefrina) a la circulacin. La norepinefrina
y la epinefrina producen sus acciones sobre los rganos efectores al actuar
sobre los adrenorreceptores a, p! o (extrema izquierda).
En el sistema parasimptico, las fibras preganglionares (derecha,
craneales (especialmente los nervios III, VII, IX y X) y la tercera y
cuarta raz espinal sacra. A menudo recorren trayectos mucho ms lar-
gos que las fibras simpticas antes de hacer sinapsis en los ganglios
(#), que se encuentran con frecuencia en e tejido mismo (derecha).
Las tenninaciones nerviosas de las fibras parasimpticas posgan-
glionares (derecha, - - - -) liberan acetilcolina (derecha, arriba), que
produce sus acciones sobre los rganos efectores (derecha) al activar
los receptores muscarnicos. La acetilcolina liberada en ias sinapsis es
inactivada por la enzima acetiicolinesterasa.
Todas las fibras nerviosas preganglionares (simpticas y parasim-
pticas, ) estn mielinizadas y liberan acetilcolii i iIl- las tennina-
La adrenalina (epinefrina) remeda la mayora de los efectos sim-
pticos, es decir, es un agente simpaticomimtico (cap. 9). Elliot sugi-
ri en 1904 que la adrenalina era la sustancia transmisora simptica
pero Dale seal en 1910 que la noradrenalina imitaba con mayor
precisin la estimulacin nerviosa simptica.
Efectos de la estimulacin simptica
Se los recuerda con mayor facilidad al pensar qu cambios en el
" "
organismo son apropiados en la reaccin de alarma o "huida". N-
tese cules de los siguientes efectos son excitatorios y cules inhibito-
rios;
1 Dilatacin pupilar (llega ms luz a la retina).
.
2 Dilatacin bronquiolar (aumenta la ventilacin)'.
.
3 Aumento de la frecuencia y la fuerza de la contraccin cardaca;
. Receptores muscarnicos. La acetilcolina liberada en las termina-
se eleva la presin arterial (se necesita ms sangre para una mayor
actividad de los msculos esquelticos... para echar a correr!).
4 Vasoconstriccin en la piel y las visceras y vasodilatacin en los
.
msculos esquelticos (adecuada redistribucin de la sangre hacia los
msculos).
5 Estimulacin de la glucogenlisis, que aumenta los niveles de
.
glucosa en sangre, para aportar energa extra. El tracto gastrointestinal
y la vejiga urinaria se relajan.
Los adrenorreceptores se dividen en dos tipos principales: los re-
ceptores a median los efectos excitatorios de las aminas simpaticomi-
mticas, mientras que sus efectos inhibitorios por lo general son me-
diados por los receptores 3 (las excepciones las constituyen el mscu-
lo liso del intestino donde la estimulacin a es inhibitoria, y el cora-
, nicotina) pueden ser bloqueados de manera selectiva por el hexameto-
zn, donde la estimulacin p es excitatoria). Las respuestas mediadas
por los receptores a y P pueden distinguirse mediante: 1) fentolamina
y propranolol, que bloquean selectivamente los receptores a y P, res-
pectivamente, y 2) las potencias relativas, en los diferentes tejidos, de
la norepinefrina (NE), la epinefrina (E) y la isoprenalina (I) El orden
. mulados por la nicotina y reciben por lo tanto el nombre de nicot-
de potencia es NE > E > I cuando se examinan las respuestas excitato-
rias (a), pero para las respuestas inhibitorias (P) ese orden se invierte:
IE> NE.
Los adrenorreceptores P no son homogneos. Por ejemplo la , Los efectos muscarnicos son principalmente parasimpaticomim-
norepinefrina es un estimulante eficaz de los receptores P cardacos,
pero tiene una accin escasa o nula sobre los receptores P que median
la vasodilatacin. Sobre la base del tipo de sensibilidad diferencial
que muestran a los frmacos, los receptores p se dividen en dos clases:
P! (corazn, msculo liso intestinal) y p2 (msculo liso bronquial, vas-
cular y uterino).
Los adrenorreceptores a se han dividido en dos clases, de acuer-
do, en un principio, con su ubicacin postsinptica (oci) o presinptica
(a ). La estimulacin de los receptores presinpticos por la norepi-
nefrina liberada en las sinapsis reduce la ulterior liberacin del trans-
misor (retroaccin negativa). Los receptores (Xj postsinpticos se en-
cuentran en pocos tejidos, por ejemplo, el cerebro, el msculo liso
vascular (donde predominan los de tipo ctj.
Acetilcolina
La acetilcolina es la sustancia transmisora liberada por:
1 Todos los nervios autonmicos preganglionares (es decir, tanto
.
los simpticos como los parasimpticos).
ciones nerviosas; la acetilcolina despolariza las neuronas gangliona-
res al activar ios receptores nicotnicos.
Una pequea proporcin de nervios autonmicos no liberan acetil-
colina ni norepinefrina. Por ejemplo, los nervios cavernosos liberan
xido ntrico (NO) en el pene. Este relaja el msculo liso de los cuer-
pos cavernosos (por medio del guanosinmonofosfato cclico [cGMP],
cap. 16), lo que permite la expansin de los espacios lacunares y la
ereccin del pene. El sildenafl, usado en la disfuncin sexual mascu-
lina, inhibe la fosfodiesferasa tipo 5 y, al incrementar la concentracin
de cGMP facilita la ereccin.
,
2. Los nervios parasimpticos posganglionares.
3.
Algunos nervios simpticos posganglionares (es decir, las gln-
, dulas sudorparas termorreguladoras y las fibras vasodilatadoras del
msculo esqueltico).
4.
Los nervios que inervan la mdula suprarrenal.
5 Los nervios motores somticos que inervan las placas motoras
.
del msculo esqueltico (cap. 6).
6 Algunas neuronas del sistema nervioso central (cap. 22).
.
Los receptores de acetilcolina (colinorreceptores o receptores
colinrgicos) se dividen en los subtipos nicotnico y muscarnico (de-
terminados en un principio por la medicin de la sensibilidad de va-
rios tejidos a los frmacos nicotina y muscarina, respectivamente).
ciones nerviosas de las fibras parasimpticas posganglionares acta
sobre los receptores muscarnicos y puede ser bloqueada de manera
selectiva por la atropina. Existen cinco subtipos de receptores musca-
rnicos, tres de los cuales se han caracterizado bastante bien: Mj, M2 y
M3. Los receptores Mj se encuentran en el cerebro y en las clulas
parietales del estmago; los receptores M en el corazn, y los recep-
tores M3, en el msculo liso 'jTen las glndulas. A excepcin de la
pirenzepina. que bloquea Selectivamente los receptores Mj (cap. 12),
los agonistas y antagonistas muscarnicos de uso clnico muestran poca
o nula selectividad por los diferentes subtipos de receptor muscar-
nico.
Receptores nicotnicos. Se encuentran en los ganglios autonmicos
y en la.jpdiila suprarrenal, donde los efectos de la acetilcolina (o la
nio. Los receptores nicotnicos en la unin neuromuscular del mscu-
lo esqueltico no son bloqueados por el hexametonio, pero s por la
tubocurarina. Por consiguiente, los receptores en los ganglios y en las
uniones neuromusculares son diferentes, aunque ambos tipos son esti-
nicos.
Acciones dla acetilcolina
ticos (a excepcin de la transpiracin y la vasodilatacin) y por lo
general son opuestos a los producidos por la estimulacin simptica.
Los efectos muscarnicos incluyen constriccin de las pupilas, aco-
modacin para la visin cercana (cap. 10), salivacin acuosa profusa,
constriccin bronquiolar, secrecin bronquial, hipotensin (como re-
sultado de la bradicardia y la vasodilatacin), aumento de la motilidad
y la secrecin gastrointestinales, contraccin de la vejiga urinaria y
sudacin.
Los efectos nicotnicos implican estimulacin de todos los ganglios
autonmicos. Sin embargo, la accin de la acetilcolina sobre los gan-
glios es relativamente dbil comparada con su efecto sobre los recep-
tores muscarnicos, por lo que predominan los efectos parasimpticos.
Las acciones nicotnicas de la acetilcolina sobre el sistema simptico
se pueden demostrar, por ejemplo, en la presin arterial de! gato al
bloquear sus acciones muscarnicas con atropina. Altas dosis de ace-
tilcolina por va intravenosa producen elevacin de la presin arterial,
porque la estimulacin de los ganglios simpticos y de !a mdula su-
prarrenal genera en este caso vasoconstriccin y taquicardia.
8 . Frmacos autonmicos que actan en las sinapsis colnrgicas
www.el12cirujano.blogspot.com
Colinomimticos

Nervio
parasimptico Nervio simptico
preganglionar preganglionar

Ganglio Ganglio

Agonistas
\
Acetilcolina Agonistas nicotnicos Acetilcolina
muscarncos
(estimulantes
ganglionares)
i
.
.
A
Carbacol + .

Pilocarpina Receptor Nicotina Recepl or

nicolnico / h
Carbacol (dbil) \ mcotinico
Betanecol -
-

-J
Antlcolinestersicos
\ /
(dbiles)
s
f
Anticolmestersicos

Bloqueadores
Edrofonio
ganglionares

Neostigmina Trimetafn
Distigmina Nicotina en exceso
Piridostigmina (bloqueo
(Compuestos despolarizante)
organofosforados) O
11
O O O
o
OoO: Antagonistas o
muscarfnicos
4*

Acetilcolina Noradrenalina
v I Atropina
Hioscina
4
Ipratropio
Receptores a y, P
Tropicamida ,

Benzatropina
Otros
Efectos parasim pticos Efectos simpticos

La acetilcolina liberada por las terminaciones de los nervios para-
simpticos posganglionares (izquierda, | J) produce sus acciones so-
bre varios rganos efectores al activar los receptores muscarncos
(ES3)- Los efectos de la acetilcolina son por lo general excitatorios,
pero una excepcin importante es el corazn, que recibe fibras col-
nrgicas inhibitorias del vago (cap. 17). Las frmacos que remedan los
efectos de la acetilcolina se denominan colinomimticos y se pueden
dividir en dos grupos:
. frmacos que actan directamente sobre los receptores (agonistas
nicotnicos y mnscarmcos), y
. anticolinestersicos que inhiben la acetilcolinesterasa y, por lo tan-
,
Los anticolinestersicos (izquierda, abajo) tienen relativamente
poco efecto sobre los ganglios y se utilizan principalmente por sus
efectos nicotnicos sobre la unin neuromuscular. Se emplean en el
tratamiento de la miastenia gravis y para revertir los efectos de los
relajantes musculares competitivos durante una intervencin quirrgi-
ca (cap. 6).
Los antagonistas muscarncos (centro, abajo) bloquean los efec-
tos de la acetilcolina liberada por las terminaciones de los nervios pa-
rasimpticos posganglionares. Se pueden comprender en general sus
efectos observando la figura del captulo 7. Sin embargo, los rganos
efectores parasimpticos varan en lo que respecta a su sensibilidad al
efecto bioqueador de los antagonistas. Las secreciones salivales, bron-

to, actan indirectamente al permitir que la acetilcolina se acumule en

quiales y sudorales son ms sensibles al bloqueo. Dosis ms altas de
la sinapsis y produzca sus efectos.
antagonistas dilatan las pupilas paralizan la acomodacin y producen
,

Los agonistas muscarncos (izquierda, arriba) tienen pocos usos,
aunque a veces se utilizan la pilocarpina y el carbacol (en gotas of-
tlmicas) para reducir la presin intraoculax en pacientes con glauco-
ma fcap. 10). hl betanecol se empleaba para estimular la vejiga en la
relendn urinaria, pero ha sido sustituido por el sondeo vesical.
taquicardia al bloquear el tono vagal en e! corazn. Dosis an mayores
inhiben el control parasimptico del tracto gastrointestinal y la vejiga.
La secrecin cida gstrica es ms resistente al bloqueo (cap. 12).
Se utilizan la atropina, la hiosciua (escopolamina) u otros antago-
nistas:
 1 En la anestesia para bloquear la bradicardia vagal e inhibir la
. 6
secrecin bronquial.
2 Para reducir el espasmo intestinal, por ejemplo, en el sndrome
.
de colon irritable (cap. 13).
3 En la enfermedad de Parkinson (p. ej., benzatropina; cap. 26).
.
4 Para prevenir la cinetosis (hioscina, cap 30).
.
5 Para dilatar la pupila para un examen oftalmolgico (p. ej., tro-
.
picamida) o para paralizar el msculo ciliar (cap. 10).
Las terminaciones nerviosas colinrgicas del sistema nervioso
autnomo sintetizan, almacenan y liberan acetilcolina de manera esen-
cialmente igual a como lo hacen en la unin neuromuscular (cap. 6).
La acetilcolinesterasa se localiza tanto en la membrana presinptica
como en la postsinptica.
Colinomtmlicos
Estimulantes ganglionares
Tienen una amplia variedad de acciones porque estimulan los re-
ceptores nicotnicos de las neuronas ganglionares tanto simpticas
como parasimpticas. Los efectos simpticos incluyen vasoconstric-
cin, taquicardia e hipertensin. Los efectos parasimpticos consisten
en aumento de la niotilidad intestinal y de la secrecin salival y bron-
quial. No tienen uso clnico.
Agonistas muscarnicos
Activan directamente los receptores muscarnicos y por lo general
producen efectos excitatorios. Una excepcin importante es el cora-
zn, donde la activacin de ios receptores M2 predominantes tiene
efectos inhibitorios sobre la frecuencia y la fuerza de la contraccin
auricular). Los receptores M2 se acoplan negativamente a la adenila-
to-ciclasa mediante una protena G (G) lo que explica el efecto ino-
,
trpico negativo de a acetilcolina. Las subunidades 3y de G aumen-
tan directamente la conductancia al K+ en el corazn y producen hi-
perpolarizacin y bradicardia (cap. 17). La acetilcolina estimula la se-
crecin glandular y provoca contraccin del msculo liso al activar los
receptors que se vinculan con la formacin de inositol-l ,
4 5-tris-
, cin bronquiales, vmitos y diarrea. Una excesiva estimulacin de los
fosfato (IP3) y diaciglicerol (cap. 1). El IP3 aumenta el Ca2+ citosli-
co, lo que desencadena la contraccin muscular o la secrecin glandu-
lar. Una inyeccin intravenosa de acetilcolina produce vasodilatacin
en forma indirecta al liberar xido ntrico (NO) de las clulas endote-
liales vasculares (cap. 16). Sin embargo, la mayora de los vasos san-
guneos carecen de inervacin parasimptica y por lo tanto es incierta
la funcin fisiolgica de los receptores muscarnicos vasculares.
steres de la colina
El carbacol y el beanecol son compuestos cuaternarios que no
atraviesan la barrera hemaoenceflica. Sus acciones son mucho ms
prolongadas que las de la acetilcolina debido a que no son hidroliza-
dos por la colinesterasa.
La pilocarpina posee un tomo de N terciario que le confiere ma-
yor liposolubilidad. Esto le permite al frmaco penetrar en la crnea
con rapidez cuando se lo aplica en forma local e ingresar en el cerebro
cuando se !o administra en forma sistmica.
Anticolin este rsicos
Son colinomimticos de accin indirecta. Los frmacos anticoli-
nestersicos de uso habitual son compuestos cuaternarios que no atra-
viesan la barrera hematoenceflica y tienen efectos centrales insignifi-
cantes. Se absorben poco por va oral. La fsostigmina (eserina) es
mucho ms liposoluble. Se absorbe bien cuando se la administra por
va oral o ocal (p. ej. en gotas oftlmicas) e ingresa en el cerebro.
,
Mecanismo de accin
Al principio, la acetilcolina se une al sitio activo de la esterasa y es
hidrolizada, con produccin de colina libre y enzima acctilada. En un
.
Como broncodilatador en casos de asma (ipratropio, cap. II).
'
La transmisin en ios ganglios autonmicos (; }) puede ser esti-
mulada por los agonistas nicotnicos (centro, arriba) o bloqueada por
los frmacos que actan especficamente sobre el receptor nicotnico/
ionforo de la neurona ganglionar (al medio). Los agonistas nicotni-
cos carecen de uso clnico, aunque un bloqueador ganglionar como el
trimetafn halla empleo restringido en la anestesia.
segundo paso, el enlace covalente acetilo-enzima se rompe con el agre-
gado de agua. El edrofonio es el principal ejemplo de un anticolines-
tersico reversible. Se une mediante fuerzas electrostticas al sitio ac-
tivo de la enzima. No forma enlaces covalentes con esta y, por lo tanto,
su accin es muy breve (2 a 10 minutos). Los steres carbmicos (p.
ej. neostigmina, piridostigmina) experimentan los mismos procesos
,
de dos pasos que la acetilcolina con la diferencia de que el desdobla-
,
miento de la enzima carbamilada es mucho ms lento (30 minutos a
6 horas). Los agentes organofosforados (p. ej., ecotiopato) dan lugar
a la fosforilacin del sitio activo de la enzima. El enlace covalente
fsforo-enzima es muy estable y la enzima se inactiva durante cientos
de horas. Por esta razn, los compuestos organofosforados son consi-
derados anticolinestersicos irreversibles. Son muy txicos y se utili-
zan como insecticidas (paratin, malatin) y como agentes de guerra
qumica (p. ej., sarn).
Los efectos de los anticolinestersicos por lo general son simila-
res a los producidos por los agonistas muscarnicos de accin directa,
pero, adems, potencian la transmisin a nivel de la unin neuromus-
cular. Los inhibidores de la colinesterasa producen menos vasodilata-
cin que los agonistas de accin directa debido a que solo pueden
actuar sobre los (pocos) vasos que poseen inervacin colinrgica. Ade-
ms la estimulacin de los ganglios simpticos puede oponerse a los
,
efectos vasodilatadores de! frmaco. Solo grandes dosis txicas de un
anticolinestersico producen una marcada bradicardia e hipotensin.
Las dosis txicas al principio generan signos de estimulacin mus-
carnica extrema: miosis salivacin, sudacin, constriccin y secre-
,
receptores nicotnicos puede producir bloqueo neuromuscular despola-
rizante. Si el frmaco es liposoluble (p. ej., compuestos organo-
fosforados, con excepcin del ecotiopato), pueden presentarse con-
vulsiones, coma y paro respiratorio. Los nuclefilos fuertes (p. ej.,
pralidoxima) pueden romper la unin fsforo-enzima formada ini-
" "
cialmente por los compuestos organofosforados y regenerar la enzi-
"
ma. Ms tarde esto resulta imposible debido a que un proceso de en-
"
vejecimiento refuerza la unin fsforo-enzima.
Antagonistas ti& los receptoras colinrgicos
Bloqueadores ganglionares
Producen hipotensin, midriasis, sequedad bucal, anhidrosis, es-
treimiento, retencin urinaria e impotencia. El trimetafn se admi-
nistra en infusin intravenosa para provocar hipotensin controlada
durante ciertas intervenciones quirrgicas.
Antagonistas muscarnicos (antimuscarnicos)
La atropina se encuentra presente en la mortfera belladona (Atro-
pa belladonna). Es un estimulante central dbil, particularmente del
ncleo del vago, y cuando se la administra en dosis bajas a menudo
produce bradicardia. En dosis ms elevadas da lugar a taquicardia. La
hioscina (escopolamina) posee un mayor efecto sedante que la atro-
pina y con frecuencia provoca somnolencia y amnesia. Dosis txicas
de ambos frmacos originan excitacin, agitacin, alucinaciones y
coma.
Los efectos de los antagonistas muscarnicos se pueden entender al
examinar la figura del captulo 7. El estudiante debera comprender
por qu estos frmacos producen dilatacin de las pupilas, visin bo-
rrosa, sequedad bucal, estreimiento y dificultad para la miccin.
9 .
Frmacos que actan sobre el sistema simptico
Terminacin nerviosa
noradrenrgrca
Simpaticomimticos Bloqueadores
_. ; Meabolitos neuro nales
De accin indirecta desaminados I
adrenrgcos
Efedrina Desplazan la NE
Reserpina
Anfetamina t Tirosina
Guanetidina
(Tiramlna)
Impide el Betanidina
Cocana- almacena-
miento
De accin directa fitsina- Antagonistas de los
\ .V
AGONISTAS a , Captacin 1/ dfexilasa \ ' \ adrenorreceptores
\ / Dopa C J
4
BLOQUEADORESa
Norepinefrina
Epinefrina
\ / /"N
f NE )
-
-
.
\\descat
Dopa- fcoxilasa
Impide la
'

/ Fenoxibenzamina
2 Dopamina (DA) - ;J liberacin
'

u.
Fentolamina

0
.

Clonidina ME i
a-Metii-
DA v
norepinefrina Prazosn
Dopamina-"--:
a, NE P-hidroxilaga
NE
Fenilefrina + BLOQUEADORESP
Metaraminoi
1 Pl/P2
NE Propranobl t
AGONISTAS P Nadolol tt
1 Timolol t
Pi/(32 c ,

Epinefrina 7
Oxprenolo) f*
Isoprenalina 4 1 Pindolol *
Inactivacir * <
Carvedilol

Salbutamol
Terbutalina
Metabolitos
V P , (cardioselectivos)
-

Metoprobl t
NE
" Atenolol tt
Norepinefrina Captacin 2 n;
Acebutolol *
+
Dobutamina MAO
COMT
t-

Receptor a, *

Actividad agonista parcial

. iRceptcires p t Mayor liposolubilidad
nfJao-Gaga tt Menor liposolubilidad

/ IP3 + DG
ATF
cAMP
FEfectos simpticos

El sistema nervioso simptico es importante para la regulacin de contraccin cardaca en la insuficiencia cardaca grave con gasto bajo
rganos tales como el corazn y el rbol vascular perifrico (caps. 15 (cap. 18). Los agonistas Oti (p. ej., fenilefrina) se emplean como mi-
y 18). El transmisor liberado de las terminaciones nerviosas simpti- driticos (cap. 10) y en muchos preparados descongestivos de amplio
cas es la norepinefrina (NE) (noradrenalina, 1-V) pero, en respuesta
. uso. Los agonistas 0.2 en especial la clonidina y la metildopa (que
,

a algunas formas de estrs, tambin se libera epinefrina (adrenalina) acta despus de convertirse en a-metilnorepinefrina, un falso trans-
de la mdula suprarrenal. Estas catecolaminas son inactivadas princi- misor), son frmacos hipotensores de accin central (cap. 15).
palmente mediante recaptacin (B ). Las aminas simpaticomimticas cuya accin se ejerce principal-
Los simpaticomimticos (izquierda) son frmacos que remedan mente al promover la liberacin de norepinefrina (p. ej. anfetami- ,

en parte o totalmente las acciones de la norepinefrina y de a epinefri- na) tienen la selectividad aj/ de la norepinefrina. La efedrina, ade-
na. Actan o bien de modo directo sobre los receptores a o f3 (izquier- ms de provocar liberacin de norepinefrina tambin posee una ac- ,

da columna de fondo blanco) o de modo indirecto sobre las termina-

, cin directa. Sus efectos se parecen a los de la epinefrina pero son ,

ciones presinpticas (izquierda arriba, sombreado), por lo general a!

, ms duraderos. La efedrina es un estimulante central moderado, pero
producir la liberacin de norepinefrina (b>). Los efectos de la esti-
mulacin del adrenorreceptor pueden verse en la figura del captulo 7.
Los agonistas de los adrenorreceptores P2 producen dilatacin
bronquial y se emplean en el tratamiento del asma (cap 11). Tambin
se utilizan para relajar la musculatura uterina con intencin de preve-
nir el trabajo de parto prematuro. Los agonistas de los adrenorrecep-
tores [Jj (dobutamina) a veces se usan para estimular la fuerza de la
la anfetamiua , que ingresa en el cerebro con mayor facilidad, tiene un
efecto estimulante mucho mayor sobre el nimo y el estado de alerta y
es un depresor del apetito. La anfetamina y frmacos similares tienen un
.
alto potencial de abuso y su empleo es poco frecuente (cap. 31).
Los antagonistas de los adrenorreceptores 3 (bloqueadores P)
(derecha, abajo) son frmacos importantes en el tratamiento de !a hiper-
tensin (cap. 15) la angina de pecho (cap. 16), ias arritmias cardacas
,

9/1
(cap. 17), la insuficiencia cardaca (cap. 18) y el glaucoma (cap. 10).
Los antagonistas dlos adrenorreceptores a (bloqueadores a) (de-
recha, medio) tienen limitada aplicacin clnica. El prazosn, un an-
tagonista a] selectivo, a veces se utiliza en ei tratamiento de la hiper-
tensin. La fenoxibenzamina, un antagonista irreversible, se emplea
para bloquear los efectos a de las grandes cantidades de catecolami-
nas liberadas por los tumores de la mdula suprarrenal (feocromocito-
La recaptacin de la norepinefrina por un sistema de transporte de
"
elevada afinidad (captacin 1) en las terminaciones nerviosas recap-
tura" la mayor parte del transmisor y es el principal mtodo para poner
trmino a sus efectos. En los tejidos hay un sistema de transporte simi-
lar (exraneuronal) (captacin 2), pero es menos selectivo y se satura con
menos facilidad.
La monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-metiltransferasa
(COMT) son enzimas de vasta distribucin que caabolizan las cate-
colaminas. La inhibicin de la MAO y de la COMT tiene un escaso
efecto potenciador de las respuestas a la estimulacin nerviosa simp-
tica o a la inyeccin de catecolaminas (norepinefrina, epinefrina) de-
bido a que estas son en gran medida inactivadas por recaptacin.
Los adrenorreceptores son postsinplicos. Su activacin en va-
rios tejidos (p. ej., el msculo liso, las glndulas salivales) produce un
aumento del inositol-l,4,5-trisfosfato y, en consecuencia, del calcio
citoslico (cap. 1), lo que desencadena la vasoconstriccin o la secre-
cin glandular.
Los adrenorreceptores 02 se localizan en las terminaciones ner-
viosas noradrenrgicas. Su activacin por la norepinefrina inhibe la
adenilato-ciclasa. La consiguiente cada del adenosinmonofosfato c-
clico (cAMP) cierra los canales de Ca2+ y disminuye la ulterior libera-
cin del transmisor.
La activacin de los adrenorreceptores p produce estimulacin de
la adenilato-ciclasa, lo que aumenta la conversin del adenosintrifos-
fato (ATP) en cAMP. El cAMP acta como "segundo mensajero" que
acopla la activacin del receptor con la respuesta.
Simpaticomimtcos
Simpaticomimticos de accin indirecta
Los simpaticomimticos de accin indirecta tienen una estructu-
ra bastante similar a la de la norepinefrina como para ser transportados
mediante captacin 1 al interior de las terminaciones nerviosas, donde
desplazan la norepinefrina de las vesculas hacia ei citoplasma. Parte
de la norepinefrina es metabolizada por la MAO pero el resto es libe-
, que (a mayor liberacin de norepinefrina estimula an ms los recep-
rado al exterior por medio de un transportador y activa los adrenorre-
ceptores.
Las anfetaminas son resistentes a la MAO. Sus acciones perifri-
cas (p. ej., taquicardia, hipertensin) y las acciones estimulantes cen-
trales se deben principalmente a la liberacin de catecolaminas. La
dexanfetamina y el metilfenidafo se utilizan a veces en nios hiper-
cinticos. La dexanfetamina y el modafnil pueden ser tiles en ia
narcolepsia. Es habitual la dependencia a los frmacos del tipo de la
anfetamina (cap. 31).
La cocana, adems de ser un anestsico local (cap. 5) es un sim-
, se eliminan ms rpidamente. Tambin tienen mayores probabilidades
paticomimtico pues inhibe la recaptacin de la norepinefrina por las
terminaciones nerviosas. Tiene un intenso efecto estimulante central
que la ha convertido en una droga de abuso difundida (cap. 31).
Simpaticomimticos de accin directa
El efecto de los frmacos simpaticomimticos en los seres huma-
nos depende de su especificidad por el receptor (oc o p o ambos) y de
los reflejos compensatorios que evocan.
La epinefrina y ia norepinefrina son destruidas en el intestino y
poseen una accin de corta duracin cuando se las inyecta debido a su
captacin y metabolismo. La epinefrina aumenta la presin arterial al
estimular la frecuencia y ia fuerza de! latido cardaco (efectos Pj). La
ma). Muchos bloqueadores a se han utilizado (y siguen usndose) en
el tratamiento de la enfermedad vascular perifrica oclusiva, general-
mente con poco xito.
Los frmacos bloqueadores neuronales adrenrgicos (derecha,
arriba, sombreado) o bien producen deplecin de la norepinefrina de
las terminaciones nerviosas (reserpina) o impiden su liberacin. Se
emplearon como agentes hipotensores (cap. 15).
estimuiacin de los receptores a vasculares produce vasoconstriccin
(visceras, piel), pero la estimulacin P2 ocasiona vasodilatacin
(msculo esqueltico) y puede en realidad disminuir la resistencia pe-
rifrica total.
La norepinefrina tiene poco o ningn efecto sobre los receptores p2
vasculares y por consiguiente, la vasoconstriccin mediada por los
,
receptores a no halla oposicin. El aumento de la presin arterial re-
sultante disminuye por accin refleja la frecuencia cardaca y supera
por lo general la accin estimulante directa P| sobre esta.
La epinefrina inyectable halla un importante uso en el tratamiento
del shock anaftlctico (cap. 11).
Frmacos selectivos sobre los receptores p
La isoprenalina estimula todos los receptores p, de modo que au-
menta la frecuencia y la fuerza del latido cardaco y produce vasodi-
latacin. Estos efectos causan una cada de la presin arterial media y
diastiica con poco cambio de la presin sistlica.
Los agonistas de los adrenorreceptores P2 son frmacos relativa-
mente selectivos que producen broncodilatacin con dosis que tienen
efectos mnimos sobre el corazn. Son resistentes a la MAO y proba-
blemente no son captados por las neuronas. Se usan principalmente en
el tratamiento del asma (cap. II).
Antagonistas de los adrenorreceptores
Bloqueadores a
Los bloqueadores a reducen el tono arteriolar y venoso y produ-
cen cada de la resistencia perifrica e hipotensin (cap. 15). Revier-
ten los efectos presores de la epinefrina debido a que sus efectos vaso-
dilatadores mediados por los receptores P2 no son compensados por la
vasoconstriccin mediada por los receptores a, y la resistencia perif-
rica cae (reversin de !a epinefrina). Los bloqueadores a producen
taquicardia refleja que es mayor con los frmacos no selectivos que
,
tambin bloquean los receptores a2 presinpticos en el corazn, ya
tores P cardacos. El prazosn, un antagonista 0.1 selectivo, produce
relativamente poca taquicardia.
Bloqueadores p
Los bloqueadores p varan en su liposolubiiidad y cardioselectivi-
dad. No obstante, todos bloquean los receptores $x y tienen igual efi-
cacia para reducir la presin arterial y prevenir la angina de pecho.
Los frmacos ms liposolubles se absorben con mayor rapidez en el
intestino, sufren un mayor metabolismo de primer paso en el hgado y
de ingresar' en el cerebro y producir efectos centrales (p. ej., pesadi-
llas). La cardioselectividad es solo relativa y disminuye con dosis ms
altas. Sin embargo, el bloqueo P] selectivo parece producir menos
vasoconstriccin perifrica (manos y pies fros) y no reduce ia res-
puesta a la hipogiucemia inducida por el ejercicio (la estimulacin de
la gluconeognesis en el hgado es mediada por receptores P2). Los
frmacos cardioselectivos pueden tener suficiente actividad P2 como
para precipitar un acentuado broncospasmo en pacientes asmticos,
quienes deberan evitar los bloqueadores p. Algunos bloqueadores p
tienen actividad sitnpaticomimtica intrnseca (es decir, son agonistas
parciales, cap. 2). La importancia clnica de esto es discutible, pero es
aconsejable remitirse al captulo 16.
10. Farmacologa ocular
Crnea Formacin de
cataratas
Anestsicos locales
Fluorescena Corticosteroides
Antibiticos Cmara Anticolinestersicos
Frmacos antivirales anterior irreversibles
Frmacos Diabetes
Cornea
antiinflamatorios

\
Cristalino
- -

Msculo Humor
Iris
esfintenano vitreo Cuerpo ciliar

MIDRITICOS BLOQUEADORES 3
(dilatan la pupila) Timolol
Flujo del humor
\Msculo acuoso / -
'
'

Frmacos similares
-

_ -

AGONISTAS Oa
a la atropina Brimonidina
Tropicamida . -

Ciclopentolato vasoconstrictor
INHIBIDORES
Estimulantes a ,t':' DE LA CA
Malla
Fenilefrina trabecular Acetazolamida

Cuerpo ciliar Dorzolamida

MITICOS Conducto de 2
'

Schlemm (adrenorreceptores p2)

(contraen la pupila)''
Vasos sanguneos aferentes
i
-

Pilocarpina vena del humoiL __

-
-
(adrenorreceptores a)
acuoso (receptores a + p)
hmmmmmmmmmmmmHmmmmmmm
Retina
Msculo ciliar I Vena epiescleral Retina
RETINOPATIA
CICLOPLJICOS Espoln escleral VA
Cloroquina
(paralizan el msculo) - Coroides
Diabetes
Atropina
Aumentan el drenaje Hipertensin
Tropicamida uveoescleral
-
Esclertica
Alta tensin de
La contraccin empuja
Ciclopentolato Msculo ciliar oxgeno en recin
el espoln escleral y
abre la malla trabecular nacidos
CONTRAEN (espasmo) Anlogos de las
prostaglandinas DEGENERACION
Pilocarpina -

MACULAR
Carbacol SENIL
Latanoprost
Ecotiopato Verteporfina
Travoprost

El ojo es un globo esfrico cuya capa externa est formada por la
rgida esclertica rica en colgeno. La presin intraocular (PIO) nor-
mal es de alrededor de 15 mm Hg y se mantiene merced ai equilibrio
entre la formacin de humor acuoso por el cuerpo ciliar (a ) y su
drenaje a travs de la malla trabecular hacia el conducto de Schlemm
manifiesto reas daadas del epitelio corneano, que se tien de verde
brillante con el colorante. Cuando la crnea se inflama a raz de una
alergia o por la accin custica de sustancias qumicas, se la trata con
agentes antiiuflamatorios tpicos (cap. 33). Las infecciones no se tra-
tan con antiinflamatorios salvo que se administren junto con un agen-
,

(V ) o la va uveoescleral (_-*). En el glaucoma de ngulo abier-
to, alteraciones patolgicas de la malla trabecular reducen el drenaje
de humor acuoso. Como a la larga la alta PIO resultante lesiona el
nervio ptico, se procura reducir la presin con frmacos de aplica-
cin tpica. Esto se puede lograr aumentando el drenaje del humor
acuoso con anlogos de las prostaglandinas (centro, abajo) o rara
vez, con agonistas muscarnicos como la pilocarpina (izquierda aba-
jo), o reduciendo la formacin de humor acuoso con diversos agentes
(derecha, medio), pero en especial con el timolol, un bloqueador p.
En la parte delantera del ojo, la esclertica se contina con la cr-
nea (izquierda, arriba) cuya transparencia resulta de la alineacin de
, vatura y se produzca la acomodacin a la visin cercana. As los anta-
te quimioteraputico efectivo, dado que los frmacos antiinflamato-
rios reducen la resistencia a la invasin de microorganismos.
El iris (izquierda, medio) posee un esfnter muscular que recibe
inervacin parasimptica y un msculo dilatador que es inervado por
fibras simpticas. Por tanto, los antagonistas muscarnicos y los ago-
, nistas de los adrenorreceptores a dilatan la pupila (midriasis), mien-
, tras que los agonistas muscarnicos y los antagonistas de los adreno-
rreceptores a la contraen (raiosis).
La contraccin del msculo ciliar inervado por el sistema para-
simptico (izquierda, abajo) permite que el cristalino aumente su cur-
,

las fibras de colgeno. Muchas manipulaciones superficiales como la
tonometra (medicin de la presin intraocular) y la extraccin de cuer-
pos extraos de la crnea, requieren la instilacin de un anestsico
local. Por lo general se instila en el ojo fluorescena para poner de
, gonistas muscarnicos paralizan ei msculo ciliar (ciclopleja) e im-
piden la acomodacin para la visin cercana, mientras que los agonis-
tas producen acomodacin y prdida de la visin a distancia.
El cristalino (centro arriba) permite el ajuste de) poder refractivo
,
del ojo. Su opacidad recibe el nombre de catarata. Algunos frmacos,
especialmente los corticosteroides, pueden producir catarata.
La retina forma parte del sistema nervioso central, pero parece ser
poco afectada por los frmacos, probablemente debido a la eficaz ba-
Cuerpo ciliar
Las prolongaciones del cuerpo ciliar se hallan muy vascularizadas
y son los sitios donde se forma el humor acuoso. Las clulas epitelia-
les ciliares, que contienen adenosintrifosfatasa (ATPasa) y anhidrasa
carbnica (C A), absorben Na+ en forma selectiva del estroma y lo trans-
portan hasta los espacios intercelulares que se abren solo del lado del
humor acuoso. La hiperosmolalidad en ios espacios hace fluir el agua
desde el estroma y determina un flujo continuo de humor acuoso. El
epitelio ciliar es poroso, lo que permite una importante filtracin pasi-
va; as, hasta un 30% del humor acuoso puede formarse por ultrafiltra-
cin.
Malla trabecular
El humor acuoso circula a travs de la pupila y es drenado por el
conducto de Schlemm, que es un canal circular dentro de la superficie
de la esclertica en el limbo. La malla trabecular cribosa forma el te-
cho del canal, a travs del cual debe pasar el humor acuoso antes de
desagotar finalmente en las venas epiesclerales. Parte del humor acuo-
so drena a travs de la va uveoescleral.
Glaucoma
Recibe este nombre un grupo de enfermedades oculares que tienen
en comn una PIO anormalmente alta y que, de no tratarse, conduce
finalmente a la prdida de la visin. Se manifiesta en alrededor del 1%
de las personas mayores de 40 aos Visto con un oftalmoscopio, el
. activo tpicamente. Puede usarse como agente nico en pacientes en
disco ptico aparece deprimido (excavado) debido a la prdida de fi-
bras nerviosas. No est claro el mecanismo responsable de la destruc-
cin de las fibras nerviosas en el glaucoma, pero podra involucrar
factores mecnicos e isquemia local. El glaucoma de ngulo abierto
(crnico simple) constituye la forma ms comn de la enfermedad.
Actualmente, su nico tratamiento consiste en reducir la PIO en un 20
a 50% del valor inicial por lo general con frmacos de aplicacin
, regulares en la superficie interna de la malla trabecular. Las quema-
tpica o, si fracasan, mediante ciruga.
En el glaucoma de ngulo cerrado, el ngulo entre la crnea y el
iris es anormalmente pequeo. De vez en cuando, el ngulo se cierra
por completo e impide el drenaje del humor acuoso, lo cual eleva rpi-
damente la PIO. Como durante estos ataques puede producirse un dao
permanente de la retina, se debe reducir la presin infraocular a la
brevedad mediante la instilacin intensiva de gotas de pilocarpina,
combinadas, si fuera necesario, con acetazolamida intravenosa y ma-
nitol hipertnico intravenoso (un agente osmtico), para eliminar el
agua.
Frmacos que reducen la PIO al aumentar el drenaje
El latanoprost es un profrmaco de la prostaglandina F2 (PGF2)
que atraviesa la crnea y reduce la PIO al aumentar el drenaje uveo-
escleral del humor acuoso. Se cree que el mecanismo implica activa-
cin de metaloproteinasas de la matriz que promueve un descenso de
la resistencia al flujo de salida. El latanoprost es muy eficaz y redujo
la cantidad de pacientes que requieren ciruga. Posee mnimos efectos
colaterales sistmicos y ha hallado amplio uso.
La pilocarpina reduce la PIO al contraer el msculo ciliar. Esto
empuja el espoln escleral y hace que la malla trabecular se estire y
separe. Al abrirse las vas que conducen el lquido se incrementa el
drenaje de humor acuoso. Todos los parasimpaticomimticos produ-
"
cen miosis, lo que acarrea mala visin nocturna y quejas de disminu-
'"
cin de la visin El espasmo del msculo ciliar, que aumenta la agu-
.
deza visual cercana con la consiguiente visin borrosa, en general no
constituye un problema en el grupo etario que desarrolla glaucoma,
pero puede causar cefalea y astenopa. A algunos pacientes estos efec-
tos les resultan intolerables.
rrera hematorretirana. La verteporfina es un nuevo frmaco que se
emplea para tratar la degeneracin macular senil. La retina puede su-
frir dao de vez en cuando por accin de frmacos (derecha, abajo, ej.)
o ai ser expuesta a una alta tensin de oxgeno en los recin nacidos.
Frmacos que reducen la PIO al disminuir la secrecin
de humor acuoso
Bloqueadores p. El timolol bloquea los adrenorreceptores en
las prolongaciones ciliares y reduce as la secrecin de humor acuoso.
Adems, puede bloquear los receptores P en los vasos sanguneos afe-
rentes que irrigan las prolongaciones ciliares. La vasoconstriccin re-
sultante reduce la ultrafiltracin y la formacin de humor acuoso. Los
frmacos suministrados en gotas oftlmicas pueden absorberse en la
mucosa nasal y ocasionar efectos sistmicos. As, los bloqueadores P
pueden provocar broncospasmo en asmticos o bradicardia en pacien-
tes susceptibles. Por consiguiente, los bloqueadores p (aun los anta-
gonistas p| selectivos) deberan evitarse en pacientes que padecen
asma, insuficiencia cardaca, bloqueo cardaco o bradicardia.
La brimonidina y la apraclonidina son. agonistas de los adreno-
rreceptores 2. Disminuyen la formacin de humor acuoso al estimu-
lar los receptores O-i en las terminaciones nerviosas adrenrgicas que
inervan el cuerpo ciliar (y reducir as la liberacin de norepinefrina).
Inhibidores de la anhidrasa carbnica. La acetazolamida acta
sobre el cuerpo ciliar e impide la sntesis de bicarbonato. Esto provoca
disminucin del transporte de sodio y reduce la formacin de humor
acuoso porque el transporte de bicarbonato est vinculado con el de
sodio (cap. 14). La acetazolamida se administra por va oral o intrave-
nosa, pero es demasiado txica para usarla durante perodos extensos.
La dorzolamida es un inhibidor de la anhidrasa carbnica (CA-2)
quienes estn contraindicados los bloqueadores p. Es una sulfonamida
y puede causar efectos colaterales sistmicos, como erupciones cut-
neas y broncospasmo.
Ciruga trabecular con lser. Puede emplearse como alternativa a
los frmacos en el glaucoma. Bajo anestesia local, el cirujano aplica
lser de argn o de diodo para realizar unas 100 incisiones a espacios
"
duras" del lser producen un encogimiento localizado que fracciona el
tejido adyacente intacto y abre espacios en la malla, lo que permite un
mayor drenaje de humor acuoso. En el glaucoma de ngulo cerrado se
puede utilizar lser de itrio-aiuminio-granate (YAG) para producir un
orificio en la periferia del iris. Esto impide el desplazamiento del iris
hacia adelante que precipita el glaucoma agudo y que suele deberse al
bloqueo parcial del flujo de humor acuoso a travs de la pupila.
Midriticos
La midriasis (dilatacin de la pupila) es necesaria para la oftalmos-
copia. Las gotas de uso ms comn son los antagonistas muscarnicos
de accin relativamente breve tropicamida y ciclopentolato, que pro-
ducen tanto midriasis como ciclopleja. La fenilefrina, estimulante de
los adrenorreceptores a, puede utilizarse para producir midriasis sin
afectar el reflejo pupilar a la luz ni la acomodacin.
La midriasis puede precipitar un glaucoma de ngulo cerrado agu-
do en pacientes susceptibles, que por lo general tienen ms de 60 aos.
Degeneracin macular senil
Afecta a personas de edad avanzada y es la causa ms frecuente de
ceguera en el Reino Unido. Se forman neovasos bajo la retina y el
escape de lquido y de sangre de los complejos vasculares provoca una
acentuada prdida de la visin a los pocos aos. La verteporfina es un
colorante sensible a la luz que se administra por va intravenosa y es
captado por el endotelio vascular. Se aplica entonces lser sobre la
lesin, que activa el colorante y libera radicales txicos que destruyen
los neovasos (terapia fotodinmica). La eficacia de este interesante
tratamiento an debe corroborarse, pero parece ser ms efectivo en
pacientes con neovascularizacin coroidea subfoveal clsica.
11. Asma, fiebre del heno y anafilaxia
-
r
Corticosteroides .

Alrgenos Antihistamnicos
n Antigeno nasales locales
Polen Cromoglicato Fexofenadina
Pelo animal 7 local
Cetirizina
Clula
'
'

caros
'

/ Orales
Frmacos
4 o
cebada
O O
o

Fiebre
.
Clorfenamina
Prometazina
Da2*
(p. ej., antibiticos) del heno
U2
Hierro inyectable +

Aspirina
Picaduras
cAMP
* i
-

Nariz y
< Estimulantes p garganta Broncodilatadores
Mediadores
l
Q
-
ESTIMULANTES p2
ESPASMGENOS almacena- Salbutamol
/ Vago
Histamina Esteroides--
_
_
..

miento Terbutalna
A
Leucotrienos Salmeterol

(LTC4, LTD4) I XANTINAS

Prostaglandnas
(PGD2)
Czzzzzz *-* lediador - ACh
r
Teofilina

+ a)
Factor de activacin ANTAGONISTAS
MUSCARNIGOS
plaquetaria (PAF)
Ipratropio
- -
'

OUlMIOTAXtNAS ANTAGONISTA DE LTD4

Montelukast
Generalizados Pulmones

1 B roncoconstriccin
Anafllaxla Cromoglicato
!

_
1 _
T Moco
TKATAMIENTO Corticosteroides
Broncospasmo
Colapso cardiovascular Asma INHALATORIOS
Epinefrina Erupciones cutneas ;: Beclometasona
Antihistamnicos Edema en nariz y Edema Budesonida
Esteroides
garganta POR VA ORAL
1
14 '

Vmitos > +
s"

Prednisolona
Episdica Inflamacin

El asma la fiebre del heno y ia anafilaxia (recuadros sombreados)

, pulverizador cuando se los requiere. Si es necesario administrar ago-
son producidas por los mismos procesos bsicos: el anticuerpo /g se nistas j ms de una vez por da se agrega entonces la administracin
,

fija a las clulas cebadas (arriba, izquierda) y, cuando se reitera la ex-
posicin al mismo antgeno (), tiene lugar la des granulacin de las
clulas cebadas con produccin y liberacin de mediadores (izquier-
da, medio). Si la liberacin de mediadores es localizada, se presenta
fiebre del heno (arriba, derecha) o asma (abajo), pero una liberacin
generalizada masiva provoca anafilaxia, que es una reaccin poco fre-
cuente pero potencialemente letal a las picaduras de abejas a ia peni-,
cilina y a otros frmacos. Los antgenos que desencadenan estas reac-
ciones reciben el nombre de alrgenos (izquierda, arriba).
El asma bronquial es una enfermedad inflamatoria en la que e
calibre de las vas respiratorias se estrecha de forma crnica por el
edema y es inestable. Durante un ataque, el paciente presenta sibilan-
cias y dificultad para respirar debido al broncospasmo el edema de la
, en el tratamiento del asma inducida por la aspirina, que se cree que es
mucosa y la formacin de moco (abajo, derecha). Finalmente la infla-
macin crnica produce alteraciones irreversibles en las vas respira-
torias (abajo, derecha), Cuando el ataque agudo tiene una base alrgi-
ca se emplea con frecuencia el trmino asma extrnseca. Cuando no
tiene una obvia base alrgica, recibe el nombre de asma intrnseca.
En el asma leve a moderada, los frmacos de primera eleccin
son los agonistas de los adrenonreceptores P2 de accin corta inhala-
regular de un esteroide o cromoglicato inhalatorio (derecha, abajo).
Eu casos de asma ms grave, se mantienen los agonistas p de accin
corta y se agrega la inhalacin de esteroides en dosis altas o bien la
inhalacin regular de un estimulante p de accin prolongada (p. ej.,
salmeterol) junto con la inhalacin de esteroides en dosis convencio-
nales. De ser necesario se ensaya la asociacin del esteroide inhalado
en dosis altas con salmeterol, ipratropio inhalado (un antagonista
nuiscaruico) o teofilina de liberacin prolongada por va oral. Algu-
nos pacientes son controlados solamente con esteroides orales (por lo
general, prednisolona, cap. 33). El montelukast es un antagonista de
los leucotrienos que se administra por via oral y que reduce los efectos
broncoconstrictores e inflamatorios del leucotrieno D4 (LTD4). Se usa
, causada por un aumento de la sntesis de leucotrienos.
Los ataques agudos graves de asma (estado de mal asmtico) que
no pueden controlarse con los frmacos que el paciente usa habitual-
mente son potencialmente mortales y deben tratarse como una urgen-
cia que exige internacin hospitalaria.
La anafilaxia (abajo, izquierda) requiere tratamiento inmediato con
epinefrina (adrenalina) (cap. 9) administrada mediante inyeccin in-
,

dos (estimulantes derecha medio), que se aplican mediante un

, tramuscular cada 5 minutos hasta que el pulso y la presin arterial

28
mejoren. Se administra oxgeno (si se dispone de l), y es til la clor-
fenamina (un antihistamnico) por va intravenosa despus de la epi-
nefrina. En caso de anafilaxia grave o recurrente, se administra hidro-
cortisona por va intravenosa o intramuscular .
La IgE es la clase principal de anticuerpo reagnico. En pacientes
alrgicos, los niveles de anticuerpos especficos pueden incrementarse
100 veces por encima de lo normal. La fijacin de la porcin Fe del
anticuerpo a los receptores de las clulas cebadas seguida del eslabo-
, encuentre dentro de mrgenes teraputicos (10-20 mg L"1) es comn
namiento de as molculas adyacentes por el antgeno desencadena la
, que se presenten nuseas, cefalea, insomnio y malestar abdominal.
desgranulacin por un mecanismo que involucra el ingreso de Ca2+
Las clulas cebadas contienen los depsitos corporales de hista-
mina y se encuentran en casi todos los tejidos. Dentro de las clulas
cebadas, la histamina est unida con la heparina en los grnulos cito-
plasmticos. La liberacin de histamina normalmente involucra un in-
greso de iones Ca2+ y, puesto que la permeabilidad de la membrana
celular a los iones Ca2+ se reduce cuando se elevan los niveles intrace-
lulares de adenosinmonofosfato cclico (cAMP), los frmacos que es-
timulan la sntesis de cAMP (agonistas de los adrenorreceptores (ij)
disminuyen la liberacin de histamina.
Mediadores
La fase inicial de un ataque asmtico se debe principalmente al
espasmo del msculo liso bronquial producido por la liberacin de
espasmgenos (izquierda, medio) por las clulas cebadas .
En muchos
asmticos se produce una segunda fase retardada debido a la libera-
cin de quimiotaxinas (izquierda, medio, sombreado) que atraen clu-
las inflamatorias, especialmente eosinfilos. Estos procesos inflama-
torios producen vasodilatacin, edema, secrecin de moco y broncos-
pasmo y al principio son reversibles. Sin embargo, el dao permanen-
te del epitelio bronquial y la hipertrofia del msculo liso conducen
finalmente a la obstruccin irreversible de ias vas respiratorias. Esta
lesin parece ser producida en mayor medida por las sustancias libera-
das de los granulos eosinoflicos (en especial, la protena bsica prin-
cipal de los eosinfilos y la peroxidasa granular).
Sroncodlaladores
Estimulantes de los adrenorreceptores (J. El msculo liso de las
vas respiratorias tiene pocas fibras nerviosas adrenrgicas pero mu-
, administrar esteroides orales en algunos pacientes en quienes fracasan
chos receptores P2 cuya estimulacin produce broncodilatacin. La
, todas las dems terapias. Los pulverizadores nasales de esteroides (p.
activacin de los adrenorreceptores jij relaja el msculo liso al incre-
mentar ei cAMP intracelular, que activa una protena-cinasa (vase
Nitratos, cap. 16). Esto inhibe !a contraccin muscular por fosforila-
cin e inhibicin de la cinasa de la cadena liviana de la miosina. Los
agonistas $2 como el salbutamol, suelen administrarse por inhala-
, Asma aguda grave
cin. No son especficos, pero los efectos pi (estimulacin cardaca)
no son comunes con las dosis que producen broncodilatacin .
efectos adversos incluyen temblor fino, tensin nerviosa y taquicar-
dia, pero no representan un problema cuando el frmaco se administra
por inhalacin. La administracin orai por lo general se limita a nios
y otros pacientes que no pueden utilizar preparados en aerosol. El sal-
meterol tiene una accin mucho ms duradera que el salbutamol. A
diferencia de los agonistas P2 de accin breve, el tratamiento regular
con salmeterol inhalatorio tiene efectos beneficiosos en los asmticos.
El ipratropio es un antagonista muscarnico y un broncodilatador
moderadamente eficaz, presuntamente porque reduce la broncocons-
triccin vagal refleja resultante de la estimulacin histamnica de los
receptores sensitivos (de irritacin) de las vas respiratorias. El ipra-
tropio administrado por inhalacin rara vez causa efectos colaterales
semejantes a los de ia atropina.
Xantinas
La teoRlina puede beneficiar a los nios que no pueden utilizar
inhalantes y a los adultos que presentan principalmente sntomas noc-
La fiebre del heno es provocada generalmente por alergia al polen.
Los antihistammcos controlan algunos de los sntomas y los corticos-
teroides nasales son muy eficaces. Las gotas oftlmicas de cromogli-
cato pueden ser un valioso adyuvante en la conjuntivitis alrgica.
turnos. La teofilina a menudo produce efectos adversos, incluso con
los preparados orales de liberacin prolongada que resultan efectivos
hasta durante 12 horas. Aun cuando la concentracin plasmtica se
,
. Por encima de los 25 mg L-1, los efectos txicos abarcan arritmias
serias y convulsiones potencialmente mortales. Se desconoce de qu
modo la teofilina produce broncodilatacin en los asmticos. Este fr-
maco inhibe la fosfodiesterasa e incrementa los niveles celulares de
cAMP. La concentracin de teofilina que inhibe la mayora de las fos-
fodiesterasas es mayor que los niveles teraputicos, pero hay ciertos
indicios de que un subtipo de la enzima en el msculo liso de las vas
respiratorias es ms sensible al frmaco.
romogicato
Es un frmaco profilctico que carece de valor en los ataques agu-
dos. Presenta acciones antiinflamatorias en algunos pacientes (espe-
cialmente en los nios), pero no es posible predecir a qu pacientes
beneficiar. El cromoglicato debe administrarse en forma regular y la
aparicin de los efectos benficos puede demorar algunas semanas.
No est claro su mecanismo de accin. Es posible que reduzca la sen-
sibilidad de los nervios sensitivos bronquiales y anule as los reflejos
locales que estimulan la inflamacin.
Corticoserode
Los esteroides incremenlan eficazmente e calibre de las vas respi-
ratorias en ei asma al reducir las reacciones inflamatorias bronquiales
(p. ej., edema e hipersecrecin de moco) y modificar las reacciones
alrgicas. La administracin oral de corticosteroides se asocia con mu-
chos efectos adversos serios (cap. 33), pero, excepto con altas dosis,
pueden evitarse en los asmticos con la administracin de los frma-
cos en aerosol (p. ej., beclometasona). Los esteroides inhalados son
en general eficaces al cabo de 3 a 7 das pero puede resultar necesario
,
ej., beclometasona, budesonida) son muy eficaces para la fiebre del
heno y especialmente tiles en pacientes con congestin nasal que no
responde a los antihistamnicos.
Se suministra oxgeno (40-60%) junto con agonistas P2 (p. ej., sal-
Los butamol) en nebulizacin o por va intravenosa. A continuacin se
administra hidrocortisona por va intravenosa o prednisolona por
va oral. De ser necesario, tambin se puede utilizar ipratropio en
nebulizacin. Si estos frmacos no producen respuesta, podra resultar
de ayuda una infusin intravenosa de aminofina, aunque hay pocas
pruebas de su eficacia . Puede requerirse respiracin artificial.
Anlfiistamncos
Los antagonistas que bloquean los receptores histaminrgicos Hj
se utilizan en el tratamiento de estados alrgicos como fiebre del heno,
urticaria, erupciones por hipersensibilidad a medicamentos, prurito y
picaduras de insectos. Los antihistamnicos ms antiguos (p. ej., la
clorfenamina, la alimemazina, la prometazina) tienen acciones an-
timuscarnicas, atraviesan la barrera hematoenceflica y por lo general
producen somnolencia y trastornos psico motores. Los agentes ms re-
cientes (p. ej., la loratadina. la cetirizina, la fexofenadina) no po-
seen acciones similares a las de la atropina y, como no atraviesan la
barrera hematoenceflica, causan mucho menos somnolencia.
12. Frmacos que actan sobre el tracto gastrointesinal: I. lcera pptica
Anticidos Clula parietal Reducen la secrecin
cida
. JI
1
NaHCOa .

INHIBIDORES DE LA
CaCOs BOMBA DE PROTONES
Mg(OH)2 H H+ M, ACh
AI{OH)3 mz vago Omeprazol
Lansoprazol
1 K -

03**'.
: Otros
C> R-+ H+
neutralizacin -
< Gastrina O ANTAGONISTAS H2
ci- *
RH Cimetidina

Erradicacin del Moco cAMP y 1' + Ranitidina

Helicobacter pylori
ATP
>H2 I
ATP ' V.
TRIPLE TERAPIA
A
Omeprazol ACh
+
Claritromicina
Clula mucosa
Amoxicilna
Histihin*:
.

Omeprazol
. .

Amoxicilina Clula
Metronidazol paracrina
HCi

Protectores o refoi2adores
de la mucosa
/G\
Gastrina
(
Clulas
Cubren la base
Sucralfato parietales
de la ulcera ,
Quelato de bismuto \

Misoprostol ? Matan H. pylori

Gastrina I
pH 2 pH7
Clulas
H HCO3- Citocinas? G

Se denomina lcera pptica cualquier lcera en el rea donde la
mucosa es baada por el cido clorhdrico y la pepsina del jugo gstri-
co (es decir, el estmago y el tramo superior del duodeno). Los frma-
cos eficaces para ei tratamiento de la lcera pptica o bien reducen la
secrecin cida gstrica (arriba, derecha y centro) o incrementan la
resistencia de la mucosa al ataque de la pepsina y el cido (abajo,
izquierda).
La secrecin de cido por las clulas parietales < M ) se reduce
con antagonistas histamnicos H2 (derecha) o con inhibidores de la
bomba de protones (derecha), que pueden producir una virtual anaci-
dez al inhibir la bomba (#) que transporta los iones H+ fuera de las
clulas parietales. Los inhibidores de la bomba de protones son muy
eficaces para promover la cicatrizacin de la lcera, aun en pacientes
Las lceras ppticas, aun curadas, a menudo recurren sin la admi-
nistracin continua de frmacos. Esto se debe a que un importante
factor etiolgico en la formacin de las lceras es la infeccin crnica
del estmago por Helicobacter pylori (<jp> ) La infeccin por H.
pylori se asocia con el 95% de las lceras duodenales y con el 70% de
las gstricas. La infeccin por H. pylori puede producir una hipergas-
trinemia crnica que estimula la produccin de cido y genera lceras
(abajo, derecha). Las lceras ppticas no complicadas asociadas con
infeccin por H. pylori se tratan mediante la combinacin de un inhi-
bidor de la bomba de protones (p. ej., omeprazol) con antibiticos
para erradicar la bacteria (izquierda, centro). Antes del tratamiento, se
confirma la infeccin por H. pylori mediante la prueba del aliento con
urea, en la que se ingiere urea marcada con l3C El H. pylori posee .

" "

resistentes a los antagonistas H2. Los protectores de la mucosa
(abajo, izquierda) promueven la cicatrizacin de la lcera al fijarse a la
base de esta (izquierda, H). Esto proporciona proteccin fsica y
permite que la secrecin de HCO3" restablezca el gradiente de pH nor-
mal en la capa mucosa (L : J) generada por las clulas secretoras de
. _
moco (1 S) El misoprostol es un anlogo de las prostaglandinas que
promueve la cicatrizacin de las lceras al estimular los mecanismos
protectores en la mucosa gstrica y al reducir la secrecin de cido. A
veces se usa para prevenir las lceras en pacientes que toman anti-
inflamatorios no esteroideos (AINE, cap. 32).
orT
ureasa, enzima que desdobla la urea y produce 13C-bicarbonato, que
puede ser detectado en una muestra del aliento. La prueba del aliento
tambin se emplea despus del tratamiento para verificar la erradica-
cin de H. pylori.
Los anticidos (izquierda, arriba) son bases que elevan el pH lumi-
nal gstrico al neutralizar el cido gstrico (izquierda). Constituyen
un eficaz tratamiento para muchas dispepsias y proveen alivio sinto-
mtico en la lcera pptica y el reflujo gastroesofgico. Hay muchos
preparados patentados disponibles que por lo general contienen sales
de magnesio o de aluminio,
Secrecin cida
Las clulas parietales secretan cido en la luz del estmago. Esto
se logra por la accin de una H+/K+-ATPasa exclusiva (bomba de pro-
tones) que catalizad intercambio de H+ intracelular por K"1" extracelu-
ar. La secrecin de HC1 es estimulada por la acetilcolina (ACh) libe-
rada por las fibras posganglionares vagaies {a la derecha de la figura)
y por la gastrina liberada al torrente sanguneo por las clulas G de la
mucosa antral cuando detectan aminocidos y pptidos (de los ali-
mentos) en el estmago, as como por la distensin gstrica por medio
de reflejos locales y a distancia.
Aunque las clulas parietales poseen receptores muscarnicos (Mi)
y de gastrina (G), tanto la ACh como la gastrina estimulan la secrecin
cida principalmente en forma indirecta al liberar histamina de las
clulas paracrinas (derecha, li) ubicadas cerca de las clulas parie- liberacin de gastrina, lo cual incrementa la liberacin basal de HCl.
tales. La histamina ejerce entonces una accin local (f-A sobre las
clulas parietales, ya que la activacin de los receptores histaminrgi-
cos H2 (H2) de estas produce un aumento de! adenosinmonofosfato
cclico (cAMP) intracelular y la secrecin de cido. Dado que la ACh
y la gastrina actan de manera indirecta liberando histamina, los efec-
tos sobre la secrecin cida tanto de la estimulacin vagal como de la
gastrina son reducidos por los antagonistas de los receptores
Los agonistas colinrgicos pueden estimular poderosamente la se-
crecin cida en presencia de antagonistas H2, lo cual indica que la
ACh liberada por el vago debe de tener cierto acceso limitado a los
receptores muscarnicos de las clulas parietales. La gastrina que ac-
ta de manera directa sobre las clulas parietales posee un efecto dbil
sobre la secrecin cida, pero este resulta potenciado en gran medida
cuando se activan los receptores histamnicos.
, .. .... ,. ..
Capa de moco
Forma una barrera fsica (de alrededor de 500 \lm de espesor) en la
superficie del estmago y del duodeno proxiinal, consistente en un gel
mucoso dentro del cual se secreta HCC . Dentro de la matriz del gel
el HC03- neutraliza el cido que se difunde desde la luz. Esto crea un
gradiente de pH, y la mucosa gstrica se mantiene a pH neutro aun
cuando el contenido estomacal tenga un pH 2. La mucosa gstrica
sintetiza prostaglandinas E2 e I2, que se considera que ejercen una
accin citoprotectora al estimular la secrecin de moco y bicarbonato
y al incrementar el flujo sanguneo en la mucosa.
Frmacos que cicatrizan las lceras
Frmacos que reducen la secrecin cida
Antagonistas de los receptores histaminrgicos H2
La cimetidina y la ranitidina se absorben rpidamente por va
oral. Bloquean la accin de la histamina sobre las clulas parietales y
reducen la secrecin cida. Estos frmacos alivian el dolor de la lcera
pptica y aumentan la velocidad de cicatrizacin de la lcera. La inci-
dencia de efectos colaterales es baja. La cimetidina tiene leves accio-
nes antiandrognicas y en alguna rara ocasin produce ginecomastia.
La cimetidina tambin se une al citocromo P-450 y puede reducir el
metabolismo heptico de algunos frmacos (p. ej., warfarina, fenito-
na y teofilina).
Inhibidores de la bomba de protones
El omeprazol y el lansoprazol son inactivos a pH neutro, pero a
pH cido se reordenan en dos tipos de molculas reactivas que reac-
cionan con grupos sulfhidrilo de la H+/K+-ATPasa (bomba de proto-
nes) responsable de transportar los iones H+ fuera de las clulas parie-
tales. Como la enzima resulta inhibida de manera irreversible, la se-
crecin cida solo se reanuda despus de la sntesis de nueva enzima.
Estos frmacos son particularmente tiles en pacientes con sndrome
de Zolinger-EUison, una rara dolencia producida por un tumor de las
clulas de los islotes pancreticos que secretan gastrina y que determi-
na hipersecrecin cida gstrica acentuada, as como en pacientes con
esofagitis por reflujo, en los que la importante ulceracin suele ser
resistente a otros agentes.
El H. pylori es un bacilo gramnegativo mvil con forma de espiral
que se encuentra en la profundidad de la capa de moco donde el pH
7 0 resulta ptimo para su desarrollo. La bacteria invade hasta cierto
,
grado la superficie de las clulas epiteliales, y las toxinas y el amona-
co producidos por su potente actividad de ureasa pueden daar las
clulas. La gastritis asociada con la infeccin por H- pylori persiste
durante aos o toda la vida y se asocia con un sostenido aumento de la
La mayor liberacin de gastrina puede deberse a citocinas generadas
como resultado de la inflamacin !a que tambin compromete las de-
,
fensas de la mucosa. Un efecto trfico de la hipergastrinemia aumenta
la masa de clulas parietales y lleva a una desmedida secrecin cida
en respuesta a la gastrina. En el duodeno, el cido induce lesin de la
mucosa y la aparicin de clulas metaplsicas de fenotipo gstrico. La
inflamacin crnica de estas clulas conduce a la ulceracin. La erra-
dicacin del H. pylori reduce en forma significativa la secrecin de
HC! y cicatriza por largo tiempo las lceras duodenales y gstricas.
Los ensayos clnicos han demostrado que una combinacin de inhibi-
cin cida y antibiticos puede erradicar el H. pylori en ms del 90%
de los pacientes en una semana. La mayora de las combinaciones far-
macolgicas recomendadas incluyen la claritromicina; por ejemplo,
claritromicina, omeprazo! y metronidazol (o amoxicilina). Si no se
puede usar claritromicina, pueden emplearse amoxicilina, metronida-
zol y omeprazol. La resistencia al metronidazol es comn.
Protectores de la mucosa
El sucralfato se polimeriza por debajo de pH 4 para generar un gel
,
muy pegajoso que se adhiere firmemente a la base de los crteres ulce-
rosos. El quelao de bismuto (dicitratobismutato tripolsico) puede
actuar de modo similar al sucralfato Tiene gran afinidad por las glico-
.
protenas de la mucosa, especialmente en el tejido necrosado de los
crteres ulcerosos, que se recubren de una capa protectora constituida
por el complejo formado por el polmero y las glicoprotenas. El bis-
muto puede ennegrecer los dientes y las heces. El bismuto y el sucral-
fato deben administrarse con el estmago vaco, pues de lo contrario
forman complejos con las protenas de los alimentos.
Anticidos
Los anticidos elevan el pH luminal del estmago. Esto incrementa
la velocidad de vaciamiento, por lo que su efecto es corto. La libera-
cin de gastrina asciende y, como ello estimula la liberacin de cido,
se necesita una cantidad de anticidos mayor de la que se pensaba
(rebote cido). Las dosis altas frecuentes de anticidos promueven la
cicatrizacin de la lcera, pero este tratamiento rara vez resulta prc-
tico.
El bicarbonato de sodio es el nico anticido hidrosoluble til.
Acta con rapidez, pero tiene una accin transitoria y el bicarbonato
absorbido en altas dosis puede producir alcalosis sistmica.
El hidrxido de magnesio y el trisilicato de magnesio son insolu-
bles en agua y tienen una accin bastante rpida. El magnesio posee
un efecto laxante y puede producir diarrea.
El hidrxido de aluminio posee una accin relativamente ms len-
ta. Los iones Al3+ forman complejos con ciertos frmacos (p. ej., las
tetraciclinas) y tienden a producir estreimiento. Se pueden utilizar
compuestos mixtos de magnesio y aluminio para minimizar los efec-
tos sobre la motilidad.
13. Frmacos que actan sobre el tracto gastrointestinal:
II. Motilidad y secreciones
Frmacos utilizados Disolventes de los
en la enfermedad clculos
inflamatoria intestinal
ACIDOS BILIARES
Frmacos
cido ursodesoxiclico
_

antiinflamatorios

CORTICOSTEROtDES
Conducto biliar
Hidrocortisona
Prednisolona
i \

(supositorios, r
enemas, espuma) vescula Pncreas
Prednisolona por biliar
v5 oral
Luz r
lil
!
Ammosaiicrlatos intestinal
Antiespasmdicos
Sulfasalazina
Mesalazina ANTAGONISTAS
MUSCARNICOS
'
II. Atropina
Suplementos Receptor
de estira- Propante)ina
pancreticos
mlentoV r,
Dlcicloverina
Pancreatma
I ACh ~ -

iv -.:;v-:r-: i

ACh

DE MASA
Laxantes
1 -
~
Plexo submucoso

Salvado
Ispagula ...

Plexo mienterico | Frmacos que inhiben

la motilidad
OSMTICOS
MgS04
I: -
AGENTES SIMILARES
Lactulosa A LA MORFINA

ESTIMULANTES ACh Morfina

Sen Codena
ACh
Bisacodilo Difenoxilato
Msculo longitudinal
Docusato Loperamida
Estimulantes de la Mscuto circular
Glicerol (supositorios) motilidad i
Submucosa
.

ABLANDADORES
Mucosa
DELAS HECES Metoclopramida
(Docusafo) Domperidona
Aceite de man (enema)

Las contracciones musculares del intestino y la secrecin de cido
y enzimas se encuentran bajo control autonmico. La parte entrica
del sistema nervioso autnomo consiste en plexos ganglionados
( 4 41) con complejas interconexiones que inervan el msculo liso,
la mucosa y los vasos sanguneos. Los ganglios ( ) (parasimpticos)
tan como lubricantes (I sil). Los antagonistas muscarnicos (dere-
cha, arriba) disminuyen la motilidad gastrointestinal y se utilizan para
reducir el espasmo en el sndrome de colon irritable (antiespasmdi-
cos). Los frmacos antidiarreicos incluyen agentes que inhiben la
motilidad (derecha abajo), pero en general ms importante que la
,

reciben fibras excitatorias extrnsecas del vago y fibras inhibitorias terapia medicamentosa es la reposicin del agua y los electrlitos
simpticas. Otros transmisores presentes en el intestino son la 5-hi- perdidos, en especial en lactantes y en casos de diarrea infecciosa.
droxitriptamina (5HT), el adenosintrifosfato (ATP), el xido ntrico y Los corticosteroides y los aminosalicilatos antiinflamatorios (iz-
el neuropptido Y. quierda, arriba) se emplean en la colitis ulcerosa y en la enfermedad
Los frmacos colinomimticos (p. ej., carbacol neostigmina) , de Crohn. Con el objeto de reducir el requerimiento de corticosteroi-
aumentan la motilidad y pueden producir clicos y diarrea. Se usan en des sistemicos, es comn agregar azatioprina, un inmunosupresor
muy pocas ocasiones en el tratamiento del fleo paraltico (cap. 8). Otros (cap. 43).
estimulantes de la motilidad ms tiles (abajo, centro) facilitan la En el duodeno la bilis del hgado (derecha, arriba) y el jugo pan-
,

liberacin de acetilcolina del plexo micntrico y se emplean en el tra-
tamiento del reflujo gastroesofgico y de la estasis gstrica. Los laxan-
tes (abajo, izquierda) son frmacos utilizados para aumentar la motili-
dad intestinal y promover la evacuacin. Los laxantes de masa (Sggf)
estimulan los receptores de estiramiento de la mucosa. Los laxantes
estimulantes estimulan el plexo mienterico, y algunos frmacos ac-
cretico (derecha, L I) ingresan ( ) generalmente a travs de una
abertura comn restringida por el esfnter de Oddi. Los cidos bilia-
res (arriba, centro) se utilizan a veces para disolver los clculos de
colesterol (.). Los suplementos pancreticos (izquierda, medio) se
administran por va oral cuando la secrecin de jugo pancretico est
ausente o resulta insuficiente.
Estimulantes de la motittad
La metoclopramida y la domperidona son antagonistas de la do-
pamina que, al bloquear los receptores dopaminrgicos centrales en la
zona quimiorreceptora gatillo, producen una accin antinauseosa/anti-
emtica (vase tambin cap. 30). Estos frmacos tambin aumentan contienen electrlitos y glucosa para corregir la intensa deshidrata-
las contracciones del estmago y elevan el tono del esfnter esofgico
inferior, acciones que se combinan para acelerar el trnsito de los con-
tenidos fuera del estmago. Las acciones procinticas de la metoclo-
pramida y de la domperidona son bloqueadas por la atropina, lo que
sugiere que se deben a un incremento de la liberacin de acetilcolina
en el plexo mientrico. Se supone que este efecto sobre la liberacin
de acetilcolina es causado por activacin de los receptores 5HT4 en las
neuronas colinrgicas. El legaserod, un agonista 5HT4 parcial, pro-
mueve una modesta mejora en algunos pacientes con sndrome de
colon irritable con estreimiento predominante. En mujeres con sn-
drome de colon irritable acentuado con diarrea predominante, el alo-
setrn, un antagonista 5HT3, puede ser beneficioso. Bloquea los re-
ceptores 5HT3 en las aferencias entricas y suprime la contraccin
refleja del intestino. Lamentablemente, a diferencia del tegaserod, que
es bastante inocuo, el alosetrn puede causar una colitis isqumica
mortal.
Laxantes
E! estreimiento se caracteriza por molestias abdominales, prdida
del apetito y malestar como consecuencia de la insuficiente frecuencia
de las evacuaciones. Esto produce deposiciones anormalmente secas y
duras. La frecuencia y volumen de las evacuaciones se regulan mejor
con la dieta, pero puede ser necesaria la administracin de frmacos
para fines especficos (p. ej., antes de una intervencin quirgica de
colon o recto; colonoscopia).
Los laxantes de masa aumentan e volumen del contenido intesti-
nal y estimulan la peristalsis. Comprenden polisacridos no digeribles
como la celulosa (salvado) y la ispagula. Los laxantes osmticos au-
mentan el volumen del contenido intestinal al retener agua por un efec-
to osmtico. Incluyen sales que contienen iones que se absorben poco
(p. ej., MgS04, sales de Epsom) y la lactulosa, que demora 48 horas
en actuar y debe administrarse con regularidad.
Los laxantes estimulantes incrementan la motilidad al actuar so-
bre la mucosa o los plexos nerviosos, que pueden resultar daados por
un uso prolongado del frmaco. A veces producen espasmos abdomi-
nales (clicos). Las antraquinonas liberadas a partir de glicsidos pre-
cursores presentes en el sen estimulan el plexo mientrico. Los supo-
sitorios de glicerol estimulan e! recto porque el glicerol posee una
leve accin irritante. El bisacodilo y el picosutfato de sodio pueden
actuar al estimularlas terminaciones nerviosas sensitivas. Se usan prin-
cipalmente para evacuar el intestino antes de una intervencin quirr-
gica o endoscopia del colon.
Los ablandadores de las heces promueven la defecacin al ablan-
dar (p. ej., docusato) o lubricar (p. ej., aceite de man, parafina l-
quida) las heces y facilitar la evacuacin. El uso crnico de parafina
lquida puede alterar la absorcin de las vitaminas liposolubles A y D
y producir parafinomas.
Frmacos antkiarreicos
La diarrea infecciosa es una causa muy comn de enfermedad y
entraa una alta mortalidad en los pases subdesarrollados. Las formas
ms graves de diarrea infecciosa son provocadas por patgenos bacte-
rianos, aunque lo ms comn es que la diarrea se deba a una infeccin
viral.
Los frmacos que inhiben la motilidad se usan ampliamente para
proveer alivio sintomtico en las formas leves a moderadas de diarrea
aguda. Los opioides como la morfina, el difenoxilato y la codena ac-
tivan los receptores ji en las neuronas mientricas y producen hiperpo-
larizacin al aumentar su conductancia al potasio. Esto inhibe la libe-
racin de acetilcolina por el plexo mientrico y reduce la motilidad
intestinal. La loperamidaeselopioide ms apropiado para lograr efec-
tos locales en e intestino ya que no penetra con facilidad en el cere-
bro. Por ello, tiene pocas acciones centrales y es improbable que pro-
duzca dependencia.
Terapia de rehidratacin. Se administran soluciones orales que
cin que puede ser causada por la infeccin por microorganismos toxi-
ngenos.
Los antibiticos solo son tiles en ciertas infecciones especficas,
como el clera y la disentera bacilar grave, que se tratan con tetraci-
clina. Las quinolonas (cap. 37) son agentes ms recientes que parecen
resultar eficaces contra los patgenos diarreicos ms importantes.
Frmacos utilizados en la enfermedad
inflamatoria intestinal
La enfermedad inflamatoria intestinal se divide en dos tipos:
1 enfermedad de Crohn, que puede afectar todo el intestino, y
.
2 colitis ulcerosa, que afecta solo el intestino grueso.
.
Los corticosteroides antiinflamatorios locales o sistmicos, como,
por ejemplo, la prednisolona (cap. 33), son los principales frmacos
utilizados para los ataques agudos, pero sus serios efectos adversos
los hacen inadecuados para el tratamiento de mantenimiento. Sin em-
bargo, la budesonida administrada por va oral (de liberacin lenta)
es un corticosteroide de reducida absorcin y puede no causar supre-
sin suprarrenal. Los aminosalicilatos reducen los sntomas en la en-
fermedad leve y el tratamiento de mantenimiento disminuye la fre-
cuencia de recidivas en los pacientes que experimentan remisin. La
sulfasalazina es una combinacin del cido 5-aminosaIiclico con una
sulfonamida que transporta el frmaco hasta el colon, donde es desdo-
blado por las bacterias, con liberacin de cido 5-aminosaliclico,
que es la parle activa, y sulfapiridina, que se absorbe y puede producir
los efectos adversos caractersticos de las sulfonamidas (p. ej., nu-
seas, erupciones, alteraciones hematolgicas; vase cap. 37). Entre los
frmacos ms recientes y menos txicos se encuentran la mesalazina,
que es un preparado de cido 5-aminosaliclico que libera el frmaco
en el colon, y la olsatazina (azodisalicilato), que consiste en dos mo-
lculas de cido 5-aminosaliclico unidas por un enlace azo, clivado
por las bacterias en el colon. Se desconoce el mecanismo de accin del
5-aminosalicilato .
Los pacientes que no responden a los esteroides ni
a los aminosalicilatos pueden beneficiarse con inmunosupresores (p.
ej., azatioprina, mercaptopurina, metotrexato cap. 43). El inflixi-
,
njab es un anticuerpo monoclona contra el factor de necrosis tumoral
a (TNF-a). La inhibicin de esta citocina proinflamatoria puede ser
muy eficaz para tratar la enfermedad de Crohn refractaria grave.
Frmacos usados para disolver los clculos
La bilis contiene colesterol y sales biliares; estas ltimas son im-
portantes para mantener el colesterol en solucin. Un aumento de la
concentracin de colesterol o una reduccin de las sales biliares puede
provocar la formacin de clculos de colesterol. Si generan sntomas,
el tratamiento de eleccin es la coiecistectoma iaparoscpica. Sin em-
bargo, los clculos pequeos no calcificados se pueden disolver admi-
nistrando por va oral durante un tiempo prolongado cido ursodes-
oxiclico (un cido biliar), que reduce el contenido de colesterol de la
bilis al inhibir una enzima involucrada en su formacin.
Suplementos pancreticos
El jugo pancretico contiene importantes enzimas que desdoblan
las protenas (tripsina, quimotripsina), el almidn (amilasa) y las gra-
sas (lipasa). En algunas enfermedades (p. ej., la pancreatitis crnica y
la fibrosis qustica), estas enzimas se encuentran reducidas o ausentes.
A los pacientes con insuficiencia pancretica se les da pancreatina,
un extracto de pncreas que contiene proteasa, lipasa y amilasa. Como
las enzimas son inactivadas por el cido gstrico, por lo general se
administra primero un antagonista de los receptores LL (p. ej., cimei-
dina). En la actualidad se dispone de nuevos preparados con cubierta
entrica que liberan la mayor cantidad de enzimas en el duodeno.
nn
14. Frmacos que actan sobre el rion: diurticos
Diurticos del asa Inhiben Tiazidas
Na+
Furosemida Tbulo distal bajo Bendroflumetiazida
Inhiben
el control de la (Bandrofluazida)
Bumetanida K+ Na*C|- aldosterona Metolazona
-
7
Inhibidores 2 -
Tubo
colector
de la anhidrasa Tbulo [ Tbulo distal
carbnica
proximal 2 0"
Na -
5
Na+, K+
Acetazolamida
-

Rama
Las tiazidas y los Ca2+ K+
ascendente
agentes del asa Mg2+ gruesa del
tienen menor asa de
accin Hcnle Aldosterona

Diurticos
Ant ahorradores de
oniza
potasio
HCO3- Na+
11
K+ Na+
Membrana
K+ Na+ Espironolactona
basoateral
t Amilorida
Uro mV
5
180
Impiden la -

j mV / Triamtereno
formacin de '.'> Anhidrasa
H20 HCX)3- Clula tubular carbnica
+ K< Na
reabsorcin (citosol)
CO
Ntese que la solamente
de HCO3- H2CO membrana celular Bloquean los
es impermeable al canales de Na*
Na+ HC03- Membrana \ !
1 A' luminal \ .; j
Anhidrasa
carbnica
c j- 50 mV 30 mV

LUZ 7 I KV,.

LUZ
K+ Na+ H+
La reabsorcin de Na+ (estimulada
H+ + mOf por la aldosterona) negativiza la luz
H20
Vi y aumenta la secrecin de K+ y H*

Na+/K+-ATPasa Q Contra- @ Cotranspor- Canales

transportadores tadoras

Los diurticos son frmacos que actan sobre el rion para incre-
mentar la excrecin de agua y cloruro de sodio. Normalmente, la reab-
sorcin de sal y agua es controlada, respectivamente, por la aldostero-
na y la vasopresina (hormona antidiurtica, ADH). La mayora de los
diurticos reducen la reabsorcin de electrlitos en los tbuos (arri-
ba). La mayor excrecin de electrlitos se acompaa de un aumento
de a excrecin de agua, necesario para mantener el equilibrio osmti-
co. Los diurticos se utilizan para reducir el edema en la insuficiencia
cardaca congestiva, algunas enfermedades renales y \7 cirrosis hep-
tica. Algunos diurticos, especialmente las tiazidas, son de uso gene-
ralizado en el tratamiento de la hipertensin, pero su accin hipoten-
sora a largo plazo no solo se relaciona con sus propiedades diurticas.
Las tiazidas y los compuestos emparentados (derecha, arriba) son
diurticos inocuos, activos por va oral, pero relativamente dbiles.
Ms efectivos resultan los diurticos del asa o "de techo elevado"
(izquierda, arriba). Estos frmacos actan con rapidez y la duracin de
su accin es bastante corta. Son muy potentes (de all la denominacin
de "techo elevado") y pueden producir serios desequilibrios electrol-
ticos y deshidratacin. La metolazona es un frmaco relacionado con
las tiazidas cuya accin se encuentra entre la de los diurticos del asa
y los tiazdicos. Tiene una potente accin sinrgica con la furosemida
y la combinacin puede resultar eficaz en casos de edema resistente y
en pacientes con insuficiencia renal seria. Las tiazidas y los diurticos
del asa incrementan la excrecin de potasio; por ende, pueden reque-
rirse suplementos de potasio para prevenir la hipocaliemia.
Algunos diurticos son "ahorradores de potasio" (abajo, dere-
cha). Son dbiles cuando se los utiliza solos, pero producen retencin
de potasio y a menudo se los administra junto con tiazidas o con diu-
rticos del asa para prevenir la hipocaliemia.
Los inhibidores de la anhidrasa carbnica (izquierda, abajo) son
diurticos dbiles y rara vez se los emplea por su accin diurtica. Los
diurticos osmticos (p. ej., manitol) son compuestos que se filtran,
pero no se reabsorben. Se excretan con un equivalente osmtico de
agua y se utilizan en el edema cerebral y, a veces, para mantener la
diuresis durante una intervencin quirrgica.
El rin es una de las principales vas de eliminacin de frmacos
y la declinacin de su funcin con !a edad avanzada o en la enferme-
dad renal puede reducir significativamente la eliminacin de aquellos.
 La aldosterona estimula la reabsorcin de Na+ en el tbulo distal e
incrementa la secrecin de K+ y H+. Acta sobre receptores citoplas-
mticos (cap. 33) e induce la sntesis de la Na+/K+-ATPasa en la mem-
brana basolateral y de los canales de Na+ en la membrana Uiminai. Un
aumento ms rpido de la permeabilidad de los canales de Na+ puede
ser mediado por los receptores de aldosterona de la superficie celular
Los diurticos aumentan la carga de Na+ en e! tbulo distal y a excep-
, por va oral para reducir el edema perifrico y el edema pulmonar en
cin de los agentes ahorradores de potasio, esto produce una mayor
+
secrecin (y excrecin) de K .
Este efecto es ms acentuado cuando
los niveles plasmticos de aldosterona son altos; por ejemplo, si una
terapia intensa con diurticos ha agotado las reservas corporales de
Na+.
La vasopresina (ADH) es liberada por la hipfisis posterior. Incre-
menta el nmero de canales de agua en los tubos colectores, lo que
"
permite la reabsorcin pasiva de agua. En la diabetes inspida cra-
"
neal la ausencia de ADH determina la excrecin de grandes volme-
, capacidad para absorber NaCl, de modo que los frmacos que actan
nes de orina hipotnica. Este cuadro se trata con vasopresina o des-
mopresina, un anlogo de accin ms prolongada.
Los inhibidores de a anhidrasa carbnica deprimen ia reabsor-
cin de bicarbonato en el tbulo proximal al inhibir la catlisis de las
reacciones de hidratacin/deshidratacin del CO2. Por consiguiente,
aumentan la excrecin de HC03 Na+ y H2O. La prdida de HCO3"
, especificidad de los diurticos del asa obedece a su elevada concentra-
produce una acidosis metablica, y los efectos farmacolgicos se van
automitando a medida que cae el nivel de bicarbonato en la sangre.
La mayor oferta de Na+ a la nefrona distal aumenta la secrecin de K+.
La acetazolamida se emplea en el tratamiento del glaucoma para re-
ducir la presin intraocular, lo cual se logra al reducir la secrecin de
HCO3" y del HjO asociada en el humor acuoso (cap. 10). Tambin se
utiliza como agente profilctico del mal de montaa (mal de la altura).
Tiazicas
Las tiazidas se desarrollaron a partir de los inhibidores de la anhi-
drasa carbnica. Sin embargo, la actividad diurtica de estos frmacos
no guarda relacin con sus efectos sobre esta enzima. Las tiazidas se
utilizan comnmente en el tratamiento de la insuficiencia cardaca leve
(cap. 18) y de la hipertensin (cap. 15), enfermedad en la que se de-
mostr que reducen la incidencia de accidentes cerebro vasculares. Hay
muchas tiazidas, pero la nica diferencia fundamental radica en la du-
racin de su accin. La bendroflusnetiazida es de amplio uso.
Mecanismo de accin
Las tiazidas actan principalmente en los segmentos iniciales del
tbulo distal, donde inhiben la reabsorcin de NaCl al fijarse al co-
transportador responsable del cotransporte electroneutro de Na+/Cr
Aumentan ia excrecin de CL, Na+ y el H2O acompaante. La mayor
carga de Na+ en el tbulo distai estimula el intercambio de Na+ con K4
y H+, lo cual aumenta su excrecin y produce hipocaliemia y alcalosis
metablica.
Efectos adversos
Los efectos adversos consisten en debilidad, impotencia y, de vez
en cuando, erupciones cutneas. Son raras las reacciones alrgicas
serias (p. ej, trombocitopenia). Son ms comunes los siguientes efec-
tos metablicos:
1 Hipocaliemia, que puede precipitar arritmias cardacas, espe-
. crecin de Na+ (as como de Cl" y H2O) y reduce ia secrecin de K+
cialmente en pacientes tratados con digital. Se puede prevenir admi-
nistrando suplementos de potasio si fuera necesario, o empleando una
terapia combinada con un diurtico ahonador de potasio.
2 Hiperuricemia. Los niveles de cido rico en sangre a menu-
.
do se incrementan debido a que las tiazidas son secretadas por el siste-
ma secretor de cidos orgnicos en los tbulos y compiten con ia se-
crecin de cido rico. Esto puede precipitar gota.
3 La tolerancia a la glucosa puede verse alterada; por ello las
.
, canales de Na+ y bloquearlos sobre una base 1;1. Esto incrementa la
tiazidas estn contraindicadas en diabticos no insulinodependientes
4 Lpidos. Las tiazidas incrementan los niveles de colesterol en el
.
plasma por lo menos durante los primeros 6 meses de administracin,
pero no resulta clara la importancia de este efecto.
Diurticos del asa
.
Los diurticos del asa (habitualmente, la furosemida) se emplean
la insuficiencia cardaca moderada a grave (cap. 18). Se administran
por va intravenosa en pacientes con edema pulmonar causado por
insuficiencia ventricular aguda. A diferencia de las tiazidas, los diur-
ticos del asa son eficaces en pacientes con funcin renal disminuida.
Mecanismo de accin
Los diurticos del asa inhiben la reabsorcin de NaCl en la rama
ascendente gruesa del asa de Henle. Este segmento posee una gran
en este sitio producen una diuresis mucho mayor que otros diurticos.
Los diurticos del asa actan en la membrana luminal, donde inhiben
el cotransporte de Na+/K+/2Ci'. (El Na+ es conducido mediante trans-
porte activo fuera de las clulas hacia el intersticio por una bomba
dependiente de la Na+/K+-ATPasa en la membrana basolateral.) La
cin local en los tbulos renales. Sin embargo, en altas dosis estos
frmacos pueden inducir alteraciones en la composicin electroltica
de la endolinfa y producir sordera.
Efectos adversos
Los diurticos del asa pueden provocar hiponatremia, hipotensin,
hipovolemia e hipocaliemia. La prdida de potasio, al igual que con
las tiazidas, a menudo carece de importancia clnica a menos que exis-
tan factores de riesgo adicionales que predispongan a arritmias (p. ej.,
tratamiento con digoxina). La excrecin de calcio y de magnesio est
aumentada y puede sobrevenir hipomagenesemia. El uso excesivo de
diurticos del asa (dosis altas, administracin intravenosa) puede pro-
ducir sordera, que puede no ser reversible.
Diurticos ahorradores de potasio
Estos diurticos actan sobre los segmentos que responden a la
aldosterona ubicados en la nefrona distal, donde se controla la ho-
meostasis del K+ La aldosterona estimula ia reabsorcin de Na+, lo
.
cual genera un potencial negativo en la luz que atrae iones K+ y H+
hacia esta (y promueve por ende su excrecin). Los diurticos ahorra-
dores de potasio reducen la reabsorcin de Na+ ya sea antagonizando
.
la aldosterona (espironolactona) o bloqueando los canales de Na+
(amilorida, triamtereno). Esto provoca la cada del potencial elctri-
co a travs del epitelio tubular y hace que se reduzca la fuerza impul-
sora para la secrecin de K+. Estos frmacos pueden producir una acen-
tuada hipercaliemia, especialmente en pacientes con afecciones rena-
les. La hipercaliemia tambin puede presentarse en pacientes medica-
dos con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (p.
ej., captopril), ya que estos frmacos reducen la secrecin de aldoste-
rona (y por lo tanto la excrecin de K+).
La espironolactona bloquea competitivamente la unin de la aldos-
terona con su receptor citoplasmtico y por lo tanto incrementa la ex-
" "
acoplada elctricamente Es un diurtico dbil ya que solo el 2% de
.
la reabsorcin total de sodio se halla bajo el control de la aldosterona.
La espironolactona se emplea principalmente en la enfermedad hep-
tica que se acompaa de ascitis, en el sndrome de Conn (hiperaldoste-
ronismo primario) y en la insuficiencia cardaca grave.
La amilorida y el triamtereno reducen la permeabilidad de la
membrana luminal al Na+ en la nefrona distal al combinarse con los
. excrecin de Na+ (Cl- y H2O) y disminuye la excrecin de K+.
15. Frmacos utilizados en la hipertensin
www.el12cirujano.blogspot.com

De accin central -rrr::::;

Efecto nlcia Diurticos tiazdicos
: ;
1
Clonidina
i3 o----<o Bendroflumetiazida
corporaji
'

Metildopa Indapamida
Otros
t * Voiem Ik

Seno
carotdeo Precursor
Renina /

Bloqueadores ji
J Vasodilatadores

WAngiotensina I I INHIBIDORES DELA

P1/P2 / Enzima I ENZIMA GONVERTIDORA
Propranolol conver-

; . . ciai
Aldosterona
'
~ tido ra
lluvia i
Captopril
1 1

SELECTIVOS
T f .
-
P i xEnalaprll
P,
,

1 " "'" 'Angiotensina lli< / J Oros

"
' "
-
-
-

oarci : i
-
.

Atenolol Nervios NE + ANTAGONISTAS DE LA

Metoprolol
i NE Simpticos

ta >
'
- * - .
'
i?
O
ANGIOTENSINA
Losartn
=5
Receptores J1 a,
, ' | ANTAGONISTAS DEL
'
. S CALCIO
Vasos de o "

5 Nifedipina
resistencia 8
arteriolares
Amlodipina
BLOQUEADORES a,
Prazosn
Doxazosn

Tlazidas A ACTIVACIN DE LOS

(adrainjstfacir} crnica) CANALES DE K+

Vasos de capacitancia Minoxidilo

venosos
FORMACIN DE NO
Nitroprusiato

MECANISMO
DESCONOCIDO
Hidralazina

La presin arterial elevada se asocia con una menor expectativa de
vida y con un mayor riesgo de accidentes cerebrovasculares, cardiopa-
ta coronaria y otras enfermedades orgnicas (p. ej., retinopata, insu-
ficiencia renal). El problema reside en que el riesgo es gradual y, por
lo tanto, no hay una lnea clara que separe a aquellos pacientes que
deben recibir tratamiento de los que no. Reducir la presin arterial de
pacientes con una presin diastlica superior a ios 90 mm Hg dismi-
nuye la mortalidad y la morbilidad, pero eso puede abarcar al 25% de
la poblacin. En el Reino Unido por lo general se acepta que, sin me-
diar factores de riesgo adicionales, deben tratarse los pacientes que
tengan una presin diastlica superior a 100 mm Hg o una presin
sistlica mayor de 160 mm Hg. Oros factores que incrementan el ries-
go de padecer enfermedades vasculares que pueden ser sinrgicos son
el tabaquismo (debe desaconsejrselo con firmeza), la obesidad, la
hiperiipidemia, la diabetes y la hipertrofia ventricular izquierda. Unos
pocos pacientes sufren de hipertensin secundaria a afecciones rena-
les o endocrinas.
En algunos pacienes con hipertensin leve, el descenso de peso, si
claro su modo de accin. Existen varios grupos de frmacos que, por
diferentes mecanismos, bajan la presin arterial al reducir el tono va-
soconstrictor y por ende la resistencia perifrica. Los ms importantes
son los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina
(ECA o ACE) (derecha, medio), que reducen la angiotensina 11 circu-
lante (un vasoconstrictor), los antagonistas de los receptores de an-
giotensina II (subtipo Al!) y [os antagonistas del calcio (derecha,
medio), que bloquean el ingreso de calcio en las clulas del msculo
liso vascular El metaanlisis de los ensayos clnicos indica que las
tiazidas, los bloqueadores P, los inhibidores de la ECA y los antago-
nistas del calcio reducen significativamente el riesgo de accidentes
cerebrovasculares , cardiopala coronaria y muerte de origen cardio-
vascular. Otros vasodilatadores (derecha, abajo) han sido en gran me-
dida desplazados por los inhibidores de la ECA y por los antagonistas
del calcio, aunque hay cierto inters por los antagonistas selectivos
de los adrenorreceptores tti, principalmente porque se alega que tie-
nen efectos favorables" sobre los lpidos en sangre. Ljs frmacos de
"
accin central (izquierda arriba) reducen los impulsos simpticos al
,

cabe, el menor consumo de alcohol y una moderada reduccin de la
ingesta de sal pueden ser suficientes, aunque por lo general se requiere
tratamiento farmacolgico. Actualmente, los frmacos de primera elec-
cin para el tratamiento de la hipertensin son. los antagonistas de los
adrenorreceptores p (bloqueadores p, izquierda, medio) y los diur-
ticos tiazdicos (derecha, arriba). En ninguno de ambos casos est
estimular los adrenorreceptores 02 centrales, pero en la actualidad no
son muy utilizados debido a sus efectos adversos.
La hipertensin leve a moderada puede controlarse con un nico
frmaco (en general una tiazida o un bioqueador p), pero es cada vez
ms evidente que muchos pacientes requieren la combinacin de dos o
de hasta tres frmacos para el adecuado control de su presin arterial.
Hiurticos tiazdcos
Se ignora el mecanismo por el cual los diurticos reducen la pre-
sin arterial. Al principio, la presin arterial cae debido a la disminu-
cin de la votemia, el retorno venoso y el gasto cardaco. Poco a poco
el gasto cardaco se normaliza pero el efecto hipotensor perdura debi-
, (vanse tambin caps. 16 y 17). El tono del msculo liso vascular es
do a que, mientras tanto, se ha reducido la resistencia perifrica. Los
diurticos no tienen un efecto directo sobre el msculo liso vascular y
la vasodilatacin que provocan parece estar asociada con una pequea
pero persistente reduccin del Na+ corporal. Un mecanismo posible es
que la cada del Na+ en el msculo liso produzca una reduccin secun-
daria del Ca2+ intracehilar que provoque una menor respuesta muscu-
lar. Los diurticos tiazdicos pueden causar hipocaliemia, diabetes
mellitus y goa y alterar los lpidos sanguneos de manera atergena
" "
(vase tambin cap. 14). Se ha informado que efectos adversos como
la impotencia y la prdida de la libido son ms comunes con el uso de
tiazidas que con los bloqueadores (3, pero ahora se reconoce que las
tiazidas tienen una curva dosis-respuesta plana y que las bajas dosis de
tiazidas que se emplean habitualmente para reducir la presin arterial
producen efectos metablicos insignificantes,
Antagonistas de ios adronorrsceplores 3
Al principio, los bloqueadores p producen una cada de la presin
arterial al disminuir el gasto cardaco. Con el tratamiento continuo el
gasto cardaco se normaliza, pero la presin permanece baja debido a
'
que, por un mecanismo desconocido, la resistencia vascular perifrica
" "
se reajusta a un nivel inferior (los frmacos individuales se discuten
en el captulo 9). Se sugiri un mecanismo central pero esto parece
, Puede aparecer una acentuada hipotensin despus de la primera do-
improbable ya que algunos frmacos no atraviesan fcilmente la ba-
rrera hematoenceflica. Podra estar implicado el bloqueo de los re-
ceptores pj de las clulas del aparato yuxtaglomerular renal que secre-
tan renia, pero los bloqueadores (3 son igualmente eficaces en pacien-
tes con niveles de renina normales o aun bajos. Las desventajas del
bloqueo (} radican en sus habituales efectos adversos, como manos
fras y fatiga, y los menos comunes, pero serios, como {a provocacin
.
de asma, insuficiencia cardaca o bloqueo de la conductancia. Los
bloqueadores p tambin tienden a elevar los niveles sricos de triglic-
ridos y a reducir los de colesterol HDL. Todos los bloqueadores (3
bajan la presin arterial, pero al menos algunos de sus efectos adver-
sos se pueden atenuar utilizando frmacos hidrfilos cardioselectivos
(es decir, aquellos que no sufren metabolismo heptico o que no in-
gresan en el cerebro), como el atenolol.
Frmacos vasodilatadores
Inhibidores de la ECA. La angiotensina 11 es un potente vaso-
constrictor circulante y la inhibicin de su sntesis en pacientes hiper-
tensos produce cada de la resistencia perifrica y descenso de la pre-
sin arterial. Los inhibidores de la ECA no alteran los reflejos cardio-
vasculares y carecen de muchos de los efectos adversos de los diurti-
cos y los bloqueadores (3. Un efecto indeseable habitual de los inhibi-
dores de la ECA es una tos seca que puede ser producida por un au-
mento de la bradicinina (la ECA tambin metaboliza la bradicinina).
Efectos adversos poco frecuentes, pero serios, de los inhibidores de la
ECA comprenden angioedema, proteinuria y neutropenia. La primera
dosis puede provocar una cada muy aguda de la presin arterial, por
ejemplo, en pacientes tratados con diurticos (dado que presentan de-
plecin de Na+). Los inhibidores de la ECA pueden causar insuficien-
cia renal en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal debido
a que aparentemente en ese estado se necesita angiotensina 11 para
contraer las arteriolas posglomerulares y mantener una adecuada fil-
tracin glomerular. La inhibicin de la formacin de angiotensina II
reduce la secrecin de aldosterona, aunque no la altera seriamente, y
solo se produce excesiva retencin de K+ en pacientes que reciben
suplementos de potasio o diurticos ahorradores de potasio (la aldos-
terona aumenta la reabsorcin de Na+ y la excrecin de K+, cap. 14).
Antagonistas de los receptores de angiotensina (p. ej., losartn).
Reducen la presin arterial ai bloquear los receptores de la angiotensi-
na (AT . Tienen propiedades similares a las de los inhibidores de la
ECA, pero no provocan tos, quiz debido a que no impiden la degra-
dacin de la bradicinina.
Bloqueadores de los canales de calcio (antagonistas del calcio)
determinado por la concentracin citoslica de Ca2 . Esta se incre-
menta con la activacin de los adrenorreceptores a! (que resulta del
tono simptico), la cual promueve la liberacin de Ca2+ del retculo
sarcoplasmtico por medio del segundo mensajero inositoH,4,5-tris-
fosfato (cap. I). Tambin hay canales catinicos operados por recep-
tores que son importantes porque el ingreso de cationes a travs de
ellos despolariza la clula y abre los canales de Ca2+ dependientes de
voltaje (tipo L), lo cual produce un mayor ingreso de Ca2+ en la clula.
Los antagonistas del calcio (p. ej., nifedpina, amlodipina) se unen a
los canales tipo L y, al bloquear el ingreso de Ca2+ en la clula, produ-
cen relajacin del msculo liso arteriolar. Esto reduce la resistencia
perifrica y provoca una cada de la presin arterial. La eficacia de los
antagonistas del calcio es similar a la de las tiazidas, los bloqueadores
3 y los inhibidores de la ECA. Sus efectos colaterales ms comunes se
deben a una excesiva vasodilatacin e incluyen vrtigo, hipotensin,
rubor y edema de tobillos.
Antagonistas dlos adrenorreceptores oti- El prazosn y el doxa-
zosn, de accin ms prolongada, producen vasodilatacin al bloquear
en forma selectiva los adrenorreceptores ai vasculares. A diferencia
de los bloqueadores a no selectivos, es improbable que estos frmacos
provoquen taquicardia, pero pueden producir hipotensin postural.
sis. Ei prazosn y el doxazosn alivian los sntomas de la hiperplasia
prosttica y, por ende, pueden estar indicados en pacientes hipertensos
que presenten esta afeccin.
La hidralazina se utiliza en combinacin con un bloqueador (3 y
un diurtico. Los efectos colaterales estriban en taquicardia refleja,
que puede ocasionar angina, dolores de cabeza y retencin de lquido
(debido a un hiperaldosteronismo secundario). En los acetiladores len-
tos en particular, la hidralazina puede inducir un sndrome similar al
lupus consistente en fiebre, artralgia, malestar y hepatitis.
El minoxidilo es un potente vasodilatador que produce una acen-
tuada retencin de lquido y edema. Sin embargo, cuando se lo admi-
nistra junto con un bloqueador P y un diurtico del asa, resulta eficaz
en casos de hipertensin importante resistente a otras combinaciones
de frmacos. El minoxidilo relaja el msculo liso vascular al abrir los
canales de K+ sensibles al adenosintrifosfato (ATP), lo que produce
hiperpolarizacin y cierre de los canales de Ca2+ sensibles al voltaje.
Estos canales de K+ normalmente son mantenidos cerrados por el ATP
intracelular que, segn parece, es antagonizado por el sulfato de mi-
noxidilo (vase Frmacos antidiabticos orales, cap. 36).
Frmacos de accin centra!
La metildopa se convierte en las terminaciones nerviosas adrenr-
gicas en el falso transmisor a-metilnorepinefrina, que estimula los re-
ceptores 0.2 en el bulbo raqudeo y reduce las descargas simpticas. Es
comn que se presente somnolencia y en el 20% de los pacientes pro-
duce una prueba de antiglobuiina (prueba de Coombs) positiva. En
raras ocasiones provoca anemia hemoltica (cap. 45). La clonidina
produce hipertensin de rebote si se la suspende de manera repentina.
Hipertensin aguda grave
En las crisis hipertensivas, los frmacos pueden administrarse me-
diante infusin intravenosa (p. ej., hidralazina en la hipertensin aso-
ciada con eclampsia del embarazo; nitropruslato en la hipertensin
maligna con encefalopata). Sin embargo, este tipo de administracin
rara vez es necesario y la tendencia es a utilizar agentes orales siempre
que sea posible (p. ej., atenolol, amlodipina). El nitropruslato se des-
compone en la sangre y libera xido ntrico (NO), un compuesto ines-
table que produce vasodilatacin (vase cap. 16 para la descripcin de
su mecanismo).
>I7
16. Frmacos utilizados en la angina de pecho
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Clula del
msculo liso
vascular
Bloqueadores p
Calmodulina
Poscarga
Propranolol reducida 2+
Bloqueadores de los Ca2+- -

I w
-

Ca
Otros
ri canales de calcio
(caps. 9 y 15)
Circulacin
sistmica Nifedipina
Frecuencia i Diltiazem
13 Ca2+ Cinasa
V Dilatan Verapamilo
lijado

1
Coniractilidad i Amiodipina
Dilatan E
n
vasos de O:
Demanda x
resistencia
de oxgeno l " arteriolares Cadena .
liviana de MLC-
9 i miosina
v, D/afan (MLC)
Actina
Nitratos

Trinitrato de glicenlo cGMP GTP

Dinitrato de isosorbida
Dilatan
Mononitrato de Guanilato-
Dilatan ciclasa
isosorbida fe
+ Contraccin
Vasos de
Zona capacitancia y
.

P recarga venosos Antiplaquetanos

reducida isqumica .
2

Aspirina
N03--fi?H NO
Clopidogrei
Retorno venoso Tirofibn
reducido NO 2
Epif i batida
Ujiummiu

Las arterias coronarias proveen de sangre al corazn. Con la edad,
placas ateromatosas van angostando poco a poco las arterias y la obs-
truccin del flujo sanguneo puede volverse finalmente tan acentuada
que, cuando el ejercicio aumenta el consumo de oxgeno de! corazn,
no puede circular suficiente sangre por las arterias para irrigado. El
msculo isqumico produce entonces los sntomas caractersticos de
la angina de pecho probablemente debido a que los productos de
, Los bloqueadores p son los frmacos convencionales en la angina,
desecho liberados durante la contraccin muscular se acumulan en los
tejidos mal perfundidos.
El objetivo bsico del tratamiento farmacolgico de la angina es
reducir el trabajo del corazn y, por ende, su demanda de oxgeno. Los
nitratos (centro) son los frmacos de primera eleccin. Su principal
efecto estriba en producir vasodilatacin perifrica, especialmente en
las venas, mediante una accin sobre el msculo liso vascular que in-
volucra la formacin de xido ntrico (NO) y el aumento del cGMP
inlraceiular (esquema de la derecha). El estancamiento resultante de la
sangre en los vasos de capacitancia (venas) reduce el retomo venoso,
y disminuye as el volumen ventricular. La menor distensin de las
paredes cardacas reduce la demanda de oxgeno y el dolor se alivia
rpidamente. El trinitrato de gliceriio administrado por va sublin-
gual para evitar el metabolismo de primer paso se utiliza para tratar los
ataques de angina agudos. De no resultar' efectivo, es necesario aplicar
entonces una terapia combinada en la que se administran bloqueado-
res de los adrenorreceptores p (izquierda, arriba) o bloqueadores
de los canales de calcio (centro, arriba) adems del trinitrato de glice-
riio que se reserva para los ataques agudos.
, cir la agregacin plaquetaria y la trombosis. Cuando no es posible
Los bloqueadores de los adrenorreceptores 3 deprimen la con-
tractilidad miocrdica y reducen la frecuencia cardaca. Adems de
estos efectos, que disminuyen la demanda de oxgeno, los bloqueado-
res p tambin pueden incrementar la perfusin del rea isqumica de-
bido a que la menor frecuencia cardaca aumenta la duracin de la
distole y, por ende, el tiempo disponible para el flujo sanguneo coro-
nario. De ser necesario, se agrega un nitrato de accin prolongada (cen-
tro).
pero poseen muchas contraindicaciones y efectos colaterales (cap. 15).
Si no se puede utilizar bloqueadores p, por ejemplo, en pacientes con
asma, se puede recurrir a un bloqueador de los canales de calcio para
agregarlo a los nitratos de accin corta. Los antagonistas del calcio
tienen acciones sobre el corazn, pero alivian la angina principalmen-
te al producir dilatacin arteriolar perifrica y reducir la poscarga. Son
tiles en especial si existe cierto grado de espasmo arterial coronario
(angina variante). Datos recientes sugieren que los antagonistas del
calcio de accin corta (p. ej., nifedipina y diltiazem) pueden aumentar"
la mortalidad en pacientes que padecen angina (y quizs hipertensin).
En la actualidad se dispone de preparados de accin prolongada de
estos frmacos, pero la eleccin ms segura parece ser el verapamilo o
la amiodipina. Dado que el diltiazem disminuye la frecuencia del no-
dulo sinusal, es especialmente til en pacientes que no pueden recibir
bloqueadores p.
En la angina inestable existe un elevado riesgo de infarto de mio-
cardio (IM). Adems de bloqueadores p, estos pacientes son tratados
con antiplaquetarios (centro, abajo) y heparina (cap. 19) a fin de redu-
controlar los sntomas, se debe considerar la revascularzacin ur-
gente.
 La angina de pecho es la descripcin de un conjunto tpico de
sntomas relacionados con la isquemia miocrdica y por lo general
causados por el angostamiento ateromatoso subyacente de las arterias
coronarias. Estos sntomas comprenden una sensacin de opresin en
el pecho, en general retroestemal y que a menudo se irradia a los bra-
zos, precipitada por el ejercicio y aliviada con el reposo y los nitratos.
Angina estable e inestable. En la angina "estable", hay un patrn
predecible del dolor y la frecuencia de los ataques. Sin embargo, cuan-
do los sntomas son sbitos o de comienzo reciente o se vuelven ms
, los bloqueadores (} (caps. 9 y 15).
intensos o frecuentes, o se presentan con un menor grado de ejercicio
"
o en reposo, se puede aplicar el calificativo de angina inestable". La
angina inestable tiene una patologa diferente y es consecuencia de la
fisura o erosin de una placa ateromatosa con la consiguiente agrega-
cin plaquetaria (cap. 19). En estos pacientes, el tratamiento antipla-
quetario (por lo general con aspirina) reduce la probabilidad de sufrir
un infarto de miocardio aproximadamente en un 50%.
Tabaquismo. El hbito de fumar es protrombtico y atergeno,
reduce el flujo coronario, y el aumento de la frecuencia cardaca y de
la presin arterial inducido por la nicotina eleva la demanda de oxge-
no del corazn. Adems, la formacin de carboxihemoglobina dismi-
nuye la capacidad de transporte de oxgeno de la sangre. Algunos pa-
cientes mejoran de manera notable cuando dejan de fumar.
Nitratos
Nitratos de accin breve. El trinitrato de glicerilo (tabletas sub-
linguales o aerosol) acta durante unos 30 minutos. Es ms til para
prevenir ataques que para detenerlos una vez que han comenzado. Los
parches que contienen trinitrato de glicerilo (administracin transdr-
mica) tienen una duracin de accin prolongada (de hasta 24 horas).
Nitratos de accin prolongada. Son ms estables y pueden ser
eficaces durante varias horas, segn el frmaco y ei preparado utiliza-
dos (sublingual, oral, oral de liberacin prolongada). El dinitrato de
isosorbida es ampliamente utilizado, pero se metaboliza con rapidez
en el hgado. El uso del mononirato de isosorbida, que es el princi-
pal metabolito activo del dinitrato, evita la variable absorcin y el im-
predccible metabolismo de primer paso del dinitralo.
Efectos adversos. La dilatacin arterial producida por los nitratos
provoca dolores de cabeza, que con frecuencia limitan la dosis. Efec-
tos colaterales ms serios son hipotensin y desvanecimiento. La ta-
quicardia refleja es comn, pero se previene con una terapia combina-
da con bloqueadores |3. Dosis altas prolongadas pueden producir me-
tahemoglobinemia debido a la oxidacin de la hemoglobina.
Mecanismo de accin. Al metabolizarse, los frmacos liberan pri-
mero iones nitrito (NCV), proceso que requiere tioles tisulares. Den-
tro de la clula, el NOa" se convierte en xido ntrico (NO), que activa
a continuacin la guanilato-ciclasa y produce aumento de la concen-
tracin intracelular de guanosinmonofosfato cclico (cGMP) en las c-
lulas del msculo liso vascular. No est claro el mecanismo preciso
por el cual el cGMP causa relajacin, pero culmina en la desfosforila-
cin de la cadena liviana de miosina (MLC), quizs a( reducir la con-
centracin de iones Ca2+ libres en el citosol. (La fosforilacin de la
MLC inicia la interaccin de la miosina con la actina y la contraccin
muscular.)
Puede producirse tolerancia a los nitratos. Por ejemplo, se demos-
tr que el tetranitrato de pentaeritritol administrado en forma crnica
origina tolerancia al trinitrato de glicerilo sublingual, y dosis modera-
das de dinitrato de isosorbida oral cuatro veces por da producen tole-
rancia con prdida del efecto antianginoso. Empero, la administracin
de dinitrato de isosorbida dos veces al da, a las 8 y a las 13 horas no
, y genera a menudo proliferacin del msculo liso y reestenosis en el
produce tolerancia, presuntamente porque el descanso nocturno per-
mite que los tejidos recuperen la sensibilidad al da siguiente. No se
comprende bien la causa de la tolerancia a los nitratos, pero podra
implicar deplecin de dadores de grupos sulfhidrilo, ya que la toleran-
cia a los nitratos in viro a veces puede revertirse con TV-acetilcistena.
Otra posibilidad es que el peroxinitrito formado a partir del NO inhiba
la formacin de cGMP a partir del guanosintrifosfato (GTP).
Antagonistas de los adre no rre espo res |3
Los bloqueadores J se utilizan en la profilaxis de la angina. Puede
ser importante la eleccin del frmaco. La actividad intrnseca puede
representar una desventaja en la angina, y los frmacos de eleccin
probablemente sean los bloqueadores 3 cardioselectivos como el ate-
nolol y el metoproJol. Todos los bloqueadores p deben evitarse en
pacientes asmticos ya que pueden precipitar broncospasmo. Se de-
ben tener en cuenta los efectos adversos y las contraindicaciones de
AntsgoriistBS del calcio
Estos frmacos se usan ampliamente en el tratamiento de la angina
y tienen menos efectos colaterales serios que los bloqueadores 3. Los
antagonistas del calcio bloquean los canales de calcio tipoL sensibles
al voltaje en el msculo liso arterial y provocan relajacin y vasodi-
latacin (cap. 15). La precarga no resulta afectada significativamente.
Los canales de calcio del miocardio y los tejidos de conduccin del
corazn tambin son afectados por los antagonistas de calcio, que pro-
ducen un efecto inotrpico negativo al reducir el ingreso de calcio
durante la fase de meseta del potencial de accin. Sin embargo, las
dihidropiridinas (p. ej., nifedipina, amlodipina) tienen relativamente
escaso efecto sobre el corazn dado que poseen mucho mayor afini-
dad por los canales en estado inactivado. Estos canales son ms fre-
cuentes en el msculo vascular debido a que este se halla relativamen-
te ms despolarizado que el msculo cardaco (potencial de membra-
na de 50 mV contra 80 mV). Adems, en dosis de uso clnico, la vaso-
dilatacin genera un aumento reflejo del tono simptico que ocasiona
una leve taquicardia y contrarresta el leve efecto inotrpico negativo.
La amlodipina, que tiene una duracin de accin prolongada, produ-
ce menos taquicardia que la nifedipina. El verapamilo y, en menor
medida, el diltiazem deprimen el ndulo sinusa! y producen una bra-
dicardia leve en reposo. El verapamilo se une preferentemente a los
canales abiertos y es menos afectado por el potencial de membrana.
La conduccin en el ndulo auriculoventricular se lentificay, como el
efecto del verapamilo (a diferencia de la nifedipina) depende de la
frecuencia, es eficaz para reducir la frecuencia ventricular en las arrit-
mias auriculares (cap. 17). Los efectos inotrpicos negativos del vera-
pamilo y del diltiazem son compensados en parte por el aumento re-
flejo del tono adrenrgico y la reduccin de la poscarga. El diltiazem
tiene acciones intermedias entre las del verapamilo y las de la nifedi-
pina y es utilizado a menudo en el tratamiento de la angina porque no
produce taquicardia.
Revascularzacin
Puede estar indicada !a ciruga de revascularizacin miocrdica
o la angioplastia coronaria transluminal percutnea (ACTP) en
pacientes que no responden al tratamiento farmacolgico. En las in-
tervenciones quirrgicas de revascularizacin, se inserta un segmento
de vena safena de arteria mamaria interna entre la aorta y un punto
distal a la estenosis de la arteria coronaria afectada (puente aortocoro-
nario). La angina se alivia o mejora en el 90% de los pacientes, pero
recidiva en el 50% dentro de los 7 aos. La mortalidad se reduce en
algunas condiciones patolgicas (p. ej., enfermedad de la arteria coro-
naria izquierda). Originalmente, en la ACTP se utilizaba un catter
con baln para romper y comprimir la placa ateromatosa, pero en la
actualidad la dilatacin es seguida de la insercin de una malla de
alambre metlico tubular (prtesis endovascular o stent) que sirve de
andamiaje al segmento vascular. Lamentablemente, esto daa ei vaso
20 a 30% de los casos. Este problema se reduce significativamente con
el uso de stents que llevan a cabo la elucin de sirolims o paclitaxel a
partir de una matriz de polmero-frmaco unida a la prtesis (ndice de
reestenosis menor del 10%). Es esencial la terapia antiplaquetaria pro-
longada y continua con los stents eluyentes de frmacos pues a endo-
telizacin del stent (que previene la trombosis) se ve retrasada por los
agentes antiproliferantes.
17. Frmacos antiarrtmicos

Bradicardia Fibras vagales Arritmias

sinusal Fibras simpticas supraventricuiares
Adenosina IV
Atropina IV i
"
h- Digoxina
"
' '
s - -
'

.. } -
-

Verapamilo
* y
Arritmias ventnculares
y supraventricuiares ACh
* i

clasem
0 Haz de His
/ t

Arritmias inducidas por

Amiodarona 11
estrs
Sotalol
NAV CLASE 11

CLASE IA 11
Bloqueadores p
Quii di na y
Propranolol
i? I
Atenolol
Disopiramida
Sotalol
CLASE IC .
o
Flecainida - * ~ * ~
_ .

Reducen \\ 11 i Estrs
la comente*] Inhiben el
1
i
* i

1 rap/da efe canal de Ca2

Arritmias ventnculares i

!2 * 1 Liberacin de
CLASE (B gCat BAfana
v \

-
norepinefrina/
Lidocana IV ---
-
-

epinefrina
o 3 2

Potencial de marcapaso
4
gK-i
i
(gK disminuye; gNa aumenta) Umbral v -

Receptores |3 gNa t
,
-.
i ' Inhiben
I4j ' >... Mayora de ios
Periodo refractario ,-
frmacos
Potencial de accin cardaco (PA) efectivo
'

(Los potenciales de marcapaso del

diagrama solo tienen lugar en el NSA Incrementan el perodo refractario/
y en el NAV) la duracin del potencial de accin

Normalmente, el ritmo cardaco es determinado por las clulas Los agentes antiarrtmicos pueden clasificarse en:
marcapaso situadas en el ndulo sinusal o sinoauricular (NSA, arri- 1 .
aquellos que resultan eficaces en las arritmias supraventricu-
ba), pero puede alterarse de diversas maneras y producir desde un ma- iares (derecha arriba); ,

lestar ocasional hasta sntomas de insuficiencia cardaca o, incluso,

muerte sbita. Las arritmias pueden presentarse en un corazn aparen-
temente sano, pero las arritmias serias (por ejemplo, la taquicardia
vcnlricular) por lo comn se asocian con enfermedad cardaca (p. ej.,
infarto de miocardio) y con mal pronstico. El ritmo cardaco es afec-
tado tanto por la aectlcolina (ACh) como por la norepinefrina (NE),
liberadas por los nervios parasimpticos y simpticos, respectivamen-
te (parte superior de la figura).
Las arritmias supraventricuiares se originan en el miocardio auri-
cular o en el ndulo auriculoventricular (NAV), mientras que las arrit-
mias ventriculares surgen en los ventrculos. Las arritmias pueden ser
producidas por un foco ectpico, que comienza a descargar a un ritmo
mayor que ei del marcapaso normal (NSA). Lo ms habitual es que se
encuentre involucrado un mecanismo de reentrada en el que los po-
tenciales de accin, retrasados por alguna razn patolgica, vuelven a
2 .
aquellos que resultan eficaces en las arritmias ventriculares (iz-
quierda, abajo);
3 .
aquellos que resultan eficaces en ambos tipos de arritmias (iz-
quierda, medio).
Las arritmias asociadas con situaciones de estrs, en que hay un
aumento de la actividad adrenrgica (emocin, excitacin, tirotoxico-
sis, infarto de miocardio), pueden tratarse con bloqueadores 3 (dere-
cha, abajo). Una arritmia comn despus de un infarto agudo de mio-
cardio es !a bradicardia sinusal, que puede tratarse con atropina intra-
venosa si se ha reducido el gasto cardaco (izquierda, arriba). Los anti-
arrtmicos tambin pueden clasificarse segn sus efectos electrofisio-
lgicos sobre la fibras de Purkinje (nmeros romanos). Los efectos de
los frmacos antiarrtmicos sobre el potencial de accin cardaco se
muestran en el grfico inferior, aunque en general se ignora la relacin
"

que estas acciones guardan con sus efectos teraputicos Muchos

"

invadir las fibras musculares adyacentes que, al no ser ya refractarias, .

se despolarizan nuevamente, lo que establece un circuito de despo-
larizacin (movimiento circular).
Muchos frmacos antiarrtmicos tienen actividad anestsica local
(es decir, bloquean los canales de Na+ dependientes de voltaje) o son
antagonistas del calcio. Estas acciones reducen la automaticidad de
las clulas marcapaso y aumentan el perodo refractario efectivo de las
frmacos antiarrtmicos pueden en realidad inducir arritmias letales,
en especial en pacientes con cardiopala isqumica. A excepcin de
los bloqueadores P y tal vez la amiodarona en e! infarto de miocardio,
no hay indicios de que los antiarrtmicos reduzcan la mortalidad en
ningn caso. En vista de las limitaciones y los riesgos de los antiarrt-
micos se recurre cada vez ms a procedimientos y dispositivos invasi-
,

fibras auriculares, ventriculares y de Purkinje. vos como alternativa a la medicacin en las arritmias graves,
 Potencial de accin cardaco
La mayora de las clulas cardacas tienen dos corrientes despolari-
zantes, una corriente rpida de Na+ y una corriente ms lenta de Ca2+.
Sin embargo, en el NS A y en el NAV solo hay una comente de Ca2+ y
debido a que las "espigas de Ca2+ " puras se conducen muy lentamen-
te, hay una demora entre la contraccin auricular y la ventricular. El
largo perodo refractario de las fibras cardacas normalmente las pro-
tege de una nueva excitacin durante un latido cardaco.
Clulas marcapaso
En el NSA y en el NAV no hay canales rpidos de Na+ y e! ascenso
(en esencia, la fase 0) del potencial de accin es lento, pues la despo-
larizacin se debe a a entrada de Ca2+ por canales de activacin lenta.
El potencial de marcapaso depende de varias corrientes; una corriente
hacia afuera de K+ que disminuye gradualmente y dos corrientes hacia
adentro de Na+ (If e Ib) que aumentan gradualmente con el tiempo,
Cuando la despolarizacin resultante alcanza el umbral se inicia un
, caz en el tratamiento tanto de las arritmias supraventriculares como de
potencial de accin. La pendiente de los potenciales de marcapaso en
el NSA es mayor que en el NAV y por ello el ritmo cardaco es deter-
minado normalmente por el NSA (ritmo sinusal). Las clulas marca-
paso y las clulas conductoras reciben inervacin autonmica.
Acetilcoiina
Las fibras vagales liberan acetilcoiina sobre receptores muscarni-
cos IVL que abren un canal de K+ (KAch) por acoplamiento con una
protena G. El aumento de la conductancia al K+ provoca una corriente
hiperpolarizante y reduce la pendiente del potencial de marcapaso.
As, el umbral de descarga se alcanza ms tarde y el latido cardaco se
retrasa. La ACh tambin inhibe la conduccin auriculoventricular.
Norepinefrina
Las fibras simpticas liberan norepinefrina sobre los receptores
de los tejidos del marcapaso y del miocardio. La norepinefrina aumen-
ta la corriente hacia adentro de Na+ (If), de modo que el umbral se
alcanza antes y la frecuencia cardaca se acelera. La norepinefrina tam-
bin eleva la fuerza de la contraccin al aumentar el ingreso de calcio
durante la fase de meseta (efecto inotrpico positivo).
Frmacos titilados en !as arritmias
supraventricularas
La adenosina estimula los receptores de adenosina Aj y abre ios
canales de K+ sensibles a la ACh. Esto hiperpolariza la membrana ce-
lular en el NAV y, al inhibir los canales de calcio, retrasa la conduc-
cin en este. La adenosina se inactiva rpidamente (t = 8-10 s), por
lo que los efectos colaterales (p. ej., disnea, broncospasmo) tienen corta
duracin. La adenosina administrada por va intravenosa se utiliza para
yugular la taquicardia supraventricular paroxstica.
La digoxina estimula la actividad vagal (cap, 18) ya que produce la
liberacin de ACh, lo cual demora la conduccin y prolonga el pero-
do refractario en el NAV y en el haz de His. La administracin oral de
digoxina se utiliza en la fibrilacin auricular, en la que las aurculas se
contraen a velocidades tan altas que los ventrculos solo pueden se-
guirlas de manera irregular. Al retrasar la conductancia auriculoventri-
cular, la digoxina aumenta el grado de bloqueo y lentifica y refuerza el
latido ventricular. La digoxina se emplea por va intravenosa para tra-
tar la fibrilacin auricular y el aleteo auricular rpido no controlado.
El verapamilo acta bloqueando los canales de calcio tipo L (agen-
tes de clase IV) (vanse tambin caps. 15 y 16) y tiene efectos parti-
cularmente potentes sobre el NAV, donde la conduccin depende por
entero de las espigas de calcio. Tambin inhibe el ingreso de Ca2+
durante la fase de meseta del potencial de accin y, por lo tanto, tiene
una accin inotrpica negativa. La adenosina ha reemplazado en gran
medida a! verapamilo intravenoso para el tratamiento de las taquicar-
dias supraventriculares debido a que es ms inocua, especialmente si
el paciente tiene en realidad una taquicardia ventricular, caso en el
cual el efecto inotrpico negativo del verapamilo puede ser desastro-
so. El verapamilo por va oral todava se utiliza en la profilaxis de la
taquicardia supraventricular. No debe usarse junto con bloqueadores P
o quinidina pues sus efectos inotrpicos negativos se adicionan.
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Frmacos eficaces en las arritmias
supraventriculares y ventriculares
Los agentes de clase IA actan bloqueando los canales de Na+
, dependientes de voltaje (abiertos). Lentifican la fase 0 y alargan el
perodo refractario efectivo. Los agentes de clase IA producen un blo-
queo dependiente de la frecuencia (el uso). Durante la distole, cuan-
do los canales de Na+ se cierran, los agentes de clase IA se disocian
con relativa lentitud (<5 s), de modo que si a frecuencia es alta, el
frmaco todava est unido al canal, el cual por lo tanto no puede con-
tribuir al potencial de accin. La dsopiramida se administra princi-
palmente por va oral para prevenir las arritmias ventriculares recu-
rrentes. Tiene una accin inotrpica negativa y puede causar hipoten-
sin (especialmente cuando se la administra por va intravenosa) y
agravar la insuficiencia cardaca. Otros efectos colaterales incluyen
nuseas, vmitos y marcados efectos anticolinrgicos, que pueden li-
mitar su uso en los varones (retencin urinaria). La quinidina es efi-
las ventriculares, pero su uso se ve limitado por sus efectos colaterales
potencialmente peligrosos para el corazn y otros efectos frecuentes
no cardacos. Los efectos adversos consisten en acciones anticolinr-
gicas, nuseas, vmitos, diarrea y arritmias.
Los agentes de clase IC se disocian muy lentamente de los canales
de Na+ (10-20 s) y deprimen fuertemente la conduccin en el miocar-
dio. La flecainida se emplea principalmente en la profilaxis de la fi-
brilacin auricular paroxstica, pero posee una accin inotrpica ne-
gativa y puede causar arritmias ventriculares graves.
Los agentes de clase III hacen ms lenta la repolarizacin (fase 3)
y prolongan el potencial de accin y el perodo refractario en todos los
tejidos cardacos. La amiodarona ejerce acciones de bloqueo sobre
varios canales (p. ej., los canales de Na+ inactivados y los canales de
K+) y sobre los adrenorreceptores p. La amiodarona es a menudo efi-
caz cuando han fracasado otros frmacos, pero su uso se restringe a
pacientes en quienes otros frmacos no resultan efectivos debido a que
puede provocar efectos adversos serios, como fotosensibilidad, tras-
tornos tiroideos, neuropata y alveolitis pulmonar. El sotalol tiene ac-
ciones de clase III as como de clase II (bloqueo p). Carece de los
efectos colaterales de la amiodarona, pero presenta los efectos adver-
sos habituales de los bloqueadores p.
Frmacos usados en las arritmias ventriculares
Los agentes de clase IB bloquean los canales de Na+ dependientes
de voltaje (inactivados). La lidocana administrada por va intraveno-
sa se utiliza en el tratamiento de las arritmias ventriculares, por lo
general despus de un infarto agudo de miocardio. A diferencia de los
agentes de ciase IA, que bloquean los canales de Na+ abiertos, la lido-
cana bloquea principalmente los canales de Na+ inactivados. La lido-
cana tiene poco efecto en el tejido cardaco normal debido a que se
disocia con rapidez (<0,5 s) de los canales de Na+, los que por ende se
recuperan durante la distole. Sin embargo, en reas isqumicas, don-
de la anoxia produce despolarizacin y actividad arritmgena, hay mu-
chos canales de Na1 inactivados y, por consiguiente, susceptibles a la
,
lidocana.
Tratamientos alternativos a los frmacos
Se necesitan marcapasos para corregir el bloqueo cardaco comple-
to y a veces se los utiliza en las taquiarritmias. Cuando el tamao de la
aurcula izquierda es normal, un choque de corriente directa produce
la reversin al ritmo sinusal en la mayora de los pacientes con fibri-
lacin auricular, aunque en cerca del 60% de los casos se observa reci-
diva dentro del primer ao a pesar del tratamiento de mantenimiento
con dsopiramida. La ablacin quirrgica del foco ectpico o del haz
de His es un mtodo que permite controlar con xito tas arritmias su-
praventriculares. Un procedimiento mucho menos incruento es la abla-
cin del foco o del haz por medio de electrodos insertos en un catter
intracardaco (ablacin endocavitaria). Como se produce un bloqueo
auriculoventricular, se requiere un marcapaso permanente. En los pa-
cientes con riesgo de taquiarritmias potencialmente letales, puede in-
sertarse un desfibrilador cardioversor automtico implantable.
18. Frmacos utilizados en la insuficiencia cardaca

Intercambiador Diurticos
Agentes 1Inhibidores
Na+/Ca2+ -

de la ECA
Inotrpicos TI AZI DAS
2K+< 3Na+ 3Na+ Ca24
_ Bendroflumetiazida (Reducen la precarga
Digoxina
7 y la poscarga)

DELASA
Dobutamina Bumetanida Captopril
J ATPasa; Furosemida Enalapril
ANTAGONISTAS DE |
CaM Niveles txicos LA ALDOSTERONA
a Espironolactona
Despoiarizacion
Potenciales
ni
"
oscitatorios
I

9 ATP
.

Amtmias

Bloqueadores $ Normal
1
ai
cAMP I
Carvedilol
Bisoprolol o
o

Metoprolol Efectos 22 ,
i

inotrpicos
Ca2+ Ca2+ E positivos
0=)
Conductancia al K' t
"

i
Insuficiencia cardaca
E O 5 congestiva con
Potencial.de O CO O)
c -t; contractilidad disminuida
accin acortado O) o

y
Perodo refradario
Sntomas congestivos
abortado
Presin de fin de distole Disnea
dei ventrculo izquierdo

Sobreviene insuficiencia cardaca cuando ei gasto cardaco es in-
suficiente para irrigar adecuadamente los tejidos a pesar de existir un
llenado cardaco normal. Esto conduce a la aparicin de diversos sn-
tomas, como fatiga, edema, sensacin de falta de aire y menor toleran-
cia al ejercicio. La insuficiencia cardaca congestiva por lo general
significa insuficiencia combinada del lado derecho e izquierdo del
corazn que produce tanto congestin pulmonar como edema perifri-
co. Las causas de insuficiencia cardaca comprenden hipertensin en-
fermedad valvular, miocardopata y, ms comnmente, enfermedad
coronaria. El bajo gasto cardaco en la insuficiencia cardaca produce
un aumento de la actividad nerviosa simptica, que estimula la fre-
cuencia y la fuerza del latido cardaco y mantiene la presin arterial al
incrementar la resistencia vascular. Hn el corazn que falla, el incre-
mento resultante de la resistencia contra la cual debe bombear (pos-
carga) deprime an ms el gasto cardaco. El menor flujo sanguneo
renal genera secrecin de renina y elevacin de los niveles plasmti-
cos de angiotensina y aldosterona. La retencin de agua y sodio au-
menta la volemia, lo cual incrementa la presin venosa central (pre-
carga) y la probabilidad de que se desarrolle edema. Estos cambios
compensatorios ayudan al principio a mantener el gasto cardaco, pero
a largo plazo llevan a alteraciones (p. ej ., dilatacin ventricular anor-
mal) que aumentan la morbimortalidad. Solo los frmacos que inhi-
ben las neurohormonas implicadas en estos cambios compensatorios
sina (ECA) (arriba, derecha). Los inhibidores de la ECA (p. ej., el
captopril) disminuyen la carga del corazn (flecha diagonal, grfico
de la derecha), y los ensayos clnicos han demostrado que reducen los
sntomas, atenan la progresin de la enfermedad y prolongan la vida
de los pacientes con insuficiencia cardaca crnica. Si la insuficiencia
es ms grave se aade un diurtico (cap. 14), que incrementa la excre-
cin de sodio y agua y, al reducir el volumen circulatorio, disminuye
, la precarga y el edema (flecha curva, grfico de la derecha), puede ser
suficiente una tiazida (p. ej., bendroflumetiazida), pero a menudo se
necesita un diurtico del asa (p. ej., furosemida). Si la insuficiencia es
tan acentuada que la combinacin del diurtico y ei inhibidor de la
ECA no logra una respuesta adecuada, puede agregarse digoxina, un
frmaco inotrpico (izquierda, arriba). Los inotrpicos incrementan
la fuerza de la contraccin del msculo cardaco (flecha vertical, gr-
fico de la derecha) al elevar el aumento del calcio citoslico que se
produce con cada potencial de accin (figura de la izquierda). La di-
goxina aumenta de manera indirecta el calcio intracelular al inhibir la
Na+/K+-ATPasa de la membrana (Q)- Todos los frmacos inotrpicos
tienden a provocar arritmias debido a que el exceso de calcio citosli-
co puede promover corrientes de membrana arritmgenas.
Estudios recientes demostraron que, en la insuficiencia cardaca
leve/moderada y acentuada, el agregado de un bloqueador 3 (izquier-
da medio) disminuye an ms la mortalidad de los pacientes que to-
,

mejoran la supervivencia de los pacientes con insuficiencia cardaca man inhibidores de la ECA y diurticos (con digoxina o sin ella). En
crnica (esto es, inhibidores de la ECA, bloqueadores p). los pacientes con insuficiencia cardaca acentuada y con sntomas no
El tratamiento de la insuficiencia cardaca leve habitualmente co- controlados con el tratamiento convencional, el agregado de espiro-
mienza con un inhibidor de la enzima convertidora de la angioten- nolactona (cap. 14) reduce la mortalidad (a 2 aos) del 46% al 35%,
inhibidores de la ECA
La dilatacin venosa reduce la presin de llenado (precarga) y la
dilatacin arteriolar reduce la poscarga. La reduccin del tono vascu-
lar disminuye el trabajo y la demanda de oxgeno del corazn insufi-
ciente. Los inhibidores de la ECA (p- ej., captopril, enalapril) (vase
tambin cap. 15) son los vasodilatadores ms apropiados en la insufi-
ciencia cardaca porque reducen tanto la resistencia arterial como la
venosa al impedir el ascenso de la angiotensina II (un vasoconstrictor)
que a menudo se observa en la insuficiencia cardaca. El gasto carda-
co aumenta y, como la resistencia renovascuiar cae, se produce un
incremento del flujo sanguneo renal. Este ltimo efecto, junto con la
menor liberacin de aldosterona (la angiotensina II es un estmulo para
la liberacin de aldosterona), aumenta la excrecin de Na+ y H2O,
contrae el volumen sanguneo y reduce el retorno venoso al corazn.
Los inhibidores de la ECA tambin disminuyen la accin directa que
ejerce la angiotensina como factor de crecimiento sobre el corazn.
Los antagonistas de la angiotensina (p. ej., losartn) pueden tener o
no los mismos efectos beneficiosos que los inhibidores de la ECA.
Otros vasodilatadores (p. ej., mononitrato de isosorbida con hidraazi-
na) solo se utilizan actualmente en pacientes que no toleran los inhibi-
dores de la ECA.
Bloqueadores p
Los agentes bloqueadores P pueden disminuir inicialmente la con-
tractilidad miocrdica y empeorar la insuficiencia cardaca. No obs-
tante, la administracin a largo plazo ha demostrado de manera con-
vincente que mejora la supervivencia de los pacientes con insuficien-
cia cardaca estable, presuntamente al bloquear los efectos nocivos de
la actividad simptica exagerada. Para evitar los efectos adversos, el
tratamiento debe comenzarse con una dosis baja que se incrementa de
manera gradual durante un perodo de semanas o meses. Los ensayos
clnicos demostraron que el carvedilol, el bisoprolo! y el metoprolol,
administrados junto con un inhibidor de la ECA y un diurtico duran-
te aproximadamente un ao, reducen la mortalidad del 11-17% al 7-
12%.
Frmacos tnotrpicos
La digoxina, un glucsido extrado de las hojas de la digital o de-
dalera (varias especies de Digitalis), es el frmaco inotrpico ms im-
portante.
Efectos mecnicos y beneficios teraputicos
La digoxina aumenta la fuerza de la contraccin miocrdica en el
corazn insuficiente. A veces se ha dudado de este efecto benfico en
pacientes con insuficiencia cardaca crnica con ritmo sinusal, pero
ensayos clnicos recientes han demostrado que la digoxina puede re-
ducir los sntomas de la insuficiencia cardaca en pacientes que ya
estn siendo tratados con diurticos e inhibidores de la ECA. La di-
goxina est indicada particularmente en la insuficiencia debida a fibri-
lacin auricular (cap. 17).
Mecanismo de accin
La digoxina inhibe la NaVK -ATPasa de la membrana (O) que es ,
responsable del intercambio de Na+ y K+ a travs de la membrana de la
clula muscular. Esto aumenta el Na+ intraceluar y produce un ascen-
so secundario de! Ca2+ intraceluar que incrementa la fuerza de la con-
traccin miocrdica. El aumento del Ca2+ intraceluar se debe a que el
menor gradiente de Na+ a travs de la membrana reduce la salida de
Ca2+ por el intercambiadof Na+/Ca2+ (O) que tiene lugar durante la
distole.
La digoxina y los iones K+ compiten por un "receptor" (Na+/K+-
ATPasa) en el exterior de la membrana de la clula muscular, de modo
que los efectos de la digoxina pueden aumentar peligrosamente en la
hipocaliemia provocada, por ejemplo, por la administracin de diur-
ticos.
Efectos elctricos
Se deben a una compleja mezcla de acciones directas e indirectas.
Efectos directos (abajo, )
En las clulas auriculares y ventriculares, el potencial de accin y
el perodo refractario estn acortados porque el Ca2+ intraceluar au-
mentado estimula los canales de K+ Las concentraciones txicas (arri-
.
ba, B) producen despolarizacin (debido a la inhibicin de la bomba
de Na+) y aparecen pospotenciales despolarizantes oscilatorios des-
pus de los potenciaies de accin nonnales (causados por el aumento
del Ca2+ intraceluar). Si estos pospotenciales retrasados alcanzan el
"
umbral, se generan potenciales de accin y se producen latidos ect-
"
picos .
A medida que aumenta la intoxicacin, el latido ectpico mis-
mo provoca ms latidos y se genera una arritmia autosostenida (taqui-
cardia ventricular) que puede desembocar en fibrilacin ventricular.
Efectos indirectos
La digoxina aumenta la actividad vagal central y facilita la transmi-
sin muscarnica en el corazn. Esto; 1) lentifica la frecuencia carda-
ca; 2) retarda la conductancia auriculoventricular, y 3) prolonga el pe-
rodo refractario del ndulo auriculoventricular. Se utiliza este efecto
en la fibrilacin auricular (cap. 17), pero a niveles txicos sobreviene
bloqueo cardaco.
Efectos sobre otros rganos
La digoxina afecta todos los tejidos excitables y su cardioselectivi-
dad es consecuencia de la mayor dependencia de la funcin miocrdi-
ca respecto de la velocidad de salida del sodio. La accin extracarda-
ca ms comn se registra en el tubo digestivo; as, la digoxina puede
causar anorexia, nuseas, vmitos o diarrea. Estos efectos se deben en
parte a las acciones sobre el msculo liso del tubo digestivo y en parte
a la estimulacin vagal central y de la zona quimiorreceptora gatillo.
Efectos menos comunes consisten en confusin y hasta psicosis.
Toxicidad
La intoxicacin con digoxina es bstanle comn, pues pueden so-
brevenir arritmias con niveles apenas dos o tres veces superiores a la
concentracin teraputica ptima. De acuerdo con su gravedad, puede
ser necesario suspender el frmaco, agregar suplementos de potasio,
antiarrtmicos (fenitona, lidocana) o en la intoxicacin muy acen-
,
tuada, fragmentos de anticuerpos (Fab) especficos contra la digoxina.
Agentes simpaticomimticos
Activan los receptores [ cardacos y estimulan la adenilato-ciclasa,
efecto mediado por una protena G llamada Gs (izquierda). El aumen-
to resultante del adenosinmonofosfato cclico (cAMP) activa la pro-
tena-cinasa dependiente de cAMP, lo juejleva a la fosforilacin de
losjaoales de Ca2+ tipo L y aumenta la probabilidad de su apertura.
Esto eleva el ingreso de Ca2+ y, por ende, la fuerza de la contraccin
miocrdica. A diferencia de la digoxina, que posee un efecto neutro
sobre la supervivencia, los otros agentes inotrpicos positivos elevan
la mortalidad. Por esta razn, los inotrpicos no glucsidos solo se
usan durante perodos breves en pacientes refractarios o en aquellos
que aguardan un trasplante cardaco. La dobutamina se administra en
infusin intravenosa en casos de insuficiencia cardaca aguda grave.
Estimula los adrenorreceptores del corazn y aumenta la contrac-
tilidad con poco efecto sobre la frecuencia cardaca. Adems, una ac-
cin sobre los receptores provoca vasodilatacin. La dopamina
administrada en infusin intravenosa a dosis bajas a voluntarios sanos
aument la perfusin renal al estimular los receptores dopaminrgicos
en el rbol vascular renal. Este hallazgo alent durante largo tiempo el
uso de dosis bajas de dopamina (junLu con dobutamina) en el shock
cardiognico, en el que es comn el deterioro de la funcin renal. Sin
embargo, un estudio reciente no encontr ningn beneficio en pacien-
tes en estado crtico que recibieron dopamina en dosis bajas.
19. Frmacos utilizados para modificar la coagulacin sangunea

Anticoagulantes Frmacos
antiplaquetarios
ANTAGONISTAS DE LA escarboxi- 1
' -

- Aspirina
VITAMINA K CH2CH2COO-
protromfaina
Wa ra ria t
t
Copdogrel
Tirofibn - -
Heparina (sin NAD+ . > Vitamina KH2 -J I
!
!

1
.

fraccionar o estndar)
1 Eptifibatida ~-
IV. J\|
1
1
Abciximab - -'

i
1

Heparinas de bajo peso NADHi . Vitaminai*

Dipiridamol -
-

molecular (LMWH) epxidro i

coo- f

/ ! 1
Dalteparina I

Receptor
Protrombina CH2CH I
1
i
Enoxaparina \oo- \
;
GPIIb/IIIA
inactivo
1
1

h

-
i
j L.VL.;.
-.
-

1
I
I <- Xa -4- Cascada de la I
I
coagulacin .

I
V
\ / ' Adehiiato-c asa A
l '

Antitrombina !ll Trombina

;
1
i

T
I
:

I
Fibringeno Fibrina I
Compiejo trombina-antitrombina CAMP
(monmero) )
1

Frmacos
1 TXA2 1

(
Trombo
fibrinolticos Plasmingeno
Cogul o

i
Estreptocinasa + do fibrin
.
Activador del
Alteplasa plasmingeno Receptor
Reteplasa + activo Fibringeno
i --

--~-

Plasmina

Fragmentos
solubles

El centro de la figura muestra los pasos finales de la cascada que se requiere un efecto inmediato, se debe administrar adems heparina.
lleva a la formacin de un cogulo (trombo). En el lado venoso de la Los anticoagulantes son menos tiles para prevenir la trombosis
circulacin de movimiento ms lento, el trombo (O) consiste en una
, arterial porque en los vasos de flujo ms veloz los trombos se compo-
red de fibrina entremezclada con plaquetas y glbulos rojos. Los fr- nen principalmente de plaquetas con poca fibrina. Los frmacos
macos anticoagulantes (arriba, izquierda) en particular la heparina y
, antiplaquetarios (derecha) reducen la agregacin plaquetaria y la
la warfarina, son usados ampliamente para la prevencin y el trata- trombosis arterial. En las arterias ateromatosas, las placas con mayor
miento de la trombosis venosa y ia embolia (p. ej., trombosis de venas propensin a romperse poseen un gran ncleo rico en lpidos cubierto
profundas, prevencin de la trombosis posoperatoria, fibrilacin au- por una delgada capa fibrosa. La rotura de esta ltima expone el col-
ricular, pacientes con vlvulas cardacas artificiales). El principal efecto geno subendotelial, que activa las plaquetas y provoca su agregacin.
adverso de los anticoagulantes es la hemorragia. Esto determina la liberacin de tromboxano A2 (TXA2), adenosin-
La heparina tiene una accin corta y debe administrarse mediante difosfato (ADP) y 5-hidroxitriptamina (5HT) (figura de la derecha), lo
inyeccin. Su efecto anticoagulante requiere la presencia de la anti- que promueve mayor agregacin plaquetaria, vasoconstriccin y acti-
trombina Hl, un inhibidor de la proteasa en la sangre que forma un vacin de la cascada de ia coagulacin. Los antiplaquetarios en espe- ,

complejo 1:1 con la trombina (d ). La heparina aumenta 1.000 veces
la velocidad de formacin del complejo y produce una inactivacin
casi instantnea de la trombina. El complejo heparina-antitrombina III
tambin inhibe el factor Xa y algunos otros factores. El complejo he-
parina de bajo peso molecular (LMWH)-antitrombina inhibe solo el
factor Xa. La heparina acta tanto in vitro como in vivo.
La warfarina es activa por va oral. Es un derivado de la cumarina
con una estructura similar a la de la vitamina K. La warfarina bloquea
la carboxilacin Y de los residuos de giutamato dependiente de la vita-
mina K (arriba, sombreado), lo cual determina la produccin de facto-
res VII, IX, X y protrombina (II) modificados. Estos son inactivos
para promover la coagulacin porque la carboxiiacin Y confiere pro-
piedades de unin del Ca2+ que son esenciales para que las protenas
se ensamblen y formen un complejo cataltico eficiente. Los anticoa-
gulantes orales solo son activos in vivo y tardan al menos dos o tres
das en desarrollar un efecto anticoagulante completo. Por lo tanto, si
cial la aspirina, reducen el riesgo de infarto de miocardio en los pa-
cientes con angina inestable, aumentan la supervivencia de los pacien-
tes que han sufrido un infarto y disminuyen el riesgo de accidente
cerebrovascular en quienes presentan ataques isqumicos transitorios.
Los frmacos fibrinolticos (abajo, izquierda) se administran por
va intravenosa .
Son agentes que pueden Hsar los trombos rpidamen-
te al activar el plasmingeno para formar plasmina {fy, una enzima
proteoltica que degrada la fibrina y, por ende, disuelve los trombos.
Los frmacos tromboiticos, especialmente la estreptocinasa, son uti-
lizados ampliamente junto con ia aspirina por va oral en el tratamien-
to del infarto de miocardio, y se ha demostrado que todos ellos redu-
cen ia mortalidad. Los efectos benficos aumentan si los frmacos se
administran dentro de los 90 minutos de producido el infarto de mio-
cardio. El beneficio disminuye progresivamente pasadas las 24 horas.
La rpida administracin de un agente tromboltico despus del infar-
to es ms importante que la eleccin del agente.
 El trombo es un cogulo indeseable dentro de un vaso sanguneo.
Es muy probable que se produzca trombosis all donde ej flujo de
sangre es lento, debido a que permite que se acumulen los factores de
coagulacin activados en vez de ser arrastrados. Un problema habitual
es la trombosis posoperatoria en las venas de las piernas. A veces se
desprenden partculas de trombo (mbolos) que son anastradas a si-
tios distantes donde ocasionan serios daos, por ejemplo, embolia pul-
monar. En la fibrilacin auricular, ia prdida de la contraccin auricu-
lar predispone a la estasis de ia sangre e incentiva la formacin de
trombos. Estos pueden desprenderse y producir una embolia cerebral
(accidente cerebrovascular).
Anticoagulantes
La heparina es un glicosaminoglicano de origen natural muy ci-
do de peso molecular variable (5.000-15.000). Administrado en in-
yeccin subcutnea o infusin intravenosa continua, reduce la inci-
dencia de trombosis venosa profunda en los pacientes sometidos a
ciruga general y en aquellos que se recuperan de un accidente cere-
brovascular o de un infarto de miocardio.
El principal efecto colateral de la heparina es la hemorragia. Por lo
general se puede controlar suspendiendo la administracin de! frma-
co, ya que este tiene una accin de breve duracin (4-6 horas). Si fuera
necesario, se puede neutralizar la heparina mediante la inyeccin in-
travenosa de protamina. un pptido bsico que se combina con la he-
parina cida. De vez en cuando, la heparina produce reacciones alrgi-
cas y trombocitopenia.
Las heparinas de bajo peso molecular (LMWH) tienen una vida
media ms larga que la heparina estndar. Presentan ias ventajas de
que solo se requiere una nica dosis diaria por inyeccin subcutnea y
que las dosis profilcticas no necesitan monitoreo.
Antagonistas de la vitamina K
La warfarina se absorbe bien al ser administrada por va oral, pero
el comienzo de su efecto anticoagulante pleno demora 2 a 3 das, mien-
tras los factores de coagulacin inactivos inducidos por e! frmaco
reemplazan en forma gradual a ios presentes originalmente. La warfa-
rina tiene una vida media prolongada (aproximadamente 40 horas) y
el tiempo de protrombina puede tardar hasta 5 das en retomar a la
normalidad despus de la suspensin del tratamiento. Se raetaboliza
en el hgado a 7-hidroxiwarfarina inactiva. Los frmacos que inducen
las enzimas microsmicas hepticas (p. ej., los barbitricos, la carba-
mazepina) antagonizan la accin anticoagulante de la warfarina, y si
se los suspende pueden sobrevenir hemorragias. Los frmacos que in-
hiben las enzimas hepticas reducen el catabolismo de la warfarina y
potencian su accin (p. ej., la cimetidina, el etanol, el metronidazoT).
La warfarina puede revertirse administrando un concentrado de facto-
res de coagulacin (o plasma fresco congelado que los contenga); este
es el tratamiento de eleccin para una rpida reversin. En sobredosis
acentuadas, se puede administrar vitamina K (fitomenadiona) median-
te inyeccin intravenosa, pero tarda 6 a 12 horas en actuar.
Frmacos antiplaquetartos
El acontecimiento clave en la activacin y agregacin plaquetarias
es el aumento del calcio citoplasmtico. Esto provoca un cambio de
conformacin de los receptores GPIIb/IIIa iiiacti%'OS de la membrana
plasmtica, que se convierten en receptores con elevada afinidad por
el fibringeno, el cual forma enlaces cruzados entre las plaquetas y
por ende su agregacin. El TXA2, la trombina y la 5HT activan la
fosfolipasa C, y el inositol-l 4 5-trisfosfato (IP3) resultante estimula
, ,
la liberacin de calcio por el retculo endoplasmtico. El ADP inhibe
la adenilato-ciclasa y la reduccin del adenosinmonofosfato cclico
, neuUalizantes y que presentan cierto riesgo de anafilaxia). A diferen-
(cAMP) tambin incrementa el calcio citoplasmtico. Todos los fr-
macos antiplaquetarios actan de una forma u otra para inhibir estas
vas de activacin plaquetaria dependientes del calcio.
La aspirina reduce el riesgo de infarto de miocardio en pacientes
con angina inestable y aumenta la supervivencia en pacientes que han
padecido un infarto agudo de miocardio. Tambin reduce el riesgo de
accidentes cerebrovasculares en pacientes con ataques isqumicos tran-
sitorios. Los efectos benficos de la aspirina en la enfermedad trom-
boemblica se deben a la inhibicin de la sntesis plaquetaria de TXA2-
El TXA2 es un potente inductor de la agregacin plaquetaria. Las c-
lulas endoteliales de la pared vascular producen una prostaglandina, la
PGI2 (prostaciclina), que puede ser el antagonista fisiolgico del TX A2-
La PGI2 estimula diferentes receptores en la plaqueta y activa la adeni-
lato-ciclasa. El aumento resultante del cAMP se asocia con una cada
del calcio intracelular e inhibicin de la agregacin plaquetaria. La
aspirina previene la formacin de TXA2 al inhibir de modo irreversi-
ble la ciclooxigenasa (cap. 32). Las plaquetas no pueden sintetizar
enzima nueva pero las clulas endoteliales vasculares s, y la aspirina
,
administrada en bajas dosis diarias (75-300 uig) produce una inhibi-
cin selectiva de la ciclooxigenasa durante la mayor parte del interva-
lo entre las dosis. As, el equilibrio entre los efectos antiagregantes de
ia PGI2 y los efectos proagregantes del TXA2 se desplaza en una di-
reccin beneficiosa. El clopidogrel reduce la agregacin al bloquear
de modo irreversible los efectos del ADP en las plaquetas. Tiene una
accin sinrgica cuando se administra con aspirina (esta ltima posee
una accin antiplaquetaria relativamente dbil por s misma). El clopi-
dogrel tambin se emplea en pacientes en quienes la aspirina est con-
traindicada. La eptifibatida, el tirofibn y el abciximab (un anti-
cuerpo monocional) inhiben la agregacin plaquetaria al unirse a los
receptores GPIlb/IJIa. Se administran por infusin intravenosa junto
con aspirina y heparina para prevenir el infarto de miocardio en pa-
cientes de alto riesgo con angina inestable que aguardan una angio-
plastia coronaria transluminal percutnea (ACTP). El dipiratnidol se
utiliza junto con la warfarina para prevenir la formacin de trombos en
las vlvulas cardacas protsicas, aunque se duda de su eficacia. Se
piensa que reduce la agregacin plaquetaria al aumentar los niveles de
cAMP. (Es un inhibidor de la fosfodiesterasa, pero puede estimular la
adenilato-ciclasa.)
Frmacos fibrinolticos (trombolticos)
Los frmacos fibrinolticos se utilizan en forma extensa en el infar-
to de miocardio para Usar los trombos que bloquean las arterias coro-
narias. Se administran por infusin intravenosa y probablemente pro-
duzcan reperfusin en aproximadamente 50% de las arterias si se los
suministra dentro de las 3 horas. Los efectos benficos de la aspirina
en el infarto de miocardio se suman a los de los trombolticos. Los
principales efectos colaterales de los trombolticos son nuseas, vmi-
tos, hemorragias y, en el caso de la estreptocinasa, reacciones alrgi-
cas. El sangrado habitualmente se limita al sitio de la inyeccin, pero
en ocasiones se produce una hemorragia cerebral. La estreptocinasa
no es una enzima; se fija al plasmingeno circulante para formar un
complejo activador que convierte ms plasmingeno en plasmina.
Como hay un gran exceso de inhibidores de la plasmina en la sangre
que pueden neutralizar la plasmina circulante, por lo general el san-
grado no representa un problema. Dentro del trombo la concentracin
de inhibidores de la plasmina es baja, por lo que la estreptocinasa tie-
ne cierta selectividad por los cogulos.
La alteplasa es el activador del plasmingeno de tipo tisularhuma-
no (rt-PA) producido mediante tecnologa de DNA recombinante. No
desencadena reacciones alrgicas y puede utilizarse en pacientes en
quienes una infeccin estreptoccica reciente o el uso reciente de es-
treptocinasa contraindican el empleo de esta (es decir., pacientes en
los que la reperfusin puede fracasar debido a la accin de anticuerpos
cia de la estreptocinasa, la administracin conjunta de heparina y alte-
plasa produce un beneficio aadido, pero eleva el riesgo-de accidente
cerebrovascular.
 20. Frmacos que reducen ios lpidos
www.eH 2cirujano.blogspot.com

:
Resinas de intercambio Inhibidores de la
anlnico
i
O o fe) LDL
H M G-GoA-red uctasa

Colestiramina
Colestercl - Simvastatina
Colestipol Pravasfatina
"

LOL-R Otros

*
5

11
cido nlcotinico
'

Aumentan , :;
,
r. - -' /

1 *-

//Inhiben 1; Fibratos

VtDt
Bezafibrato
Fenofibrato
Y l f-GoA-feductHaB Otros
7 Mevalonaso _
TG
Conducto
bi(iar
A l.AP CE
- Cotesterol + TQ Activan
Vena porta
-

HDL Lipoproteinpasa
\ i
-. (en capilares musculares
CoM y del tejido adiposo)
AB Intestinc

CE
t Receptor
Excrecin de LDL
cidos grasos
; A)ABf-- decido +
biliar | LDL

Los lpidos como los triglicridos y los steres de colesterol son
insolubles en agua y son transportados en el plasma en el interior de
partculas (lipoprotenas) que tienen una cubierta hidrfila de fosfo-
lpidos y colesterol libre. Esta capa superficial es estabilizada por una
o ms apolipoprotenas que tambin actan como ligandos para los
receptores de la superficie celular. Aproximadamente dos tercios de
las lipoprotenas plasmticas se sintetizan en el hgado (centro, som-
breado). Los triglicridos (TG) son segregados hacia la sangre como
lipoprotenas de muy baja densidad {VLDL) (i-SV En el tejido adipo-
so y el msculo, los capilares (derecha) poseen una enzima, la Upo-
proteinlipasa (ES), que hidroliza los triglicridos en cidos grasos,
los cuales ingresan a continuacin en las clulas musculares (para la
provisin de energa) y en los adipocitos (para su almacenamiento).
Las partculas residuales que contienen un ncleo rico en colesterol
esterificado (CE) se denominan lipoprotenas de baja densidad {LDL).
El hgado y otras clulas poseen receptores de LDL {f ts) que ex-
traen las LDL del plasma por endocitosis (figura superior). La extrac-
cin heptica de LDL mediada por el receptor es el principal meca-
nismo para controlar los niveles plasmticos de LDL.
Los cidos grasos y el colesterol provenientes de las grasas ingeri-
das con la dieta son reesterificados en las clulas de la mucosa intesti-
nal y forman el ncleo de los quilomicrones que ingresan en el plasma
a travs del conducto torcico. Los cidos grasos son hidrolizados de
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los quilomicrones por la lipoproteinpasa y los remanentes residuales
tras la extraccin de los triglicridos son eliminados por el hgado.
Hay una fuerte correlacin positiva entre la concentracin plasm-
tica de colesterol LDL y el desarrollo de ateroscierosis en las media-
nas y grandes arterias. Se demostr que la terapia que reduce las LDL
y eleva las lipoprotenas de alta densidad (HDL) disminuye el avance
de la ateroscierosis coronaria. Los frmacos que reducen los lpidos
estn indicados con ms justificacin en pacientes que padecen enfer-
medad coronaria o propensos a contraerla debido a mltiples factores
de riesgo, as como en aquellos con hipercolesterolemia familiar. Las
resinas de intercambio aninico (izquierda, arriba, ) se fijan a los
cidos biliares Qab]) y, como no se absorben, aumentan la excrecin
de colesterol. Las estatinas o inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil-
glutarilcoenzima A (HMG-CoA)-reductasa (derecha, arriba) redu-
cen la sntesis heptica de colesterol. La cada del colesterol en el he-
patocito causada por las resinas y por las estatinas induce un aumento
compensatorio de los receptores de LDL hepticos (figura superior) y,
por ende, una cada del colesterol plasmtico. El cido nicotnico (de-
recha, medio) reduce la liberacin de VLDL por el hgado, mientras
que los fibratos (derecha, abajo), que principalmente disminuyen los
niveles de triglicridos, probablemente acten estimulando la lipopro-
tenlipasa. La ezetimiba es el primero de una nueva clase de frmacos
que inhiben selectivamente la absorcin intestinal de colesterol.
 Las Upoprotenas se clasifican de acuerdo con su densidad en la
ultracentrifugacin de equilibrio. Las partculas ms grandes (quilo-
micrones, remanentes y VLDL) son las menos densas y no son ater-
genas porque su mayor tamao (30-500 nm de dimetro) les impide
pasar al interior de las paredes de los vasos sanguneos. Las partculas
de LDL (18-25 nm de dimetro) pueden penetrar con facilidad en las
arterias daadas y son las principales responsables del desarrollo de
ateroscierosis. Las partculas de HDL son las ms pequeas (5-12 nm
de dimetro), y estudios epidemiolgicos han revelado que los altos
niveles de HDL se asocian con menor incidencia de ateroraas. La HDL
acepta el exceso de colesterol (no esterificado) de las clulas y tam-
bin de las Upoprotenas que han perdido sus triglicridos y tienen por
ende un exceso de componentes superficiales, entre ellos colesterol.
El colesterol se vuelve menos polar por reesterificacin, y esto hace
que se desplace hacia el ncleo hidrfobo y deje la superficie disponi-
ble para aceptar ms colesterol. Los esteres de colesterol son devuel-
tos entonces al hgado. Se cree que la eliminacin de colesterol de las
paredes arteriales por la HDL es la base de su accin antiatergena.
Hiperlipidemias. Las alteraciones lipoproteicas primarias pueden
involucrar al colesterol, los triglicridos o ambos. Las hiperlipidemias
secundarias son el resultado de otra afeccin, como diabetes mellitus
o hipotiroidismo. La hipercolesterolemia es el trastorno ms comn.
Alrededor del 5% de los casos tienen origen familiar, aunque la mayo-
ra de las veces se ignora la causa. La principal terapia para las hiper-
lipidemias, a excepcin de ios tipos graves y hereditarios, es la modi-
ficacin de la dieta (es decir, una dieta moderada y con restriccin de
grasas a fin de alcanzar el peso corporal ideal).
Ateroscierosis. No est del todo claro cmo se desarrollan las pla-
cas ateromatosas en las arterias, pero se cree que el proceso se inicia
con un flujo turbulento que produce lesin focal de la ntima. Las
placas, que sobresalen en a luz del vaso, son ricas en colesterol y
tienen un ncleo lipdico recubierto por una cpsula fibrosa. Si la cp- do por el proliferador peroxismico (PPAR-a), y estimulan la activi-
sula se rompe, la subntinia acta como foco para la trombosis, y la
oclusin de la arteria puede generar angina inestable, infarto de mio-
cardio o un accidente cerebrovascular. Estudios epidemiolgicos han
demostrado que existe una fuerte correlacin positiva entre la concen-
tracin plasmtica de colesterol (LDL) y la ateroscierosis coronaria ,
cuya incidencia y gravedad resultan mucho mayores en caso de co-
existir otros factores de riesgo, como tabaquismo, hipertensin diabe-
, que tal combinacin debe administrarse con cautela.
tes, antecedentes familiares o personales de enfermedad cardaca pre-
matura e hipertrofia ventricular izquierda.
Frmacos que reducen los lpidos
Inhibidores de la HMG-CoA-reductasa (estetinas). Son los lii-
polipemiantes ms importantes. Son muy eficaces para reducir el co-
lesterol total y el colesterol LDL y se ha demostrado que disminuyen
los episodios coronarios y la mortalidad global. Tienen pocos efectos
colaterales y en la actualidad suelen ser los frmacos de primera elec-
cin. Los inhibidores de la HMG-CoA-reducasa bloquean la sntesis
de colesterol en el hgado (rgano que capta la mayor parle del frma-
co). Esto estimula la expresin de ms enzima a fin de restablecer la
sntesis de colesterol a su nivel normal aun en presencia del frmaco.
Sin embargo, este efecto compensatorio es incompleto, y la reduccin
del colesterol en los hepatocitos lleva a una mayor expresin de los
receptores de LDL, lo cual incrementa la depuracin de colesterol del
plasma. La prueba clara de que las estatinas reducen el colesterol plas-
mtico principalmente al aumentar el nmero de receptores de LDL
reside en el hecho de que no actan en pacientes con hipercolesterole-
mia familiar horaocigtica (que carecen de receptores de LDL).
Los efectos adversos son poco frecuentes. El principal es la mio-
pata, cuya incidencia aumenta en pacientes a los que se les administra
terapia combinada con cido nicotnico o fibratos. Las estatinas no
deben suministrarse durante el embarazo, puesto que el colesterol es
esencial para el normal desarrollo del feto.
Resinas de intercambio aninico. La colestiramina y el colest-
pol son polvos que se administran con lquido. Aumentan la excrecin
de cidos biliares, lo que determina una mayor conversin heptica de
colesterol en cidos biliares. La cada de la concentracin de coleste-
rol en ios hepatocitos produce aumentos compensatorios de la activi-
dad de ia HMG-CoA-reductasa y del nmero de receptores de LDL.
Como las resinas de intercambio aninico no actan en pacientes con
hipercolesterolemia familiar homocigtica, parece que el principal
mecanismo por el cual reducen el colesterol plasmtico es una mayor
expresin de los receptores de LDL hepticos.
Los efectos adversos se limitan ai intestino, ya que las resinas no se
absorben. Comprenden hinchazn, malestar abdominal, diarrea y es-
treimiento.
Acido nicotnico. Reduce la liberacin de VLDL y, por lo tanto,
desciende los triglicridos plasmticos (en un 30-50%). Tambin baja
el colesterol (en un 10-20%) e incrementa las HDL. El cido nicotni-
co fue el primer frmaco hipolipemiante que logr disminuir la morta-
lidad global en pacientes con enfermedad arterial coronaria, pero su
uso es limitado debido a sus efectos indeseables, tales como rubor
mediado por las prostaglandinas, vrtigo y palpitaciones. El cido ni-
cotnico casi nunca se usa en la actualidad.
Fibratos (p. ej., genifbroz, bezafbrato). Producen una modesta
disminucin de las LDL (aproximadamente del 10%) y aumento de
as HDL (de alrededor del 10%). En cambio, provocan una marcada
cada de los triglicridos plasmticos (cerca del 30%). Actan como
ligandos del receptor de transcripcin nuclear, el receptor alfa activa-
dad de a lipoproteinlipasa. Los fibratos son los frmacos de primera
eleccin en pacientes con niveles de triglicridos plasmticos muy al-
tos que corren riesgo de padecer pancreatitis.
Efectos adversos. Todos los fibratos pueden producir un sndrome
similar a la miosilis. La incidencia de raiositis se incrementa con el
uso concomitante de inhibidores de ia HMG-CoA-reductasa, por lo
Inhibidores de la absorcin intestinal de colesterol. La ezetimi-
ba reduce la absorcin de colesterol (y de fitosterol) y disminuye el
colesterol LDL en aproximadamente el 18% con escasa modificacin
del colesterol HDL. Puede actuar sinrgicamente con las estatinas, por
lo que constituye una buena opcin para la terapia combinada.
Combinaciones farmacolgicas
No siempre puede controlarse una hiperlipidemia importante con
un solo medicamento, por lo que se recurre cada vez ms a la terapia
combinada para obtener los niveles lipideos deseados. Las combina-
ciones deberan abarcar frmacos con diferentes mecanismos de ac-
cin, por ejemplo, una estatina con un fibrato. Aunque la combinacin
de estatinas y fibratos (y cido nicotnico) puede elevar la incidencia
de miopata, se tiende a considerar que el beneficio de bajar el coleste-
rol LDL en estos pacientes vale ms que el pequeo aumento del ries-
go de efectos adversos. El inters por los fibratos creci tras un estu-
dio reciente que demostr que el gemfibrozil reduce la incidencia de
infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y la mortalidad global
en varones con enfermedad coronaria asociada con colesterol HDL
bajo. El gemfibrozil aument el colesterol HDL sin disminuir el LDL.
21. Agentes utilizados en las anemias
Membranas de las clulas del SNC Degeneracin combinada subaguda Preparados de hierro

ORALES
cidos grasos anormales Metilmalonil-CoA-mutasa Sulfato ferroso

i Gluconato ferroso
Fumarato ferroso
i OI3 -CHCO-CoA CH3-CH2CO~CoA
Desoxiadenosil- PARENTERALES
COpH cobalamina cooh Hierro dextrano
M(3li:m(Blonll"CQA Succinil-CjA Hierro sucrosa

Vitamina 8,2

Hidroxocobalamina

5-C H3-H4- Folato-homocistena -

metiltransferasa
'

5-CH3-H4-Folato y H4-Ft:tato . > Cofactores de folato

Cobalamina Metilcobalamina
Forma diettica
de folato (Esencial para la sntesis de DNA)
DR

Metionina Homocistena cido dihidroflico

t Dihidrofolato-reductasa (DR) Acido flico

I
cido tlico

La eritropoyesis normal requiere hierro, vitamina y cido fli-
co. La deficiencia de alguno de ellos produce anemia. La actividad
eritropoytica es regulada por la eritropoyetina, una hormona libera-
da principalmente por los rones. En la insuficiencia renal crnica la ,
anemia se debe a menudo a una cada de la produccin de eritropoye-
tina.
El hierro es necesario para la produccin de hemoglobina, y la
deficiencia de este mineral lleva a la generacin de glbulos rojos pe-
queos con insuficiente hemoglobina (anemia microctica hipocrmi-
ca). Se deben administrar preparados de hierro (arriba, derecha) cuan-
do hay una deficiencia de hierro, la que puede deberse a una prdida
de sangre crnica (p. ej., menorragia), el embarazo (el feto toma el
hierro de la madre), varias alteraciones intestinales (la absorcin de
hierro puede estar disminuida) o la prematurez (los bebs prematuros
nacen con muy pocas reservas de hierro).
El principal problema de las preparaciones orales de hierro es que
con frecuencia producen trastornos gastrointestinales. La terapia oral
se prosigue hasta que la hemoglobina se normalice y las reservas cor-
lobstica). Adems de la anemia, la carencia de vitamina provoca
degeneracin del sistema nervioso central (degeneracin combinada
subaguda), que puede entraar sntomas psiquitricos o fsicos. La ane-
mia se debe a un bloqueo de la sntesis de F -folato (parte inferior de
la figura, iMl), mientras que la degeneracin nerviosa es causada por
la acumulacin de metilmalonil-CoA (parte superior de la figura, I " 1).
La deficiencia de vitamina B]2 se presenta cuando hay malabsor-
cin debida a la falta del factor intrnseco (anemia perniciosa), des-
pus de una gastrectoma (no hay factor intrnseco) o en varias enfer-
medades del intestino delgado, en que la absorcin es defectuosa.
Como la enfermedad se debe casi siempre a la malabsorcin, la admi-
nistracin oral de la vitamina reviste poco valor y la terapia de reposi-
cin, generalmente de por vida, consiste en inyecciones de vitamina
B12 (izquierda). La hidroxocobalamina es la forma de eleccin para
esta terapia debido a que es retenida en el organismo durante ms tiem-
po que la cianocobalamina (la cianocobalamina se une menos a las
protenas plasmticas y se excreta ms rpidamente por la orina).
La deficiencia de cido flico que determina una anemia megalo-
,

porales de hierro se restablezcan despus de administrar durante va-
rios meses hierro en dosis, bajas. Los nios son muy sensibles a la
toxicidad del hierro y una dosis de tan solo 1 g de sulfato ferroso
puede resultar mortal. La sobredosis de hierro se trata con desferrioxa-
mina por va oral y parenteral, un potente agente quelanle del hierro.
La vitamina Bj y el cido flico son esenciales para varias reac-
ciones necesarias para la sntesis normal de DNA. La deficiencia de
alguna de estas vitaminas causa una produccin defectuosa y una ma-
duracin anormal de las clulas precursoras eritroides (anemia mega-
blstica y requiere la administracin oral de cido flico (abajo, dere-
cha), puede aparecer en el embarazo (durante el cual aumenta el re-
querimiento de folato) y en sndromes de malabsorcin (p. ej., estea-
torrea y esprue).
La neutropenia causada por los agentes anlineoplsicos puede ser
acortada en su duracin mediante el tratamiento con factor estimulan-
te de colonias de granulocitos recombinante humano (lenograstim).
Aunque puede reducir la incidencia de sepsis, no hay pruebas de que
el frmaco mejore la supervivencia global.
Hierra
El ncleo dei hem est formado por hierro, el cual, en combinacin
con las cadenas de globina apropiadas, forma la protena hemoglobi-
na. Ms del 90% del hierro que no est almacenado en el organismo se
encuentra en la hemoglobina (alrededor de 2 3 g). Parte del hierro
,
(aproximadamente 1 g) se almacena como ferritina y hemosiderina en
los macrfagos del bazo, el hgado y la mdula sea.
Absorcin
Normalmente, el hierro se absorbe en el duodeno y el yeyuno proxi-
mal. Comnmente se absorbe el 5 al 10% del hierro aportado por la
dieta (aproximadamente 0,5-1 mg por da), pero esta cantidad puede
incrementarse si las reservas de hierro son bajas. El hierro debe encon-
trarse en la forma ferrosa para su absorcin, que se cumple mediante
transporte activo. En el plasma, el hierro es transportado unido a la
transferrina, una (i-giobulina. No hay ningn mecanismo para excre-
tar el hierro y la regulacin de su equilibrio se logra por medio de los
cambios adecuados de su absorcin.
Preparados de hierro
Para la terapia oral, los preparados de hierro contienen sales ferro-
sas dado que se absorben mejor. En pacientes con deficiencia de hie-
rro, se puede incorporar a la hemoglobina alrededor de 50 a 100 mg de
hierro por da. Como solo se puede absorber alrededor de! 25% de las
sales ferrosas orales, deben administrarse diariamente 100 a 200 mg
de hierro para lograr la correccin de la deficiencia lo ms pronto po-
sible. Si esto produce una irritacin gastrointestinal intolerable (nu-
seas, dolor epigstrico, diarrea, estreimiento), pueden reducirse las
dosis, las cuales corregirn la deficiencia por completo, aunque en
forma ms lenta,
El hierro parenteral no acelera la respuesta de la hemoglobina y
solo debera administrarse cuando la terapia oral fracasa como resulta-
do de una prdida importante y continua de sangre, malabsorcin o
falta de cooperacin del paciente.
El hierro dextrano es un complejo de hidrxido frrico con dex-
tranos. El hierro sucrosa es un compiejo de hidrxido frrico con
sucrosa. Estos frmacos se administran mediante inyeccin o infusin
intravenosa. Pueden sobrevenir reacciones graves, por lo que es nece-
sario contar con medicacin para la reanimacin y para tratar la anafi-
laxia.
Toxicidad del hierro
La intoxicacin aguda se presenta con mayor frecuencia en nios
pequeos que han ingerido tabletas de hierro. Esto produce gastro-
enteritis necrosante con dolor abdominal, vmitos, diarrea sanguino-
lenta y, ms tarde, shock. Puede derivar, aun despus de una aparente
mejora, en acidosis, coma y la muerte.
Vitamina Br
En las anemias megaloblsticas, el defecto subyacente es la altera-
cin de la sntesis del DNA. Disminuye la divisin celular, pero conti-
na la sntesis de RNA y de protenas. Esto produce glbulos rojos
grandes (macrocticos) y frgiles. El tomo de cobalto en el centro de
la molcula de la vitamina se une de modo covalente con diferen-
tes ligandos y forma varias cobalaminas. La metilcobalamina y la des-
oxiadenosilcobalamina son las formas activas de la vitamina y otras
cobalaminas deben convertirse en estas formas activas.
La vitamina B2 (factor extrnseco) se absorbe solo cuando forma
un complejo con el factor intrnseco, una glicoprotena secretada por
las clulas parietales de la mucosa gstrica. La absorcin se produce
en el leon distal por un proceso de transporte muy especfico y a con-
tinuacin la vitamina es transportada unida a la transcobalamina
(una glicoprotena plasmtica). La anemia perniciosa es consecuencia
de la deficiencia de factor intrnseco producida por autoanticuerpos,
ya sea contra el factor mismo o contra las clulas parietales gstricas
(gastritis atrfica).
Metilmalonil-CoA-mutasa
Esta enzima necesita desoxiadenosilcobalamina para convertir la
metilmalonil-CoA en succinil-CoA. En ausencia de vitamina B12, esta
reaccin no puede tener lugar y se acumula metilmalonil-CoA. Esto
deriva en la sntesis de cidos grasos anormales, que se incorporan a
las membranas neuronales y pueden provocar los defectos ncurolgi-
cos observados en la deficiencia de vitamina B12. Sin embargo, tam-
bin es posible que en el dao neuronal est involucrada la interrup-
cin de la sntesis de metiontna.
La 5-CH3-H4-folato-homodstena-metiltransferasa convierte el
5-CH3-H4-folato y la homocistena en H folato y metionina. En esta
reaccin, la cobalamina se convierte en metilcobalamina. Cuando la
deficiencia de vitamina B12 impide esta reaccin, no puede producirse
la conversin de la mayor parte del folato proveniente de la dieta y
almacenado (S-CHj-Hj-folato) en el precursor de los cofactores del
folato (ILpfolato) y sobreviene una deficiencia de los cofactores del
folato necesarios para la sntesis del DNA. Esta reaccin vincula el
metabolismo del cido flico y de la vitamina 8,2 y explica por qu la
administracin de grandes dosis de cido flico puede mejorar la ane-
mia, pero no la degeneracin nerviosa, producida por la deficiencia de
vitamina B .
"
-. :
Las reservas corporales de folato son relativamente bajas (5-20 mg)
y, como los requerimientos diarios son altos, puede desarrollarse una
deficiencia de cido flico y anemia megaloblstica con rapidez (uno
a seis meses) si se suspende la ingesta de cido flico. El cido flico
mismo se absorbe completamente en el yeyuno prxima!, pero ios fo-
latos de la dieta son principalmente poliglutamatos de 5-Ct -Efj-fcia-
to. Todos {os residuos glutamilo, menos uno, son hidrolizados antes
de la absorcin del monoglutamato de 5-CHrH4-folato. A diferencia
de la deficiencia de vitamina B , la deficiencia de cido flico a me-
nudo se debe a una inadecuada ingesta de folato en la dieta. Algunos
frmacos (p. e\.,fenitOna, anticonceptivos orales, isoniazida) pueden
provocar deficiencia de cido flico al reducir su absorcin.
El cido flico y la vitamina B no tienen efectos txicos conoci-
dos. Sin embargo, es importante no administrar cido flico como
medicacin nica en estados de deficiencia de vitamina B ya que, si
bien puede mejorar la anemia, la degeneracin neurolgica avanza y
puede tomarse irreversible.
Entropoyetina
La hipoxia o la prdida de sangre producen un aumento de la snte-
sis de hemoglobina y la liberacin de eritrocitos. Estos cambios son
mediados por una elevacin de !a eritropoyetina circulante (una glico-
protena que contiene 166 residuos aminoacdicos). La eritropoyetina
se une a los receptores en los precursores de las clulas eritroides de la
mdula sea e incrementa la transcripcin de las enzimas involucradas
en la sntesis del hem. Se dispone de eritropoyetina humana recombi-
nante bajo la forma de epoetina alfa y epoetina beta, que son indis-
tinguibles desde el punto de vista clnico. La darbepoetina alia es un
derivado glicosilado de la epoetina alfa y, como tiene una vida media
ms prolongada, puede darse en dosis ms espaciadas. Se administran
mediante inyeccin intravenosa o subcutnea para corregir la anemia
en la insuficiencia renal crnica, la cual es causada principalmente por
una deficiencia de la hormona. La epoetina tambin se emplea para
tratar la anemia provocada por antineoplsicos que contienen platino.
22. Neurotransmisores centrales

Sealizacin rpida Sealtzacin lenta

punto a punto i regulatoria
Potencial
Acetilcolma postsinptico NEUROPEPT1DOS
(efectos nicotnicos) exdtatorlo (PPSE) Sustancia P
Metencefalina
AMINOACIDOS
Leuencefalina
Glutamato
Terminacin nerviosa Angiotensina
Aspartato
excitatoria Somatostatina
GABA
Hormona liberadora
Glicina
de hormona
S iuteinizante
(LHRH)
5 /Receptor Pipel a de Ppldo relacionado
O
* i
i /de registro con el gen de la
:
glutamato calcitonina (CGRP)
_

Nat
> i 7 \ Otros
11 Terminacin
inhibitoria
MONOAMINAS
presinptica
Nc irofifl cariilral L .._
Dopamina
GABA
Norepinefrina
s
Epmefnna
Serotomna (5HT)
Acetilcolina
Terminacin nerviosa
Q (efectos
inhibitoria
S-1 muscarnicos)
r;(:;
Cl
Oxido ntrico
:\ .
"Nube" de
i i-.Vv-v;
transmisor ... . ..

Potencial postsinptico Axn

Axn varicosidad
inhibitorio (PPSI) monoaminrgico

Los frmacos que actan sobre el sistema nervioso central son ms
utilizados que ningn otro tipo de agentes. Adems de sus usos tera-
puticos, sustancias como la cafena, el alcohol y la nicotina se utili-
zan socialmente para proporcionar una sensacin de bienestar. Las sus-
tancias de accin central a menudo producen dependencia con el uso
continuo (cap. 31) y muchas estn sujetas a un estricto control legal.
na al Cl" y estabiliza el potencial de membrana de reposo cerca del
potencial de equilibrio del Cl". La glicina es otro transmisor inhibito-
rio, principalmente en la mdula espinal.
Adems de la sealizacin rpida punto a punto, el cerebro posee
sistemas regulatorios ms difusos que utilizan monoaminas como
transmisores (derecha abajo). Los cuerpos celulares de estos axones
,

Por lo general se ignoran los mecanismos por los cuales los frma-
cos de accin central producen sus efectos teraputicos lo cual refleja
la escasa comprensin que poseemos sobre las enfermedades neurol-
gicas y psiquitricas. El conocimiento de las sustancias transmisoras
ramificados emiten proyecciones a varias zonas del cerebro. La libera-
, cin del transmisor se produce de manera difusa desde varios puntos a
lo largo de redes de terminaciones varicosas de las neuronas monoami-
nrgicas que afectan a una gran cantidad de clulas efectoras. Las
,

centrales es importante porque virtualmente todos los frmacos que funciones de las vas monoaminrgicas centrales no se conocen del
actan sobre el cerebro producen sus efectos al modificar la transmi- todo pero estn implicadas en muchos trastornos, como la enferme-
,

sin sinptica. dad de Parkinson, la depresin, la migraa y la esquizofrenia.

Los transmisores utilizados en los circuitos neuronales rpidos pun-
to a punto son aminocidos (izquierda), a excepcin de un puado de
sinapsis colinrgicas con receptores nicotnicos. El glutamato es el
principal transmisor excitatorio central. Despolariza las neuronas al
provocar un aumento de la conductancia de la membrana al Na+. El
cido y-aminobiitrico (GABA) es el principal transmisor inhibito-
rio, y quiz sea liberado en un tercio de todas las sinapsis centrales.
Hiperpolariza las neuronas al aumentar la conductancia de la membra-
Se han descubierto ms de 40 pptidos (derecha, arriba) en las
neuronas centrales y en las terminaciones nerviosas. Las pruebas de
su papel como sustancias transmisoras por lo general son muy incom-
pletas. Constituyen otro grupo de transmisores regulatorios de accin
difusa, pero por ahora se desconocen los papeles fisiolgicos de mu-
chos de ellos.
Hace poco tiempo se sugiri que el xido ntrico (NO) acta como
transmisui en el cerebro.

50
rninoacidos
El cido Y-aminobutrico est presente en todas las reas del siste-
ma nervioso central, principalmente en las intemeuronas inhibitorias
locales. Inhibe rpidamente las neuronas centrales y la respuesta es
mediada por los receptores GABAA postsinpticos, que son bloquea-
dos por el frmaco convulsivante bicuculina. Algunos receptores de
GABA (GABAB) no son bloqueados por la bicuculina, pero se activan
selectivamente por la accin del baclofeno (p-clorofenil-GAB A). Mu-
chos receptores GABAjj se localizan en las terminaciones nerviosas
presinpticas y su activacin determina una menor liberacin del trans-
misor (p. ej., de glutamato y dei GABA mismo). El baclofeno reduce
la liberacin de glutamato en la mdula espinal y produce un efecto
antiespstico, que es til para controlar ios espasmos musculares que
se observan en enfermedades como la esclerosis mltiple.
Despus de ser liberados por las terminaciones nerviosas presinp-
ticas, los transmisores aminoacdicos son inactivados mediante siste-
mas de recaptacin.
Los frmacos que se cree que actan modificando la transmisin
sinptica gabargica incluyen las benzodiazepinas, los barbituricos
(cap. 24) y los anticonvulsivantes vigabatrina y quizs el vaiproato
(cap. 25).
La glicina es un transmisor inhibitorio en las intemeuronas de la
mdula espinal. Es antagonizada por la estricnina y su liberacin es
impedida por la toxina tetnica; ambas sustancias producen convul-
siones.
El glutamato excita virtualmente todas las neuronas centrales al
activar varios tipos de receptores aminoacdicos excitatorios. Estos
receptores (activados por ligando) se clasifican como receptores de
kainato, AMPA (cido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-iso\azolpropi-
nico) y NMDA (/V-metil-D-asparlato), segn sean activados selectiva-
mente o no por estos anlogos del glutamato. Tambin existe una fa-
milia de receptores metabotrpicos (acoplados a la protena G). Se
demostr que los antagonistas del receptor NMDA (p. ej., el 2-amino-
fosfonovalerato) tienen actividad anticonvulsivante en muchos mode-
los experimentales de epilepsia en animales, y es posible que resulten
beneficiosos en los accidentes cerebro vasculares, ya que se piensa que
al menos parte del dao neuronal se debe a una excesiva liberacin de
glutamato. La lamotrigina es un frmaco anliepilptico (cap. 25) que
se cree que acta en parte al reducir la liberacin presinptica de glu-
tamato,
Monoammas
La acetikolina tiene en el cerebro una accin principalmente exci-
tatoria. Es el transmisor liberado por las terminaciones nerviosas de
las motoneuronas en la unin neuromuscular y en las sinapsis entre
los colaterales axnicos y las clulas de Renshaw en la mdula espi-
nal, Los efectos excitatorios de la acetilcolina sobre las neuronas cen-
trales son mediados en general por receptores muscarnicos, predomi-
nantemente del subtipo Mj. Tambin hay receptores nicotnicos en el
cerebro. Poseen una estructura de subunidades diferente (p. ej,, 0. 2)
de la de los receptores perifricos y distinta farmacologa. La mayora
de los receptores nicotnicos centrales son presinpticos y aumentan
la liberacin de muchos otros transmisores. Empero, su nica utilidad
clnica conocida es en la dependencia a la nicotina (cap. 31).
Las neuronas colinrgicas son particularmente abundantes en los
ganglios bsales y otras parecen estar involucradas en las respuestas
corticales de despertar y en la memoria. Los frmacos atropinosmi-
les pueden afectar la metnoria, y la accin amnsica de la hioscina se
emplea en la premedicacin anestsica (cap. 23). Tambin se utilizan
por sus acciones centrales en la cinetosis y en la enfermedad de Par-
kinson (cap. 26). La prdida de las neuronas colinrgicas y de la me-
moria son rasgos predominantes de la enfermedad de Alzheimer una , y hay pruebas de que puede estai involucrado en la plasticidad sinp-
forma comn de demencia senil para la cual no existe tratamiento efi-
caz hasta el presente. El donepezil y la rivastigmina son anticolines-
tersicos de beneficios moderados hasta en el 50% de los pacientes
que padecen esta afeccin,
La dopamina por lo general inhibe las neuronas centrales al abrir
los canales de K+. Las vas dopaminrgicas se proyectan desde la sus-
tancia negra en el mesencfalo hasta los ganglios bsales, y desde el
mesencfalo hasta la corteza lmbica y otras estructuras lmbicas.- Una
tercera va (tuberoinfundibular) est relacionada con la regulacin de
la liberacin de proiactina. La va nigroestriatal est vinculada con la
modulacin del control del movimiento voluntario y su degeneracin
"
produce la enfermedad de Parkinson. La va mesolmbica es hiperac-
tiva" en la esquizofrenia, aunque se ignora ia causa. Los agonistas
dopaminrgicos se utilizan en el tratamiento de la enfermedad de Par-
kinson (cap. 26), mientras que los antagonistas (neurolpticos) se usan
en la esquizofrenia (cap. 27). La zona quimiorreceptora gatillo (ZQG)
tiene receptores dopaminrgicos, y los antagonistas de la dopamina
poseen efectos antiemticos (cap. 30).
La norepinefrina inhibe y excita las neuronas centrales al activar
los receptores ai y Oi/p, respectivamente. Los cuerpos celulares de las
neuronas que contienen norepinefrina se localizan en varios grupos
del tronco cerebral. El mayor de estos ncleos es el hcus coeruleus en
la protuberancia, que se proyecta a todo el prosencfalo dorsal, espe-
cialmente la corteza cerebral y el hipocampo. El hipotlamo tambin
posee una elevada densidad de fibras noradrenrgicas. La norepinefri-
na y la dopamina en las estructuras lmbicas del prosencfalo (en par-
ticular, el ncleo accumbens) pueden participar en un sistema de "re-
"
compensa ascendente que ha sido implicado en la dependencia a las
drogas (cap. 31). Las vas noradrenrgicas ascendentes tambin inter-
vienen en el despertar, en especial en respuesta a estmulos no familia-
res o amenazadores. Los pacientes con depresin a menudo no res-
ponden a los estmulos extemos (escaso despertar-), y la alteracin de
la funcin noradrenrgica puede asociarse con depresin (cap. 28). En
el bulbo raqudeo, la norepinefrina est relacionada con la regulacin
de la presin arterial (cap. 15).
La serotonina (5-hidroxitriptamina 5HT) se localiza en los cuer-
,
pos celulares de) ncleo del rafe del tronco cerebral, que se proyectan
a muchas reas del prosencfalo y a las astas ventral y dorsal de la
mdula espinal. Esta ltima proyeccin descendente modula las afe-
rencias del dolor (cap. 29). Las vas serotoninrgicas intervienen en la
conducta alimentaria, el sueo y el estado de nimo. La 5HT puede
estar vinculada, como la norepinefrina, con la depresin. En la ZQG
se encuentran receptores 5HT3 y los antagonistas tienen efectos anti-
,
emticos. En los vasos sanguneos craneales hay receptores 5HT1D, y
el agonista sumatriptn alivia la migraa al contraer los vasos que
estn anormalmente dilatados durante el ataque. La 5HT est relacio-
nada con el control de la transmisin sensoria!, y los agonistas 5HT2
(p. ej., LSD) provocan alucinaciones (cap. 31).
La bistamina es un transmisor relativamente menor en el cerebro,
pero los antagonistas producen sedacin y poseen acciones anti-
emticas (cap. 30).
Otros
Los neuropptidos forman el grupo ms numeroso de posibles
transmisores centrales, pero an se sabe poco sobre sus funciones. La
sustancia P y las encefalinas estn involucradas en las vas del dolor
(cap. 29).
Oxido ntrico (NO). La xido ntrico-sintasa (NOS) est presente
en alrededor del 1-2% de las neuronas de muchas reas del cerebro,
como la corteza cerebral, el hipocampo, el cuerpo estriado. Se demos-
tr que el NO tiene numerosas acciones en el cerebro y se cree que
ejerce un papel modulador. Afecta la liberacin de otros transmisores
tica, por ejemplo, la potenciacin a largo plazo (LTP).
23. Anestsicos generales
Pre medicacin Anestsicos
Corteza
inhalatorios
ALIVIO DE LA ANSIEDAD Proyeccin
Benzodiazepinas difusa xido nitroso
Halotano
REDUCCIN DE Ncleos
SECRECIONES Y talmicos Isoflurano
REFLEJOS VAGALES Enflurano
Antimuscarinicos Desflurano
Sevoflurano
ANTIEMESIS
c
POSOPERATORIA

Antiemticos
Sistema
activador 0
ALIVIO DEL DOLOR
reticulars
Analgsicos opioides
(SAR)
AiNE

00 r
xido nitroso (0,47* r t

o
La redistribucin acorta la
eo Agentes intravenosos
r 2 Isoflurano (1,4 )
I
-
duracin de la accin
, -
,

'
r,
.

i -

s- 60
'
BARB1TRICOS
Sangre r/ Tiopental
Cerebro
1 Halotano (2,3*] Visceras NO BARBITRICOS
i)

20 Tejidos Propofol
menos
btomidato
o perfundidos
Ketamina
10 Grasa
Tiempo (minutos)
*
( ) = Coeficiente sangre/gas
Las cifras mayores indican mayor 0 12 1 15 30
solubilidad en la sangre y estn asociadas ,

con una induccin y un tiempo de

recuperacin ms largos Mdula espinal Inyeccin Tiempo (minutos)
intravenosa

La anestesia general es la ausencia de sensaciones asociada con
una prdida reversible de la conciencia. Numerosos agentes ,
desde
gases inertes a esteroides, producen anestesia en los animales, pero
La premedicacin a menudo se omite en las intervenciones meno-
res. Si es necesario, se administran en la induccin los frmacos ade-
cuados (p. ej. hioscina) por va intravenosa.
,

solo unos pocos tienen uso clnico (derecha). Los anestsicos histri- La induccin se logra ms comnmente con una inyeccin intrave-
cos incluyen el ter, el cloroformo, el ciclopropano el cloruro de etilo , nosa de tiopental o propofol. La inconsciencia sobreviene a los pocos
y el tricloroetileno. segundos y se mantiene con la administracin de un anestsico por
Los anestsicos deprimen todos los tejidos excitables como las neu- , inhalacin. El halotano fue el primer anestsico voltil fluorado y
ronas centrales el msculo cardaco y el msculo liso y estriado. Sin
, hall amplio uso en el Reino Unido. No obstante, se asocia con una
embargo, estos tejidos tienen diferentes sensibilidades a los anestsi- muy baja incidencia de hepatotoxicidad que puede causar la muerte y
cos, y las reas del cerebro responsables de la conciencia (centro, | J) se lo reemplaz en gran medida por nuevos agentes menos txicos,
se encuentran entre las ms sensibles. Por ello es posible administrar como el desflurano y el isoflurano. El xido nitroso en concentra-
agentes anestsicos en concentraciones que producen inconsciencia ciones de hasta 70% en oxgeno es el agente anestsico ms amplia-
sin deprimir indebidamente los centros cardiovascular y respiratorio o mente utilizado. Se lo emplea junto con oxgeno como gas transporta-
el miocardio. Sin embargo para la mayora de los anestsicos, el mar-
, dor para los agentes voltiles, o junto con analgsicos opioides (p. ej.,
gen de seguridad es estrecho. fentanilo). El xido nitroso produce sedacin y analgesia, pero no es
La anestesia general habitualmente implica la administracin de suficiente como agente nico para mantener la anestesia.
diferentes frmacos para; Durante la induccin de la anestesia se registran diferentes "esta-
,

. premedicacin (izquierda, arriba), dios" con algunos agentes especialmente el ter. Primero se produce
,

. induccin de la anestesia (derecha abajo) y , analgesia (estadio 1), seguida por excitacin (estadio II) causada por la
e mantenimiento de ia anestesia (derecha arriba). , inhibicin de las neuronas reticulares inhibitorias (o-<). A continua-
La premedicacin tiene dos objetivos principales: cin sobreviene la anestesia quirrgica (estadio III), cuya profundidad
1 .
La prevencin de los efectos parasimpaticomimticos de la anes- depende de la cantidad de frmaco que se haya administrado. Estos
tesia (bradicardia, secrecin bronquial). estadios no son evidentes con los anestsicos que se emplean en la
2 La reduccin de ia ansiedad y el dolor.
. actualidad.
Sistema activador reticular (SAR)
Es una va polisinptica compleja en la formacin reticular del tron-
co cerebral que se proyecta en forma difusa a la corteza La actividad
.
del SAR es responsable de mantener la conciencia y debido a que es
, minan con mayor rapidez), pero pocos han gozado de aceptacin du-
especialmente sensible a la accin depresora de los anestsicos, se cree
que es su principal sitio de accin.
Mecanismo de accin de los anestsicos
Se ignora cmo producen los anestsicos sus efectos. La potencia
anestsica se correlaciona con la liposolubilidad; los anestsicos pue-
den disolverse en la bicapa lipdica de la membrana celular, lo cual
expande la membrana y aumenta su fluidez. La alteracin resultante
de la membrana puede modificar los flujos inicos (reducir el ingreso
de sodio o aumentar la salida de potasio) y producir anestesia Una.
hiptesis ms reciente sugiere que los anestsicos podran unirse a un
rea hidrofbica de una protena (p. ej., un canal inico) e inhibir su
funcin normal. En respaldo de esta idea, se demostr que los anest-
sicos inhiben la funcin de los receptores de glutamato y aumentan la
transmisin gabargica.
PrfimpilcariSn
* * I L I W TJt y w fr\ Vi* t w I 1
Alivio de la ansiedad (cap. 24)
Los agentes ms eficaces son las benzodiazepinas por va oral,
como el diazepam o el lorazepam.
Reduccin de las secreciones y de los reflejos vagales
Se utilizan antimuscarnicos. por lo general la hioscina, para evi-
tar la salivacin y las secreciones bronquiales y, an ms importante,
para proteger el corazn de las arritmias, en particular de la bradicar-
dia producida por el halotano, el propofol, el suxametonio y la neos-
tigmina. La hioscina tambin es antiemtica y produce cierta amnesia.
Analgsicos
Los analgsicos opioides, como la morfina (cap. 29), rara vez se
administran antes de una Intervencin quirrgica a menos que el pa-
ciente sufra dolor. El fentanilo y los frmacos emparentados (p. ej. , El halotano es un agente potente, y, como el vapor no es irritante,
alfentanio) se utilizan por va intravenosa para complementar la anes-
tesia con xido nitroso. Estos opioides son muy liposolubles y tienen
un rpido comienzo de accin. La duracin de su accin es breve debi-
do a la redistribucin. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
(p. ej., el diclofenac) pueden proporcionar una analgesia posoperatoria
suficiente y no causan depresin respiratoria. Se los puede administrar
por va oral o por inyeccin.
Antiemesis posoperatoria
Es muy comn que sobrevengan nuseas y vmitos despus de la
anestesia. A menudo esto es atribuible a ios opioides que se adminis-
tran durante y despus de la intervencin quirrgica. A veces se sumi-
nistran frmacos antiemticos junto con la premedicacin, pero son
ms eficaces si se los administra por va intravenosa durante la aneste-
sia. E) antagonista de la dopamina droperidol se usa ampliamente con
este fin y es eficaz contra la emesis inducida por los opioides.
Anestsicos intravenosos
Pueden utilizarse solos para intervenciones quirrgicas breves, pero
principalmente se emplean para la induccin de la anestesia.
Barbltricos
El tiopental inyectado por va intravenosa induce anestesia en
menos de 30 segundos porque es un frmaco muy liposoluble y se
disuelve con celeridad en el cerebro prontamente perfundido. La recu-
peracin del tiopental es rpida debido a la redistribucin en los teji-
dos menos irrigados (grfico de la derecha). A continuacin, el tiopen-
tal es metabolizado en el hgado. Dosis de tiopental apenas por encima
de a "dosis de sueo" deprimen el miocardio y el centro respiratorio.
Muy de vez en cuando puede desarrollarse anafilaxia.
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No barbltricos
Se han presentado muchos agentes con ventajas potenciales sobre
los barbltricos (p. ej., producen menos depresin miocrdica, se eli-
rante mucho tiempo. El propofol (2 6-diisopropilfenol) presenta una
,
rpida recuperacin sin nuseas ni sensacin de resaca y por esta ra-
,
zn es ampliamente utilizado. Sin embargo, en ciertas ocasiones pue-
de producir comnalsiones y muy rara vez anafilaxia. La ketamina pue-
de administrarse por inyeccin intramuscular o intravenosa. Es anal-
gsica en dosis stibancstsicas, pero a menudo produce alucinaciones.
Se utiliza principalmente en la anestesia peditrica.
Anestsicos inhalatorios
Captacin y distribucin (grfico de la izquierda)
La velocidad a la cual se produce la induccin de la anestesia de-
pende principalmente de la solubilidad en la sangre y de ia concentra-
cin inhalada del gas. Cuando los agentes de baja solubilidad (xido
nitroso) se difunden de los pulmones a la sangre arterial, se necesita
una cantidad relativamente pequea para saturar la sangre y, por lo
tanto, la tensin arterial (y por ende ia tensin en el cerebro) aumenta
con rapidez. Los agentes ms solubles (halotano) requieren que se di-
suelva una cantidad mucho mayor de anestsico antes que la tensin
arterial de este se acerque al nivel de la del gas inspirado, de modo que
la induccin es ms lenta. La recuperacin de la anestesia tambin es
ms lenta cuanto mayor es la solubilidad del anestsico.
Agentes
El xido nitroso no es suficientemente potente para ser utilizado
como agente anestsico nico, pero por lo general se lo emplea como -
gas no inflamable transportador de agentes voltiles, lo que permite
reducir la concentracin de estos en grado significativo. Es un buen
analgsico y se lo usa en una mezcla al 50% en oxgeno (Entonox)
cuando se necesita analgesia (p. ej., en el parto o en accidentes de
trnsito). El xido nitroso tiene poco efecto sobre ios sistemas cardio-
vascular y respiratorio.
!a induccin es suave y placentera. Produce una hipotensin depen-
diente de la concentracin, en gran medida por depresin miocrdica.
El halotano con frecuencia provoca arritmias y, debido a que el mio-
cardio se vuelve sensible a las catecolaminas, !a infiltracin de epi-
nefrina (adrenalina) puede producir paro cardaco. Como la mayora
de los anestsicos voltiles el halotano deprime el centro respiratorio.
,
Ms del 20% del halotano administrado es biotransformado por el h-
gado en metabolitos (p. ej., cido trifluoroactico) que pueden causar
hepatotoxicidad grave con una elevada mortalidad. Es ms probable
que se presente hepatotoxicidad despus de exposiciones repetidas al
halotano, las que deben evitarse.
El enflurano es similar en su accin al halotano. Sufre mucho me-
nos metabolismo (2%) que el halotano y es improbable que produzca
hepatotoxicidad. La desventaja del enflurano es que puede provocar
actividad convulsivante y, de vez en cuando, contracciones muscula-
res espasmdicas.
El isoflurano tiene acciones similares a las del halotano, pero es
menos cardiodepresor y no sensibiliza el corazn a ia epinefrina. Pro-
duce hipotensin dependiente de la dosis al reducir la resistencia vas-
cular sirmica. Solo se metaboliza el 0,2% de la dosis absorbida, por
lo cual es muy improbable que produzca hepatotoxicidad.
El desflurano es semejante al isoflurano, pero menos potente. Co-
mo deben inhalarse concentraciones ms elevadas, puede causar irri-
tacin de las vas respiratorias (tos, retencin de la respiracin). El
desflurano tiene una baja solubilidad en la sangre (sangre:gas = 0,4),
por lo que la recuperacin es rpida.
El sevoflurano es ms potente que el desflurano. Tambin posee
un bajo coeficiente sangre:gas (0,6), y la aparicin y la recuperacin
de la anestesia son rpidas. Esto puede requerir alivio temprano del
dolor posoperatorio.
24. Ansiolticos e hipnticos
Terminacin nerviosa
gabargica Ansiolticos

BDZ

Diazepam (32)
Hipnticos Lorazepam* (12)

BDZ Sernlaldehdo ANTI DEPRESIVOS

Temazepam* (6) succnico
Amitripilina
Lormetazepam (10) i7-
Suspirona
Nitrazepam (24)
GAD R

OTROS FRMACOS BLOQUEADOR (3

GARA GABA Propranolol
Zopiclona
Hidrato de doral 1 ;
1

Clometiazol t i

(Barbitricos) t 4

'

() = vida media de eliminacin /Aumentan

'
Recapfecin
V
'
/a afinidad
aproximada (horas)
*
No tiene metabolitos por el GABA
activos

t
-

'
i
P2 rx-,
fe fe
GABA

7?
Cl GABA
72
1 72
Cl
+ BDZ 1

fe
fe

Las BDZ aumentan la

probabilidad de apertura
del canal

El tratamiento farmacolgico de los trastornos del sueo (hipnti-
cos) y de los estados de ansiedad agudos (ansiolticos) est dominado
por las benxodiazepinas (BDZ). En general, estos frmacos inducen
sueo cuando se administran en dosis aitas por la noche, y proporcio-
nan sedacin y reducen la ansiedad cuando se administran en dosis
bajas y divididas durante el da.
Las BDZ tienen efectos ansiolticos, hipnticos, miorrelajantes y
anticonvulsivantes y acciones amnsicas (cap. 25), que se considera
que son causadas principalmente por el aumento de la inhibicin me-
diada por el cido .y-aminobutrico (GABA) en el sistema nervioso
central. El GABA ( ) liberado por las terminaciones nerviosas (arri-
ba, centro) se une a los receptores GABAA ( j X cuya activacin
eleva la conductancia al Cl de la neurona (abajo, derecha). El com-
"
ben utilizarse solamente durante 2 a 4 semanas para tratar casos de
ansiedad grave o insomnio.
Muchos antidepresivos (p, ej., amitriptilina) tambin son ansio-
lticos y no producen dependencia. La buspirona es un ansioitico no
sedante que acta en las sinapsis de 5-hidroxitriptamina (5HT). Los
bloqueadores |3 pueden ser tiles en la ansiedad cuando predominan
los sntomas autonmicos (p. ej., temblor, taquicardia, sudacin).
Diferentes benzodiazepinas se comercializan como hipnticos (iz-
quierda, arriba) y ansiolticos (derecha, arriba). La eleccin del frma-
co se determina principalmente por la duracin de la accin. Muchas
BDZ se metabolizan en el hgado en metabolitos activos, que pueden
tener una vida media de eliminacin (]/2) ms larga que la del frmaco

original. Por ejemplo, el diazepam (/ ~ 20-80 horas) tiene un meta-

plejo GABAA-canal de Cl" tambin tiene un sitio receptor modulato-
rio para BDZ ( ). La ocupacin de los sitios BDZ por los agonistas
de los receptores de BDZ ( ) produce un cambio en la conformacin
del receptor de GABA. Esto incrementa la afinidad de la unin al
GABA y aumenta las acciones del GABA sobre la conductancia al Cl"
de la membrana neuronal (abajo, izquierda). Los barbitricos actan
en otro sitio de unin y aumentan de manera similar la accin del
GABA (no ilustrado). En ausencia de GABA, las BDZ y bajas dosis
de barbitricos no afectan la conductancia al CL.
La popularidad de las BDZ se bas en su baja toxicidad aparente,
pero hoy se sabe que el tratamiento crnico puede acarrear deterioro
cognitivo, tolerancia y dependencia. Por estos motivos, las BDZ de-
bolito activo iV-desmetilado que posee una vida media de eliminacin
de hasta 200 horas.
Las BDZ utilizadas como hipnticos (izquierda, arriba) pueden di-
vidirse eu dos categoras: de accin corta y de accin prolongada. Ge-
neralmente se prefiere un frmaco de eliminacin rpida (p. ej., tema-
zepam) para evitar la sedacin diurna. Un frmaco de accin ms pro-
longada (p. ej., nitrazepam) puede ser el preferido cuando existe el
problema del despertar prematuro matinal y cuando se necesita un efec-
to ansioitico diurno. La zopiclona acta sobre los receptores benzo-
diazepnicos, pero es una ciclopirrolona. Este frmaco ms reciente
tiene una corta duracin de accin, pero no demostr ventajas sobre el
temazepam en lo que respecta a la dependencia.
 Los receptores de! GABA {cap. 22) del tipo GABAA intervienen piratoria letal, ni siquiera grave. Sin embargo, puede sobrevenir de-
en las acciones de los hipnticos/ansiolticos. El receptor GAB AA per- presin respiratoria en pacientes con enfermedad broncopulmonar o
tenece a la superfamilia de canales inicos operados por ligando (otros cuando se las administra por va intravenosa. Los efectos adversos
ejemplos son los receptores nicotnico de glicina y SHTj). El receptor
, consisten en somnolencia, deterioro del estado de alerta, agitacin y
GABAA consta de cinco subunidad es (parte inferior de la figura). Se ataxia, especialmente en ancianos.
han clonado variantes de cada una de estas subunidades (seis a cuatro
, Dependencia. Puede aparecer un sndrome de abstinencia fsica en
(3, tres y y una 5). Existen varias otras subunidades, pero al parecer la pacientes medicados con BDZ incluso durante perodos breves. Los
mayora de los receptores GABAA comprenden dos subunidades a , sntomas, que pueden persistir semanas o meses, incluyen ansiedad,
dos p y una y. Un tipo principal probablemente sea 2a], 2p2 72, por-
, insomnio, depresin, nuseas y alteraciones de la percepcin.
que los mRNA que codifican estas subunidades se encuentran a menu- Interacciones medicamentosas. Las BDZ tienen efectos sinrgi-
do colocalizados en el cerebro. Experimentos electrofisiolgicos en cos o aditivos con otros depresores centrales, como el alcohol, los bar-
ovocitos de sapo que poseen varias combinaciones de subunidades de bitricos y los antihistamnicos.
GABAA (producidas al inyectar sus mRNA en el ovocito) han revela- BDZ intravenosas (p. ej., diazepam, lorazcpam). Se utilizan en
do que los receptores formados por subunidades a y p responden al el estado de mal epilptico (cap. 25) y muy de vez en cuando en crisis
GABA (es decir, aumenta la conductancia al Cl~), pero para que un de angustia (sin embargo, el alprazolam por va oral probablemente
receptor responda completamente a las BDZ es necesaria una subuni- sea ms eficaz para esta ltima finalidad y es ms inocuo). El midazo-
dad Y2- En los ratones parece que la subunidad a! est involucrada en
,
lam ,a diferencia de otras BDZ, forma sales hidrosolubles y se utiliza
particular en la accin sedante de las BDZ, porque una mutacin pun- como sedante intravenoso durante procedimientos endoscpicos y
tual de esta subunidad (en la que la arginina reemplaza a la histidina odontolgicos. Cuando se administran por va intravenosa, las BDZ
en !a posicin 101) origina ratones transgnicos resistentes a la accin tienen una accin amnsica notable y es posible que los pacientes no
sedante (y amnsica) del diazepam sin afectar su accin ansioltica. recuerden ningn detalle de los procedimientos desagradables sufri-
En cambio, mutaciones similares de la subunidad 0.2 de los receptores dos. Las BDZ intravenosas pueden causar depresin respiratoria que
de GABA generan ratones resistentes al efecto ansioitico de las BDZ .
puede requerir ventilacin asistida.
Estos estudios sugieren que los receptores GABAA qne contienen la
subunidad 2 intervienen en la accin ansioltica de las BDZ, mientras Aniepresivos
que los que contienen la subunidad cX] participan en la accin sedante. Los antidepresivos tricclicos (p. ej., amitriptilina) tienen efectos
No obstante an queda por establecer si un frmaco no sedante con
, ansiolticos. Se usan en pacientes con depresin y ansiedad y en aque-
selectividad por subunidad reduce la ansiedad en los seres humanos. llos que requieren un tratamiento ansioitico a largo plazo, circunstan-
Algunos frmacos que se unen al receptor de BDZ de hecho incre- cia en la cual las BDZ podran generar dependencia. Los inhibidores
mentan la ansiedad, por lo que reciben el nombre de agonistas inver- de la monoaminooxidasa (p. ej., mociobemida) pueden resultar espe-
sos. En ausencia de ligando, se cree que la mayora de los receptores cialmente tiles en los trastornos de ansiedad fbica (cap. 28). Los
se encuentran en estado de reposo (cap. 2) pero los receptores de BDZ
, inhibidores especficos de la recaptacin de serotonina (p. ej., citalo-
se hallan activados de modo apreciable aun cuando no est presente pram) pueden ser eficaces en los trastornos de angustia (cap. 28).
ningn ligando. Los agonistas inversos son ansigenos porque hacen
que los receptores de BDZ activados se conviertan al estado de reposo. Frmacos que actan en los receptores
Los antagonistas hacen lo mismo y esto explica por qu los antago-
, aefotonlnrgicos (5HT)
nistas de las BDZ (p. e}.,fliunazenil) a veces son ansigenos y en muy Los cuerpos celulares 5HT se localizan en los ncleos del rafe del
raras ocasiones provocan convulsiones, sobre todo en epilpticos. mesencfaio y emiten proyecciones a muchas reas cerebrales, entre
El flumazenil es un antagonista competitivo de las BDZ que tiene las cuales se encuentran aquellas que se cree que revisten importancia
una breve duracin de accin y que se administra por va intravenosa. en la ansiedad (el hipocampo, la amgdala la corteza frontal). En las
,

Se puede utilizar para revertir los efectos sedantes de las BDZ en anes-
tesia, terapia intensiva, procedimientos diagnsticos y sobredosis.
Receptor de barbitricos
Los barbitricos son mucho ms depresores que las BDZ debido a
que a dosis altas aumentan la conductancia al Cl" de manera directa y
reducen la sensibilidad de !a membrana neuronal postsinptica a los
transmisores excitatorjos.
Los barbitricos fueron muy utilizados, pero hoy da cayeron en
desuso como hipnticos y ansiolticos debido a que generan rpida-
mente dependencia fsica y psquica, inducen las enzimas microsmi-
cas y sobredosis relativamente pequeas pueden ser letales. Por el con-
trario, se han ingerido enormes sobredosis de BDZ sin que se presen-
taran efectos serios a largo plazo. Los barbitricos (p. ej., tiopental,
cap. 23) siguen siendo importantes en la anestesia y an se los utiliza
como anticonvulsivantes (p. ej., fenobarbital cap. 25).
, bable que se acumule en comparacin con las BDZ. Se usa poco en la
Benzodlazecinas
Son activas cuando se Jas administra por va oral y aunque la ma-
, excepto en los ancianos en quienes puede producir menor efecto de
ratas, las lesiones de los ncleos del rafe producen efectos ansiolti-
cos, y las BDZ microinyectadas en el ncleo dorsal del rafe reducen la
velocidad de descarga neuronal y producen un efecto ansioitico. Es-
tos experimentos indican que los antagonistas 5HT podran ser frma-
cos ansiolticos tiles. La buspirona, un agonista parcial 5HT,A, tiene
acciones ansiolticas en los seres humanos, quizs al actuar como an-
tagonista en los sitios 5HT1A postsinpticos en el hipocampo (donde
hay poca reserva de receptores). La buspirona no es sedante y no pro-
duce dependencia. Lamentablemente, su accin ansioltica solo se ma-
nifiesta despus de dos semanas de administracin y no estn claras
sus indicaciones.
El hidrato de cloral se convierte en el organismo en tricloroetanol,
que es un eficaz hipntico. Puede causar tolerancia y dependencia. El
hidrato de cloral puede producir irritacin gstrica, pero es menos pro-
actualidad.
El clometiazol no presenta ventajas sobre las BDZ de accin corta,
,

yora se metabolizan por oxidacin en el hgado, no inducen los siste- resaca. Se administra mediante infusin intravenosa en casos de absti-
mas enzimticos hepticos. Son depresoras centrales, pero, a diferen- nencia alcohlica aguda y en el estado de mal epilptico. El clometia-
cia de otros hipnticos y ansiolticos, su efecto mximo cuando se las zol produce dependencia y debe administrarse nicamente durante un
suministra por va oral normalmente no produce una depresin res- perodo limitado.
25. Frmacos antiepilpticos
Foco
Frmacos utilizados en "

las crisis generalizadas

(tnico-clnicas) y
O(
? parciales Propagacin de
la descarga
Carbamazepina
-

GIu Valproato -
- -
-
-

?
A
GAD
4
Semialdehdo Fenitona " '
succnico Na4
Lamotrigina'
\ Tbplramatc
-

y
GABA
.

Vigabatrina
1
1 Fenobarbital
Gabapentina \
GABA Tiagabina o
O -

o
o
Bloquea la recaptacin
-
t GABA
01 de GABA
4 %4 GIu
6

S/f/0 Re
de
SARe
+
+

a -

Espiga de Ga2+ Canal de Ca2+

de bajo umbral tipo T --

(neuronas talmicas) \ Frmacos utilizados

Frmacos i.v. usados
en el estado de ma! i en las
ausencias
epilptico
Lorazepam Etosuximida
Diazepam Valproato
Fenitona
Propofol
Ga2+
Tiopental
*

La epilepsia es una enfermedad crnica en la que los ataques son
consecuencia de una descarga anormal de las neuronas cerebrales. Las
crisis se clasifican empricamente.
Las crisis epilpticas parciales (focales) se inician en un sitio es-
pecfico del cerebro (derecha, arriba) y pueden limitarse a sacudidas
clnicas de un miembro. Sin embargo, la descarga puede propagarse
\-\i y tomarse generalizada (crisis generalizada secundaria). Las
crisis generalizadas primarias son aquellas en las que no hay indi-
cios de un inicio localizado, al estar implicados ambos hemisferios
desde el comienzo. Incluyen ataques tnico-clnicos (gran mal: pe-
rodos de rigidez tnica seguidos de convulsiones masivas del cuerpo)
y ausencias {pequeo mal: alteraciones de la conciencia que por lo
general duran menos de 10 segundos).
Los ataques tnico-clnicos y las crisis parciales se tratan princi-
palmente por va oral con carbamazepina (arriba, centro), valproa-
to, lamotrigina o fenitona. Estos frmacos tienen una eficacia simi-
lar y un nico agente puede controlar los accesos en el 70-80% de [os
vuelven totalmente libres de los accesos. El fenobarbital, la primido-
na y el clonazepam son frmacos alternativos, pero ms sedantes.
Las crisis de ausencia se tratan con etosuximida (abajo, derecha) o
valproato. Las ausencias solo en ocasiones continan durante la vida
adulta, pero al menos el 10% de los nios desarrollarn ms tarde
crisis tnico-clnicas.
El estado de mal epilptico se define por ataques continuos que
duran por lo menos 30 minutos o por un estado en el que los accesos
se continan uno tras otro sin recuperacin completa de la conciencia.
Es necesario aplicar un tratamiento urgente con agentes intravenosos
(abajo, izquierda) hasta detenerlos, ya que si no se logra controlarlos
producen agotamiento y dao cerebral. Se administra inicialmente lo-
razepam o diazepam, seguido de fenitona si es preciso. Si los acce
sos no se controlan con esta medicacin, el paciente es anestesiado
con propofol o tiopental.
Los frmacos antiepilpticos yugulan los ataques por mecanismos
no siempre claros pero que suelen implicar o bien aumento de la inhi-
,

pacientes con crisis tnico-clnicas, pero solo en el 30-40% de los que bicin mediada por cido y-aminobutrico (GABA) (benzodiazepinas,
padecen crisis parciales. En estos pacientes en los que no se logra un vigabatrina fenobarbital, valproato) (izquierda) o reduccin de los flu-
,

control pleno, la combinacin de los frmacos citados o el agregado jos de Na+ (fenitona, carbamazepina, valproato, lamotrigina) (dere-
de topiramato vigabatrina o gabapentina puede reducir la inciden-
, cha). La etosuximida y e! valproato pueden inhibir la corriente de Ca2+
cia de ios ataques, pero solo el 7% de estos pacientes refractarios se generadora de espigas en las neuronas talmicas (abajo, derecha).
 Causas de !a epilepsia ei lmite de la dosis. La agranulocitosis es una reaccin idiosincrtica
En el 60-70% de los casos se ignora la causa pero el factor heredi-
, poco frecuente a la carbamazepina.
tario es importante. Daos cerebrales (p. ej., tumores asfixia, infec-
, La fenitona es hidroxilada en el hgado por un sistema enzimtico
ciones o lesiones de la cabeza) pueden producir epilepsia con ulterio- saturable. La velocidad de metabolismo vara mucho de un paciente a
ridad. Las convulsiones pueden ser precipitadas en los epilpticos por otro, y la estabilizacin del nivel srico puede demorar hasta 20 das
varios grupos de frmacos, como fenotiazinas, antidepresivos triccli- tras modificarse la dosis. Por esta razn, la dosis se puede aumentar de
cos y muchos anlihistamnicos. forma gradual hasta que se prevengan los accesos o aparezcan signos
de alteracin cerebelosa (nistagmo, ataxia, movimientos involunta-
Mecanismo de accin de los anticonvulsivanes rios). La medicin de los niveles sricos del frmaco es en extremo
El agente ms estudiado es la fenitona, que en concentraciones valiosa porque, una vez que las enzimas metabolizadoras se saturan,
teraputicas no tiene efecto sobre la liberacin de transmisores o sobre un pequeo incremento de la dosis puede producir niveles sanguneos
las respuestas neuronales a glutamato o al GABA. Su accin anti- txicos. Otros efectos adversos son hipertrofia de las encas, acn, piel
convulsivante probablemente se deba a su capacidad para impedir la oleosa, aspereza de los rasgos faciales e hirsutismo.
actividad repetitiva de alta frecuencia. El mecanismo de esta accin La lamotrigina, que puede usarse sola, parece tener propiedades
de la fenitona no est claro pero experimentos de clampeo de voltaje
, similares a las de la fenitona, pero menos efectos colaterales. Estos
en neuronas cultivadas demostraron que aumenta la proporcin de ca- consisten en visin borrosa, vrtigo y somnolencia. Pueden aparecer
nales de Na+ inactivados para cualquier potencial de membrana dado. reacciones cutneas serias, sobre todo en los nios.
La fenitona se une preferentemente a los canales de Na+ inactivados El topiramato bloquea los canales de Na+ en neuronas cultivadas.
(cerrados), los estabiliza en su estado de inactivacin e impide que Tambin potencia los efectos del GABA y bloquea los receptores de
retornen a su estado de reposo (cerrados) al cual deben regresar antes cido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazoipropinico (AMPA). Los
de poder abrirse nuevamente (vase cap. 5) La despolarizacin repe-
.
efectos adversos estriban en nuseas, dolor abdominal y anorexia, y se
titiva de alta frecuencia aumenta la proporcin de canales de Na+ en lo asoci con miopa aguda y glaucoma de ngulo cerrado secundario.
estado inactivado y, como estos son susceptibles a ser bloqueados por El fenobarbital quiz sea tan eficaz como la carbamazepina y la
la fenitona la corriente de Na+ se reduce cada vez ms hasta que
, fenitona en el tratamiento de los ataques tnico-clnicos y las crisis
finalmente resulta insuficiente para evocar un potencial de accin. A parciales, pero es mucho ms sedante. Con el uso prolongado se desa-
frecuencias normales, la fenitona no afecta mayormente la transmi- rrolla tolerancia y la supresin brusca puede desencadenar un estado
sin neurona! debido a que hay una proporcin mucho menor de cana- de mal epilptico. Los efectos colaterales incluyen sntomas cerebe-
les de Na+ en estado inactivado. La carbamazepina, la lamotrigina, losos (p. ej., sedacin, ataxia, nistagmo), somnolencia en los adultos e
el valproato y probablemente el topiramato ejercen acciones simila- hipercinesia en los nios. La primidona es metabolizada a metaboli-
res sobre los canales de Na+ neuronales. Parece que el valproato tam- tos activos anticonvulsivantes, uno de los cuales es el fenobarbital.
bin incrementa la inhibicin central gabargica por mecanismos que La vigabatrina, la gabapentina y la tiagabina se administran
"

pueden involucrar estimulacin de la actividad de la cido glutmico-

descarboxilasa o inhibicin de la actividad de la GABA-T. La vigaba-
trina es un inhibidor irreversible de la GABA-T, que aumenta los ni-
veles cerebrales de GABA y la liberacin central de GABA. Las ben-
zodiazepinas (p. ej., clonazepam) y el fenobarbital tambin aumen-
tan la inhibicin central
pero por incremento de la accin del GABA
, ponde mal a los analgsicos convencionales. La gabapentina es un
liberado por las terminaciones sinpticas en el complejo receptor
GAB AA-canal de CT (cap. 24). El fenobarbital tambin puede reducir
los efectos del glutamato en las sinapsis excitatorias.
Las crisis de ausencia implican una actividad neuronal oscilatoria
entre el tlamo y la corteza cerebral. Esta oscilacin involucra los ca-
nales de Ca2+ (tipo T) en las neuronas talmicas, que producen espigas
de umbral bajo y permiten que las clulas descarguen en forma explo-
siva. Los frmacos que controlan las ausencias (etosaximida y val-
proato) reducen esta corriente de Ca2+ y yugulan las oscilaciones tala-
mocorticales, que son cruciales para generar las crisis de ausencia.
"
como frmacos adicionales en pacientes en los que no se puede con-
trolar la epilepsia de manera satisfactoria con otros agentes. La viga-
batrina se usa menos porque reduce el campo visual hasta en un tercio
de los pacientes. La gabapentina (y la carbamazepina) tambin se em-
plea para aliviar el dolor neuropt ico lancinante y penetrante que res-
anlogo del GABA, pero no acta en los receptores de este. Su meca-
nismo de accin consistira en inhibicin de la recaptacin del GABA.
Frmacos para las ausencias (pequeo mal)
La etosuximida solo resulta eficaz en el tratamiento de las ausen-
cias y de las crisis mioclnicas (movimientos convulsivos breves sin
prdida del conocimiento). Se usa ampliamente como agente contra
las ausencias porque sus efectos adversos son relativamente leves (p.
ej., nuseas, vmitos) y carece de la hepatotoxicidad idiosincrtica del
valproato, el nico frmaco alternativo.

Frmacos utilizados en las crisis parciales Frmacos eficaces en las crisis tnico-clnicas
y generalizadas tnico-clnicas (gran mai) (gran mal) y en las ausencias (pequeo mai)
Se prefiere el tratamiento con un solo frmaco porque se atenan Valproato. Presenta como ventajas falta relativa de efectos sedan-
as los efectos adversos y las interacciones medicamentosas. Adems, tes, amplio espectro de accin y levedad de la mayora de sus efectos
la mayora de los pacientes no extraen beneficio adicional de los reg- adversos (nuseas, aumento de peso, tendencia al sangrado y prdida
menes con mltiples frmacos. La carbamazepina y el valproato son transitoria del cabeilo). La principal desventaja es que una respuesta
los agentes de primera eleccin en la epilepsia porque causan relativa- idiosincrtica ocasional acarrea toxicidad heptica grave o mortal.
mente pocos efectos adversos y parecen tener menos efectos lesivos Benzodiazepinas. El clonazepam es un potente anticonvulsivante
sobre la funcin cognitiva y la conducta. Algunos anticonvulsivantes, eficaz en ausencias y en crisis tnico-clnicas y mioclnicas. Es muy
en especial la fenitona el fenobarbital y la carbamazepina, son poten-
, sedante y genera tolerancia con la administracin oral prolongada.
tes inductores de las enzimas hepticas y estimulan el metabolismo de
muchos frmacos, como anticonceptivos orales, wararina. teofilina. Suspensin de la medicacin
La carbamazepina es metabol izada en el hgado a carbamazepina- La supresin abrupta de la medicacin antiepilptica puede causar
10,11-epxido, un metabolito activo que contribuye en parte tanto a crisis de rebote, sobre todo con las benzodiazepinas y los barbitricos.
Su accin anticovulsivante como a su neurotoxicidad. A diferencia de No obstante, la suspensin de otros frmacos en pacientes no epilpti-
la fenitona, se registra un incremento lineal de la concentracin srica
cos no provoca accesos. Es difcil saber cundo suspender los anti-
con la dosis. Son comunes los efectos neurotxicos leves (nuseas epilpticos, pero si el paciente ha estado libre de crisis durante tres o
,

vrtigo, somnolencia, visin borrosa y ataxia), que a veces

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26. Frmacos utilizados en la enfermedad de Parkinson
www.eH 2cirujano.blogspot.com

Etiologa Inhibidor de la MAOb

" ~

Degeneracin de - :
' ~

Desconocida en su -
-

'
.

Selegilina
mayor parte neuronas '

- -

nigroestriatales
INDUCIDA POR TOXINAS
MPTP
Monxido de carbono
Inhibidor de la COMT
Manganeso Metabolitos
INDUCIDA POR FRMACOS
d0Pa
Neurolpticos
A /m
(Antagonistas de DA) Frmacos
rarmacos
'

! v dopaminrgicos
O \
,.

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li PRECURSOR DE LA
_
-
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\ L -Dopa -. y | DOPAMINA
Dopa-V '
'

(
"

Frmacos "

DopaA T Pf
'
"
"

anticollnrgicos descarboxilasa' (+ Carbdopa

S o
ANTAGONISTAS
MUSCARNICOS
O
oa DA
@
DA f
benserazlda)
LIBERA DOPAMINA
u
-

Benzatropina G Amantadina
Prociclidina
Orfenadrina Vi "

\ ACh
-
+
AGONISTAS DE LA
DOPAMINA
DERIVADOS DEL COR-
NEZUELO DE CENTENO
-

Bromocriptina
DA sJ
' -' Cabergolina
+ n
-

Pergolida
NODERIVADOS DEL
CORNEZUELO DE
Receptor Da CENTENO
.a

Ropirinol
Excitacin. r Pramipexol
Inhibicin

La enfermedad de Parkinson es una afeccin de los ganglios bsa-
les que se caracteriza por pobreza de movimientos, rigidez muscular y
temblor. Es progresiva y lleva a una creciente discapacidad a menos
que se administre un tratamiento eficaz.
A principios de la dcada de 1960, el anlisis de cerebros de pa-
cientes que haban fallecido con enfermedad de Parkinson revel ni-
veles muy bajos de dopamina (DA) en los ganglios bsales (ncleo
caudado, putainen globo plido). La enfermedad de Parkinson se con-
, nrgicos de accin directa y la amantadina, que produce liberacin
virti entonces en la primera afeccin asociada con la alteracin de un
transmisor especfico en el cerebro. La principal alteracin anatomo-
patolgica en la enfermedad de Parkinson es una extensa degenera-
cin de! tracto nigroestriatal dopaminrgico, aunque la causa de tal
degeneracin por lo general se desconoce (arriba, izquierda). Los cuer-
pos celulares de este tracto se localizan en la sustancia negra mesence-
flica, y al parecer los sntomas francos de la enfermedad se manifies-
tan solo cuando ms del 80% de estas neuronas han degenerado. Cerca
de un tercio de los pacientes con enfermedad de Parkinson finalmente
desarrollan demencia.
No es posible aplicar terapia de reposicin con dopamina misma en
la enfermedad de Parkinson pues la dopamina no atraviesa la barrera
hematoenceflica. Sin embargo, su precursor, la levodopa (L-dopa),
penetra en el cerebro, donde es descarboxitada a dopamina (derecha).
Cuando se suministra levodopa por va oral, es metabolizada en gran
parte fuera del cerebro, por lo cual se la administra junto con un inhi-
bidor selectivo de la descarboxilasa extracerebral (carbidopa o ben-
serazlda). Esto permite disminuir en gran medida la dosis eficaz al
reducir los metabolitos perifricos y atena los efectos adversos peri-
fricos (nuseas, hipotensin postura!). La levodopa administradajun-
to con un inhibidor de la descarboxilasa perifrica es la piedra angular
del tratamiento. Otros frmacos dopaminrgicos utilizados en la en-
fermedad de Parkinson (derecha, abajo) son los agonistas dopami-
de dopamina. Algunos de los efectos colaterales perifricos de los fr-
macos dopaminrgicos se pueden reducir con domperidona, un anta-
gonista de la dopamina que no penetra en el cerebro. La inhibicin de
la monoaminooxidasa B (MAOb) con selegilina (derecha, arriba) po-
tencia las acciones de la levodopa. La entacapona inhibe la catecol-
O-metiltransferasa (COMT) y evita la conversin perifrica de la le-
vodopa en 3-O-metildopa (inactiva), de modo que aumenta la vida
media plasmtica de la levodopa e incrementa su accin.
Como las neuronas nigroestriatales degeneran progresivamente en
la enfermedad de Parkinson, la liberacin de dopamina (inhibitoria)
declina y las interneuronas colinrgicas excitatorias del cuerpo estria-
do se vuelven relativamente "hiperactivas" {izquierda, !) Esta idea
simple justificad tratamiento con agentes antimuscarnicos (izquier-
da, abajo), los cuales resultan ms tiles para controlar el temblor, que
suele ser el rasgo con que se presenta la enfermedad de Parkinson. La
suspensin de los antimuscarnicos puede empeorar ios sntomas.

rn
Etiologa
Se ignoran las causas de la enfermedad de Parkinson y no se han
descubierto neurotoxinas endgenas o ambientales. Sin embargo la , mocriptina, y nuevos frmacos no emparentados con ellos, como el
posibilidad de que tal sustancia qumica exista fue sugerida dramti-
camente por el hallazgo en drogadjctos califomianos (que estaban tra-
tando de elaborar petidina) de que la l-metil-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-
piridina (MPTP) causa degeneracin del tracto nigroestriatal y enfer-
medad de Parkinson. La MPTP acta de manera indirecta por medio
de un metaboiito , la l-metil-4-fenilpiidina (MPP+), que se forma por
la accin de la MAOg- No se sabe con certeza cmo la MPP+ destruye
las clulas nerviosas dopaminrgicas, pero los radicales libres genera-
dos durante su formacin por la MAOB pueden corromper las mito-
condrias o daar la membrana celular por peroxidacin.
Los frmacos antipsicticos (cap. 27) bloquean los receptores de
dopamina y a menudo producen un sndrome semejante a la enferme-
dad de Parkinson.
Frmacos dopaminrgicos
La levodopa administrada junto con un inhibidor selectivo de la
descarboxilasa extracerebral es el tratamiento ms eficaz para la ma-
yora de los pacientes con enfermedad de Parkinson.
Mecanismo de accin
La levodopa es el precursor inmediato de la dopamina y puede in-
gresar en el cerebro, donde es convertida en dopamina. No se conoce
con exactitud el sitio de esta descarboxilacin en ei cerebro parkinso-
niano, pero como la dopa-descarboxilasa no es limitante de la veloci-
dad de la reaccin, puede haber suficiente enzima en las restantes ter-
minaciones nerviosas dopaminrgicas. Otra posibilidad es que la con-
versin tenga lugar en las terminaciones noradrenrgicas o serotoni-
nrgicas, porque la actividad de descarboxilasa en estas neuronas no
es especfica. En cualquier caso, a liberacin de la dopamina repuesta
en el cerebro por la terapia con levodopa debe de ser muy anormal y
es notable que la mayora de los pacientes con enfermedad de Parkin-
son se beneficien, a veces de manera espectacular, con su administra-
cin.
Efectos adversos
Son frecuentes y por io comn derivan de la estimulacin generali-
zada de los receptores de dopamina. Las nuseas y los vmitos son
provocados por la estimulacin de la zona quimiorreceptora gatillo
(ZQG) en el rea postrema, que se encuentra fuera de la barrera hema-
toenceflica. Este efecto puede reducirse con la domperidona, un an-
tagonista de la dopamina que acta en la periferia. El factor limitante
ms comn en el tratamiento con levodopa son los efectos colaterales
psiquitricos, que comprenden sueos vividos, alucinaciones, estados
psicticos y confusin. Estos efectos probablemente se deban a la es-
timulacin de los receptores de dopamina mesolmbicos o mesocorti-
cales (recurdese que la hiperacvidad de estos sistemas se asocia con
esquizofrenia). Es comn la hipotensin postural, aunque a menudo
es asintomtica. Las discinesias son un importante efecto adverso que
en los primeros estadios de la enfermedad de Parkinson, por lo comn
reflejan un exceso de medicacin y responden a la simple reduccin
de la dosis (o a su fraccionamiento).
Problemas con el tratamiento a largo plazo
Despus de cinco aos de tratamiento, alrededor del 50% de los
pacientes habrn experimentado un retroceso. En algunos hay una re-
currencia gradual de la acinesia parkinsoniana. Una segunda forma de
deterioro es ei acortamiento de la duracin de la accin de cada dosis
de levodopa deterioro de fin de la dosis"). Pueden aparecer discine-
sias variadas y, con el tiempo, muchos pacientes comienzan a experi-
mentar oscilaciones cada vez ms rpidas y acentuadas de la movili-
dad y de las discinesias: el efecto on-off. Estas fluctuaciones de la
respuesta se relacionan con los picos y valles de los niveles plasmti-
cos de levodopa.
Agonistas dopaminrgicos
Comprenden derivados del cornezuelo del centeno, como la bro-
roprinol. Los derivados del cornezuelo del centeno pueden causar
alteraciones fibrticas que llevan a una cardiopata valvular restricti-
va. Se pens que esto era raro pero un estudio reciente de ia pergolida
,
revel efectos valvulares en el 30% de los pacientes. Los agonistas de
la dopamina no presentan ventajas sobre la levodopa y sus efectos
adversos son similares (nuseas, sntomas psiquitricos, hipotensin
postural). La mayora de los pacientes se benefician inicialmente con
la terapia con levodopa, pero existen diferentes opiniones sobre el de-
'
sarrollo tardo de discinesias y efectos on-off impredecibles, pues al-
gunos lo atribuyen a la dosis acumulativa de levodopa y segn otros
meramente refleja progresin de la enfermedad. Por esta razn, a los
pacientes ms jvenes en particular a menudo se les administra un
agonista de la dopamina como tratamiento inicial (a veces junto con
selegilina). Esta estrategia puede retrasar el desarrollo de discinesias,
pero solo el 50% de los pacientes aproximadamente muestran alguna
respuesta benfica a la monoterapia con agonistas dopaminrgicos.
Cuando los pacientes tratados con levodopa comienzan a mostrar
deterioro, con frecuencia se aaden agonistas de la dopamina para ate-
nuar y acortar los perodos qff. En la enfermedad tarda, parece que la
degeneracin neuronal progresiva reduce la capacidad del cuerpo es-
triado para amortiguar los niveles fluctuantes de levodopa pues la es-
,
timulacin dopaminrgica continua producida por la infusin intra-
venosa de levodopa o por la infusin subcutnea de apomorfina con-
trola las discinesias. Por desgracia, esta forma de tratamiento no suele
ser prctica, pero una estrategia ms simple que combina levodopa por
va oral con inyecciones nicas de apomorfina suministradas durante
los perodos off ayuda a muchos pacientes parkinsonianos con enfer-
medad fluctuante avanzada a tener un da ms estable.
, Frmacos que promueven la liberacin
de dopamina
La amantadina tiene acciones bloqueadoras muscarnicas y pro-
bablemente aumente la liberacin de dopamina. Posee modestos efec-
tos antiparkinsonianos en unos pocos pacientes, pero desarrolla tole-
rancia con rapidez.
Inhibidores de la MAOB y de {a COMT
La selegilina inhibe selectivamente la MAOB presente en el cere-
bro, enzima que tiene como sustrato la dopamina, pero no la norepi-
nefrina ni la serotonina. Reduce el metabolismo de la dopamina en el
cerebro y potencia las acciones de la levodopa, cuya dosis puede redu-
cirse hasta en un tercio. Como la selegilina protege a los animales de
los efectos de la MPTP, se abrig la esperanza de que pudiera retrasar
el avance de la enfermedad de Parkinson en los pacientes. Sin embar-
go, parece que la selegilina puede en realidad incrementar la mortali-
dad. La selegilina tiene una leve accin antiparkinsoniana cuando se
administra sola y puede demorar la necesidad de levodopa. Tambin
, se ia emplea en la enfermedad tarda como adyuvante de la levodopa.
Laentacapona inhibe la COMT. Retarda la eliminacin de la levo-
dopa y prolonga la duracin de una dosis nica. No tiene accin anti-
parkinsoniana si se administra sola, pero los primeros estudios sugie-
ren que aumenta la accin de la levodopa y reduce et perodo ojff en la
enfermedad tarda.
Antlmusoartnicos
Los antagonistas mtiscarnicos producen una modesta mejora en
los estadios iniciales de la enfermedad de Parkinson, pero la acinesia,
que es responsable de la mayor paite de la discapacidad funcional, no
respondern bien. Adems, es comn que aparezcan efectos adversos,
como boca seca, retencin urinaria y estreimiento. Lo que es ms
grave, los anticolinrgicos pueden afectar la memoria y la concentra-
cin y precipitar un estado confusionaf orgnico con alucinaciones
visuales, especialmente en pacientes ancianos o con demencia.
27. Frmacos antipsicticos (neurolpticos)
www.eH 2cirujano.blogspot.com
CLASIFICACIN QUMICA BLOQUEO DE RECEPTORES BLOQUEO DE RECEPTORES
DOPAMINRGICOS D2

Fenotlazinas
I
Boca seca Efectos Antipsictico

oca Especialmente .
.
.
, A Visin borrosa
Dificultad.para la miccin
psicolgicos Deterioro del rendimiento
Sedacin

Estreimiento
R2

Sefema lfDbico
Proplamina Piperidina Piperazina Bloqueo de

Clorpromazina

Muy sedante
Tioridazina Flufenazina

Moderadamente Menos sedante

sedante
receptores
muScarnicos
I Sistema mesoimbico

Moderada Muy Menos

i i
.

anticolinrgica
.

accin anticolinrgica ysplor Nigro- '

Gsntjos banai-s
anficolinrgica Neurolptico "

:
dopamiiisrgr.o estriatal (estriado)
Moderados Menos efectos Efectos
efectos extrapiramidales extrapiramidales
extrapiramidales ms
Bloqueo Tubero-
pronunciados de adreno- Alteraciones del
infundlbular
rreceptores a movimiento

Hipotensin Glfirtid i hipfigii Parkinsonismo

postural Acatisia
Hipotermia t Proiactina Distona
Bloqueo de
Frmacos atpicos rcpores Discinesia
de histamina Efectos
Clozapina TIOXANTENOS endocrinos Discinesia tarda
Risperidona y de
Flupentixol serotonina
Olanzapina BUTIROFENONAS G/necomasf/a
Quetiapina Galactorrea
Haioperidol
Amisulprida Irregularidades menstruales
BENZAMIDAS
SUSTITUIDAS Impotencia
Sulpirida Aumento de peso

La esquizofrenia es un sndrome caracterizado por manifestaciones
psicolgicas especficas, que incluyen alucinaciones auditivas, deli-
rios, alteraciones del pensamiento y perturbaciones conductuales. Prue-
bas recientes indican que la esquizofrenia es producida por anomalas
de! desarrollo que afectan el lbulo temporal medial (circunvolucin
parahipocmpica, hipocampo y cuerpo amigdalino) y la corteza de los
lbulos temporal y frontal. La esquizofrenia puede ser una enferme-
dad de origen gentico, pero tambin hay pruebas que implican episo-
dios intrauterinos y complicaciones obsttricas. Los frmacos neuro-
lpticos controlan muchos de los sntomas de !a esquizofrenia. Logran
mayor efecto sobre los sntomas positivos, como las alucinaciones y
los delirios. Los sntomas negativos, como el retraimiento social y la
apata emocional son menos afectados por estos frmacos. Cerca del
, faciales) que pueden ser irreversibles. Se ignora qu es lo que produ-
Los frmacos neurolpticos tardan varias semanas en controlar los
sntomas de la esquizofrenia y la mayora de los pacientes necesitan
terapia de mantenimiento durante muchos aos. Son habituales las
recidivas, aun en pacientes mantenidos bajo medicacin, y ms de dos
tercios de los enfermos sufren recadas dentro del primer ao si sus-
penden el tratamiento farmacolgico. Por desgracia, los neurolpticos
tambin bloquean los receptores dopaminrgicos en los ganglios b-
sales y esto con frecuencia produce alteraciones del movimiento
penosas y discapacitantes (efectos extrapiramidales, derecha). Tales
efectos incluyen parkinsonismo, reacciones distnicas agudas (que
pueden requerir tratamiento con frmacos antimuscarnicos), acatisia
(agitacin motora) y discinesia tarda (movimientos del tronco y oro-
,

30% de los pacientes manifiestan solo una leve mejora y el 7% no ce la discinesia tarda, pero como puede empeorar si se suspende el
,

muestran mejora alguna, ni siquiera con tratamiento prolongado. Los frmaco se ha sugerido que los receptores dopaminrgicos del cueipo
,

neurolpticos son todos antagonistas de los receptores dopaminrgi- estriado se vuelven hipersensibles. Algunos frmacos atpicos (aba- " "

cos, lo cual sugiere que la esquizofrenia est asociada con un aumento
de la actividad de la va dopaminrgica mesoimbico o mesocortical
(derecha, arriba). En consonancia con esta idea, la anfetamina (que
jo, izquierda) se encuentran libres o relativamente libres de los efectos
.
colaterales extrapiramidales si se administran en dosis bajas.
En la glndula hipfisis la dopamina, que acta sobre los recepto-
,

produce la liberacin de dopamina) puede generar un estado de psico-
sis en personas normales. Experimentos recientes con tomografa com-
putarizada con emisin de fotones nicos (SPECT) mostraron que en
los esquizofrnicos hay una mayor ocupacin de los receptores D7
que implica una mayor estimulacin dopaminrgica.
res dopaminrgicos D2, inhibe la liberacin de prolactina. Este efecto
es bloqueado por los neurolpticos y el aumento de la liberacin de
prolactina resultante a menudo produce efectos colaterales endocri-
,
lo nos (derecha, abajo).
Muchos neurolpticos tienen acciones bloqueadoras de los recep-

60
tores muscarnicos y de los adrenoiTeceptores a y producen efectos
colaterales autonmicos (centro), tales como hipotensin postural,
boca seca y estreimiento. La potencia de cada frmaco para bloquear
Los receptores de dopamina se subdividieron originalmente en dos
tipos (D) y D2). Existen en la actualidad cinco receptores dopaminr-
gicos clonados que se hallan comprendidos dentro de estas dos clases.
Los receptores tipo D] incluyen los subtipos D1 y D5, mientras que el
tipo D2 abarca los subtipos D2, D3 y D4, Todos los receptores dopami-
nrgicos presentan los siete dominios transmembranales caractersti-
cos de los receptores acoplados a la protena G y estn vinculados con
la estimulacin (Dj) o la inhibicin (D2) de !a adenilato-ciclasa.
Los receptores dopaminergicos tipo Di (subtipos Dl y D5) inter-
vienen principalmente en la inhibicin postsinptica. La mayora de
los frmacos neurolpticos bloquean los receptores Dj, pero esta ac-
cin no se correlaciona con su actividad antipsictica. En particular,
las butirofenonas son neurolpticos potentes, pero antagonistas dbi-
les de los receptores Dj.
Los receptores dopaminrgicos tipo D2 (subtipos Dj, D3 y D4)
participan en la inhibicin presinptica y postsinptica. El receptor D2
es el subtipo predominante en el cerebro y est involucrado en la ma-
yora de las funciones conocidas de la dopamina. Los receptores D2 se
localizan en el sistema lmbico, que est relacionado con los estados
de nimo y la estabilidad emocional y tambin se hallan en los gan-
, dedor del 1% (es necesario realizar anlisis de sangre con regularidad
glios bsales, donde intervienen en el control del movimiento. Hay
muchos menos receptores D3 y D4 en el cerebro y se localizan princi-
palmente en las reas lmbicas, donde podran estar implicados en la
cognicin y las emociones.
Mecanismo de accin de los neurolpticos. La afinidad de los
neurolpticos por el receptor D2 se correlaciona estrechamente con su
potencia antipsictica, por lo cual se cree que el bloqueo de los recep-
tores D2 en el prosencfalo subyace a sus acciones teraputicas. La-
mentablemente, el bloqueo de los receptores D2 en los ganglios bsa-
les suele acarrear trastornos del movimiento. Varios neurolpticos, ade-
ms de bloquear los receptores D2, son antagonistas de los receptores
5HT2, y algunos consideran que esto podra reducir de una manera u
otra los trastornos del movimiento causados por el antagonismo D2.
Icacln qumica
Los frmacos que tienen actividad antipsictica presentan una am-
plia variedad de estructuras, pero todos poseen en comn la facultad
de bloquear los receptores dopaminrgicos.
Fenotiazinas
Las fenotiazinas se subdividen de acuerdo con el tipo de cadena
lateral unida al tomo de N del anillo de fenotiazina.
1 Cadena lateral de propilamina. Las fenotiazinas con una ca-
. La sulpirida es un bloqueador D2 muy especfico que se usa am-
dena lateral aliftica tienen una potencia relativamente baja y produ-
cen casi todos los efectos colaterales que se muestran en la figura. La
clorpromazina fue la primera fenotiazina utilizada en ia esquizofre-
nia y es de uso generalizado, aunque produce ms efectos adversos
que otros frmacos ms recientes. Es muy sedante y resulta particular-
mente til para tratar pacientes violentos. Los efectos adversos inclu-
yen reacciones de hipersensibidad como agranulocitosis, anemia he-
moltica, erupciones, ictericia colesttsica y fotosensibilidad.
2 Cadena lateral de piperidina. El principal frmaco de este gru-
. nes de depsito de accin prolongada para la terapia de mantenimien-
po es la tioridazina. La ventaja de este agente es que relativamente
rara vez se asocia con alteraciones del movimiento y no produce som-
nolencia residual problemtica. La actividad anlicolinrgica es nota-
ble y puede causar disfuncin sexual, incluida la eyaculacin retrgra-
da. En raras ocasiones, dosis altas pueden provocar degeneracin de la
los receptores autonmicos, y en consecuencia sus efectos colaterales
perifricos predominantes, depende de la clase qumica a la que per-
tenece (izquierda).
retina. La tioridazina puede causar arritmias ventriculares y es actual-
mente un frmaco de segunda eleccin.
3 Cadena lateral de piperazina. Los frmacos de este grupo in-
.
cluyen la flufenazina, la perfenazina y la trifluoperazina. Son me-
nos sedantes y menos anticolinrgicos que la clorpromazina, pero es
particularmente probable que produzcan alteraciones del movimiento,
especialmente en los ancianos.
Otras clases de sustancias qumicas
Butirofenonas. El haloperidol tiene poca accin anticolinrgica y
es menos sedante e hipotensor que la clorpromazina. Sin embargo,
conlleva una alta incidencia de alteraciones de! movimiento.
Frmacos atpleos. Se denominan as porque se asocian con una
menor incidencia de alteraciones del movimiento y son mejor tolera-
dos que otros antipsicticos.
Algunos consideran a la clozapina como el nico neurolpdco ver-
daderamente atpico debido a que a veces resulta ser eficaz en pacien-
tes refractarios a otros agentes neurolpticos. La clozapina se limita a
este grupo de pacientes refractarios ya que causa neutropenia en cerca
del 3% de los pacientes y agranulocitosis potencialmente letal en alre-
para controlar los glbulos blancos). La clozapina puede resultar at-
pica debido a que en dosis clnicas eficaces bloquea los receptores D4
(que se encuentran principalmente en las reas lmbicas) y produce
relativamente poco efecto sobre los receptores D2 del cuerpo estriado.
Sin embargo, un antagonista D4 especfico carece por completo de
actividad antipsictica. La clozapina bloquea muchos otros receptores
(centro), entre ellos los receptores muscarnicos y los 5HT2. Como los
frmacos antimuscarnicos abortan las alteraciones del movimiento in-
ducidas por los neurolpticos, es posible que el bloqueo de los recep-
tores muscarnicos explique la accin atpica de la clozapina. Sin em-
bargo, la tioridazina, que tambin tiene una gran afinidad por los re-
ceptores muscarnicos, puede producir efectos extrapiramidales con
dosis altas. Otra posibilidad es que la accin atpica de la clozapina se
deba a su potente bloqueo de los receptores 5HT2- Esta idea es respal-
dada por un ensayo clnico inicial en el que la ritanserina (un antago-
nista 5HT2) redujo aparentemente los trastornos del movimiento cau-
sados por los neurolpticos clsicos.
La risperidona es un frmaco ms reciente, no sedante y sin accio-
nes andcolinrgicas ni bloqueadoras a. Bloquea los receptores 5HT2,
pero es un antagonista ms potente que la clozapina de los receptores
D2. En dosis bajas, no produce efectos extrapiramidales, aunque esta
ventaja se pierde con dosis ms altas.
pliamente debido a su escaso riesgo de efectos extrapiramidales y por-
que, a pesar de ser bastante sedante, puede ser bien tolerada. Se ha
sugerido que la sulpirida tiene mayor afinidad por los receptores D2
mesolmbicos que por los receptores Di del estriado.
Preparados de accin prolongada
Los pacientes esquizofrnicos estn siendo "reintegrados a la co-
cada vez ms. Esto ha llevado al uso creciente de inyeccio-
"
munidad
to. Las inyecciones oleosas de los derivados decanoato deflupentixol,
haloperdol, risperidona y flufenazina pueden administrarse median-
te inyeccin intramuscular profunda con intervalos de una a cuatro
semanas, pero estos preparados aumentan la incidencia de alteraciones
del movimiento.
28. Frmacos utilizados en los trastornos afectivos: antidepresivos
www.el12cirujano.blogspot.com

Inhibidores de la Terminacin Inhibidores de la

recaptacin de noradrenrgica monoaminooxidasa
noreplnefrina o 5HT (IMAO)
Metabolitos.;!
TRICCLICOS SELECTIVOS
REVERSIBLES
Amitriptilina* 1
Mitocondria o DE LA MAOA
Imipramina J Moclobemida
Dosulepina*
Lofepramina NEt IRREVERSIBLES
OTROS Fenelzina
Nefazodona vescula Isocarboxazida
Venlafaxina

Inhibidores especficos
Liberacin
de la recaptacin de
serotonina

I
+
2
Fluoxetina I V Inhibicin de la
liberacin por En las ratas, el \-
Citalopram Recaptacion
retroalimentacln tratamiento crnico
Liberacin
altera la sensibilidad
de fos receptores
Antidepresivos NE
atpleos 4 P-
(no bloquean 1 j
Visin borrosa
la recaptacin 11

de aminas) -
I>
Boca seca
Menos > < 1 Regulacin Estreimiento
Mirtazapina* Mximo de receptores? Dificultad para
Trazodona* /a miccin
-

I fctoBloqueo M,Jscarinicos > Efectos de tipo atropina y, '---... i' '.

*
Propiedades sedantes de j Hipotensin postura!
receptoreslAdrenorreceptores a-i Taquicardia

Los trastornos afectivos se caracterizan por perturbaciones anmi-
cas asociadas con alteraciones de la conducta, ]a energa, el apetito, el
sueo y el peso. Los extremos van desde el estado de intensa excita-
cin y elacin (mana) hasta los estados depresivos profundos. En ia
depresin, que es mucho ms comn que la mana, la persona experi-
menta una tristeza e infelicidad persistentes. La depresin es frecuente
y, aunque puede llevar a las personas al suicidio, en general el prons-
tico es bueno.
La mayora de los frmacos utilizados en el tratamiento de la de-
presin inhiben la recaptacin de la noreplnefrina (NE) o de la seroto-
nina (5HT) (izquierda, arriba). Los tricclicos son los frmacos de ms
presivo es que el beneficio no se manifiesta hasta despus de transcu-
rridas 2 a 3 semanas. Se desconoce la causa de esto, pero es posible
que est relacionada con cambios graduales de la sensibilidad de los
receptores 5HT o de los adrenorreceptores centrales U . l). Cerca del
70% de los pacientes responden satisfactoriamente al tratamiento con
frmacos antidepresivos, pero en casos de depresin profunda o re-
fractaria puede ser necesario agregar terapia electroconvulsiva (TEC).
En pacientes que no responden a un nico frmaco o a la TEC, algu-
nos mdicos combinan tricclicos con IMAO o litio, pero pueden pre-
sentarse interacciones peligrosas con estas combinaciones. Despus
de obtener respuesta los frmacos antidepresivos deben administrarse
,

larga data con probada eficacia, pero a menudo son sedantes y tienen
efectos colaterales autonmicos ([ [) que pueden limitar su uso. Los
tricclicos son los ms peligrosos en casos de sobredosis, principal-
mente porque son cardiotxicos, aunque tambin son habituales las
convulsiones. Los inhibidores selectivos de la recaptacin de sero-
tonina (1SRS) son frmacos ms recientes que tienen un amplio mar-
gen de seguridad y un espectro diferente de efectos colaterales (prin-
cipalmente gastrointestinales). Los inhibidores de ia monoamino-
oxidasa (IMAO, derecha, arriba) se utilizan con menos frecuencia que
otros antidepresivos debido a que presentan peligrosas interacciones
con algunos alumentos y frmacos. Sin embargo, la reciente aparicin
de inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa tipo A (IRMA o
RIMA) (derecha, arriba) ha determinado cierto aumento del uso de
"
este tipo de frmacos. Algunos antidepresivos atpicos no son
"
en forma continua durante 4 a 6 meses porque esto reduce la inciden-
cia de recidivas. La suspensin abrupta de la medicacin antidepresiva,
especialmente con IMAO, puede producir nuseas, vmitos, angustia,
ansiedad y agitacin motora.
Se desconocen la causa de la depresin y los mecanismos de accin
de los antidepresivos. La teora dlas monoaminas se bas en !a idea
de que la depresin es resultado de una disminucin de la actividad de
los sistemas noradrenrgico o serotoninrgico centrales. Hay varios
problemas con esta teora, pero no ha sido reemplazada por otra mejor.
Ms recientemente, el inters se ha centrado en e mecanismo de ac-
cin de los antidepresivos.
En la mana y en los trastornos afectivos bipolares (en los que la
mana alterna con depresin), el litio tiene una accin estabilizante del

IMAO y no inhiben la recaptacin de aminas (izquierda, abajo).
Todos los antidepresivos pueden provocar convulsiones y ningn
frmaco en particular es inocuo para los pacientes epilpticos depresi-
vos. Una notable caracterstica del tratamiento farmacolgico antide-
nimo. Las sales de litio poseen un bajo cociente entre la dosis tera-
putica y la txica y son habituales los efectos adversos- La carbama-
xepina y el valproato tambin tienen propiedades estabilizantes del
nimo y pueden utilizarse en pacientes que no responden al litio o que
presentan intolerancia a l.
Teora monoaminrgica de la depresin
La reserpina, que causa deplecin de )a norepinefrina y )a seroto-
nina cerebrales, a menudo provoca depresin. Por el contrario los tri-
, vos que inhiben la recaptacin de 5HT y de norepinefrina, pero care-
cclicos y los agentes emparentados bloquean la recaptacin de nor-
epinefrina o serotonina, y los 1MAO aumentan su concentracin en ei
cerebro. Ambas acciones aumentan la cantidad de norepinefrina o se-
rotonina disponible en el espacio sinptico. Estos efectos farmacol-
gicos indican que la depresin puede estar asociada con una cada de
la funcin serotoninrgica o noradrenrgica cerebral, pero ha resulta-
do difcil hallar los defectos esperados en los sistemas noradrenrgico
y serotoninrgico en pacientes depresivos. Hay varios interrogantes
no resueltos en la teora motioaminrgica de la depresin. En particu-
lar, es difcil entender por qu si los frmacos tricccos bloquean la
, dantes. La mirtazapina tiene una actividad bloqueadora de los adreno-
recaptacin de norepinefrina/serotonina con rapidez, se requieren va-
rias semanas de administracin para lograr un efecto antidepresivo.
Adems, algunos frmacos son antidepresivos pero no afectan la cap-
tacin de aminas (p. ej. la trazodona), mientras que la cocana blo-
,
quea la captacin pero no es un antidepresivo.
Mecanismo de accin de los antidepresivos
Se sabe poco sobre los mecanismos implicados en la accin anti-
depresiva. Se cree que ios ISRS producen un aumento de la serotonina
extracelular que activa inicialmente autorreceptores, accin que inhi-
be la liberacin de serotonina y reduce su nivel extracelular a los valo-
res previos. Empero con el tratamiento crnico los autorreceptores
, contienen tiramina (p. ej., queso, embutidos, bebidas alcohlicas), que
inhibitorios se desensibilizan y se registra entonces un aumento soste-
nido de la liberacin de serotonina en el prosenccfalo que da lugar a
los efectos teraputicos. Los frmacos que inhiben la recaptacin de
norepinefrina quizs acten de modo indirecto, ya sea estimulando las
neuronas serotoninrgicas (que reciben una aferencia noradrenrgica
excitatoria) o desensibilizando los receptores ao presinpticos inhibi-
torios en el prosencfalo. Adems de los adrenorreceptores o , la ad-
ministracin crnica de antidepresivos a roedores tambin disminuye
gradualmente la sensibilidad de los receptores 5HT2 y adrenrgicos Pl
centrales, pero el significado de estos cambios se desconoce. Tampoco
se sabe si los cambios de la sensibilidad de los receptores intervienen
en la accin antidepresiva de los frmacos en los seres humanos, pero
el tratamiento antidepresivo crnico ha demostrado disminuir la sensi-
bilidad a la clonidina (agonista de los adrenorreceptores 2).
Frnacos que inhiben a captacin <le aminas
Los antidepresivos "tricclicos" son compuestos basados en las es-
tructuras anulares de la dibenzazepina (p. ej., la imipramina) y del
dibenzocicloheptadieno (p. ej., la amitriptlina). Ningn frmaco tri-
cclico en particular tiene una actividad antidepresiva superior a la de
los otros, y la eleccin del frmaco se determina por sus efectos cola-
terales ms aceptables o deseables. As frmacos con acciones sedan-
, como el efecto antimanaco puede demorar varios das en manifestar-
tes como la amitriptlina y la dosulepina son ms apropiados para
pacientes agitados y ansiosos, y, si se los administra a la hora de acos-
tarse, tambin ejercern un efecto hipntico. Los antidepresivos tric- binacin con tricclicos en pacientes refractarios. Se absorbe rpida-
clicos tienen una estructura semejante a la de las fenotiazinas y similar
accin bloqueadora de los receptores colinrgicos muscarnicos, de
los adrenorreceptores a y de los receptores de histamina. Estas accio-
nes con frecuencia producen sequedad bucal, visin borrosa, estrei-
miento, retencin urinaria, taquicardia e hipotensin postural. En ca-
sos de sobredosis, la actividad anticolinrgica de los tricclicos y su
accin similar a la de la quinidina sobre el corazn pueden producir
arritmias y muerte sbita. Estn contraindicados en pacientes con
enfermedad cardaca.
Los ISRS no tienen los efectos colaterales autonmicos problem-
ticos ni los efectos estimulantes del apetito de los tricclicos, pero po-
seen otros, como nuseas, vmitos, diarrea y estreimiento, entre los
ms comunes. Tambin pueden causar disfuncin sexual Ahora se .
aceptan en forma generalizada como frmacos de primera eleccin, en
especial en pacientes con problemas cardiovasculares o en aquellos en
que debe evitarse la sedacin o que no pueden tolerar los efectos anti-
colinrgicos de los tricclicos. Los ISRS no deben administrarse a pa-
cientes menores de 18 aos dado que pueden aumentar ei riesgo de
conducta suicida. La venlafaxina y la nefazodona son frmacos nue-
cen de las acciones bloqueadoras de los receptores propias de los tric-
clicos. Sus efectos adversos son similares a los de los ISRS, aunque la
nefazodona rara vez causa disfuncin sexual.
Antidepresivos lpicos
Estos frmacos tienen poca o nula actividad sobre la recaptacin de
aminas. Por lo general producen menos efectos colaterales autonmi-
cos y, como son menos cardiotxicos, son menos peligrosos en caso
de sobredosis. La mirtazapina y la trazodona son antidepresivos se-
rreceptores 0.2 y, al bloquear los autorreceptores ai inhibitorios en las
terminaciones nerviosas noradrenrgicas centrales, puede aumentar la
cantidad de norepinefrina en el espacio sinptico.
Inhibidores de a monoamlnooxidaaa
Los IMAO ms antiguos (p. ej., la fenelzina) son inhibidores no
selectivos irreversibles de la monoaminooxidasa. Se usan rara vez en
la actualidad a causa de sus efectos adversos (hipotensin postural,
vrtigo, efectos anticolinrgicos y dao heptico) y sus interacciones
con las aminas simpaticomimticas (p. ej., efedrina, a menudo presen-
te en preparados antitusivos y descongestivos) o con alimentos que
pueden producir hipertensin grave. La tiramina ingerida es metaboli-
zada normalmente por la monoaminooxidasa en la pared intestinal y
el hgado, pero cuando ia enzima es inhibida, la tiramina llega a la
circulacin y produce la liberacin de norepinefrina de las terminacio-
nes nerviosas simpticas (accin simpaticomimtica indirecta). Los
IMAO no son especficos y reducen el metabolismo de los barbituri-
cos, los analgsicos opioides y e! alcohol. La petidina es especialmen-
te peligrosa en pacientes medicados con IMAO ya que causa, por un
mecanismo desconocido, hiperpirexia, hipotensin y coma. La moco-
bemida es un inhibidor reversible que inhibe de manera selectiva la
monoaminooxidasa A (cf. selegilina, cap. 26). Es bien tolerada y sus
efectos colaterales principales consisten en vrtigo, insomnio y nu-
seas. La moclobemida interacta con los mismos frmacos que otros
IMAO, pero, como es reversible, los efectos de la interaccin dismi-
nuyen con rapidez cuando se la suspende. La moclobemida es un fr-
maco de segunda lnea utilizado en la depresin despus de los tric-
clicos y los ISRS.
L it o
.
El litio se utiliza para la profilaxis de la enfermedad maniacodepre-
siva. Tambin se lo emplea en el tratamiento de la mana aguda, pero
se, habitualmente se prefiere un frmaco antipsictico para pacientes
con trastornos agudos. El litio se utiliza como antdepresivo en com-
mente en el intestino. Las dosis teraputica y txica son similares, pol -
lo que las concentraciones sricas de litio deben medirse con regulari-
dad (margen teraputico 0,4-1,0 mmol/L). Los efectos adversos com-
prenden nuseas, vmitos, anorexia, diarrea, temblor de manos, poli-
dipsia y poliuria (algunos pacientes desarrollan diabetes inspida ne-
frgena), hipotiroidismo y aumento de peso. Los signos de intoxica-
cin con litio consisten en somnolencia, ataxia y confusin, y con
niveles plasmticos superiores a 2-3 mmol/L pueden sobrevenir con-
vulsiones potencialmente letales y coma.
Mecanismo de accin- Se desconoce, pero probablemente impli-
que interacciones con los sistemas de segundos mensajeros. En parti-
cular, el litio en concentraciones inferiores a 1 mmol/L bloquea la va
del fosfatidiiinositol (PI) en el punto donde el inositol-l-fosfato es
hidrolizado a inosito!. Esto produce deplecin del PIP2 en la membra-
na (vase cap. 1) y puede reducir las acciones de los transmisores que
actan sobre ios receptores que utilizan inositol-l,4,5-trisfosfato/di-
acilglicerol (IP3/DG) como segundos mensajeros.
29. Analgsicos opioides
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Pptidos Analgsicos
endgenos OPIOIDES f
opioides

Endorflnas FUERTES
r Dinorfinas
Morfina
Sustancia gris Encefalinas
periacueductal Diamorfina (herona)
o +
Fenazocina
"

o Dextromoramida
Receptores Metadona
0) de opioides -
E
Petidina
J -<
Ncleo nnagno _
Buprenorfina*
o del rafe
Fentanilo
Neuronas
encefalinrgicas MODERADOS/DBILES
CL Codena
Locus
~

Dihidrocodena
coeruleus
.
r

"

c;. O Dextropropoxifeno
: r
/ I

Serotom- Neurona
Agonista parcial
aferente
Norepinefrina \ na (5HT)
primaria

A Suaiancia P
Gltrtamato
\ X T-
\ Receptor
Neurona de opioides
de relevo

Nocicepores C polimodales
Mecanorreceptores A5
Asta dorsal de la
Proyeccin a neuronas mdula espinal
de relevo principalmente
en el tlamo

El dao de los tejidos provoca la liberacin de sustancias qumicas acta como antagonista de la depresin respiratoria la que puede tor-
,

(p. ej., bradicinina, prostaglandinas, adenosintrifosfato [ATP], proto-
nes) que estimulan los receptores del dolor (abajo, derecha) e inician
una descarga nerviosa en las fibras aferentes primarias que hacen si-
napsis en las lminas I y 11 del asta dorsal de la mdula espinal
neuronas de relevo (@) del asta dorsal transmiten la informacin do-
lorosa a la corteza sensitiva a travs de las neuronas talmicas Poco se
.
sabe sobre las sustancias transmisoras utilizadas en las vas ascenden-
tes del dolor, pero las fibras aferentes primarias liberan glutamato y
narse en un problema cuando se lo suprime, por ejemplo, con un anes-
tsico local. Los opioides a menudo causan nuseas y vmitos y puede
ser necesario administrar antiemticos. Los efectos sobre los plexos
.
Las nerviosos del intestino, que tambin poseen pptidos opioides y sus
receptores, determinan estreimiento, por lo que suelen requerirse
laxantes (cap. 13). El tratamiento continuo con analgsicos opioides
genera tolerancia y dependencia en adictos. Empero, en pacientes
terminales el constante aumento de la dosis de morfina no es autom-
,

pptidos (p. ej., sustancia P, pptido relacionado con el gen de !a calci- tico y, cuando se produce, es ms probable que se deba al progresivo
tonina) (parte inferior de la figura). El dolor neuroptico (lancinante , aumento del dolor que a la tolerancia. De modo similar, en el contexto
quemante) es causado por el dao de las neuronas de la va del dolor y clnico, la dependencia carece de importancia. Por desgracia la exce- ,

a menudo no responde a los opioides. siva precaucin con el uso de analgsicos opioides a menudo lleva a
La actividad de las neuronas de relevo del asta dorsal es modulada un control innecesariamente insuficiente del dolor de ios pacientes .

por varias aferencias inhibitorias. Estas incluyen mtemeuronas loca- Algunos analgsicos como la codena y la dihidrocodena, son
,

les que liberan pptidos opioides (principalmente dinorfina) y fibras
descendentes encefalinrgicas, noradrenrgicas y serotoninrgicay
que se originan en el tronco cerebral (arriba, izquierda) y que son ellas
mismas activadas por ios pptidos opioides. De ese modo ,
la libera-
cin de pptidos opioides tanto en el tronco cerebral como en la mdu-
la espinal puede reducir la actividad de las neuronas de relevo del asa
dorsal y producir anaJgesia. Los efectos de los pptidos opioides son
mediados por receptores de opioides especficos.
Los analgsicos opioides (derecha) son frmacos que remedan a
los pptidos opioides endgenos al producir una prolongada activa-
cin de los receptores de opioides (generalmente receptores )i) Esto
provoca analgesia, depresin respiratoria, euforia y sedacin. El dolor
RA
menos potentes que la morfina y no pueden administrarse en dosis
, equianalgsicas debido a que se presentan efectos adversos. Como con-
secuencia de esta restriccin en la dosis, es menos probable que en la
prctica produzcan depresin respiratoria y dependencia. Son tiles
para controlar el dolor leve a moderado.
La naloxona es un antagonista especfico de los receptores de opioi-
des y revierte la depresin respiratoria causada por los agentes del tipo
de la morfina. Tambin precipita un sndrome de abstinencia cuando
se ha desarrollado dependencia. Puede bloquear a veces parcialmente
la analgesia por electroacupuntura, la analgesia inducida por estimu-
.
lacin nerviosa transcutnea y los efectos placebo, lo cual sugiere la
participacin de pptidos opioides endgenos.
 Los opioides se definen como compuestos cuyos efectos son
antagonizados por la naloxona. Hay tres familias de pptidos opioi-
des, que derivan de grandes molculas precursoras, codificadas por
genes separados. La proopiomelanocortina (POMC) da lugar al ppti-
do opioide j3-endorfina y a una cantidad de otros pptidos no opioides,
entre ellos la hormona adrenocorticotrfica (ACTH). La proencefali-
na da lugar a la leuencefalina y a fa metencefalina. La prodinorfina da
origen a varios pptidos opioides que contienen leuencefalina en su
terminal amino (p. ej.( dinorfma A). Los pptidos derivados de estas
tres molculas precursoras muestran una distribucin anatmica dife-
rente en el sistema nervioso central y una afinidad variable por ios
distintos tipos de receptores de opioides. No est clara la funcin pre-
cisa de estos pptidos opioides en el cerebro ni en otros lugares.
Los receptores de opioides se distribuyen ampliamente en todo el
sistema nervioso central y han sido clasificados en tres tipos principa-
les. Los receptores \x se concentran principalmente en las reas cere-
brales relacionadas con la nocicepcin y son los receptores con los
cuales interactan la mayora de los analgsicos opioides para produ-
cir analgesia (los ratones transgnicos que carecen de receptores |J. no
responden a la morfina). Los receptores 5 y k manifiestan selectividad
por las encefalinas y por las dinorfinas, respectivamente. La activa-
cin de los receptores k tambin produce analgesia, pero, a diferencia
de los agonistas ji (p. ej. morfina), que producen euforia, los agonis-
, la morfina. Se la utiliza por va oral para el tratamiento de manteni-
tas k (p. ej., penazocina, nalbufina) se asocian con disforia. Algunos
analgsicos opioides (p. ey, pentazocin) producen efectos estimulan-
tes y psicotomimticos al actuar sobre los receptores o (la fnciclidina,
un frmaco psicotomimtico, se une a estos receptores). Como estos
efectos no son bloqueados por la naloxona, los receptores O no son
receptores de opioides. Los pptidos opioides ejercen acciones inhibi-
torias sobre las sinapsis del sistema nervioso central y del intestino.
Los receptores de opioides estn acoplados a protenas G que abren
los canales de K+ (lo que produce hiperpolarizacin) y cierran los ca-
nales de Ca2+ (lo cual inhibe la liberacin de transmisores). Los efec-
tos excitatorios de los opioides, por ejemplo, a nivel de protuberancia/
mesencfalo, son indirectos y resultan de la inhibicin de la liberacin
de cido 7-amijiobutrico (GABA).
Analgsicos oploicis fuertes
Se utilizan particularmente en el tratamiento del dolor difuso, sin
localizacin precisa (visceral). El dolor somtico est bien definido y
puede aliviarse con un analgsico opioide dbil o con un antiinflama-
torio no esteroideo (AINE) (cap. 32). La morfina por va parenteral
es de uso generalizado para el tratamiento del dolor intenso y la mor-
,
fina por va oral es el frmaco de eleccin en la atencin de los pa- embargo, son menos atractivos para los adictos porque no ofrecen un
cientes terminales.
La morfina y otros analgsicos opioides producen una variedad de
efectos centrales que abarcan analgesia, euforia, sedacin, depresin
respiratoria, depresin del centro vasomotor (que causa hipotensin
postura!), miosis debida a la estimulacin del ncleo de! III par (ex-
cepto la petidina que tiene una dbil actividad atropinosmil) y nu-
, (estreimiento, vmitos, sedacin) limitan la dosis posible a niveles
seas y vmitos por estimulacin de la zona quimiorreceptora gatillo.
Tambin producen supresin de la tos, pero esto no se relaciona con su
actividad opioide. Pueden presentarse efectos perifricos tales como
estreimiento, espasmo biliar y constriccin det esfnter de Oddi. La
morfina puede producir liberacin de histamina con vasodilatacin y
prurito. La morfina se metaboliza en el hgado por conjugacin con el
cido glucurnico a la forma morfina-3-glucurnido, que es inactiva,
y morfina-6-glucurnido, que es un analgsico ms potente que la mor-
fina misma, especialmente cuando se administra por va intrateca! .
Con la administracin continua sobreviene tolerancia (es decir, una
menor respuesta) a muchos de los efectos de los analgsicos opioides.
La miosis y el estreimiento son efectos para los que se desarrolla
poca tolerancia.
La dependencia tanto fsica como psicolgica de los analgsicos
opioides se desarrolla gradualmente, y la repentina suspensin del tra-
tamiento precipita un sndrome de abstinencia (cap. 31).
La diamorfina (herona, diacetilmorfina) es ms liposoluble que la
morfina y por lo tanto tiene un comienzo de accin ms rpido cuando
se administra por inyeccin. Los mayores niveles pico producen ms
sedacin que los causados por a morfina. Es cada vez ms frecuente
el uso de pequeas dosis epidurales de diamorfina para controlar el
dolor intenso.
La fenazocina es un frmaco muy potente que se usa en el dolor
intenso.
La dextromoramida posee una accin de breve duracin (2-4 ho-
ras) y puede administrarse por va oral o sublingual antes de realizar
un procedimiento doloroso.
El fentanilo (cap. 23) puede administrarse por va transdrraica en
pacientes con dolor estabilizado crnico, en especial si los opioides
orales causan nuseas o vmitos intratables. Los parches no son apro-
piados para tratar el dolor agudo.
La metadona tiene una accin prolongada y es menos sedante que
miento de adictos a la herona o a la morfina, en quienes evita el
"
via-
je" de los frmacos intravenosos (vase tambin cap. 31).
La petidina tiene un rpido comienzo de accin pero la corta du-
,
racin de esta (3 horas) la hace inapropiada para el control del dolor
prolongado. Se metaboliza en el hgado y en altas dosis puede acumu-
larse un metabolito txico (uorpetidina) que provoca convulsiones. La
petidina interacta seriamente con los inhibidores de la monoamino-
oxidasa (IMAO, cap. 28) y produce delirio, hiperpirexia y convulsio-
nes o depresin respiratoria.
La buprenorfina es un agonista parcial de los receptores |U.. Tiene
un comienzo de accin lento, pero es un analgsico eficaz cuando se
administra por va sublingual. La duracin de su accin es mucho ms
larga (6-8 horas) que la de la morfina pero puede provocar vmitos
,
prolongados. La depresin respiratoria es rara, pero, si se presenta, es
difcil de revertir con naloxona debido a que la buprenorfina se disocia
muy lentamente de los receptores.
Analgsicos opioides dbiles
Los analgsicos opioides dbiles se utilizan en el dolor "leve a
"
moderado Pueden producir dependencia y ser objeto de abuso. Sin
.
buen "viaje".
La codena (metilmorfina) se absorbe bien por va oral, pero tiene
una muy baja afinidad por los receptores de opioides. Cerca del 10%
del frmaco es desmetilado en el hgado a morfina, la cual es respon-
sable de os efectos analgsicos de la codena. Los efectos colaterales
que producen mucho menos analgesia que la morfina. La codena tam-
bin se emplea como agente antitusivo y antidianeico.
E dextropropoxifeno tiene aproximadamente la mitad de la po-
tencia de la codena, pero acciones similares en dosis equianalgsicas.
A menudo se o administra en combinaciones fijas con aspirina o pa-
racetamol (p. ej., coproxamol), pero hay pocas pruebas de que tales
combinaciones sean ms eficaces que los AINE solos. Las combina-
ciones con paracetamol son peligrosas en casos de sobredosis porque
el dextropropoxifeno produce depresin respiratoria, mientras que el
paracetamol es hepatotxico.
 El centro del vmito se encuentra en la formacin reticular lateral
del bulbo raqudeo a nivel de !os ncleos olivares. Recibe aferencias
de:
1
La corteza lmbica. Se presume que estas aferencias son res-
.
ponsables de las nuseas asociadas con los olores y las imgenes des-
agradables. Las aferencias corticales tambin participan en e reflejo
de vmito condicionado que puede presentarse cuando los pacientes
ven o huelen los frmacos citoxicos que estn por recibir.
2 . La ZQG.
3 .
El ncleo del tracto solitario. Estas aferencias completan el arco
del reflejo nauseoso (es decir el reflejo producido al introducir los
, dictoria (falta de concordancia entre las seales provenientes de los
dedos en la boca).
4 .
La mdula espinal (fibras espinorreticulares). Intervienen en las
nuseas que acompaan a las lesiones fsicas.
5 El sistema vestibular. Estas aferencias participan en las nuseas
.
y los vmitos asociados con la enfermedad vestibular y la cinetosis.
No se conocen plenamente los transmisores involucrados en las
vas que se relacionan con la emesis. Sin embargo, la ZQG es rica en
receptores dopaminrgicos D2 y en receptores 5HT3. Las sinapsis co-
linrgicas e histaminrgicas participan en la transmisin desde el apa-
rato vestibular hasta el centro del vmito.
El centro del vmito emite proyecciones hacia el nervio vago y las
motoneuronas espinales que inervan los msculos abdominales. Es
responsable de coordinar los complejos sucesos que subycen a la eme-
sis. La peristalsis invertida transfiere los contenidos del intestino su-
perior al estmago. La glotis se cierra, se contiene la respiracin, el
esfago y sus esfnteres se relajan y, finalmente, los msculos abdomi-
nales se contraen y expulsan el contenido del estmago.
Vmitos inducidos por frmacos
Los frmacos citotxicos varan en su potencial emtico, pero al-
gunos, como el cispiatino, producen vmitos intensos en la mayora
de los pacientes. La accin emtica de estos frmacos parece involu-
crar la ZQG, y los antagonistas dopaminrgicos con frecuencia resul-
tan antiemticos eficaces. La proclorperazina es una fenotiazina que
ha sido ampliamente utilizada como tal. Es menos sedante que ia clor-
promazina, pero puede producir reacciones distnicas acentuadas (co-
rno todos los neurolpticos tpicos, cap. 27). La metodopramida es
un antagonista D2, pero tambin ejerce una accin procintica sobre el
intestino y aumenta la absorcin de muchos frmacos (cap. 13). Esto
puede representar una ventaja, por ejemplo, en la migraa, ya que se
incrementa la absorcin de los analgsicos. Los efectos adversos son
por jo general leves, pero pueden aparecer reacciones distnicas inten-
sas (ms comunes en los jvenes y tas mujeres). La domperidona es
similar a la metodopramida, pero no atraviesa la barrera hematoence-
flica y rara vez produce sedacin o efectos extrapiramidales. Los an-
tagonistas SHTj, como por ejemplo el ondansetrn, carecen de los
efectos adversos de los antagonistas de la dopamina, pero pueden pro-
ducir estreimiento o cefalea. Se ha demostrado en ensayos clnicos
que los vmitos intensos provocados por frmacos citotxicos de alto
poder emtico se controlan mejor con combinaciones de antiemticos
por va intravenosa, por ejemplo, metodopramida y dexametasona.
La combinacin de ondansetrn y dexametasona evita la emesis pro-
ducida por el cispiatino en la mayora de los pacientes. Se desconoce
por qu ia dexametasona acta como antiemtico.
Cinetosis
La cinetosis es muy comn y abarca los mareos provocados por
viajes en barco, avin o automvil. Se caracteriza por palidez, sudor
fro, nuseas y vmitos. Los sntomas y signos se manifiestan de modo
relativamente gradual, aunque a la larga culminan en vmitos o arca-
das, despus de lo cual suele haber una atenuacin temporaria del ma-
lestar. La exposicin continua al movimiento provocador (p. ej., de un
barco) lleva a una adaptacin protectora cada vez mayor, y al cabo de
cuatro das los sntomas desaparecen en la mayora de las personas. Se
cree que la cinetosis es una respuesta a informacin sensorial contra-
ojos y las del sistema vestibular). Poco se sabe sobre los mecanismos
neurolgicos implicados en la cinetosis, pero esta no se presenta des-
pus de la laberintectoma o la ablacin del cerebelo vestibular.
Los procedimientos que reducen el conflicto entre la informacin
visual/vestibular pueden resultar de ayuda. Por ejemplo, evitar los mo-
vimientos de la cabeza; si una persona se halla en la cubierta de un
barco, debe fijar la vista en el horizonte, pero si se encuentra dentro de
una cabina es mejor cerrar los ojos. La hiosdna es uno de los agentes
ms eficaces para reducir la incidencia de la cinetosis. Es un antago-
nista de los receptores muscarnicos y con frecuencia produce somno-
lencia, boca seca y visin borrosa. La dnarizina es un antihistamni-
co. Tiene una eficacia similar a la de la hioscina, pero produce menos
efectos colaterales. Debe administrarse dos horas antes de exponerse a
la estimulacin provocadora.
Enfermedad veslibuiar
E) laberinto genera informacin aferente constante hacia el tronco
cerebral. Cualquier proceso patolgico que altere el equilibrio de este
lono puede producir mareo (de cualquier grado desde ta sensacin de
liviandad de la cabeza hasta la imposibilidad de caminar o permanecer
de pie). El sntoma principal es el vrtigo, que es una falsa sensacin
de movimiento rotatorio, asociada con hiperactividad simptica, nu-
seas y vmitos.
Laberintitis aguda
La laberintitis aguda con frecuencia se presenta de manera abrupta
bajo la forma de vrtigo acompaado de nuseas y vmitos. A menu-
do se la considera un sndrome viral o posviral. La enfermedad de
Menire es consecuencia de un aumento de la presin en el laberinto
membranoso. El paciente sufre varios ataques de vrtigo intenso aso-
ciado con nuseas, vmitos, sordera y tinnitus, seguidos de largos pe-
rodos de remisin. Entre los ataques, la sordera y el tinnitus persisten
y empeoran en forma gradual. Los antiemticos que se utilizan en la
enfermedad del laberinto incluyen antihistamnicos (dnarizina, ci-
dizina) y fenotiazinas (prometazina, proclorperazina). La beta-
histina es un frmaco que se emplea especficamente en la enferme-
dad de Menire debido a que se supone que reduce la presin endo-
linftica.
Embarazo
Los antiemticos soto deberan utilizarse para los vmitos intrata-
bles dado que pueden entraar posible riesgo para el feto (aunque no
se lo ha definido con precisin). Algunos datos limitados sugieren que
la prometazina es inocua.
 31 Abuso de frmacos y dependencia de drogas
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A
-

Depresores Agotan el Estimulantes

generales transmisor
Terminacin liberable Cocana
Alcohol -- nerviosa
Ca2+ Anfetamina
Barbitricos
Hidrato de doral Dexanfetamina
Clometiazol Metilendioximet-
Canales de Ca2+1 anfetamina
("xtasis )
"

tenzodiazepmas TransiiEsor -i
-. rl.t...,.J U.,]...lWJ .- .-, a?W.

Opioides Aumento de
agonista inverso Regulacin - -~~ Alucingenos
endgeno? en menos de los
Herona LSD
receptores 5HT2
(diamorfina) Psilocina
Morfina
Mescalina
Petidina Aumento de '' s
.
-

actividad de la V | Dimetiltript
Dimetiltriptamina
"
'

Otros
_

adenilato-ciclasa (DMT)
_
, J.A' !,
Enzima
i
Otras drogas
Segundo I Nicotina
mensajero
Cannabis

La relacin entre la sociedad y las sustancias que actan sobre la No existe una clara comprensin de los mecanismos que subyacen
mente denota una coexistencia problemtica y cambiante. Por ejem- a ia dependencia y la tolerancia a las drogas. En genera! la adminis- ,

plo, en la actualidad existe gran preocupacin popular por el uso ilci- tracin crnica induce cambios adaptativos homeostticos en el cere-
to de los opioides pero en el siglo xix el ludano, una solucin alco-
, bro que operan oponindose a la accin de la droga. La abstinencia
hlica de opio, era una medicacin dorostica de uso comn y de fcil produce un rebote de la excitabilidad central- Por consiguiente, la sus-
acceso. La sociedad solo acepta hoy da el alcohol y la nicotina (el pensin de los depresores (p. ej., alcohol, barbitricos) puede derivar
tabaco) como drogas psicoactivas legales aunque su abuso es respon- , en convulsiones, mientras que la suspensin de drogas excitantes (p.
sable de una considerable morbilidad y mortalidad. El tabaquismo es , ej. anfetaminas) puede provocar depresin.
,

con mucho, la drogodependencia ms comn en el Reino Unido y
produce 120.000 muertes por ao en Gran Bretaa; es la principal
causa de muerte prematura evitable.
La expresin abuso de drogas se aplica a cualquier consumo de
drogas que dae o amenace con daar la salud fsica o mental de un
individuo o de otros individuos, o que sea ilegal. Por tanto, el abuso de
drogas incluye el alcohol y la nicotina y la sobreprescripcin delet-
rea de frmacos (p. ej., benzodiazepinas, estimulantes) as como el
ms obvio consumo de drogas ilcitas.
Drogodependencia es un trmino que se emplea cuando una per-
sona tiene compulsin por consumir una droga para experimentar sus
efectos psquicos y a veces para evitar el malestar de los sntomas de
Se han descrito muchos cambios neuroadaptativos en el cerebro
despus de la administracin crnica de una droga. Comprenden au-
mento de los canales de Ca2+ (arriba, izquierda), deplecin del trans-
misor (arriba, derecha), regulacin en menos de los receptores (al me-
dio, derecha), cambios de los segundos mensajeros (abajo, izquierda)
y sntesis de un agonista inverso (al medio, izquierda).
Se desconocen los circuitos cerebrales que estn involucrados en la
, dependencia a las drogas. Sin embargo, pruebas experimentales reali-
zadas en animales demuestran que un circuito importante es la va
dopaminrgica desde el rea tegmentai ventral que se proyecta al n-
cleo accumbens y a la corteza prefrontal. Con el uso de tcnicas de
microdilisis que permiten medir la li beracin de transmisores en reas
,

abstinencia. del cerebro definidas se ha demostrado que muchas drogas que gene-
,

La probabilidad de que el abuso de drogas conduzca a dependencia ran dependencia (p. ej., estimulantes, opioides, nicotina, alcohol) au-
depende de varios factores tales como el tipo de droga, la va de ad-
, mentan la liberacin de dopamina en el ncleo accumbens o en la
ministracin, el esquema de consumo de la droga y el individuo. Los corteza frontal. Algunas (p. ej., anfetamina, cocana) actan sobre las
sistemas de administracin rpida (inyeccin intravenosa inhalacin , terminaciones nerviosas, mientras que los opioides incrementan la li-
de cocana o herona) aumentan el potencial de dependencia. Las in- beracin de dopamina al inhibir aferencias gabargicas sobre las neu-
yecciones intravenosas encierran peligros concomitantes de infeccin ronas dopaminrgicas. Los animales se autoadministran cocana y
(sida, hepatitis septicemia, etc.). ,
" "

opioides en el ncleo accumbens, y el placer que esto les causa re-

La drogodependencia a menudo se asocia con tolerancia un fen-
meno que puede aparecer con la administracin crnica de una droga
Se caracteriza por la necesidad de aumentar progresivamente la dosis
, fuerza la autoadministracin. Un sistema de recompensa similar po-
.
dra estar involucrado en ia dependencia a las drogas en los seres hu-
manos. Existen algunos indicios a partir de experimentos con tomo-
,

para producir ei efecto original. La tolerancia puede deberse en parte a grafa de emisin de positrones (PET), de que el abuso de drogas po-
un mayor metabolismo de la droga (tolerancia farmacocintica) pero , dra estar asociado con una disminucin de los receptores dopaminr-
se genera principalmente por cambios neuroadaptativos del cerebro gicos D2 en el cerebro.
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.
Esrimuiantes centrales
Las drogas del tipo de la anfetamina administradas por va oral
reducen el apetito, proporcionan una sensacin de mayor energa y
bienestar y mejoran el rendimiento fsico. Tambin tienen efectos sim-
paticomimticos perifricos (p. ej., hipertensin, taquicardia) y gene-
ran insomnio. Estas drogas producen liberacin de dopamina y nor-
epinefrina de las terminaciones nerviosas, aunque sus efectos sobre el
comportamiento son causados principalmente por la liberacin de do-
pamina. La cocana bloquea la recaptacin de dopamina por las termi-
naciones nerviosas y tiene efectos muy similares a los de la anfetami-
" "
na. El clorhidrato de cocana habitualmente se aspira por la nariz,
" "
pero la base libre ( crack ) que es ms voltil, se puede fumar, por lo
, aspectos se parecen a los de un mal viaje del LSD.
cual se absorbe con mayor rapidez a travs de los pulmones y produce
"
una repentina y breve sensacin de euforia ( pico orgsmico ) Un
"
.
pico orgsmico similar se logra con anfetaminas administradas por va
intravenosa, y los adictos no pueden diferenciarlas. Los estimulantes
son muy adictivos y psiootxicos. La administracin reiterada puede
producir un estado que semeja un ataque agudo de esquizofrenia.
La metilendioximeanfetamina (MDMA, "xtasis") tiene propie-
dades mixtas estimulantes y alucingenas; esta ltima accin quiz se
deba a la liberacin de 5-hidroxitriptamina (5HT). La MDMA es de
" "
abuso generalizado como droga recreativa pero en ocasiones pro-
,
dujo hipertermia aguda letal. Existen indicios crecientes de que el uso
a largo plazo de MDMA destruye las terminaciones nerviosas 5HT y
aumenta el riesgo de trastornos psiquitricos.
Opio (des
La diamorfina (herona) y otros opioides tienen un alto potencial
de abuso y dependencia debido a la intensa sensacin de euforia que
producen cuando se los inyecta por va intravenosa. La tolerancia se
desarrolla con rapidez en los adictos y la abrupta suspensin de ios
opioides provoca un ansia urgente por consumir la droga, junto con un
sndrome de abstinencia que se caracteriza por bostezos sudacin,
, mens, en los cuales el sujeto est agitado y confundido y puede tener
piel de gallina, temblor, irritabilidad, anorexia, nuseas y vmitos. La
sustitucin por drogas de mayor duracin de accin por va oral (me-
tadona o buprenorfina) reduce los perjuicios de la adiccin a la he-
rona (p. ej., infeccin, criminalidad) y puede servir como etapa de
desintoxicacin mediante una gradual disminucin de la dosis. El m-
todo de desintoxicacin no sustitutivo usual consiste en la administra-
cin de lofexidina, un agonista Oh de accin central que puede supri-
mir algunos componentes del sndrome de abstinencia, en especial las
nuseas, los vmitos y la diarrea. La naltrexona, un antagonista de
los opioides activo por va oral, impide la accin eufrica de estos y es
suministrada diariamente a ex adictos con el objeto de prevenir las
reincidencias.
Se desconocen los mecanismos que subyacen a la dependencia y la
tolerancia a los opioides. La administracin crnica no afecta los re-
ceptores de opioides, pero pueden ser importantes los cambios en los
segundos mensajeros; por ejemplo, en e locus coeruleus la activa-
, seas y vmitos que se observan en sujetos no tolerantes. La toxicidad
cin de los receptores |X inhibe la actividad de la adenilato-ciclasa,
pero con la administracin crnica de los opioides a actividad de ia
enzima aumenta. La suspensin de los opioides inhibitorios produce
entonces una excesiva generacin de adenosimnonofosfato cclico
(cAMP) que quiz contribuya ai rebote (aumento) de la excitabilidad
neurona 1.
Alucingencs (p
La dietiiamida del cido lisrgico (LSD) y los frmacos emparen-
tados inducen estados lmite de percepcin alterada, experiencias sen-
soriales vividas e inusuales y sensaciones de xtasis. En ocasiones, el
LSD produce efectos no deseados, como angustia, delirios aterradores
" "
y alucinaciones. Por lo general, el mal viaje se desvanece, pero a
veces retorna ms tarde (recurrencia espontnea oflashhack).
Los sistemas serotoninrgicos pueden ser importantes en las accio-
nes de! LSD, el cual inhibe la descarga de as neuronas que contienen
5HT en los ncleos del rafe, probablemente al estimular los autorre-
ceptores inhibitorios 5HT2 en esas clulas. El LSD y sus derivados
generan tolerancia, que se asocia con regulacin en menos de los re-
ceptores 5HT2. Empero, no se presenta sndrome de abstineitcia.
Cannabis (marihuana, hachs). El principal componente activo
del cannabis es el A'-tctrahidrocannabinol (THC). El cannabis tiene
tanto acciones alucingenas como depresoras. Produce sensacin de
euforia, relajacin y bienestar. No es peligrosamente adictivo, pero
pueden desarrollarse por lo menos grados leves de dependencia. El
cannabis puede producir agudos efectos psicotxicos que en algunos
" "
Depresores generales
Las benzodiazepinas son frmacos de ms fcil acceso, y el tema-
zepam es una sustancia de abuso popular, sobre todo en los adictos a
los opiceos, que lo usan para sobrellevar la abstinencia.
El alcohol tiene efectos similares a los de los anestsicos genera-
les. Inhibe la entrada presinptica de Ca2+ (y por lo tanto la liberacin
del transmisor) y potencia la inhibicin mediada por el GABA. Se
desarrolla una considerable tolerancia al alcohol, pero no existe cono-
cimiento cabal de los mecanismos implicados. Los canales de Ca2+
presinpcos pueden aumentar su nmero, de modo que cuando se
suspende ia ingesta de alcohol la liberacin del transmisor es anormal-
mente alta y esto puede contribuir al sndrome de abstinencia.
El hbito crnico de beber en exceso genera dependencia fsica. En
el Reino Unido se internan aproximadamente 14.800 pacientes por
ao en hospitales psiquitricos a causa de a dependencia y !a psicosis
alcohlica; tambin son comunes el dao cerebral y la enfermedad
heptica que culmina en cirrosis.
Los sndromes de abstinencia fsica en los seres humanos van des-
de "resaca" hasta accesos epilpticos y episodios de delirium tre-
graves alucinaciones. En la abstinencia alcohlica puede ser necesario
administrar diazepam o rara vez, clometiazol, para prevenir las con-
,
vulsiones. La clonidina puede resultar til, pero no protege contra los
accesos. El mantenimiento de ia abstinencia puede verse reforzado
con la administracin diaria de acamprosato (mecanismo desconoci-
do) o disulfiram, frmaco que toma muy displaccntero el consumo de
alcohol porque provoca la acumulacin de acetaldehdo.
Tabaco
El tabaco (la nicotina) es una droga muy adictiva, responsable de
ms daos a la salud en el Reino Unido que todas las dems drogas
combinadas (incluido el alcohol). La nicotina aumenta el estado de
alerta, disminuye la irritabilidad y reduce el tono del msculo esquel-
tico (debido a que estimula las clulas de Renshaw). Tambin se desa-
rrolla tolerancia a ciertos efectos de la nicotina, en especial, a las nu-
del tabaco se debe a las numerosas sustancias qumicas que se en-
cuentran en el humo, algunas de las cuates son conocidos carcinge-
nos. Serias enfermedades asociadas con el tabaquismo crnico son el
cncer de pulmn, la cardiopata coronaria y la enfermedad vascular
perifrica. Fumar durante el embarazo reduce de manera significativa
el peso del recin nacido y aumenta la mortalidad perinatal.
La suspensin del tabaco produce un sndrome (que persiste por
dos a tres semanas) consistente en "deseo incontenible" de fumar, irri-
tabilidad, hambre y, a menudo, aumento de peso. Estos sntomas pue-
den reducirse mediante asesoramiento asociado con terapia de reem-
plazo de la nicotina (TRN) (p. ej., goma de mascar, aerosoles nasales
y parches drmicos) o con bupropin (anfebutamona), frmaco origi-
nalmente desarrollado como antidepresivo. Al cabo de un ao, el 20 a
30% de los pacientes que recibieron TRN o bupropin no fuman, con-
tra solo el 10% de los testigos que recibieron un placebo.
32. Antiinflamatorios no esterodeos (AINE)
www.eM 2cirujano.blogspot.com

Estimulo
AINE Fosfoifpidos Esteroides
i
(cap. 33)
DERIVADOS DEL CIDO
Lipocortina
SALICLICO Fosfohpasa Ag
Aspirina
DERIVADOS DEL CIDO Lipooxigenasa
PROP1NICO cidos grasos - Leucotrienos
Acido araquidnico -

Ibuprofeno hidroxi lados e (LTD4 y LTC4: SRS-A)

Naproxeno hldroperoxidados
OTROS Ciclooxigenasa
Diclofenac
Indometacina
Nabumetona Endoporxidos
Fenilbutazona
INHIBIDORES SELEC- Prostaglandina- Prostaoclma-
TIVOS DE LA COX-2
isomerasa sintasa
Tromboxano-
Etoricoxib
sintasa
Celecoxib
Valdecoxib
Prostaglandinas Prostaciclina (PGI2)
Tromboxano A2
SOLO ANALGSICOS PGE2 cAMP plaquetaro
Paracetamol PGD2
IP3 plaquefario t Desagregacin t
Agregacin t Vasodilatacin
Hiperalgesia
Vasoconstriccin

Estos frmacos tienen accin analgsica, antipirtica y, en dosis incidencia de infarto de miocardio. Uno de ellos, el rofecoxib, fue
ms elevadas, antiinflamatoria. Se utilizan en forma amplia, y en el retirado del mercado hace poco.
Reino Unido casi una cuarta parte de los pacientes que consultan a su La aspirina (cido acetilsaliclico) es el AINE que se ha mantenido
" "

mdico general sufre de algn tipo de molestia reumtica A estos .

pacientes con frecuencia se les prescriben AINE, y otros millones de
comprimidos de aspirina paracetamol c ibuprofeno se compran sin
, Como es un cido dbil (p/C, = 3,5), el pH cido del estmago mantie-
prescripcin mdica para la automedicacin de dolores de cabeza, de
muelas , diversos trastornos musculoesqnelticos, etc. No son eficaces
para el tratamiento del dolor visceral (p. ej., infarto de miocardio, c-
lico renal, abdomen agudo), que requiere analgsicos opioides. Sin
embargo, los AINE son efectivos para ciertos tipos de dolor intenso
(p. ej., el cncer seo). La aspirina tiene una importante actividad aa-
tiplaquetaria (cap. 19).
Los AINE constituyen un grupo de sustancias de estructura qumi-
ca vanada (izquierda), pero todos tienen la facultad de inhibir la ci-
clooxigenasa (COX, cz, y la inhibicin resultante de la sntesis de
prostaglandinas es en gran medida responsable de sus efectos terapu-
ticos. Desgraciadamente, la inhibicin de la sntesis de prostaglandi-
nas en la mucosa gstrica con frecuencia produce trastornos gastro-
intestinales (dispepsia, nuseas y gastritis). Efectos adversos ms se-
rios son la hemorragia y la perforacin gastrointestmales. La COX
est presente en el tejido como una isoforma constitutiva (COX-1),
pero en los sitios de infiarnacin las citocinas estimulan la induccin
de una segunda isoforma (COX-2). La inhibicin de la COX-2 es pro-
bablemente responsable de las acciones antiinflamatorias de los AINE,
en tanto que la inhibicin de la COX-1 sera responsable de su toxici-
dad gastrointestinal. La mayora de los AINE de uso actual son de
vigente por ms tiempo y es un eficaz analgsico, con una duracin de
accin de aproximadamente 4 horas. Se absorbe bien por va ora!.
ne una fraccin importante de la aspirina en forma no ionizada y por
ende promueve su absorcin en el estmago, aunque una buena canti-
dad se absorbe en la amplia superficie del tramo superior del intestino
delgado. La aspirina absorbida es hidrolizada por esterasas en la san-
gre y los tejidos a salicilato (que es activo) y cido actico. La mayor
parte del salicilato se convierte en el hgado en conjugados hidrosolu-
bles que se excretan rpidamente por el rin. La alcanizacin de la
orina ioniza el salicilato y, como esto reduce su reabsorcin tubular,
aumenta la excrecin.
La aspirina se us ampliamente para el tratamiento de las enferme-
dades articulares inflamatorias, pero hasta el 50% de los pacientes no
toleran los efectos adversos (nuseas, vmitos, dolor epigstrico, tin-
nitus) provocados por las altas dosis de aspirina soluble necesarias
para lograr un efecto antiinflamatorio. Por esta razn, por lo general
se prefieren nuevos AINE para tratar los sntomas de a enfennedad
articular inflamatoria (dolor, rigidez y tumefaccin). Todos los AINE
parecen tener similar eficacia. Empero, hay una considerable varia-
cin de la respuesta de un paciente a otro, por lo que es imposible
saber qu frmaco resultar eficaz en un individuo en particular, aun-
que el 60% de los pacientes responder a cualquier agente. Como los
derivados del cido propinico (p, ej., ibuprofeno naproxeno) se
,

algn modo selectivos para la COX-I, pero no hace mucho se lanza- asocian con menos efectos adversos serios, a menudo se ensaya pri-
ron al mercado inhibidores selectivos de la COX-2. El celecoxib el ,
mero con ellos.
etoricoxib y el valdecoxib son inhibidores selectivos de la COX-2 El paracetamol no posee una accin antiinflamatoria significativa,
que poseen eficacia similar a la de los inhibidores no selectivos de la pero halla amplio uso como analgsico leve cuando el dolor no tiene
COX. pero la incidencia de perforacin obstruccin y sangrado gs-
, un componente inflamatorio. Se absorbe bien por va oral y no produ-
tricos se reduce por lo menos a la mitad. No obstante, estos nuevos ce irritacin gstrica. Presenta la desventaja de que en casos de sobre-
,

fimacos no proveen cardioproteccin y se asocian con aumento de la dosis, puede desarrollar hepatotoxicidad seria (caps. 4 y 44).
 Mecanismos de accin
Accin analgsica. La accin analgsica de los AINE se ejerce
tanto a nivel central como perifrico, aunque predominan las acciones
perifricas. Su accin analgsica suele asociarse con su accin anti-
inflamatoria y es resultado de la inhibicin de la sntesis de prosta-
glandinas en los tejidos inflamados. Las prostaglandinas producen
poco dolor por s mismas, pero potencian el dolor originado por otros
mediadores de la inflamacin (p. ej., histamina, bradicinina).
Accin antiinflamatoria. El papel de las prostaglandinas en la in-
flamacin estriba en producir vasodilatacin y aumentar la permeabi-
lidad vascular. Sin embargo, )a inhibicin de la sntesis de prostaglan-
dinas por los AINE atena la inflamacin en vez de abolira pues ,
estos frmacos no inhiben otros mediadores de la inflamacin. No
obstante, las acciones antiinfiamatorias relativamente modestas de los
AINE proporcionan a la mayora de los pacientes que sufren de artritis
reumatoidea cierto! alivio del dolor, la rigidez y la tumefaccin, aun-
que no alteran el cv rso de la enfermedad.
Accin antipirtica. Los AINE no reducen la temperatura corpo-
ral normal ni las elevadas temperaturas del golpe de calor, que se de-
ben a disfuncin hipofalmica. Durante el estado febril se libera un
pirgeno endgeno (la interleucina 1) de los leucocitos, que acta di-
rectamente sobre el centro termorreguiador del hipotlamo para elevar
la temperatura corporal. El efecto se asocia con un aumento de las
prostaglandinas cerebrales (que son pirgenas). La aspirina previene
los efectos de aumento de la temperatura que produce la interleucina 1
al impedir que se eleven los niveles de prostaglandinas en el cerebro.
Mecanismo de accin sobre la ciclooxigenasa. La COX-1 y la
COX-2 poseen un largo canal, que es ms ancho en la enzima COX-2.
Los AINE no selectivos ingresan en los canales de ambas enzimas y,
salvo la aspirina, los bloquean al unirse mediante puentes de hidr-
geno a una arginina situada a mitad de camino. Esto inhibe de modo
reversible las enzimas al impedir el acceso del cido araquidnico. La
aspirina presenta la caracterstica singular de que acetila las enzimas
(en la serina 530) y ejerce as una accin irreversible. Los inhibidores
selectivos de la COX-2 suelen ser molculas ms voluminosas que
pueden ingresar en el canal de la COX-2 y bloquearlo, pero no en el
canal ms estrecho de la COX-1. El paracetamol acta al menos en
parte reduciendo el tono de perxido citoplasmtico; el perxido es
necesario para activar la hemoenzima a la forma ferrilo. En reas de
inflamacin aguda, el paracetamol no es muy eficaz porque los neu-
trfilos y los inonocitos producen altos niveles de H202 y lipoperxi-
dos, que superan las acciones del frmaco. Sin embargo, ei paraceta-
mol es un analgsico eficaz en aquellas afecciones en que la infiltra-
cin leucocitaria es escasa o nula.
Efectos adversos. Los efectos adversos de los AINE son comunes,
en parte debido a que los frmacos pueden administrarse en altas dosis
durante mucho tiempo y en parte debido a que son de uso general en
ancianos, ms susceptibles a sus efectos colaterales.
Tracto gastrointestinal. En el estmago, la COX-1 produce prosta-
glandinas (PGEj y PGL) que estimulan la secrecin de moco y bicar-
bonato y causan vasodilatacin, acciones que protegen la mucosa gs-
trica (cap. 12). Los AINE no selectivos inhiben la COX-1 y, como
reducen los efectos citoprorectores de las prostaglandinas, provocan
con frecuencia serios efectos colaterales en el tracto gastrointestinal
superior, como sangrado y ulceracin. Los AINE ms recientes con
selectividad por la COX-2, como e celecoxib, se asocian con mucho
menor incidencia de toxicidad gastrointestinal. No obstante, ios inhi-
bidores de la COX-2 pueden vincularse con una mayor incidencia de
infarto de miocardio y ataque cerebral que los frmacos no selectivos,
prsuntamente porque no inhiben la agregacin de las plaquetas (que
contienen COX-1). Foreste motivo, no deberan usarse inhibidores de
la COX-2 en pacientes con enfermedad cardiovascular El misopros-
.
PDF compression, OCR, web optimization using a watermarked evaluation copy of CVISION PDFCompressor
to! es un derivado de la POE, eficaz para prevenir la toxicidad gastro-
intestinal de los AINE. Su principal indicacin es en pacientes con
antecedente de lcera pptica cuya necesidad de AINE es tal que no
pueden suspenderlos.
Nefrotoxicidad. Las prostaglandinas PGE2 y PGI2 son potentes
vasodilatadores sintetizados en la mdula y los glomrulos del rin,
respectivamente, y participan en el control de! flujo sanguneo renal y
la excrecin de sal y agua. La inhibicin de la sntesis renal de
prostaglandinas puede producir retencin de sodio, cada del flujo san-
guneo renal e insuficiencia renal, especialmente en pacientes con afec-
ciones asociadas con la liberacin de catecolaminas vasoconstrictoras
y de angiotensina II (p. ej., insuficiencia cardaca congestiva, cirro-
sis). Adems, los AINE pueden producir nefritis intersticial e hiperca-
liemia. El abuso prolongado de analgsicos durante un perodo de aos
se asocia con necrosis papilar e insuficiencia renal crnica.
Otros efectos adversos incluyen broncospasmo, sobre todo en as-
mticos, erupciones cutneas y otras alergias.
OUos AINE
Los cidos propinicos, como el ibuprofeno, el fenbufeno y el
naproxeno, son considerados ampliamente como frmacos de prime-
ra eleccin para el tratamiento de la enfermedad articular inflamatoria,
ya que presentan la menor incidencia de efectos colaterales. Sin em-
bargo, los inhibidores selectivos de la COX-2 celecoxib, etoricoxib y
valdecoxib presentan la incidencia ms baja de toxicidad gastrointes-
tinal y, hasta hace muy poco, muchos crean que eran los frmacos
preferidos en la artropata inflamatoria.
La indometacna es uno de los agentes ms eficaces, aunque tiene
una incidencia ms elevada de efectos adversos, como ulceracin, san-
grado gstrico, dolor de cabeza y vrtigo. Tambin puede producir
discrasias sanguneas.
El piroxicam tiene una prolongada vida media y solo requiere una
nica dosis diaria. Puede asociarse con una incidencia particularmen-
te elevada de hemorragia gastrointestinal en los ancianos.
La azapropazona no provoca supresin de la mdula sea pero es
,
e! AINE asociado con la mayor incidencia de efectos adversos. Se
limita ai tratamiento de pacientes en quienes han fracasado otros fr-
macos.
Qota
La gota se caracteriza por el depsito de cristales de urato de sodio
en las articulaciones, lo que produce artritis dolorosa. Los ataques
agudos se tratan con indometacina, naproxeno u otros AINE, pero
no con aspirina, porque en dosis bajas eleva los niveles plasmticos
de urato al inhibir la secrecin de cido rico en los tbulos renales.
La colchicina es eficaz en la gota. Se une a la lubulina en los leucoci-
tos e impide su polimerizacin en microtbulos. Esto inhibe la activi-
dad fagocitaria y la migracin de los leucocitos a las reas de depsito
de cido rico y, por lo tanto, reduce las respuestas inflamatorias. Sin
embargo, la colchicina provoca nuseas, vmitos, dianea y dolor ab-
dominal.
Tratamiento profilctico de ta gota
El alopurinol reduce los niveles plasmticos de urato ai inhibir la
xantinooxidasa, enzima responsable de convertir la xantina en cido
rico. Es til en pacientes con ataques recurrentes de gota.
Los frmacos uricosricos, como la sulfnpirazona y el probene-
cid, inhiben la reabsorcin tubular renal de cido rico y aumentan su
excrecin. Debe beberse mucha agua para evitar la cristalizacin del
urato en la orina. Estos frmacos son menos eficaces y ms txicos
que el alopurinol. Por lo general se utilizan en pacientes que no pue-
den tolerar el alopurinol.
33. Corticosteroides
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Glucocorticoides
~
9 HORMONAS Mineralocortlcoides j
Hpotlamo Hidrocortisona (cortisol)
Aldosterona
(cortisona)
Fludrocorlisona

Hipfisis SINTTICOS
Prednisolona*-, .
Corticotrofina Prednisona -J m vivo
(ACTH)
Metilprednisolona
Betametasona
Dexametasona
Corteza
suprarrenal \ l - J Triamcinolona

4
Hormonas
Corticosteroides
exgenas o V>- ACTH I
(hidrocortisona, frmacos Supresin suprarrenal
aldosterona)
Respuestas inflamatorias i
-

Mayor susceptibilidad a
' hsp90
hspSO | / .
>. Respuestas inmunolgicas i las infecciones
/ Depsito de glucgeno en el hgado t
// t-Gluconeognesis T 8
Diabetes
' Liberacin de glucosa por el ""
-

Baspuosta
S
5
g
-
_ - hgado
" " * Utilizacin de la glucosa i
I Emaciacin muscular
Supresin del crecimiento
'
esteroidea l 1-

- "* Catabolismo proteico ' "" fi en los nios

\ > RNA
.

} \ v* Catabolismo seo t S . _
Osteoporosis
mRNA
Sntesis (te nimo Psicosis
proinas lcera pptica
*
cido gstrico y pepsina
Clula blanco "

Retencin de Na* y H20

Efectos J Reabsorcin de Na+ t I
Hipocaliemia
mineralocorticoideos \ Excrecn de K f f Hipertensin
Debilidad muscular

"

La corteza suprarrenal libera varias hormonas esteroideas a la cir-
culacin. Por sus acciones se dividen en dos clases:
1 Mineralocortlcoides, principalmente la aldosterona en los se-
. mula (o inhibe) la sntesis de protenas, las que entonces producen las
res humanos, que retienen sales y son sintetizados en las clulas de la
zona glomerular.
2.
Glucocorticoides, principalmente el cortisol (hidrocortisona)
en los seres humanos que afectan el metabolismo de los hidratos de
, fludrocortisona (arriba, derecha), como terapia de reposicin en pa-
carbono y de las protenas, aunque tambin tienen una significativa
actividad mineralocorticoidea. Se sintetizan en las clulas de la zona
fasciculada y la zona reticular.
La liberacin de cortisol es controlada por un mecanismo de retro-
accin negativa en el que participan el hpotlamo y la hipfisis ante-
rior (parte superior de la figura,' |). Los bajos niveles plasmticos
_
de cortisol producen liberacin de corticotrofina (hormona adrenocor-
ticotrfica , ACTH), que estimula la sntesis y la liberacin de cortisol
al activar la adenilato-ciclasa. El adenosinmonofosfato cclico (cAMP)
activa a continuacin la protena-cinasa A, que fosforila y aumenta la
actividad de la colesterilster-hidrolasa el paso limitante de la veloci-
, inmunitario es valiosa para prevenir el rechazo despus de un tras-
dad de sntesis de esterbides. La liberacin de aldosterona es afectada
por la ACTH, aunque sun ms importantes otros factores (p. ej., el
sistema renina-angiotensina el potasio plasmtico).
,
Los esteroides son ejemplos de hormonas activas sobre los genes
Se difunden dentro de las clulas (parte inferior de la figura, ), don-
de se unen a los receptores citoplasmticos de glucocorticoides Qr}).
En ausencia de cortisol, el receptor es inactivado por una protena de
estrs trmico ((-ihsp9o|). El cortisol promueve ei desenganche" de la
hsp90, y el receptor activado ((Hr}) ingresa en el ncleo, donde esti-
acciones caractersticas de la hormona (centro, abajo).
Las hormonas esteroideas (hidrocortisona o cortisona) se admi-
nistran junto con un mineralocorticoide sinttico, por lo general
cientes con insuficiencia suprarrenal (p. ej., en la enfermedad de Addi-
son). Para la mayora de los usos teraputicos, los glucocorticoides
sintticos (arriba, centro) han reemplazado a las hormonas naturales,
principalmente debido a que tienen poca o nula actividad de retencin
salina,
Los glucocorticoides (con frecuencia la prednisolona) se utilizan
para suprimir la inflamacin, !a alergia y las respuestas inmunitarias.
La terapia antiinflamatoria se emplea en muchas dolencias (p. ej., ar-
tritis reumatoidea, colitis ulcerosa, asma bronquial, afecciones infla-
matorias intensas de los ojos y de la piel). La supresin del sistema
plante de tejidos. Los corticosteroides tambin se utilizan para supri-
mir la linfopoyesis en pacientes que padecen ciertas leucemias y lin-
fomas.
Los esteroides pueden producir una notable mejora en ciertas en-
fermedades , pero las altas dosis y el uso prolongado pueden provocar
efectos adversos graves (derecha, | |). Estos por lo general se pue-
den predecir a la luz de las acciones conocidas de los frmacos.

-
La hormona liberadora de corticotrofina (CRH) es un polipp-
tido de 41 aminocidos cuya accin es reforzada por la arginina-vaso-
presina (ADH). Se produce en el hipotlamo y llega a la adenohipfi-
sis por el sistema portal hipotalamohipofisario, donde estimula la libe-
racin de corticotrofina.
La corticotrofina (ACTH) es procesada a partir de un precursor de
alto peso molecular, la proopiomelanocortina (POMC), que se encuen-
tra en las clulas cortictrofas de la adenohipfisis; su accin princi-
pal es estimular la sntesis y la liberacin de cortisol (hidrocortisona).
La POMC tambin contiene las secuencias de la fi-lipolropina (p-LPH)
y de la fi-endorfina, que son liberadas al torrente sanguneo en forma
conjunta. Se cree que la corticotrofina tambin sensibiliza la zona glo-
merular a otros estmulos, que producen liberacin de aldosterona (es
decir, Na+ plasmtico bajo, K+ plasmtico alto, angiotensina II).
Gucocortlcoidep
Mecanismos de accin. E! cortisol (y los gtucocorticoides sintti-
cos) se difunde dentro de las clulas blanco y se une al receptor cito-
plasmtico de glucocorticoides que pertenece a la superfamilia de los
receptores de esteroides, hormonas tiroideas (cap. 35) y retinoides. El
complejo glucocorticoide-receptor activado ingresa en el ncleo y se
fija a elementos de respuesta a los esteroides en las molculas de DNA
blanco. Esto induce la sntesis de mRNA especfico o bien reprime los
genes al inhibir factores de transcripcin, por ejemplo, NFkB. Para la
mayora de los usos clnicos se utilizan los glucocorticoides sintticos
dado que tienen mayor afinidad por el receptor, no se inactivan con
tanta rapidez y presentan poca o nula propiedad de retencin salina.
La hidrocortisona se utiliza: 1) por va oral para el tratamiento de
reposicin; 2) por va intravenosa en el shock y en el estado de mal
asmtico, y 3) como tpico (p. ej., en ungentos para el eccema, en
enemas para la colitis ulcerosa).
La prednisolona es el frmaco ms difundido que se administra
por va oral en enfermedades inflamatorias y alrgicas.
La betametasona y a dexametasona son muy potentes y no retie-
nen sal. Esto as vuelve especialmente tiles para terapias con altas
dosis en situaciones en que la retencin de agua constituira una des-
ventaja, como por ejemplo en el edema cerebral.
El dipropionato de beclometasona y la budesonida no atraviesan
fcilmente las membranas y son ms activos en administracin tpica
que por va oral. Se emplean en el asma (en aerosoles) y en forma
tpica para tratar el eccema intenso a fin de proveer una accin anti-
inflamatoria local con mnimos efectos sistmicos.
La triamcinolona se utiliza en el asma grave y mediante inyeccin
, suprarrenal.
intraarticular, en la inflamacin local de las articulaciones.
Efectos
Los glucocorticoides influyen sobre la mayora de las clulas del
organismo.
Efectos metablicos. Los glucocorticoides son esenciales para la
vida y su accin ms importante estriba en facilitar la conversin de
las protenas en glucgeno. Los glucocorticoides inhiben la sntesis de
protenas y estimulan el catabolismo de estas en aminocidos. Estimu-
lan la gluconeognesis, el depsito de glucgeno y la liberacin de
glucosa por el hgado, pero inhiben la captacin perifrica de glucosa.
Durante el ayuno, los glucocorticoides son esenciales para prevenir la
hipoglucemia (potencialmente letal).
Efectos antiinflamatorios e inmunosupresores. Los corlicosteroi-
des tienen profundos efectos antiinflamatorios y se utilizan amplia-
mente con este fin. Suprimen todas las fases de la respuesta inflamato-
ria, incluidos la tumefaccin, el rubor y el dolor tempranos y las alte-
raciones proliferativas tardas que se observan en la inflamacin cr-
nica. La inflamacin se suprime por varios mecanismos. Las clulas
inmunocompetentes circulantes y los macrfagos disminuyen y se in-
'
hibe la formacin de mediadores proinflamatorios, como las
proslaglandinas, los Ieucotrienos y el factor de activacin plaquetaria
(PAF). Los esteroides producen estos ltimos efectos al estimular la
"
sntesis en los leucocitos de una protena (la lipocortina") que inhibe
la fosfolipasa A2. Esta enzima, localizada en la membrana celular, se
activa en las clulas daadas y es responsable de la formacin de cido
araquidnico, precursor de muchos mediadores inflamatorios (cap. 32).
Los corticosteroides tambin suprimen los genes que codifican la fos-
folipasa A2, la ciclooxigenasa 2 (COX-2) y el receptor de interleucina
2 (IL-2). Estos genes son activados normalmente por el NFkB, pero
los esteroides inducen la sntesis de IkB, que se une al NFkB y lo
inhibe al impedir su entrada en el ncleo.
Los glucocorticoides deprimen la funcin monocito/raacrofgica y
reducen los linfocitos circulantes derivados del timo (clulas T), en
especial los linfocitos T4 cooperadores. Se inhibe la liberacin de tas
interleucinas IL-1 e IL-2 (necesarias para activar y estimular la proli-
feracin linfocitaria). El transporte de linfocitos al sitio de estimula-
cin antignica y la produccin de anticuerpos tambin se inhiben.
Efectos adversos
Los glucocorticoides producen muchos efectos adversos, especial-
mente con las altas dosis necesarias para su actividad antiinflamatoria.
(Efectos similares se observan con el exceso de corticosteroides secre-
tados en el sndrome de Cushing.)
Efectos metablicos. En dosis altas, los glucocorticoides producen
rpidamente un rostro pletrico, redondeado (cara de luna llena), y la
grasa se redistribuye de las extremidades al tronco y la cara. Se desa-
rrollan estras moradas y hay tendencia a la formacin de hematomas.
La alteracin del metabolismo de los hidratos de carbono lleva a hi-
perglucemia y en ocasiones a diabetes. La prdida de protenas de los
msculos esquelticos genera emaciacin y debilidad. Esto no puede
remediarse con las protenas de la dieta porque se encuentra inhibida
la sntesis proteica. Un aumento del catabolismo seo puede provocar
osteoporosis. Los bisfosfonatos (p. ej., etidronato, alendronato) se
unen a los cristales de hidroxiapatita y reducen la resorcin sea. Pue-
den usarse para la prevencin y el tratamiento de la osteoporosis indu-
cida por los corticosteroides y para tratar la osteoporosis en mujeres
posmenopusicas (cap. 34).
Retencin de lquidos, hipocaliemia e hipertensin pueden apare-
cer con compuestos que tienen una importante actividad mineralocor-
ticoidea. Por lo tanto, la hidrocortisona (y la cortisona) por lo general
se utilizan solo para el tratamiento de reposicin en la insuficiencia
Supresin suprarrenal. La terapia esteroidea suprime la secrecin
de corticotrofina y lleva finalmente a la atrofia suprarrenal. Una vez
suspendido el tratamiento, puede tomar de 6 a 12 meses recuperar la
funcin suprarrenal normal. Como se suprime la respuesta del pacien-
te al estrs, deben administrarse esteroides adicionales en momentos
de estrs importante (p. ej., intervenciones quirrgicas, infecciones).
La terapia con esteroides debe suspenderse de manera muy gradual ya
que la suspensin brusca provoca insuficiencia suprarrenal.
Infecciones. Hay una mayor susceptibilidad a las infecciones, las
que pueden pitur desapercibidas debido a que los indicadores natura-
les de la infeccin se encuentran inhibidos.
Otras complicaciones consisten en psicosis, catarata, giaucoma, l-
cera pptica y reactivacin de infecciones incipientes (p. ej., tubercu-
losis).
Minerafocorticodes
La fludrocortisona se administra junto con la hidrocortisona en la
insuficiencia suprarrenal (p. ej., enfermedad de Addison o despus de
la suprarrenalectoma) puesto que este ltimo frmaco no posee sufi-
ciente actividad de retencin salina.
34. Hormonas sexuales y frmacos relacionados
www.eM 2cirujano.blogspot.com
.

Progestgenos Neuronas GnRHen el Infertilidad

Plexo portal hiptlamo
Progesterona ANTIESTRGENOS
Desogestrel Clomifeno
Levonorgestrel Bloquea la Tamoxifeno
Noretisterona Quiasma ptico retroaccin
GONADOTROFINAS
Otros
negativa
Menotrofina
(LH + FSH humanas)
I
Retroaccin negativa , Hipfisis anterior Urofolitropina (FSH)
Estrgenos (fases folicular y ltea)
HCG (gonadotrofina
Estradiol corinica humana),
principalmente LH
Etinilestradiol ~

r - \ GnRH Espermatozoides
Mestranol
Dietilestilbestrol FSH FSH
Andrgenos
LH
Testculo Tesosterona
H lilas InterBliciales
'

Desarrolla' del folculo Fase ltea _

steres de testosterona
cis ios tbuios
A l; B C D seminferos i (p. ej., propionato)
Cuerpo V.
,

ir 1 Mesterolona
Folculo' Ovocito lteo
1UK

,
Efocfes

DESAFl ROLLO D
I & li Folculo
Testosterona

i
Esteroides anablicos

Vayinft roto , Nandrolona

DihidrotestostsfFna

Tdmpss utDiijnas:
Esradiol Progesterona \- / 'A \ |/ Estao.
Estanozolol*

AUMENT REPENTINO Efectos

\ -
'

-
.
"
* Los derivados dla f7-a-
Losderivadc
PEDcc(.UEMTp A"3 i 0S
alquiltestosterona pueden
PiiilJi causar Ictericia co/estsica
Sntesis
'

CARACTERES o 1

SEXUALES
I
ipteteiea .
5 mqstllnos C.nscimientLi
SECUNUARIOS O)

Desarrollo dclbusto :
(nnasciilinlzadTi
Retroaccin Prdue el pico de en las mujeres)
Distribycin cfe la-.
grSa Corporal
positiva \ i \ la LH que induce Aparfcln.de la
DesftrTOlb endometria!
> \/ I t la ovulacin barba

RdCfllffide la LH,/ I \ La voz tice

.

uvls grave
FSljA
'

r sqfctn sea -
.

Psicolgicos1'
7 14 21 28
Tiempo (das)

Los ovarios y los testculos, adems de producir gametos, secretan
hormonas (principalmente estrgenos y andrgenos en forma res-
pectiva). La secrecin de estrgenos (mayormente estradioi) y andr-
genos (principalmente testosterona) requiere de gonadotrofinas (hor-
mona luteinizante [LH] y hormona foiiculoestimulante [FSH]) que
son liberadas por la hipfisis anterior (centro, arriba). La liberacin de
LH y FSH es controlada a su vez por el hiptlamo (arriba, Q) que
libera pulsos de hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH).
En los testcuJos (derecha. O), 'os espermatozoides son produci-
dos en los tbulos seminferos por un proceso que requiere tanto FSH
como testosterona esta ltima hormona sintetizada en las clulas in-
, estradiol en sangre (grfico superior) ejerce un efecto de retroaccin
tersticiales en respuesta a la LH, La testosterona genera los cambios
que tienen lugar en el varn normal en la pubertad (abajo, derecha,
sombreado). Los andrgenos (derecha, medio) se utilizan principal-
licos (derecha, abajo) poseen una actividad andrognica relativamente
, escasa y se utilizan para procurar e incrementar la sntesis de protenas
despus de una intervencin quirrgica mayor y en enfermedades de-
bilitantes crnicas. Los principales efectos adversos de los andrge-
, nos y, en, menor medida, de los esteroides anablicos son la masculini-
zacin en las mujeres y en los nios prepberes y la supresin de la
, FSH y la LH.
En el ovario, la FSH (y la LH) estimulan el desarrollo folicular
(centro, izquierda, A-B) y la sntesis de esradiol por las clulas de la
granulosa del folculo. En la etapa folicular temprana, el bajo nivel de
negativa sobre la FSH, lo cual asegura que solo madure el folculo
dominante. En la mitad del ciclo, los niveles de estradiol son altos y
esto tiene un efecto de retroaccin positiva sobre la secrecin de LH ,

mente para tratamiento de reposicin en varones castrados o en aque-
llos que sufren hipogonadismo debido a una enfermedad hipofisaria o
testicular. La testosterona es inactivada rpidamente por el hgado des-
pus de su administracin por va oral, pero los andrgenos sintticos
(p. ej., la mesterolona) son activos por esa va. Los esteroides anab-
lo cual lleva al "pico11 de LH (grfico inferior) que produce la ovula-
cin. Estos efectos rettoalimentadores dei estradiol se ejercen sobre el
hiptlamo (cambiando la cantidad de GnRH secretada) y la glndula
hipfisis (alterando su respuesta a la GnRH). El folculo roto (D) se
convierte en cueipo lteo (E) que secreta estrgeno y progesterona
,

74
(grfico superior) hasta que finaliza el ciclo. Durante la fase folicular
del ciclo, el estrgeno estimula la proliferacin endometrial. En la fase
ltea, la mayor liberacin de progesterona estimula la maduracin y el
desarrollo glandular del endometrio, que ms tarde se desprende du-
rante el proceso de la menstruacin.
Los estrgenos (izquierda, medio) tienen muchos efectos (izquier-
da, abajo, sombreado). Se usan para ia terapia de reposicin hormonal
(TRH) en el hipogonadismo primario y en las mujeres posmenopusi-
cas para prevenir los sofocos, la vaginitis atrfica y la osteoporosis.
Tambin se utilizan en varios trastornos menstruales (p. ej., dismeno-
rrea espasmdica) y, en combinacin con progestgenos, como anti-
conceptivos. Los progestgenos (izquierda, arriba) se emplean prin-
cipalmente para la anticoncepcin hormonal. Las hormonas sexuales
y sus antagonistas se usan para tratar ciertos tipos de cncer (cap. 43).

La GnRH (gonadorrelina) es un decapptido que estimula la libe-
racin de FSH y LH por la hipfisis anterior. Se emplean infusiones
pulstiles de GnRH para tratar el hipogonadismo hipotalmico.
La LH y ia FSH son hormonas glicoproteicas producidas por la
hipfisis anterior. Regulan la funcin gonadal.
la dismnorrea, la endometriosis, el hirsutismo y los trastornos mens-
truales) cuando los estrgenos estn contraindicados.
Anticonceptivos orales
Las pildoras combinadas contienen un estrgeno, por lo general
y un progestgeno. Se toman durante 20-21 das y se
etinilestradiol ,

infertilidad
En las mujeres novulatorias puede superarse !a infertilidad siem-
pre que el ovario spa capaz de producir vulos maduros y los esteroi-
des apropiados.
El clomifeno y el tamoxifeno son antiestrgenos. Actan inhibien-
do la retroaccin inhibitoria que ejercen los estrgenos sobre el hipo-
tlamo y de este modo aumentan la liberacin de FSH y LH.
Las gonadotrofinas se utilizan en las mujeres que carecen de fun-
cin hipofisaria adecuada o que no responden a la terapia con clomife-
no. El tratamiento comienza con inyecciones diarias de menotrofna
(LH y FSH en cantidades iguales) o urofolitropina (FSH), seguidas
de una o dos grandes dosis de gonadotrofina corinica (principal-
mente LH) para inducir la ovulacin. Se producen nacimientos mlti-
ples en el 20 a 30% de los embarazos despus del tratamiento. En los
varones con hipogonadismo hipogonadotrfico se administran a veces
ambas gonadotrofinas para estimular la espermatognesis y la libera-
cin de andrgenos.
Testosierona
El andrgeno ms importante en los seres humanos es La testostero-
na. Aproximadamente el 2% de la testosterona plasmtica se encuen-
suspenden los 6-7 das siguientes para dar lugar a a menstruacin.
Las pildoras de progestgeno solo contienen una baja dosis de
progestgeno (p. ej., noretisterona) y se toman en forma continua.
Los frmacos inductores de enzimas, como el fenobarbital, la car-
bamazepina, la fenitona y especialmente a rifampicina, pueden hacer
que la anticoncepcin fracase.
Mecanismo de accin. Las pildoras combinadas actan por retro-
accin inhibitoria sobre el hipotlamo para suprimir la secrecin de
GnRH y, por consiguiente, de gonadotrofinas plasmticas y bloquear
as la ovulacin. Estos frmacos tambin hacen que ei endometrio se
vuelva refractario a la implantacin, alteran ia motilidad de las trom-
pas de Falopio y modifican la composicin del moco cervical. Estos
ltimos efectos tambin son producidos por las pildoras de progest-
geno solo y parecen ser la base de sus acciones anticonceptivas, ya
que nicamente bloquean la ovulacin en alrededor del 25% de las
mujeres. A menudo, la menstruacin cesa con los progestgenos al
principio, pero suele reanudarse con la administracin prolongada. Sin
embargo, la duracin y la extensin del sangrado son muy variables.
Efectos adversos. Se presentan efectos adversos que no ponen en
riesgo la vida tanto con las pildoras combinadas como con los proges-
tgenos solos, consistentes en sangrados sbitos, aumento de peso ,

tra libre y se convierte en dihidrotestosterona en la piel, la prstata, las
vesculas seminales y el epiddimo. La deficiencia de andrgenos por
lo general se trata con inyecciones intramusculares de depsito de pro-
pionato de testosterona.
Efectos. En la pubertad, los andrgenos promueven el desarrollo
de los caracteres sexuales secundarios en el varn. En el varn adulto
las dosis altas suprimen la liberacin de gonadotrofinas y generan cier-
ta atrofia del tejido intersticial y de ios tbulos testiculares. En las
mujeres, los andrgenos producen cambios, muchos de los cuales son
similares a los que se observan en el varn prepber.
Estroganos
El estradiol es el principal estrgeno liberado por el ovario huma-
no. Los estrgenos sintticos son ms eficaces cuando se los adminis-
tra por va oral.
Efectos adversos (vase Anticonceptivos orales). La administra-
cin continua de estrgenos durante un tiempo prolongado puede pro-
ducir hiperplasia endometrial anormal e irregularidades menstruales y
se asocia con aumento de la incidencia de carcinoma endometrial.
Cuando se administra un progestgeno junto con el estrgeno se re-
gistra una menor incidencia de cncer de ovario o de endometrio. Por
tanto, las mujeres a las que se prescribe TRH deben recibir adems un
progestgeno a menos que se les haya practicado una histerectoma.
Progastgenos
Los progestgenos se utilizan como anticonceptivos hormonales y
para producir supresin ovrica a largo plazo con otros fines (p. ej., en
cambios de la libido, dolori miento mamario, dolor de cabeza y nu-
seas. Las pildoras combinadas tambin pueden provocar hirsutismo,
infecciones vaginales por hongos levaduriformes y depresin. Cerca
del 20-30% de las mujeres experimentan alguno de estos efectos y el
10-15% dejan de tomar la pildora a causa de ellos. La incidencia gene-
, ral de efectos adversos es ms baja con las pildoras de progestgeno
solo, pero ios principales problemas de estos frmacos son el sangra-
do sbito profuso y las menstruaciones irregulares.
Los efectos colaterales serios son raros. Estriban en ictericia coles-
tsica y una incidencia levemente mayor de enfermedad tromboemb-
lica, atribuible aparentemente a los estrgenos. Las pildoras combina-
das que contienen gestodeno y desogestrel se asocian con una inci-
dencia algo mayor de tromboembolismo. Sin embargo, el riesgo abso-
luto de tromboembolismo es muy pequeo (alrededor de 25 inciden-
tes cada 10.000 mujeres por ao). El antecedente de tromboembolia,
tabaquismo, hipertensin y diabetes aumenta el riesgo tromboemb-
lico de los anticonceptivos orales.
Anticoncepcin de urgencia. Puede lograrse la anticoncepcin
hasta 3 das despus de una relacin sexual sin proteccin tomando
una nica dosis elevada de levonorgestrel.
Interrupcin teraputica del embarazo. La progesterona susten-
ta la nidacin endometrial de! vulo fertilizado, razn por la cual el
antagonista de la progesterona mifepristona es muy eficaz para inte-
rrumpir el embarazo en etapa inicial (hasta los 63 das de gestacin)
cuando se lo utiliza junto con un agente de maduracin cervical pros-
taglandnico (p. ej., vulos de gemeprost). Los principales efectos ad-
versos consisten en dolor y sangrado.
35. Tiroides y frmacos antitiroideos
www.el12cirujano.blogspot.com
Frmacos antitiroideos i Hipotalamo
mH.
v
Hipoiroidismo

TIONAMDAS
Levotiroxina (T4)
Carbimazol
Liotironina (T3)
Metimazol (EEUU)
Hipfisis TSH: ) -
- -
1 -
Propiltiouraco

YODURO Y YODO
TSH Anticuerpos
Solucin de Lugol + estimulantes de la
. V
"

.
Coloide
(Solucin 5% I2 -
.
,
.

tiroides (enfermedad
_ .

+ 10% Kl) de Graves)

Endoatosis

Yodo radiactivo (131l) ;: &

0 Acciones da T/T,,
i -

Ciruga T
tyr
Proteiisis t Utilizacin de oxigeno
t Produccin de calor
Metabolismo basal
Clula folicular
TSH ; / Captacin de amino-
-

cidos y glucosa
Trampa de Liberacin
Organificacion '3 0
,
; Tamao y nmero de
yoduros
,

las mitocondrias
. T4 .
'

/ ,
-
; Actividad mitocondrial
Actividad de ia RNA-
polimerasa
Glucosa ,
Aminocidos i'/ //\ T mRNA
TSspoila C ;! | Actividad enzimtica
T4# T3 0 t Sntesis de protenas
Membrana plasmtica - I (incluidos los
adrenorreceptores)
*

estructurales
Protenas Efectos simpticos
enzimas mRNA ADP ATP

secretadas

Membrana nuclear l R T-COHNs,

.
H2N-f- l
uu

xxxxxxxxx

La glndula tiroides secreta dos hormonas yodadas denominadas
riyodotironina (T3) y tiroxina (levotiroxina, tetrayodotironina, T4),
responsables del ptimo crecimiento, desarrollo, funcionaniieno y con-
servacin de los tejidos del organismo. Otra hormona, la cakitonina,
es producida por las clulas parafoliculares y participa en la regula-
cin del metabolismo del calcio.
La sntesis deT3 y T4 requiere yodo, normalmente ingerido (como
yoduro) con la dieta. Una bomba activa, dependiente de la tirotrqfina
(t-SV concentrad yoduro (L) en las clulas foliculares (centro de la
figura), donde rpidamente es oxidado por !a peroxidasa en la zona
apical a yodo (Io), ms reactivo. El yodo reacciona con los residuos
tirosina presentes en la tiroglobulina ((r)) (proceso de organificacin)
y se forman unidades de T3 (()) y T4 ( ). Latiroglobulina que contie-
ne estas yodotironinas es almacenada en los folculos como coloide.
hormonas tiroideas actan sobre receptores (R) en la membrana plas-
mtica y sobre receptores intracelulares (parte inferior de la figura)
para producir una variedad de acciones (derecha),
Cerca del 2% de la poblacin padece de hiperfuncin o hipofuu-
cin tiroidea que, junto con la diabetes mellitus (2-3% de la pobla-
cin), son las enfermedades endocrinas ms comunes. En la enferme-
dad de Graves, el hipertiroidismo es producido por un anticuerpo
IgG que genera una prolongada activacin de los receptores de TSH y
causa una excesiva secrecin de T3 y T4. La actividad tiroidea puede
reducirse con frmacos que disminuyen la sntesis hormonal (izquier-
da) o mediante la destruccin de la glndula con radiacin (emplean-
do ,31I) o ciruga. El hipertiroidismo a menudo produce un aumento
de los efectos simpticos, que pueden bloquearse con antagonistas de
los adrenorreceptores P (p, ej. propranolol). La enfermedad de Gra-
,

La liberacin de T3 y T4 es controlada por un sistema de retroac-
cin negativa (parte superior de la figura). Cuando los niveles circu-
lantes de T3 y T4 caen, se libera tirotrofina (TSH) de la glndula
hipfisis anterior, que estimula el transporte de coloide (por endocito-
sis) al interior de las clulas foliculares. A continuacin, las gotitas de
coloide se fusionan con lisosomas y as enzimas proteolticas degra-
dan la tiroglobulina y liberan T3 ({ y T4 ( ) a la circulacin. Ambas
ves con frecuencia se asocia con oftalmopata, a veces difcil de con-
trolar, la que puede ser una enfermedad autoirunune organoespecfica
diferenciada.
El bipotiroidismo primario (mixedema) quiz sea consecuencia en
la mayora de los casos de una respuesta inmune mediada por clulas
dirigida contra las clulas foliculares tiroideas. La levotiroxina es el
frmaco de eleccin para la terapia de reposicin (derecha, arriba).

76
 La hormona liberadora de tirotrona (TRH) es un tripptido
sintetizado en e! hipotlamo y transportado por los capilares del siste-
ma venoso portal hipofisario a la glndula hipfisis donde estimula la
, se administran por va oral y se acumulan en la glndula tiroides. El
sntesis y la liberacin de TSH.
La tirotrofina (TSH) es una hormona glicoproteica liberada por la
glndula hipfisis (adenohipfisis). Activa receptores en las clulas
foliculares e incrementa el adenosinmonofosfato cclico (cAMP), que
estimula la sntesis y liberacin de hormonas de la glndula tiroides.
En el hipotiroidismo o, rara vez, en casos de deficiencia de yodo, nive-
les anormalmente altos de TSH producen un aumento del tamao de la
glndula tiroides (bocio).
y T4, La triyodotironina y ia tiroxina (tetrayodotironina) ingre-
san en la circulacin, donde son transportadas en gran parte unidas a
protenas plasmticas (99,5% y 99,95%, respectivamente). La tiroides
solamente contribuye con cerca del 20% de la T3 que circula libre; el
resto es producido por la conversin perifrica de T4 en T3. La T4
tambin puede ser desyodada a T3 reversa (rT3) inactiva de acuerdo
, Los yoduros ejercen varias acciones sobre la tiroides no de! todo
con las necesidades de los tejidos. La T4 parece ser principalmente
una prohormona de T3.
Acciones. No se posee una comprensin cabal de los mecanismos
de accin de las hormonas tiroideas, pero se cree que en ellos partici-
pan sitios de unin (receptores) de alta afinidad que estn localizados
en la. membrana plasmtica, las mitocondrias y el ncleo Estas inter-
.
acciones hormona-receptor producen varios efectos que incluyen un
aumento de la sntesis de protenas y del metabolismo energtico. La
mayora de los receptores son intracelulares. Los receptores nuclea-
res de T3 (as como los de esteroides y los de vitamina D) son codifica-
dos por una superfamilia de genes vinculados con los c/-oncogenes.
La T3/T4 libre ingresa en la clula por un mecanismo que involucra un
transportador y la mayor parte de la T4 se convierte en T3 (o rT ), la
cual se fija al extremo C terminal del receptor e induce un cambio de
conformacin en su sitio de unin a! DNA. Esto le permite al receptor
activado interactuar con un elemento regulador de respuesta a la hor-
mona tiroidea en las molculas de DNA efectoras. En consecuencia , que han de ser tiroidectomizados. El propranolol tambin es til admi-
se estimulan o se reprimen la transcripcin gnica y la sntesis de pro-
tenas.
Hlpertlroidismo (tlrotoxlcosis)
Est aumentada la tasa del metabolismo basal, lo que produce into-
lerancia al calor, arritmias y aumento del apetito. La piel se toma ca-
liente y hmeda. Se observa nn mayor nerviosismo e hipercinesia. La
hiperactividad simptica provoca taquicardia, sudacin y temblor. Pue-
den presentarse angina de pecho e insuficiencia cardaca por gasto
elevado. Los prpados superiores se retraen, lo que otorga un aspecto
de ojos saltones.
Tradicionalmente, los pacientes jvenes eran tratados con frma-
cos antitiroideos y si la afeccin recurra se realizaba una tiroidecto-
ma subtotal. A los pacientes mayores de 40 aos se les administraba
terapia con yodo radiactivo. Hoy da a ios pacientes jvenes se los
, cin. LaT) sinttica es la sal sdica de la levotiroxina (L-tiroxina). Sus
puede tratar con 131I y carbimazol por largo plazo.
Frmacos antitiroideos
Las tionamidas poseen un grupo tiocarbamida (S=C-N) que es
esencial para su actividad. Impiden la sntesis de hormonas tiroideas
al inhibir de manera competitiva la reacciones catalizadas por la pe-
roxidasa necesarias para la organificacin del yodo. Tambin bloquean
el acoplamiento de la yodotirosina, especialmente la formacin de di-
yodotironina. Las tionamidas pueden ser inmunosupresoras, aunque
este punto es motivo de controversia. Todos los frmacos antitiroideos
inicio de su accin se demora hasta que se agotan las hormonas prefor-
madas, un proceso que puede tardar 3 a 4 semanas.
El carbimazol se convierte rpidamente en metimazol in vivo. El
objetivo es volver al paciente eutiroideo y darle entonces una dosis de
mantenimiento reducida. A veces es posible cesar el tratamiento al
cabo de uno o dos aos. Los efectos colaterales consisten en erupcio-
nes y, raras veces, agranulocitosis (se debe advertir a los pacientes que
deben informar cualquier dolor de garganta).
El proptouracilo por lo general se reserva para pacientes que no
toleran el carbimazol. Se asocia con una mayor incidencia de agranu-
locitosis (0,4%) que el carbimazol (0,1%). Adems de inhibir la snte-
sis hormonal, el propiltiouracilo inhibe la desyodacin perifrica de
T4 y quiz tenga una accin inmunosupresora.
bien comprendidas. Inhiben la organificacin y la liberacin de hor-
mona. Adems, el yoduro reduce el tamao y la vascularizacin de la
glndula hiperplsica, efectos tiles en la preparacin del paciente para
"
una tiroidectoma. En dosis farmacolgicas", el principal efecto de
los yoduros estriba en inhibir la liberacin de hormona (posiblemente
al inhibir La protelisis de ia tiroglobulina) y, como se reducen los
sntomas tirotxicos con relativa rapidez (2-7 das), el yodo es valioso
para el tratamiento de la crisis tirotxica ( tormenta tiroidea" una
"
,
exacerbacin aguda de todos los sntomas de tirooxicosis que puede
conducir a la muerte). El yodo no puede utilizarse en tratamientos a
largo plazo del hipertiroidismo debido a que su accin antitiroidea
tiende a disminuir.
El propranolol o el atenolol pueden reducir la frecuencia cardaca
y otras manifestaciones simpticas del hipertiroidismo y proporcio-
nan un alivio parcial de los sntomas hasta lograr un control total con
el carbimazol. Son tiles en la preparacin preoperatoria de pacientes
"
nistrado junto con hidrocortisona, yodo y carbimazol en la tormenta
tiroidea
"
Hipotiroidlsmo
El cansancio y el letargo son los sntomas ms comunes. Otros efec-
tos estriban en depresin de la tasa de metabolismo basal, del apetito y
del gasto cardaco. Puede haber insuficiencia cardaca con gasto bajo.
La piel se torna seca. La falta de hormona tiroidea a edad temprana
produce retardo mental irreversible y enanismo (cretinismo); para pre-
venirla, se debe controlar a todos los recin nacidos y administrar tra-
tamiento de reposicin desde el nacimiento.
Terapia d reposicin
La levotiroxina administrada por va oral es el tratamiento de elec-
efectos se demoran hasta que estn ocupados los sitios de unin en las
protenas plasmticas y en los tejidos. El tratamiento se puede evaluar
monitorizando los niveles plasmticos de TSH, que se normalizan
cuando se alcanza la dosis ptima.
La liotironina es la sal sdica de la T3 y, debido a que se fija menos
a las protenas, acta con mayor rapidez que la T. Se usa principal-
mente en el coma hipotiroideo, en el que se administra (junto con
hidrocortisona) mediante inyeccin intravenosa.
36. Agentes antidiabticos
www.eh 2cirujano.blogspot.com
Transportador Canales KAjp
Glu-2

Preparados de Frmacos
Glucosa
insulina antldiabticos orales
Glucosa

DE ACCIN CORTA Repaglinida

SULFONILUREAS
"

Insulina soluble
Glibenclamida
Insulina lispro Canal de Ca2+
Tolbutamida
Insulina aspart dependiente / gK I Glipzlda
de voltaje
Glicazida
DE ACCIN INTERMEDIA | Despolarizacin BGUANIDAS
CLULAS P
Insulina cinc, Metformina
suspensin de INHIBIDORES DE LA
(semilenta = amorfa) GLUCOSIDASA
Insulina isofnica Acarbosa

Insulina cinc,
GL1TAZ0NAS
suspensin de
m Rosigltazona
(lenta = amorfa y cristales) Caz+ Pioglitazona
?
I
DE ACCIN PROLONGADA
Insulina cinc,
.
suspensin cristalina de Aumentan los
(utralenta = cristales) efectos de la
insulina
Insulina glargina a a
Aceones (algunas)
S '

s pEFECTOS-SBRE LAS
'

Membrana
celular
1 i S MEMBRANAS
Captacin de
Complicaciones a glucosa
largo plazo Actividad tirosina-cinasa Captacin de
aminocidos t
Catarata
eficiencia de insulina EFECTOS
Reinopata INTRAGELULARES
Neuropata Hiperg!ucemia Liplisis
Sntesis d RNA
I Nefropata i i yDNAt
Ateromas prematuros Glucosuria cidos grasos libres t Snfesf id profefrts
(por aumento Qluepggtibnesis t
de los niveles de
i i Lippgnesls t
cidos grasos Poliuria Cetonemia Ut&Hsis l
Promocin del
en la sangre) I T Cetonuria crecirhbt celular
Sed y polidipsia Acidosis

La insulina es una hormona secretada por las clulas jJ de los islo-
tes de Langerhans del pncreas (arriba). Diversos estmulos liberan
insulina (#) desde los grnulos de almacenamiento ( |) en las clulas
P pero el ms potente de ellos es el incremento de la glucosa plasm-
, de insulina. Se utilizan varios preparados de insulina (izquierda, arri-
tica (hiperglucemia). La insulina se une a receptores especficos en
[as membranas celulares (centro de la figura), to que da inicio a una
serie de acciones (derecha, abajo, sombreado) que comprenden au-
Coma y muerte
1
tipo I o insulinodependiente se asocia con antgenos leucocitarios
humanos y con la destruccin inmunolgica selectiva de las clulas p.
En estos pacientes es comn la cetosis y se requiere la administracin
ba) con diferentes regmenes. Hay pruebas de que el control metab-
lico temprano de la enfermedad puede prevenir o demorar la aparicin
de las complicaciones diabticas (izquierda abajo, sombreado). La ,

mento de la captacin de glucosa por los msculos el hgado y el

, etiologa de la diabetes tipo 11 o no insulinodependiente se ignora,
tejido adiposo. pero hay un fuerte componente gentico. Se desarrolla resistencia a la
En la diabetes rnellitus hay ausencia relativa o total de insulina lo , insulina circulante, la cual, sin embargo, protege a! paciente de la ce-
que produce una menor captacin de glucosa por los tejidos sensibles tosis. Hay reduccin del nmero de receptores insulnicos y esto a
a la hormona y acarrea serias consecuencias (centro, abajo). La lip- veces se asocia con obesidad. La prdida de peso (con dieta y ejerci-
" "

lisis y la protelisis muscular determinan prdida de peso y debilidad.
Se elevan los niveles sanguneos de cidos grasos libres y de gliccrol.
El exceso de acetil-CoA producido en el hgado se convierte en cido
acetoacico, que se reduce a cido P-kidroxibutrico o se descarboxi-
la a acetona. Estos "cuerpos cetnicos" se acumulan en la sangre y
provocan acidosis (cetoacidosis). Cerca del 25% de los pacientes dia-
bticos sufren una acentuada deficiencia de insulina. Esta diabetes
cio) reduce la resistencia a la insulina y controla aproximadamente a
un tercio de los pacientes con diabetes tipo II. Otro tercio de estos
diabticos son controlados con dieta y frmacos antidiabticos ora-
les (derecha, arriba). Las sulfoiiilureas ( ) y la repaglinida cierran
los canales KATp (centro, arriba) y producen despolarizacin de las
clulas |3, lo cual aumenta la liberacin de insulina. La acarbosa de-
mora la absorcin de la glucosa despus de las comidas. Las glitazo-

78
I as mejoran la sensibilidad a la insulina. Los diabticos tipo II que no
son controlados con )a dieta y con los frmacos antidiabticos orales
insulina
La insulina es un polipptido de 51 aminocidos dispuestos en dos
cadenas (A y B) ligadas por puentes disulfuro. Un precursor, denomi-
nado proinsulina, es hidrolizado en los granulos de almacenamiento
para formar insulina y un pptido C residual. Los granulos almacenan
insulina en forma de cristales que contienen cinc e insulina.
Liberacin de insulina. El estmulo ms potente para la liberacin
de insulina por las clulas p de los islotes es la glucosa. Hay una secre-
cin basal continua que aumenta en los momentos de la alimentacin.
Las clulas p poseen canales de K+ que son regulados por el adenosin-
trifosfato (ATP) intracelular (canales KAjjp). Cuando los niveles san-
guneos de glucosa aumentan, ingresa ms glucosa en las clulas P y
su metabolismo produce un aumento del ATP intracelular, lo cual cie-
rra los canales KATp. La despolarizacin resultante de las clulas P
inicia un ingreso de iones Ca2+ a travs de canales de Ca2+ sensibles al
voltaje y esto desencadena la liberacin de insulina.
Receptores de insulina. Los receptores de insulina son glicopro-
tenas que atraviesan la membrana que constan de dos subunidades a
y dos P ligadas de modo covalente por uniones disulfuro. Despus que
la insulina se fija a la subunidad a, el complejo insulina-receptor entra
en las clulas,donde la insulina es destruida por enzimas lisosmicas.
La internalizacin del complejo insulina-receptor subycc a la regula-
cin en menos de los receptores que es producida por los altos niveles
de insulina (p. ej. en personas obesas). La unin de ia insulina a los
, llos que tienen un peso cercano al ideal) en los que no se puede con-
receptores activa la tirosina-cinasa de la subunidad p e inicia una com-
pleja cadena de reacciones que conducen a los efectos de la hormona.
Preparados de insulina
La mayora de los diabticos del Reino Unido se tratan ahora con
insulina humana. La insulina se administra por inyeccin subcutnea
y su velocidad de absorcin puede prolongarse aumentando el tama-
o de las panculas (los cristales son ms lentos que las partculas
amorfas) o formando complejos de insulina con cinc o protamina.
Insulinas de accin corta. La insulina solubie es una solucin
simple de insulina (inicio de la accin: 30 minutos, pico de actividad:
2-4 horas duracin: hasta 8 horas). Puede administrarse por va intra-
,
venosa en crisis hiperglucmicas, pero sus efectos duran solo 30 mi-
nutos por esta va. La insulina lispro y la insulina aspart son anlo-
gos de la insulina con una accin de comienzo ms rpido y ms corta
que la de la insulina soluble. Ello se debe a que, a diferencia de la
insulina regular, no se asocian consigo mismas para formar dmeros.
Insulinas de accin intermedia y prolongada. Estas insulinas
poseen una accin que dura entre 16 y 35 horas. La sementa es una
suspensin de insulina cinc amorfa. La lenta es una mezcla de insuli-
na cinc amorfa (30%) y cristales de insulina cinc (70%); estos ltimos
prolongan la duracin de la preparacin.
La insulina sofnica (NPH) es un complejo de protamina e insu-
lina. La mezcla es tal que no quedan sitios de unin libres en la prota-
mina. Despus de la inyeccin, las enzimas proteolticas degradan la
protamina, y la insulina se absorbe. La duracin de la NPH es similar
a la de la insulina lenta (unas 20 horas).
Las mezclas fijas bifsicas contienen varias proporciones de insu-
lina soluble e isofnica (p. ej. 30% soluble y 70% isofnica). El com-
, Los efectos adversos incluyen nuseas, vmitos, diarrea y, muy de vez
ponente soluble proporciona un rpido comienzo de accin y la insu-
lina isofnica prolonga la duracin.
La ultraleuta es una suspensin de cristales de insulina cinc poco
solubles y tiene una accin que dura hasta 35 horas La larga duracin
.
de la ullralenta puede llevar a la acumulacin de insulina y a una hipo-
glucemia peligrosa.
La insulina glargina es soluble a pH cido pero precipita al pH
, la sensibilidad a la insulina al unirse al receptor 7nuclear activado por
tisular ms neutro. Tiene una prolongada actividad "sin picos" (11-12
horas) y se administra una vez por da .
Efectos adversos
La hipoglucemia por sobredosis de insulina o por ingesta calrica
inadecuada es la complicacin ms seria y ms comn del tratamiento
necesitan inyecciones de insulina. Estos tienden a ser los pacientes
ms delgados que carecen de la primera fase de la respuesta insulnica.
insulnico. Cuando es grave, sobrevienen coma y la muerte si el pa-
ciente no es tratado con glucosa (por va intravenosa si est incons-
ciente).
Anticuerpos antiinsulnicos. Todas las insulinas son inmungenas
en cierto grado (la ms inmungena es la bovina), pero la resistencia
inmunolgica a la insulina es rara.
Es comn la lipohipertrofia con todos los preparados de insulina,
pero las reacciones alrgicas locales en el sitio de inyeccin son muy
poco frecuentes en la actualidad.
Regmenes de Insulina
La mayora de los pacientes diabticos tipo I adoptan un rgimen
que involucra una insulina de accin corta mezclada con una insulina
de accin intermedia inyectadas por va subcutnea dos veces por da,
antes del desayuno y de la cena. Regmenes de control intensivo ms
exigentes, ideados para producir estados cercanos a la normogluce-
mia. reducen las complicaciones de la diabetes (izquierda, sombrea-
do). Uno de estos regmenes consiste en una inyeccin de insulina de
accin intermedia, para proveer un nivel basal de insulina, e insulina
soluble tres veces al da antes de las comidas.
Frmacos anidiabtcos orales
Las sulfonilureas estn indicadas en pacientes (especialmente aque-
trolar la hiperglucemia con la dieta, aunque en un 30% de los casos
tampoco se consigue su control con estos frmacos. Estos agentes es-
timulan la liberacin de insulina por los islotes pancreticos, por lo
cual el paciente debe tener clulas 3 parcialmente funcionales para
poder utilizarlos. La glipizida y la glicazida tienen vidas medias rela-
tivamente cortas y suelen ensayarse primero. La glibenclamida posee
una accin de duracin ms larga y puede administrarse una vez por
da. Sin embargo, entraa ms probabilidad de hipoglucemia y debe-
ra evitarse en pacientes con riesgo de hipoglucemia (p. ej., ancianos) ,
los que pueden tratarse de manera ms segura con tolbutamida, cuya
accin es la de ms breve duracin.
Efectos adversos
Se presentan trastornos gastrointestinales y erupciones cutneas,
aunque en pocas ocasiones. Los frmacos de accin prolongada pue-
den inducir hipoglucemia y coma hipoglucemico, especialmente en
los ancianos. Las sulfonilureas estn contraindicadas en la hiper-
glucemia grave (sobre todo en la que provoca cetoacidosis), en la ciru-
ga y en las afecciones importantes, en las que debera administrarse
insulina.
La repaglinida es un derivado benzamdico que tiene una accin
de rpido comienzo y breve duracin. Se administra al principio de las
comidas para proveer un pico de liberacin de insulina durante la di-
gestin con escaso riesgo de hipoglucemia interprandial.
Biguanidas. La metformina acta a nivel perifrico para incre-
mentar la captacin de glucosa por un mecanismo desconocido. Como
no aumenta la liberacin de insulina, rara vez produce hipoglucemia.
en cuando, acidosis lctica mortal.
La acarbosa inhibe las a-glicosidasas intestinales y retarda la di-
gestin del almidn y la sacarosa. Se ingiere con las comidas y reduce
el aumento posprandial de la glucosa sangunea. Su principal efecto
adverso es la flatulencia.
Glitazonas (tiazolidindionas). Estos nuevos frmacos aumentan
el proliferador de peroxisomas (PPAR-y) y, por desrepresin incre-
,
mentar la transcripcin de ciertos genes sensibles a la insulina. Se ad-
ministran solas o en combinacin con metformina o sulfonilureas en
pacientes que no pueden tolerar las combinaciones de metformina y
sulfonilurea. Las glitazonas no presentan ventajas comprobadas sobre
las terapias ms antiguas y su inocuidad a largo plazo se desconoce.
79
37 Frmacos antbacterianos que inhiben la sntesis de cidos nucleicos:
sulfonamidas, trimetoprima, quinolonas y nitroimidazoles
www.eH 2cirujano.blogspot.com
COOH SOjNHR Sulfonamidas
Pteridina
+
Sulfadiazina
cido p-aminobenzoico
Sulfametoxazol
NH 2

i
NH >
j,i,i;iwiMAJiuaawf 'A i;iui.r.iij(iiiwj.
. .

Quinolonas
*--~-.

cido dihidropteroico
El cotrimoxazol es cido nalidxico
una combinacin
O

1
Norfloxacina
de Irimetoprima y F POOH Ciprofloxacina
sulfametoxazol
Q
cido dihidroflico N N
Nitroimidazoles

1
Dihidrofolato-
reductasa
.i Metro nidazol
H
Trimetoprima
i cido tetrahidroflico
<1
Tinidazol

Rifampicina

1
Purinas
i .

girasa
Pirimidinas

DNA relajado DNA superenrollado

Las sulfonamidas fueron los primeros frmacos que resultaron efi-
caces para el tratamiento de !as infecciones sistmicas. Sin embargo
hoy tienen poca importancia debido al desarrollo de agentes ms efec-
tivos y menos txicos. Adems, muchos microorganismos han desa-
rrollado resistencia a las sulfonamidas. Su principal uso como frma-
co nico es en el tratamiento de las infecciones urinarias producidas
por microorganismos grampositivos o gramnegativos sensibles.*
Hay muchas sulfonamidas, por lo que solo se dar aqu un par de
ejemplos junto con su estructura general (arriba, derecha). Su estruc-
tura es anloga a la del cido p-aminobenzoico (arriba izquierda), que
, la bacteriana, este se dispone en asas (DNA relajado; abajo, derecha)
es esencial para la sntesis del cido fiico en las bacterias. La toxici-
dad selectiva de las sulfonamidas depende del hecho de que las clu-
las de los mamferos utilizan el folato provisto por la dieta, pero jas
bacterias susceptibles carecen de esta capacidad y deben sintetizarlo.
Las sulfonamidas inhiben de manera competitiva la enzima dihidro-
pteroato-sintetasa ( !) e impiden la produccin del folato necesario
para la sntesis de DNA. Las sulfonamidas son agentes bacteriostti-
cos. Sus efectos colaterales ms serios son erupciones cutneas (co-
munes) insuficiencia renal y discrasias sanguneas.
, cha, abajo), tienen un espectro muy amplio y son activos contra las
La trimetoprima (izquierda, abajo) acta sobre las mismas vas
metablicas que las sulfonamidas, pero es un inhibidor de la dihidro-
foiato-reductasa (I " f). Tiene una toxicidad selectiva debido a que su
afinidad por la enzima bacteriana es 50.000 veces mayor que su afini-
S Las bacterias se clasifican
:
dad por la enzima humana. La trimetoprima halla amplio uso en infec-
, ciones del tracto urinario. Una combinacin de trimetoprima con sul-
fametoxazol (cotrimoxazol) (izquierda) puede producir una accin
sinrgica y aumentar la actividad contra ciertas bacterias. El cotrimoxa-
zol se utiliza principalmente en el tratamiento de las infecciones respi-
ratorias.
Las quinolonas (derecha, medio) inhiben la DNA-girasa, enzima
que comprime el DNA bacteriano para formar superhlices (\-Vi. Para
acomodar el DNA de doble cadena comparativamente largo en la clu-
que se acortan a continuacin por superenrollamiento. Las quinolonas
son bactericidas porque inhiben el sellado de las cadenas de DNA abier-
tas en el proceso de superenrollamiento. Las clulas eucariticas no
contienen DNA-girasa. La ciprofloxacina es un agente antibacteriano
de amplio espectro. Importantes propiedades de las quinolonas son su
buena penetracin en los tejidos y las clulas (comprese con las peni-
cilinas), su eficacia por va oral y su relativamente baja toxicidad.
Los 5-nitroimidazoles, como por ejemplo el metronidazo! (dere-
bacterias anaerobias y algunos protozoos (cap. 42). El frmaco se di-
funde dentro del microorganismo, donde el grupo nitro se reduce. Du-
rante este proceso de reduccin se forman intermediarios qumicamen-
te reactivos que inhiben la sntesis de DNA o lo daan y alteran su
funcin.
La rifampicina impide la transcripcin del RNA en muchas bacte-

segn su forma (los cocos son esfricos, los

bacilos tienen forma de bastn) y muchas de ellas segn permanezcan teidas
con violeta de metilo despus del lavado con acetona (grampositivas: teidas,
gramnegativas, pierden la tincin). La retencin del violeta de metilo refleja
importantes diferencias en la pared celular bacteriana.
rias al inhibir la RNA-polimerasa dependiente de DNA (derecha, aba-
jo). Se desarrolla con rapidez resistencia a la rifampicina, pero este
frmaco, combinado con otros agentes, es importante en el tratamien-
to de la tuberculosis (cap. 39).
 loxicdad solectva
El uso de sustancias qumicas para atacar y erradicar los parsitos,
las bacterias, los virus o las clulas cancerosas del cuerpo recibe el
nombre de quimioterapia. Depende de los frmacos el hecho de que
tengan toxicidad selectiva es decir, que sean txicos para las clulas
, tes a ellas y se dispone ahora de frmacos mucho menos txicos. La
del parsito, pero no (demasiado) para el husped humano. Las clu-
las bacterianas presentan muchas diferencias bioqumicas con respec-
to a las clulas humanas, y algunos frmacos antibacterianos son lla-
mativamente atxicos para los seres humanos. Por el contrario, debido
a que las clulas cancerosas son muy parecidas a las normales la ma-
,
yora de los frmacos antineoplsicos tienen poca toxicidad selectiva
y en consecuencia, producen serios efectos adversos (cap. 43).
, riano), a veces con fiebre. Mucho menos comunes son las reacciones
Los agentes bacteriostticos inhiben el crecimiento bacteriano,
mientras que los agentes bactericidas matan el microorganismo. Por
lo general, la diferencia no reviste importancia clnica ya que intervie-
nen mecanismos de defensa del husped que llevan a la eliminacin
final de los patgenos bacterianos. Una excepcin es el tratamiento de
las infecciones en pacientes inmunocomprometidos (aquellos que pa-
decen sida o que reciben corticosteroides, antineoplsicos o inmuno-
supresores), en quienes debe utilizarse un agente bactericida.
La resistencia a los frmacos antimicrobianos se puede adquirir o
ser innata. En el ltimo caso toda una especie bacteriana puede ser
, torio, pero su accin es relativamente pobre con&Streptococcuspneu-
resistente al frmaco antes de su lanzamiento al mercado. Por ejem-
plo, Pseudomonas aerugino.sa siempre fue resistente a la flucloxacili-
na. La resistencia adquirida es clnicamente ms seria; en este caso,
bacterias que alguna vez fueron sensibles al frmaco se vuelven resis-
tentes a l. Los mecanismos responsables de la resistencia a los frma-
cos antimicrobianos son los siguientes:
1
. Enzimas inactivadoras que destruyen el frmaco. Por ejem-
plo, las P-lacamasas producidas por muchos estafilococos inactivan
la mayora de ias penicilinas y muchas cefalosporinas.
2 . Menor acumulacin del frmaco. La resistencia a las tetraci-
clinas se presenta cuando la membrana celular bacteriana se vuelve
impermeable al frmaco o cuando aumenta su salida de la clula.
3 Alteracin de los sitios de unin. Los aminoglucsidos y la
. confiere una potencia antibacteriana mucho mayor contra microorga-
eritromicina se fijan a los ribosomas bacterianos e inhiben la sntesis
proteica. En microorganismos resistentes, los sitios de unin del fr-
maco pueden modificarse de modo que pierden su afinidad por l.
4 . Desarrollo de vas metablicas alternativas. Las bacterias se
pueden hacer resistentes a las sulfonamidas y a la trimetoprima al pro-
ducir dihidropteroato-sintetasa y dihidrofolato-reductasa modificadas,
respectivamente, que tienen poca o nula afinidad por los frmacos.
Existen varias maneras de que aparezcan poblaciones bacterianas
resistentes a los antibiticos:
1 . Seleccin. Dentro de una poblacin hay algunas bacterias con
resistencia adquirida. El frmaco elimina entonces los microorganis-
mos sensibles y proliferan las formas resistentes.
2 Transferencia de resistencia. En este caso, el gen que codifica
.
el mecanismo de resistencia es transferido de un microorganismo a
otro. Los genes de resistencia al antibitico pueden ser transportados
en plsmidos, que son pequeas piezas extracromosmicas de DNA
que se replican de manera autnoma dentro de la bacteria. Los plsmi-
dos (y por ende la resistencia al antibitico) pueden transferirse de un
microorganismo a otro por conjugacin (formacin de un tubo entre
los microorganismos). Muchas bacterias gramnegativas y algunas
grampositivas pueden conjugarse. En la transduccin, el DNA del pls-
mido es englobado por un virus bacteriano (bacterifago) que io trans-
fiere a otro microorganismo de la misma especie. Este es un mtodo
relativamente ineficaz de transferencia, pero es clnicamente impor-
tante en la transferencia de genes de resistencia entre cepas de estafilo-
cocos y estreptococos.
Suifonamidas
La sulfadiazina se absorbe bien tras ser administrada por va oral.
Las sulfonamidas se utilizaban para tratar infecciones "simples" del
tracto urinario, pero muchas cepas de Escherichia coli* son resisten-
sulfadiazina combinada con pirimetamina se usa en infecciones por
Toxoplasma gondii.
Efectos adversos
Los efectos colaterales ms frecuentes consisten en reacciones alr-
gicas tales como erupciones cutneas (morbiliformes o de tipo urtica-
ms serias, como por ejemplo el sndrome de Stevens-Johnson que es ,
una forma de eritema multiforme que entraa un elevado ndice de
mortalidad. En raros casos pueden presentarse diversas discrasias san-
guneas, como agranulocitosis, anemia aplsica y anemia hemoltica
(especialmente en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato-des-
hidrogenasa).
La trimetoprima se absorbe bien por va oral y es eficaz en la
mayora de los pacientes con infecciones simples del tracto urinario
inferior. A veces se la utiliza para tratar infecciones del tracto respira-
moniae y Streptococcus pyogenes.
Cotrimo.vazol (trimetoprima combinada con sulfametoxazol).
Como los efectos colaterales del cotrimoxazol son en gran medida los
mismos que los de las sulfonamidas su uso se halla en la actualidad
,
mayormente limitado al tratamiento de pacientes con neumona por
Pneumocystis carinii, nocardiasis y toxoplasmosis.
Quinolonas
El cido nalidxico fue la primera quinolona que demostr poseer
actividad antibacteriana, pero no alcanza niveles antibacterianos sist-
micos y ha sido utilizada solamente para tratar infecciones del tracto
urinario. La ciprofloxacina tiene un sustituyente 6-fluorado que le
nismos grampositivos y especialmente gramnegativos, como E. coli,
Pseudomonas aentginosa, Salmonella y Campylobacter. Hasta ahora,
la resistencia es poco comn. La ciprofloxacina se absorbe bien por
va oral y se puede administrar por va intravenosa. Se elimina, en
gran medida sin alteraciones, por el rin. No son frecuentes ios efec-
tos colaterales, que consisten en nuseas, vmitos, erupciones, vrti-
go, cefalea y, rara vez, lesin tendinosa. Pueden aparecer convulsio-
nes debido a que las quinolonas son antagonistas de! cido y-amino-
butrico (GABA). La norfloxacina no tiene actividad sistmica. Se
concentra en la orina y es un frmaco de segunda eleccin en infeccio-
nes del tracto urinario.
5-Nftroimidazols
El metronidazol se absorbe bien por va oral y se puede adminis-
trar por va intravenosa. Es activo contra la mayora de las bacterias
anaerobias, incluidas las especies de Bacteroides. El metronidazol es
el frmaco de eleccin en ciertas infecciones por protozoos, esto es,
por Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Trichomonas vaginalis
(cap. 42). Los efectos colaterales estriban en trastornos gastrointesti-
nales. El tinidazol tiene acciones similares a las del metronidazol, pero
posee una accin ms duradera. Es til en la giardiass cuando no se
toleran las altas dosis de metronidazol.
*
Escherichia coli es un bacilo gramnegativo y es la causa ms comn de
infecciones del tracto urinario.
38. Frmacos antbacteranos que inhiben la sntesis de la pared celular:
penicilinas, cefalosporinas y vancomicina
www.el12cirujano.blogspot.com
p-Lactmicos

CH 3
CH3 H, C
II H | A B | A
o J N. <c O CH2 2
o _
OH

C-OH
O

Penicilinas Acido W-aCetlmurmico O

Benciipenicilina Cefalosporinas
N
Fenoximefilpenicilina A E
G
ra \ ACTIVAS POR VA ORAL
o Cefadroxilo
RESISTENTES ALA G
PENICILINASA G AGENTES
(Meticilina) PARENTERALES DE
L A N
PRIMERA GENERACIN
Fludoxacilina
Cefuroxima
N A A
DE AMPLIO ESPECTRO
RECIENTES DE
Amoxicilina * G ESPECTRO AMPLIADO
A o-a!a
1
Ampicilina Ceftazidima
G Ceftriaxona
ANTI PSEUDOMONAS Transpeptidasa Muchas otras
Piperacilina JKTiLiiFin.i llinBTtrftflllWllflBllB MI MW[Bl!ffMli7irirT
Largas cadenas de
Ticarcilina
polmeros de
peptidoglicanos
I Vancomicina
futu .". .... .. I.
Teicopianina
r

N N
Otros fHactmicos
CARBAPENMICOS
Meropenem G Puente de pentaglicina G

MONOBACTMIGOS
Aztreonam Enlace cruzado entre
cadenas polimricas

Las estructuras de las penicilinas (arriba izquierda) y las cefalos-

, La benciipenicilina fue la primera penicilina y conserva su impor-
porinas (arriba, derecha) comparten la misma caracterstica: poseen
un anillo p-Iactmico (B) cuya integridad es esencial para su actividad
antmicrobiana. La modificacin de los grupos R] y Rj dio como re-
sultado muchos antibiticos semisintticos, algunos de los cuales son
acidorresistentes (y activos por va oral), tienen un amplio espectro
antimicrobiano o son resistentes a las P-lactamasas bacterianas. Se han
desarrollado otros p-lactmicos que son resistentes a las P-lactamasas.
Las penicilinas (izquierda) son los antibiticos ms importantes;* las
cefalosporinas (derecha) tienen unas cuantas indicaciones especficas.
Los antibiticos P-lactmicos son bactericidas. Su accin antimicro-
biana estriba en impedir los enlaces cruzados entre las cadenas de po-
lmeros lineales de peptidoglicano que forman la pared celular por
ejemplo, mediante un puente pentaglicnico Esta accin se debe
a que parte de su estructura m) es semejante a la de la D-alanil-D-
aianina de las cadenas peptdicas de la pared celular bacteriana.
Los antibiticos son asentes quiiioteraputicos producidos por micro-
*
organismos vivos antes que por sntesis qumica.
tancia, pero es destruida en gran medida por el cido gstrico y debe
administrarse por inyeccin. La fcnoximetilpenicilina tiene un espec-
tro antimicrobiano similar, pero es activa por va oral. Muchas bacte-
rias (incluida la mayora de los estafilococos) son resistentes a la ben-
ciipenicilina debido a que producen enzimas (p-lactamasas, penicili-
nasa) que abren el anillo p-lactmico. El control gentico de las p-
lactamasas a menudo reside en plsmidos transmisibles (cap. 37), Al-
gunas penicilinas, por ejemplo, la fludoxacilina, son eficaces contra
los estafilococos que producen p-lactamasa. Las bacterias gramnega-
tivas, pero no las grampositivas, poseen una membrana exterior fosfo-
iipdica que les puede conferir resistencia a las penicilinas al impedir
, el acceso del frmaco a la pared celular. Las penicilinas de amplo
espectro, como la amoxicilina y la ampicilina, son ms hidrfiias
que la benciipenicilina y son activas contra algunas bacterias gram-
negativas porque pueden atravesar los poros de la membrana exterior
fosfolipdica. Los microorganismos que producen penicilinasa son re-
sistentes a la amoxicilina y a la ampicilina. Las penicilinas anti-
pseudomonas (izquierda, abajo) se utilizan principalmente para el fra-

o
tamiento de infecciones serias causadas por Pseudomonas aerugi-
nosa. *
Las penicilinas tienen una toxicidad muy baja pero en altas con-
, provocar erupciones y, rara vez, reacciones anafilacticas que son le-
centraciones (insuficiencia renal, administracin intratecal) pueden
Penicilinas
La bencilpenicilina sigue siendo un antibitico til, pero tiene un
"
limitado espectro" de actividad, principalmente contra microorganis-
mos grampositivos. La bencilpenicilina es eficaz para tratar infeccio-
nes por neumococos, estreptococos, meningococos y eptospiras. Tam-
bin es valiosa en la profilaxis de la gangrena gaseosa por clostridios.
La mayora de las cepas de Staphytococcus aureus** producen ahora
penicilinasa. La bencilpenicilina es lbil a los cidos y por lo tanto no
se absorbe bien por va oral. Se suministra por inyeccin intramuscu-
lar, pero las grandes dosis son dolorosas y se administran por va in-
travenosa. La penicilina se difunde ampliamente por los tejidos del
organismo, pero atraviesa poco la barrera hematoenceflica, salvo
cuando las meninges estn inflamadas. Despus de la inyeccin intra-
muscular, se alcanzan niveles plasmticos pico al cabo de 15-30 minu-
tos y el frmaco se excreta rpidamente (en gran medida sin cambios)
por los rones. La vida media de eliminacin (f ) por lo general es
de 30 minutos, pero se prolonga hasta 10 horas en caso de anuria. La
secrecin tubular renal de la penicilina puede ser inhibida por los ci-
dos orgnicos como el probenecid y esto produce concentraciones
plasmticas ms altas y prolongadas.
La fenoximetilpenicilina tiene el mismo espectro que la bencil-
penicilina, pero es menos activa. Es estable ante los cidos y se admi-
nistra por va oral. Sin embargo, su absorcin es variable y solo es til
contra microorganismos muy sensibles, en que no se requiere una ac-
cin rpida (tonsilitis estreptoccica). La fenoximetilpenicilina es til
en la profilaxis de la fiebre reumtica.
Penicilinas resistentes a la penicilinasa: flucloxacilina
La flucloxacilina est indicada en infecciones por estafilococos re-
sistentes a la penicilina que producen penicilinasa. Es una penicilina
semisinttica resistente a la penicilinasa ya que un grupo isoxazolilo
en la posicin R, obstaculiza de modo estrico el acceso de la enzima
al anillo p-lactamico. La flucloxacilina es menos eficaz que la bencil-
penicilina y solo debe utilizarse en infecciones causadas por estafilo-
cocos productores de penicilinasa (que comprenden la mayora de las
infecciones por estafilococos adquiridas en el hospital). La flucloxaci-
lina se absorbe bien por va ora!, pero en infecciones graves debe ad-
ministrarse nicamente por inyeccin y no debe utilizarse sola Las .
cepas epidmicas de Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina
(MRSA), a la flucloxacilina y a otros antibiticos son un problema
creciente, especialmente en los hospitales. Estas infecciones pueden
responder a la vancomicina o a la teicoplanina intravenosas.
Penicilinas de amplio espectro
La ampicilina y la amoxicilina son activas contra las bacterias
grampositivas que no producen (3-!actamasa y, dado que se difunden
dentro de las bacterias gramnegativas con mayor facilidad que la ben-
cilpenicilina, tambin son activas contra muchas cepas de Escherichia
'
coli, Haemophdus influenzae y Salmonella La amoxicilina es el fr-
maco de eleccin para administracin oral, ya que se absorbe mejor
que la ampicilina, que debe darse por va parenteral. La amoxicilina y
ia ampicilina son inactivadas por las bacterias productoras de penicili-
nasa. Los microorganismos resistentes a la amoxicilina comprenden
la mayora de las cepas de Staphylococcus aureus, el 50% de las cepas
*
Pseudomonas aentginosa es un bacilo gramnegativo resistente a mu-
chos antibiticos. Puede producir serias infecciones opoituuistas como neu-
,
mona y septicemia.
**
Staphylococcus aureus es un coco grampositlvo. Es una causa comn
de funncuiOs, infecciones de heridas, neumona, endocarditis y sepCicemia.
producir encefalopata, que puede resultar mortal. La hipersensibili-
dad es el efecto colateral ms importante de ias penicilinas y puede
tales en aproximadamente el 10% de los casos .
de Escherichia coli y hasta el 15% de las de Haemophius influenzae.
Muchas p-actamasas bacterianas son inhibidas por el cido clavu-
lnico, y la combinacin de este inhibidor con amoxicilina (coamoxi-
clav) hace que el antibitico sea eficaz contra los microorganismos
que producen penicilinasa. El coamoxiclav est indicado en infeccio-
nes del tracto respiratorio y del tracto urinario con confirmada resis-
tencia a la amoxicilina.
Penicilinas antipseudomonas
La piperacilina y la ticarcilina se administran mediante inyeccin
para tratar infecciones serias por bacterias gramnegativas, especial-
mente Pseudomonas aeruginosa. Pueden combinarse con aminoglu-
csidos para el tratamiento inicial de infecciones serias (p, ej., septice-
mia, endocarditis) cuando no se ha identificado el agente bacteriano.
Los antibiticos cefalospornicos se utilizan en el tratamiento de la
meningitis, la neumona y la septicemia. Las cefalosporinas tienen el
mismo mecanismo de accin que las penicilinas y una farmacologa
similar. Pueden producir reacciones alrgicas y puede aparecer hiper-
sensibilidad cruzada con la penicilina. Se excretan principalmente por
los rones y sus acciones pueden prolongarse con el probenecid. To-
das tienen un similar amplio espectro de actividad antibacteriana, aun-
que cada una posee diferente actividad contra ciertas bacterias. El ce-
fadroxilo se administra por va oral y se usa en infecciones del tracto
urinario cuando ios microorganismos son resistentes a otros antibiti-
cos. La cefuroxima se administra mediante inyeccin, a menudo para
la profilaxis en la ciruga (por lo genera! junto con metronidazol para
proporcionar cobertura contra los anaerobios). La cefuroxima es re-
sistente a la inactivacin por p-lactamasas bacterianas y se utiliza en
infecciones serias cuando otros antibiticos resultan ineficaces. La cef-
azidima tiene un mayor espectro de actividad contra bacterias gram-
negativas, entre ellas Pseudomonas aeruginosa, pero es menos activa
que ia cefuroxima contra los microorganismos grampositivos (p. ej.,
Staphylococcus aureus). Llega al sistema nervioso central y se utiliza
en el tratamiento de la meningitis causada por microorganismos gram-
negativos. La ceftriaxona tiene una vida media ms larga que otras
cefalosporinas y solo necesita darse una vez por da.
Otros antibiticos p-iacmicos
El meropenem es un carbapenniieo (de estructura similar a la de
la penicilina), pero muy resistente a las p-actamasas. Posee un amplio
espectro de actividad, aunque es inactivo contra algunas cepas de Pseu-
domonas y contra MRSA. Se administra por inyeccin intravenosa.
La vancomicina es un antibitico bactericida que no se absorbe por
va ora!. Inhibe la formacin del peptidoglicano y es activa contra la
mayora de los microorganismos grampositivos. La vancomicina in-
travenosa es importante para el tratamiento de pacientes con septice-
mia o endocarditis causadas por cepas de Staphylococcus aureus re-
sistentes a la meticilina. Es el frmaco de eleccin (por va oral) para
tratar la colitis seudomembranosa asociada con antibiticos (una seria
complicacin de la terapia con antibiticos a raz de ia superinfeccin
del intestino por Clostridium difficile, que genera una toxina lesiva
para la mucosa colnica). Rara vez, la vancomicina puede provocar
insuficiencia renal o prdida de la audicin.
La teicoplanina es un glicopptido cuyas diferencias de estructura
qumica respecto de la vancomicina le confieren una mayor liposolu-
bilidad y, por ende, mejor penetracin en los tejidos. (N. del E.)
39. Frmacos antibacterianos que inhiben la sntesis de protenas:
aminoglucsidos, tetraciciinas, macrlidos y cloranfenicol
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'
5 Sitio P
Tetracic linas
Bloquean la
unin del FINA
- v
Tetraciclina

Minociclina
Doxciclina
vfr
'

tRNA
Llegada del
aminoacil-tRNA Sitio A
Inhibe la
transpeptidacin
Producen una lectura
errnea del mRNA
Cloranfenicol

Aminoglucsidos l
Transpepti dacin Liberacin del tRNA
Gentamicina
Netilmicina I* descargado
:

Tobramicina
Macriidos
Amikacina
Estreptomicina Eritromicina
Neomicina Inhibe?.! -.-J Claritromicina
Transiocacin
i ransiocacion
'
' '
'
. -
-
- -
.

Azitromicina

Estreptograminas

Quinupristina
Dalfopristina
Sitio A vaco
'
3

Este grupo de antibiticos acta inhibiendo la sntesis de las prote-
nas bacteriaias. Poseen toxicidad selectiva en virtud de que los ribo-
somas bacterianos (los sitios donde tiene lugar la sntesis proteica)
constan de una subunidad SOS y una 30S, mientras que los ribosomas
de los mamferos tienen subunidades 60S y 40S.
Las protenas se forman a partir de aminocidos en los ribosomas
(CO) I116 se desplazan (1- 2- 3) a lo largo de cadenas de cido
ribonucleico mensajero (mRNA, Q), de modo que los codones sucesi-
vos (i i t) atraviesan un aceptor (sitio aminoacilo o sitio A [ !) ,
para las molculas especficas de RNA de transferencia (tRNA) que
llevan el siguiente aminocido (arriba, derecha, ) necesario paraelon-
gar la cadena pepdica. Las tetraciclinas (izquierda, arriba) y los ami-
noglucsidos (izquierda abajo) se unen a !a subunidad 30S e inhiben
, vos por va oral y de amplio espectro de accin, aunque la creciente
la unin del aminoacil-tRNA. Adems, los aminoglucsidos producen
una lectura errnea de! mRNA, lo que hace que se sinteticen prote-
nas no funcionales. El paso siguiente en la sntesis peptdica es la trans-
peptidacin (2), en que la cadena peptdica creciente (-OQ-) unida al
sitio P (peptidilo, | |) es transferida al aminocido ( ) fijado ai amino-
acil-tRNA en el sitio A. El cloranfenicol (derecha, medio) inhibe la
actividad pepditransferasa de la subunidad ribosmica 50S. Des-
pus de la transpeptidacin, la cadena peptdica es translocada del si-
tio A al P (3) y el sitio A queda listo para aceptar el siguiente amino-
acil-tRNA. Los macrlidos y las estreptograminas (derecha, abajo) se
fijan a la subunidad 50S e inhiben la translocacin. Las estreptogra-
minas quinupristina y dalfopristina son frmacos nuevos, activos
contra muchas bacterias grampostivas. Se reservan para infecciones
serias resistentes a otros agentes, como por ejemplo las causadas por
Staphylococcus aureus resistentes a la meticina (MRSA).
Los aminoglucsidos, como por ejemplo la gentamicina, deben
administrarse mediante inyeccin. Son frmacos valiosos para e) tra-
tamiento de infecciones graves, pero es probable que produzcan efec-
tos nefrotxicos y ototxicos. Las tetraciclinas son antibiticos acti-
resistencia bacteriana ha reducido su utilidad. Los macrlidos (p. ej..
eritromicina) tienen un espectro antibacteriano similar al de la bencil-
penicilina. Las bacterias grampositivas son ms sensibles a la eritro-
micina que las gramnegativas porque acumulan alrededor de 100 ve-
ces ms frmaco. El cloranfenicol es eficaz contra una amplia gama
de microorganismos, pero sus serios efectos adversos (p. ej., anemia
aplsica) limitan su uso.
Amnoglucsidos
Los amnoglucsidos no se absorben por va oral y deben admi-
nistrarse por inyeccin. Son bactericidas y activos contra muchos mi-
croorganismos gramnegativos y algunos grampositivos. Tienen un es-
trecho ndice teraputico y son todos poteacialmente txicos .
cretan por el rion y el mal funcionamiento renal produce su acumula-
cin y mayor riesgo de efectos colaterales txicos. Los principales
efectos colaterales de los aminoglucsidos son la lesin del VIII ner-
vio craneal (ototoxicdad) y el dao renal. Estos efectos dependen de
la dosis, por lo cue deben realizarse anlisis de sangre peridicos para
controlar los niveles de aminoglucsidos en los pacientes que ios reci-
ben. Estos antibiticos pueden producir trastornos de la transmisin
neuromuscular, por lo que estn contraindicados en pacientes con mias-
tenia gravis.
La resistencia a los aminoglucsidos obedece a varios mecanis-
mos. El ms importante es la produccin de enzimas (controlada por
plsmidos) que inactivan el frmaco mediante acetilacin, fosforila-
cin o adenilacin Otros mecanismos son las alteraciones de la envol-
.
tura para impedir el acceso del frmaco y la alteracin del sitio de
unin en la subunidad 30S de modo que el frmaco no pueda fijarse
(solo en el caso de la estreptomicina).
La gentamicina es el aminoglucsido ms importante y se utiliza
" "
principalmente en el tratamiento emprico de las infecciones intra-
hospitalarias agudas potencialmenle letales por gramnegativos (p. ej.,
Pseudomonas aeruginosa) hasta que se determine la sensibilidad a los
antibiticos. La gentamicina puede tener una accin antimicrobiana
sinrgica con la penicilina y la vancomicina, y las combinaciones con
alguno de estos agentes se usan en el tratamiento de la endocarditis
estreptoccica. La amikacina resulta menos afectada por las enzimas
que inactivan a los aminoglucsidos y se utiliza en infecciones serias
por gramnegativos resistentes a la gentamicina. Se alega que la netil-
mdna es menos txica que la gentamicina. La neomicina es dema-
siado txica para ser administrada por va parentera). Se usa como
tpico en infecciones cutneas y por va oral para esterilizar el intesti-
no antes de una intervencin quirrgica.
La estreptomicina es activa contra Mycobacterium tuberculosis
Sin embargo, debido a que causa ototoxicdad dependiente de la do-
sis, sobre todo en tratamientos prolongados o intensivos ha sido re-,
emplazada en gran medida por la rifampicina (cap. 37) La rifampici-
.
na sola da lugar a un rpido desarrollo de resistencia; por ello para el,
tratamiento de la tuberculosis se la combina con isoniazida etam-
butol y pirazinamida durante ios primeros dos meses. A continua-
cin, el tratamiento prosigue otros cuatro meses por lo general con
, intravenosa. Es eficaz contra un amplio espectro de microorganismos.
rifampicina e isoniazida. El etambuto!. la isoniazida y la pirazinamida
nicamente son activos contra M. tuberculosis pero se desconocen
, les tales como aplasia de la mdula sea (incidencia de 1 en 40.000,
sus mecanismos de accin.
Macrldos
Los macrlidos* se administran por lo general por va oral, pero si
es necesario la eritromicina y la claritromicina pueden suministrar-
se por va intravenosa. Tienen un espectro antimicrobiano similar al
de la bencilpenicilina (es decir, estrecho, principalmente activos con-
tra microorganismos grampositivos) y pueden utilizarse como agentes
alternativos en pacientes con hipersensibilidad a la penicilina, en es-
pecial en infecciones producidas por estreptococos, estafilococos, neu-
mococos y closridios. Sin embargo, resultan ineficaces para combatir
la meningitis dado que no poseen adecuada penetracin en el sistema
nervioso central. A diferencia de la penicilina los macrlidos son efi-
, vmitos y colapso.
caces contra varios microorganismos atpicos y estn indicados espe-
cficamente en infecciones por Mycoplasma pneumoniae y en la en-
fermedad de los legionarios. Puede desarrollarse resistencia a los ma-
crlidos como resultado de la alteracin de su receptor -controlada
*
Macrlido: un anillo iactona de varios miembros que tiene unidos uno o
ms desoxiazcares.
por plsmidos-en la subunidad 50S de tos ribosomas bacterianos (lo
que reduce su unin a l).
La eritromicina se metaboliza en el hgado y no es necesario redu-
cir la dosis en caso de insuficiencia renal a menos que esta sea impor-
Se ex- tante. Los macrlidos son frmacos bastante inocuos. La eritromicina
en altas dosis puede producir nuseas y vmitos, pero estos efectos
son menos comunes con la azitromicina y la claritromicina. La azitro-
micina tiene una prolongadsima vida media (40-60 horas) y una sola
dosis es tan eficaz para tratar la uretritis inespecfica por clamidias
como una tetraciclina administrada durante 7 das. Los macrlidos in-
hiben el citocromo P-450 y producen acumulacin de warfarina.
Tetrada! i as
Las tetraciclinas se administran por lo general por va oral, pero
tambin pueden suministrarse mediante inyeccin. La absorcin in-
testinal es variable y es reducida por los iones calcio (leche) y magne-
sio (p. ej., anticidos), por los alimentos y por los preparados de hie-
rro. Las tetraciclinas son antibiticos de amplio espectro, pero hay
agentes ms apropiados para la mayora de las infecciones. Sin embar-
go, debido a que penetran bien en los macrfagos, son los frmacos de
eleccin para tratar algunas infecciones causadas por microorganis-
mos intracelulares como Chlmydia (uretritis inespecfica, tracoma,
,
psitacosis), rickettsias (fiebre Q) y Borrelia burgdorferi (enfermedad
de Lyme). Los microorganismos sensibles a las tetraciclinas acumulan
el frmaco en parte por difusin pasiva y en parte por transporte acti-
vo. Los microorganismos resistentes generan una bomba expelente y
no acumulan el antibitico. La seleccin de las poblaciones microbia-
nas ulterior al uso generalizado de tetraciclinas en el pasado produjo
muchas cepas resistentes de estreptococos, estafilococos, neumococos
y coliformes. Los genes de resistencia a las tetraciclinas se transmiten
por medio de plsmidos y guardan estrecha relacin con los de la re-
sistencia a otros frmacos a los cuales el microorganismo tambin se
volver resistente (p. ej., sulfonamidas, aminoglucsidos, cloranfeni-
col). Las tetraciclinas se fijan al calcio en los huesos y dientes en cre-
cimiento, lo que origina alteracin de la coloracin dental en los jve-
. nes; por ello, deben evitarse en nios menores de 8 aos y en mujeres
embarazadas o en etapa de lactancia. Las tetraciclinas pueden provo-
car diarrea y nuseas Un crecimiento excesivo de Candida alhicans
.
en la boca o el intestino a veces lleva a la aparicin de muguet.
,
Ctoran fnico l
El cloranfenicol se administra por va oral o mediante inyeccin
Por desgracia, su uso se ve restringido por sus serios efectos colatera-
por io general mortal), supresin reversible de los glbulos rojos y
blancos (dependiente de la dosis), encefalopata y neuritis ptica. El
cloranfenicol est indicado en la fiebre tifoidea y en la meningitis por
Haemophilus influenzae. Se metaboliza principalmente en el hgado y
tiene una amplia penetracin, incluso en el cerebro. El cloranfenicol
inhibe el metabolismo de otros frmacos y puede potenciar las accio-
nes de la fenitona, las sulfonilureas y la warfarina. Es necesario efec-
tuar recuentos globulares peridicos, especialmente cuando ei frma-
co se administra en altas dosis, durante un largo perodo, en pacientes
que sufren insuficiencia renal o en recin nacidos. Estos ltimos no
pueden metabolizar el frmaco con rapidez y la acumulacin produce
"
"
el sndrome gris del neonato, con palidez, distensin abdominal,
Estrepograminas
La quinuprstina y a dalfopristina son pptidos cclicos que ac-
tan de manera similar a la de los macrlidos. Se administran en com-
binacin porque individualmente son menos eficaces. La combinacin
de quinupristina/dalfopristina se da en infusin intravenosa y es activa
contra numerosos microorganismos grampositivos. Los efectos adver-
sos consisten en nuseas, vmitos, diarrea, mialgia y artralgia.
85
40. Frmacos antimicticos y antivirales
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Frmacos antimicticos Frmacos antivirales

POLIENICOS- INHIBEN LA

Anfotencina l E
I PENETRACIN
Amantadina
Nistatina Sntesis de
Inmunoglobulinas
E protenasno
IMIDAZOLES estructurales INHIBEN LA SNTESIS
E
Mconazol DE CIDOS NUCLEICOS
E DNA l
Ketoconazol Aciclovir
E
Clotrimazol -
V Ganciclovir

TTIIAZOI ES r Fluorouracilo
Sntesis de RNAoDNA
ANTIRBETRO VIRALES
INTI

llrcccnrrzril Zidovudina
Flucitosma Sntesis de protenas stavudina
V Tiocmazol E estructurales -
INNTI
'
rDesorgani- E
i
'

Flucitosina -
-

Escua eno
zacin de la Nevirapina
membrana (SE)
Griseofulvlna
Muerte celular
Ensamblaje de | INHIBIDORES DELA
Terbinafina '

Lanoslerol partfcutas virales PROTEASA-

) ,
' /
'
'
'

y liberacin
-

'
, '
,

/ I
Saquinavir
' "

'

EQUINOCANDINAS (LD)
Ritonavir
Caspofungina
Ergosterol r INHIBIDORES DE LA
'
i -..l-...
NEURAMINIDASA
Zanamavir
ri- -

Las infecciones por hongos (micosis) pueden ser superficiales o
sistmicas; estas ltimas se presentan en su mayor parte en pacientes
con compromiso inmunolgico (pacientes con sida o que reciben cor-
ticosteroides o antincoplsicos). No hay muchos frmacos antimicti-
cos eficaces (izquierda), y el agente de primera eleccin en el trata-
miento de las micosis sistmicas graves y potencialmente letales, la
anfotericina, presenta una elevada toxicidad. La anfotericina es un
antibitico polinico que interacta (izquierda, h) con el ergosterol
(E) en la membrana celular del bongo y forma poros a travs de los
cuales se pierden componentes esenciales de la clula fngica (tr-).
El frmaco posee toxicidad selectiva debido a que el principal esterol
de las clulas humanas es el colesterol en vez del ergosterol. La fluci-
tosina (izquierda, medio) es mucho menos txica que la anfotericina,
pero su uso es limitado debido a su estrecho espectro de accin y a que
ouede desarrollarse resistencia con rapidez durante el tratamiento. La
flucitosina es convertida en las clulas fngicas -pero no en las clu-
las humanas- en fluorouracilo (I Vi. que inhibe la sntesis de DNA
(cap. 43). Los imidazoles (izquierda, | j), que tienen un extendido
uso en administracin tpica, son frmacos antimicticos de amplio
espectro que actan inhibiendo la sntesis del ergosterol. Los triazo-
es (izquierda, | ]) son frmacos ms recientes que poseen una es-
tructura similar a la de los imidazoles, pero con un espectro de accin
antifngica ms amplio. Presentan menor incidencia de efectos adver-
sos dado que son inhibidores mucho ms especficos de la lanosteroi-
a-desmelilasa (LD centro, izquierda), lo cual determina la inhibicin
, inversa (INNTI) o un inhibidor de la proteasa- ha posibilitado una
de la sntesis de ergosterol. La griseofulvsua se administra por va
oral y es til para tratar algunas infecciones por dennatfitos, en par-
ticular a tia del cuero cabelludo. Las infecciones dermatofticas con-
firmadas de las uas o de la piel se tratan con terbinafina, frmaco
que inhibe el epxido de escuaJeno (SE) y determina la acumulacin
de niveles txicos de escualeno en las clulas fngicas (centro iz-
quierda).
Los virus son parsitos intraceiulares que carecen de metabolismo
independiente y que solo pueden replicarse dentro de clulas husped
vivas. Como su ciclo de replicacin est tan ntimamente ligado a los
procesos metablicos de la clula husped, ha sido muy difcil produ-
cir frmacos con toxicidad selectiva para los virus. Por esta razn, el
principa) mtodo para controlar las infecciones virales (p. ej., polio-
mielitis, rabia, fiebre amarilla, sarampin, paperas, rubola) han sido
las vaclmas. Se han producido algunos frmacos antivirales eficaces
(derecha) y, aunque hallan uso limitado, han transformado el trata-
miento de varias enfermedades, en especial las causadas por herpes-
virus, La replicacin viral implica varias etapas (parte derecha de la
figura). La amantadina y las inmunoglobulinas (derecha, arriba) im-
piden que el virus penetre en la clula (CjJ), pero la mayora de ios
frmacos antivirales (derecha, medio) son anlogos de los nuclesi-
dos que obstaculizan la sntesis de cidos nucleicos virales (y a menu-
do humanos). Frmacos ms recientes, en particular e! aciclovir, son
antivirales ms selectivos debido a que se mantienen inactivos hasta
que son fosforilados por enzimas sintetizadas preferentemente por el
vtis. Los frmacos antirretrovirales (derecha, medio, sombreado)
se usan para suprimir la replicacin del virus de la inmunodeficiencia
humana (HIV) en pacientes con sida. Se desarrolla con rapidez resis-
tencia a los agentes nicos, pero el uso de combinaciones farmacol-
gicas -p. ej., dos inhibidores uucleosdicos de la transcriptasa inver-
sa (INTI) junto con un inhibidor no nucleosdico de la transcriptasa
espectacular disminucin de la morbimortalidad asociada al sida. Son
comunes los efectos adversos desagradables, pero es vital que los fr-
macos contra el HIV sean tomados de manera continua para evitar el
desarrollo de resistencia. El interferon alfa es una prolena antiviral
normalmente producida por los leucocitos. Se administra interfern
, alfa recombinaute por inyeccin para tratar la hepatitis B crnica per-
sistente y, en combinacin con ribavirina, en la hepatitis C crnica.

86
Infecciones mlctcas
Hay tres grupos principales de hongos que producen enfermedades
en los seres humanos;
I Mohos (hongos filamentosos). Crecen como largos filamentos
. fungina (intravenosa) se emplea en la aspergilosis invasiva que no
que se entrelazan para formar un micelio. Ejemplos de ellos son ios
dermatfitos, as llamados por su capacidad para digerir la queratina y
que producen infecciones de la piel, las uas y el cuero cabelludo, y
Aspergillus fumigatus, que puede causar aspergilosis pulmonar o di-
seminada.
2 Levadoras verdaderas. Son hongos unicelulares redondeados
.
u ovalados, como, por ejemplo, Cryptococcus neoformans, que puede
producir meningitis criptoccica o infecciones pulmonares, por lo ge-
neral solo en pacientes con compromiso inmunolgico.
3 Hongos similares a las levaduras. Se parecen a las levaduras,
.
pero tambin pueden formar filamentos largos sin ramificaciones. Un
ejemplo importante es Candida albicans, que es un microorganismo
comensal comn en el intestino, la boca y la vagina. Produce una am-
plia variedad de enfermedades tales como candidiasis oral (muguet),
vaginitis, endocarditis y septicemia (a menudo mortal).
Agentes polinicos
La anfoericina es un frmaco antimictico de amplio espectro que
se usa para tratar infecciones sistmicas potencialmente letales causa-
das por Aspergillus Candida o Cryptococcus. No se'absorbe bien por
, contra la hepatitis A, el sarampin y la rubola.
va oral y se administra en infusin intravenosa, o por va intratecal
cuando hay compromiso del sistema nervioso central. Son muy comu-
nes los efectos adversos y la mayora de los pacientes desarrollan fie-
bre, escalofros y nuseas. La terapia a largo plazo casi inevitablemen-
te produce dao renal que solo puede revertirse si se lo detecta en sus
, nen una timidina-cinasa que convierte el aclclovir en un monofosfato.
comienzos. La anfotericina formulada en liposomas es algo menos
txica. La nistatina es demasiado txica para ser administrada por va
parenteral. Se la utiliza principalmente para tratar las infecciones por
Candida albicans de la piel (cremas o ungentos) y de las membranas
mucosas (tabletas de disolucin oral, vulos vaginales). La candidia-
sis orofarngea (muguet) es una de las manifestaciones ms comunes
del sida y a veces es una secuela del uso de antibiticos de amplio
espectro, frmacos antineoplsicos o corticosteroides.
Flucitosina
La flucitosina se administra mediante infusin intravenosa y se uti-
liza principalmente para tratar la candidiasis sistmica o las infeccio-
nes criptoccicas. Como a menudo se desarrolla resistencia con rapi-
dez, la flucitosina suele administrarse en combinacin con anfoterici-
na. Los frmacos actan en forma sinrgica y la combinacin es eficaz su toxicidad (neutropenia), se lo utiliza nicamente para tratar infec-
en la meningitis criptoccica.
Imidazoies
Los imidazoies son frmacos antimicticos de amplio espectro que
rara vez generan resistencia. Con excepcin del ketoconazol, ios imi-
dazoies no se absorben bien por va oral. El clotrimazol, el econazol
y el miconazol se usan ampliamente en administracin tpica para el
tratamiento de infecciones por derraatfitos y por Candida albicans.
El ketoconazol se absorbe bien por va oral y se lo ha utilizado para el
tratamiento de micosis locales y sistmicas. El entusiasmo por el keto-
conazol ha declinado debido a que puede producir necrosis heptica y
supresin suprarrenal.
Triazoles
E( uconazol puede administrarse por va oral o intravenosa y ha
sido utilizado con xito en una amplia variedad de micosis superficia-
les y sistmicas (no por Aspergillus). A diferencia del ketoconazol no
, En el HIV, los mRNA se traducen en poliprotenas inertes. Estas
es hepatotxico y no inhibe la sntesis suprarrenal de esteroides. El
iraconazo! se absorbe por va oral y, a diferencia de los imidazoies y
del fluconazol, es activo corAra. Aspergillus. El voriconazo! es un nue-
vo agente de amplio espectro que se usa en infecciones que ponen en
riesgo la vida.
bquinocrandina;
Las equinocandinas son frmacos nuevos que inhiben la sntesis de
P(l-3)-giucano, componente esencial de la pared fngica. La caspo-
responde a la anfotericina o al ifraconazol.
Frmacos anivirales
Frmacos que impiden que e( virus ingrese
en las clulas husped o salga de ellas
La amantadna interfiere en la replicacin del virus de la influen-
za A a! inhibir la protena transmerabranal M2 que es esencial para
quitar la envoltura del virus. Tiene un estrecho espectro de accin, por
lo que a menudo es preferible la vacuna antigripal.
El zanamavir es un nuevo frmaco que inhibe especficamente la
neuraminidasa tanto del virus de la influenza A como del B, enzima
que es necesaria para la liberacin del virus desde las clulas infecta-
das. El frmaco reduce la duracin de los sntomas si se lo administra
dentro de las 48 horas del comienzo de estos. Tambin es eficaz para
prevenir la influenza en adultos sanos.
Inmunoglobulinas. La inmunoglobulina humana contiene anti-
cuerpos especficos contra antgenos superficiales de los virus y puede
obstaculizar su ingreso en las clulas husped. Se aplican inyecciones
de inmunoglobulina normal para proporcionar proteccin temporaria
Frmacos que Inhiben la sntesis de cidos nucleicos
Aclclovir (acicloguanosina). Los herpesvirus, como el virus del
herpes simple (HSV) y el virus de la varicela-zoster (VZV), contie-
Ei monofosfato es fosforilado a continuacin por enzimas de a clula
husped a acicloguanosintrifosfato, que inhibe la DNA-polimerasa vi-
ral y la sntesis del DNA viral. El aclclovir tiene toxicidad selectiva
porque la timidina-cinasa de las clulas husped no infectadas activa
solo una pequea parte del frmaco y la DNA-polimerasa de ios her-
pesvirus tiene mucho mayor afinidad por el frmaco activado que la
DNA-polimerasa celular. El aclclovir es activo contra los herpesvirus,
pero no los erradica. Es eficaz en administracin tpica y por va oral
y parenteral; la ruta apropiada depende de la localizacin e intensidad
de la infeccin. El aclclovir halla uso generalizado en el tratamiento
de las infecciones genitales por HSV y es eficaz en altas dosis por va
oral para tratar el herpes zoster afeccin dolorosa producida por la
,
reactivacin de una infeccin previa por el VZV (esto es, la varicela).
El gancidovir debe administrarse por va intravenosa y, debido a
ciones graves por citomegalovirus (CMV) en pacientes con compro-
miso inmunitario. El CMV es resistente al aclclovir debido a que no
codifica una timidina-cinasa.
La zidovudina inhibe la transcriptasa inversa del HIV y se admi-
nistra por va oral para tratar el sida. El frmaco es activado por triple
fosforilacin y se une entonces a la transcriptasa inversa, por la cual
tiene 100 veces ms afinidad que por las DNA-polimerasas celulares.
El frmaco se incorpora a la cadena de DNA y, como carece de un
hidroxilo 3', no se puede formar una unin fosfodister 3'-5' con otro
nucletido, de modo que la cadena de DNA se termina. Algunos pa-
cientes no pueden tolerar sus potentes efectos colaterales (anemia, neu-
tropenia, mialgia, nuseas y cefaleas). Otros INTI son la esfavudina.
la didanosina y la zalcitabina. Nuevos INNTI que actan desnatura-
lizando la transcriptasa inversa son la nevirapina y el efavirenz.
Inhibidores de la proteasa
son convertidas a continuacin en protenas maduras esenciales (como,
p. ej., la transcriptasa inversa) por una proteasa especfica del virus.
Los inhibidores de la "proteasa del HIV", que se usan en combinacin
con otros frmacos, incluyen el saquinavir y el ritonavir. Los efectos
adversos consisten en nuseas, vmitos, diabetes y lipodistrofia.
87
41. Frmacos que actan sobre los parsitos: I. Helmintos (gusanos)
www.el12cirujano.blogspot.com
Nematodos
intestinales
Impide la
Ascaris
I poliiverizacin
Unclnaas
Tricocfalos
Oxiuros
i \
Mebendazol O Praziquante
Tiabendazol B-Tubulina
Levamisol
Piperazina
Nematodos
tisulares
Filaras
Ivermectina - Canal de Ch
Dietilcarbamazina
El parasitismo es una relacin en la que una especie biolgica vive
a expensas de otra y en asociacin de dependencia con ella. A pesar de
que microorganismos como las bacterias pueden estar comprendidos
en esta definicin, el trmino parsito se usa por lo general para refe-
rirse solo a los protozoos y los helmintos. Son tpicamente organis-
mos eucariticos y tienen ciclos vitales complejos. En Gran Bretaa
solo son comunes unas pocas enfermedades parasitarias (p. ej., oxiu-
riasis, giardiasis; cap. 42), pero en las reas tropicales y subtropicales
del mundo, donde el agua abundante y las altas temperaturas ofrecen
un medio ptimo para las larvas y los huspedes vectores intermedia-
rios (p. ej., mosquitos), las enfermedades parasitarias son habituales y
muy difundidas. La superpoblacin, la malnutricin y la falta de ser-
vicios sanitarios facilitan la difusin de las enfermedades, y cerca de
1 000 millones de personas pueden resultar infestadas por parsitos.
.
Los frmacos desempean un importante papel en el tratamiento y
control de las enfermedades parasitarias, aunque tambin son impor-
tantes otros mtodos, como por ejemplo el control de los vectores con
insecticidas y el saneamiento de los terrenos.
Los helmintos son gusanos cilindricos (nematodos) (izquierda) o
planos (platelmintos) (derecha). Los gusanos planos se dividen en
tenias o gusanos acintados (cestodos, derecha abajo) y distomas (tre-
, y de otros orgnulos. El mecanismo de accin de algunos antihelmn-
mtodos, derecha, arriba). El sistema nervioso de los helmintos pre-
senta importantes diferencias con el de los vertebrados, las cuales cons-
tituyen la base de la toxicidad selectiva de la mayora de los frmacos
utilizados para tratar las infestaciones por parsitos (antihelmnticos).
Platelmintos
TREMATODOS
Ca2+
3 (duelas, distomas)
+
Esquistosomas
ACh
/Z5
CESTODOS
(7///T7=>> Receptor | (gusanos acintados)
nicotnico I
,
Praziquantel
i Niclosamida
+ Membrana
GABA muscular
del gusano
+
Los msculos de los nematodos tienen uniones neuromusculares tanto
inhibitorias como excitatorias; los transmisores son la acetilcolina (re-
ceptores nicotnicos de tipo ganglionar) y el cido y-aminobutrico
(GABA), respectivamente. El levamisol (izquierda, medio) estimula
los receptores nicotnicos en la unin neuromuscular y produce una
parlisis espstica que permite que los parsitos sean expulsados. La
ivermectina (izquierda, abajo), un frmaco ms reciente eficaz contra
la mayora de los nematodos, puede aumentar la inhibicin mediada
por el GABA en la unin neuromuscular, mientras que la piperazina
(izquierda, medio) puede actuar como agonista del GABA. Ambos fr-
macos producen una parlisis cida en los parsitos. Los frmacos
gabargicos son ineficaces contra los tremtodos y los cestodos dado
que estos no poseen nervios gabargicos perifricos. El praziquantel
(derecha), un agente muy eficaz, induce la contraccin muscular y una
parlisis espstica en estos parsitos al aumentar los flujos de calcio.
Algunos antihelmnticos tienen acciones bioqumicas bastante bien ca-
racterizadas. En particular, los derivados del benzimidazol, como el
mebendazol (izquierda, medio), se fijan a la p-tubulina en las clulas
del nematodo con mucho mayor afinidad que la que poseen por la
tubulina humana y bloquean el transporte de los grnulos secretorios
ticos se ignora; por ejemplo, el de la dietikarbamazina, un frmaco
utilizado en el tratamiento de la filariasis linftica. Es posible que la
dietilcarbamazina produzca en el parsito una alteracin que lo haga
susceptible al sistema inmunitario del husped.
Nematodos (gusanos cilindricos)
Ascaris lumbricoides (el gusano cilindrico tpico) infesta la luz
intestinal de aproximadamente el 25% de la poblacin mundial Los
gusanos, que tienen entre 10 y 30 era de largo, son comunes en las
zonas subtropicales, especialmente en reas con deficiencias sanita-
rias. La infestacin se trata con mebendazol o levamisol por va oral.
La piperazina tambin es eficaz pero puede provocar vmitos y dia-
, Tremtodos (duelas, dstomas)
rrea.
La uncinariasis es la infestacin del intestino poi Ancylostoma duo-
denale o Necator americamis. Estos gusanillos {de alrededor de 1 cm
de longitud) se aferran a la mucosa y toman a diario una pequea por-
cin de sangre del husped. Las uncinarias son una causa comn de
anemia por deficiencia de hierro en los pases tropicales y subtropica-
les. El mebendazol es eficaz para su tratamiento.
La estrongiloidiasis (Strongyloides stercoralis) afecta el intestino
pero muchas personas infestadas con estos diminutos gusanos (2 mm
de largo) son asintomticas. Se trata con tiabendazol albendazol o
, Gestodos (gusanos admados, tenas)
ivermectina.
Oxiuros (gusanos filiformes). La infestacin por Enterobias vermi-
cularis (de aproximadamente 1 cm de largo) es muy comn especial-
mente en los nios. El prurito anal es et sntoma principal. Los gusa-
nos hembra depositan los huevos en la piel perianal y esto produce
irritacin. Las larvas a menudo se vuelven a ingerir al llevarse los de-
dos a la boca y esto mantiene el ciclo de auto infestacin Por lo gene- .
ral, toda la familia debe ser tratada con mebendazol .
Tricocfalos, Trichuris trichiura produce infestacin de ia luz in-
testinal, a menudo junto con Ascaris y uncinarias. Es comn la infes-
tacin leve asintomtica. Resulta eficaz el mebendazol .
Infestaciones por filaras. En los seres humanos se presentan tan-
to las formas adultas como las larvales (microfilarias). Se transmiten
por la picadura de insectos que chupan sangre. Los gusanos adultos
son muy longevos y desprenden microfilarias durante muchos aos.
La gravedad de la enfermedad depende de la carga de parsitos adul-
tos presente en el husped.
La filariasis linftica es una infestacin , comnmente por Wuche-
reria bancrofi, Bmgia malayi o B. timori causada por la picadura de
,
mosquitos vectores. Los gusanos adultos que viven en los vasos linf-
, La ivermectina se une a los receptores gabargicos de los inverte-
ticos, generan alteraciones histopatolgicas que pueden llevar a un
linfederaa obstructivo. Se encuentran infestadas alrededor de 90 mi-
llones de personas, dos tercios de las cuales viven en China la India e
Indonesia. La oncocerciasis es la infestacin por Onchocerca vlvu-
las y se presenta principalmente en el frica tropical y en Amrica
Central. Es transmitida por un jejn del gnero Simulium. La mayora
de las infestaciones humanas tienen lugar en las cercanas de ros pues
es all donde se desarrolla el vector. La muerte de las microfilarias en
la piel genera prurito crnico y en la crnea forma con el tiempo una
, pero no contra el gusano adulto. Tambin es muy eficaz contra la asca-
cicatriz que produce ceguera (ceguera de ro).
Para tratar as infestaciones perfilarlas se utilizan dietilcarbamazi-
na e ivermectina. Durante muchos aos se trat Sa oncocerciasis con
dietilcarbamazina, que mata las microfilarias (por un mecanismo des-
conocido), pero no los gusanos adultos Por desgracia, ta muerte de
.
las microfilarias exacerba la enfermedad, a menudo con graves reac-
ciones, como las lesiones oculares. La ivermectina produce mucha
menos exacerbacin de la enfermedad y es el tratamiento de eleccin
en la actualidad.
La toxocariasis es causada por la infestacin por formas larvales
de Toxocara canis o T. cati. Los huevos depositados en las heces de
perros y gatos son ingeridos (con mayor frecuencia por los nios) y
liberan larvas, que se diseminan y afectan numerosos rganos, entre
ellos los ojos. Los gusanos muertos provocan la formacin de granu-
.
lomas y pueden producir ceguera. Para el tratamiento se emplea dietil-
carbamazina, que mata los gusanos migrantes, pero no cura las lesio-
nes fibrticas ya existentes.
La esquistosomiasis (biiharziasis) es la infestacin por parsitos
del gnero Schistosoma; estos tremtodos afectan la vejiga y el tracto
urinario {S. haematobium) o el intestino {S. mansoni, S. japonicum).
El huped secundario es un caracol acutico que libera las cercarlas en
el agua. Los nios se infestan a edad temprana ai jugar en el agua
contaminada. Se trata con praziquantel, que es eficaz para todas las
infestaciones por tremtodos (a excepcin de la duela heptica, Fas-
, ciola heptica).
Las infestaciones por Taenia saginata y T. solium tienen lugar tras
la ingesta de carne vacuna o porcina contaminada mal cocida, respec-
, tivamente. El esclex se evagina del cisticerco ingerido (estadio lar-
val) y se fija a la pared intestinal. A continuacin se desarrollan pro-
gltides autofrtiles. El gusano puede medir de 5 a 10 metros, pero a
menudo no provoca sntomas. La infestacin por la tenia de ios peces
(Diphyllobothrium latum) se produce al ingerir pescado crudo conta-
minado. Estas infestaciones se tratan con praziquantel.
Frmacos antihelmnticos
El mebendazol, el tiabendazol y el albendazol son benzimidazo-
les que se administran por va oral. Tienen un amplio espectro de ac-
cin, especialmente contra los nematodos intestinales. El mebendazol
y el albendazol presentan pocos efectos colaterales, probablemente
debido a que poseen una baja biodisponibilidad sistmica .
El levamisol es muy eficaz para el tratamiento de las infestaciones
por nematodos. Se administra por va oral y paraliza los vermes, que
son expulsados entonces con las heces. Muy rara vez causa nuseas o
vmitos.
brados con una afinidad 100 veces mayor que por los receptores de los
vertebrados y puede paralizar los parsitos al aumentar la inhibicin
, mediada por el GABA. Sin embargo, estudios ms recientes sugieren
que la ivermectina activa un canal de cloro operado por el glutamato
que solo se encuentra en los invertebrados. Los cestodos y los trema-
todos carecen de sitios de unin de alta afinidad para la ivermectina y
por consecuencia el frmaco no resulta efectivo contra estos helmin-
tos. La ivermectina es activa contra las microfilarias de O. vlvulas,
riasis, la enterobiasis, la tricuriasis y la estrongiloidiasis. La invermec-
tina se administra por va orai y tiene pocos efectos colaterales. Una
nica dosis del frmaco cada 6 a 12 meses controla ia oncocerciasis,
aunque no la cura.
El praziquantel se administra por va oral y no tiene serios efectos
indeseables. Es muy eficaz contra muchos tremtodos y cestodos (pero
no contra los nematodos). Los helmintos susceptibles captan el frma-
co, que aumenta la permeabilidad de la membrana al calcio. Esto pro-
duce una parlisis espstica y el desprendimiento de los gusanos. Qui-
z ms importante sea que el praziquantel lesiona el tegumento, lo que
activa los mecanismos de defensa del husped y lleva a la destruccin
de los helmintos .
42. Frmacos que actan sobre los parsitos: II. Protozoos
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Profilaxis Esquizonticidas
Malaria (paludismo)
Mosquito sanguneos
Especies de plasmodios < DE ACCIN LENTA
P falciparum
Proguanil
.

P vivax
.
I "
'

Pirimetamina
P malariae
i> f:'-\:V~"[ DE ACCIN RPIDA
.

P ovale (poco frecuente) "

*

> Cioroquina <-.

. ." -
- -

v - -

1
.
, ,

Mefloquina \
> Atovaquona \ \
"
"
-
-
- :
\ \
Quinina
Capilar v
I 1

Artesunaio w\
r
I

Esporozotos Trofozoitos

Acceso cnnico

i
Esquizonticida 5-16 das
tisular

Primaquina Disentera ameblana

(deficiencia de G6PD?) ]%
1
Esquizontes
tisuiares
. .
A Metronidazol
Diloxanida
-

Giardiasis
Se Metronidazol
previene
con
Tricomoniasis
4 Esquizontes' Metronidazol
i'. latentes 1 Merozotos

Neumoclstosls
Recada
: . Cofrimoxazoi
Vi; Pentamidina
Meses-ao
Leishmaniasis
Estibogluconato
1
Hgado Sangre Tripanosomiasis
Estadios preeritrocficos Estadios ertroclik B Suramina
o tisuiares

La malaria o paludismo es la enfermedad por protozoos ms seria
y a pesar de que no es endmica en Europa ni en Norteamrica, los
,
viajeros que se dirigen a zonas donde lo es corren el riesgo de infectar-
se. Este riesgo puede reducirse en gran medida mediante la adminis-
zotos (.) que infectan los glbulos rojos de la sangre (O), lo que da
comienzo al estadio erttroctico de la enfermedad (mitad derecha de la
figura). En el caso de P. vivax y P. ovale (pero no en el de P. falcipa-
rum) algunos de los esquizontes permanecen en estado latente en el
,

tracin preventiva de frmacos (profilaxis, arriba, derecha), pero la
resistencia de Plasmodium falciparum a diversos frmacos es un pro-
blema cada vez mayor en muchas partes de! mundo que ha obligado al
empico de regmenes antipaidicos de combinacin. No hay tratamien-
to farmacolgico preventivo para otras infecciones por protozoos (de-
recha, abajo) y algunas, como la giardiasis, son bastante comunes.
El paludismo es producido por cuatro especies de protozoos (arri-
ba, izquierda) que desarrollan parte de su ciclo vital en la hembra del
mosquito Anopheles. Cuando un mosquito pica a un ser humano, in-
yecta esporozotos (C*5) en un capilar (arriba, izquierda) y estos son
transportados por la sangre hasta el hgado, donde se multiplican y
forman esquizontes tisuiares. Este es el estadio preeritroctico o tisular
primario de la enfermedad (mitad izquierda de ia figura). Despus de
5-16 das , los esquizontes se rompen y liberan ({
hgado (li' .vi) y pueden romperse meses o aos despus y producir
una recada de la enfermedad (l V).
La mayora de los frmacos antipaldicos son txicos para los es-
quizontes eritrocticos (esquizonticidas sanguneos, derecha, arriba) y
los de accin rpida (cioroquina, quinina, mefloquina, Malarone
[atovaquona+proguanil] y Riamet [artemter+lumefantrina]) se usan
para tratar los ataques clnicos de paludismo. El proguanil tiene una
accin demasiado lenta para este fin y se emplea para la profilaxis. La
mefloquina, Malarone y la cioroquina se utilizan tanto para la profi-
laxis como para el tratamiento. Sin embargo, la mayora de los P. fal-
ciparum son resistentes a la cioroquina en la actualidad. La quinina es
demasiado txica para la prolaxis. La primaquina (izquierda) es un
esquizonticida tisular usado para eliminar los esquizontes en el hgado
) miles de mero- (cura radical) una vez que se han controlado los accesos clnicos.
Esquizonticidas sanguneos (de accin lenta)
El proguanil y la pirimet-amina son esquizonticidas eficaces pero
, La primaquina es un frmaco importante porque es el nico anti-
su accin es demasiado lenta para tratar los accesos agudos. El pro-
guanil se utiliza, por lo general con cloroquina, para la profilaxis del
paludismo. El proguanil combinado con atovaquona (Malarone) se
emplea para tratar las infecciones por P. falciparum resistentes y es
usado cada vez ms por los viajeros para la quimioprofilaxis. La piri-
metamina se administra en combinacin con sulfadoxina (Fansidar)
despus de utilizar quinina para tratar la infeccin por P. falciparum.
A veces se emplea Maloprim, combinacin de pirimetamina con dap-
sona, junto con cloroquina para la profilaxis cuando hay alto riesgo de
infeccin por P. falciparum resistente a la cloroquina. La sulfadoxina
y la dapsona actan sobre la misma va metablica que la pirimetamina,
pero en un punto diferente (cap. 37),
Mecanismo de accin. La pirimetamina y el raetabolito activo del
proguanil (cicloguanil) son antagonistas del folato. Inhiben la dihidro-
folato-redactasa y al impedir la regeneracin de tetrahidrofolato, in-
, Disentera amebiana
hiben la sntesis del DNA y la divisin celular Los frmacos poseen
.
toxicidad selectiva pues tienen 1.000 veces ms afinidad por ia enzima
del piasmodio que por ia enzima humana (comprese con el meto-
trexato [cap. 43], que tiene elevada afinidad por la enzima humana).
Esquizonticidas sanguneos (de accin rpida)
La cloroquina se utiliza para tratar las infecciones por P. vivax y P.
ovale, pero no acta sobre los esquizontes hepticos y debe ser segui-
da por la administracin de una serie de primaquina. En la mayor parte
del mundo, P. falciparum se ha vuelto resistente al frmaco por lo que
,
este no debe utilizarse para el tratamiento. La cloroquina se administra
por lo general por va oral, pero tambin se la puede suministrar por
infusin intravenosa a pacientes muy enfermos.
Mecanismo de accin. Los plasmodios digieren la hemoglobina
dentro de los eritrocitos parasitados y producen hem (ferriprotoporfi-
rina IX), que es txico. La hemopolnerasa plasmdica convierte el
hem en hemazona inocua. La cloroquina (y la quinina) se concentra
en los plasmodios sensibles e inhibe la hemopolimerasa. Se cree que
la acumulacin resultante de hem mata los parsitos por una accin
membranoltica.
Efectos adversos. Son inusuales con las bajas dosis empleadas para
la profilaxis. Las dosis ms altas utilizadas para el tratamiento pueden
producir nuseas, vmitos, diarrea, erupciones, prurito y, rara vez, psi-
cosis. La administracin prolongada de altas dosis puede provocar
dao irreversible de la retina.
La quinina, la mefloquina el Malarone y el Riamet se utilizan
,
por va ora! para tratar las infecciones por P. falciparum (paludismo
terciano maligno). La quinina puede administrarse en infusin intra-
venosa si fuera necesario (p. ej., en estado de inconsciencia). Se ja
suministra durante 7 das. Si se sabe o se sospecha resistencia a la
quinina, se contina con Fansidar (o doxiciclina si hay resistencia al
Fansidar). No es necesario aplicar terapia combinada con meoquina
o Malarone, que son ms potentes y menos txicos que la quinina. Se
desconocen los mecanismos de accin de la quinina y de la mefloqui-
na. El Malarone o la doxiciclina se usan cada vez ms para a profi-
laxis en zonas de P. falciparum resistente a la cloroquina. El principal
componente del Malarone es la atovaquona, una hidroxinaftoquino-
na que inhibe el transporte de electrones mitocondrial en el parsito.
La artemisinina y sus derivados como por ejemplo el artemter, son
, ma gambiense o T. rhodesiense. La suramina mata el parsito en la
los antipaldicos ms potentes y de accin ms rpida. En combina- sangre y en los ganglios linfticos por un mecanismo desconocido y
cin con la iumefantrina son eficaces contra el P. falciparum resis-
, cura la afeccin en los estadios tempranos. No atraviesa la barrera
tente a la quinina. La combinacin de artesunato con mefloquina se
usa ampliamente en zonas del mundo donde hay P. falciparum resis-
tente a mltiples frmacos, como Tailandia.
Efectos adversos. Los efectos adversos de la quinina incluyen do-
lor abdominal, nuseas, tinnitus, cefalea, ceguera y reacciones de hi-
persensibilidad. La mefloquina puede provocar reacciones neuropsi-
quitricas.
Esquizonticidas tisularss
paidico que mata los esquizontes de P. vivax y P. ovale que permane-
cen latentes en el hgado. Sin embargo, carece de valor para tratar los
accesos clnicos porque posee poco efecto sobre los esquizontes eri-
trocticos. El mecanismo de accin de la primaquina se desconoce.
Parece ser que el dao oxidativo a los parsitos es producido por me-
tabolitos activos que tambin pueden provocar hemlisis de los eritro-
citos en personas con deficiencia hereditaria de glucosa-6-fosfato-des-
hidrogenasa (G6PD). Por esta razn, deben realizarse anlisis de san-
gre en los pacientes para evaluar la actividad de G6PD antes de iniciar
el tratamiento con primaquina.
Los efectos adversos comprenden nuseas, vmitos, depresin de
la mdula sea y anemia hemoltica.
Oirs enfermedades por protozoos
La amebiasis es producida por la infeccin por Entamoeba histo-
lytica. El metronidazol (cap. 37) se utiliza en las infecciones agudas,
pero en las asintomticas, en las que hay quistes, es necesario admi-
nistrar tambin furoato de diloxanida.
Giardiasis
Giardia lamblia es un protozoo flagelado con forma de pera. Es un
patgeno intestinal habitual que produce flatulencia y diarrea. Se trata
con metronidazol.
Tricomoniasis
Trichomonas vaginalis es una causa frecuente de flujo vaginal y de
vez en cuando provoca uretritis en ambos sexos. El metronidazol es
por lo general muy eficaz.
Neumocistosis
Pneumocystis carin es un microorganismo comn que probable-
mente se inhala a edad temprana y permanece latente en los pulmones.
En pacientes inmunodeprimidos (que reciben esteroides, inmunosu-
presores o padecen sida), puede provocar neumonitis intersticial. La
neumona por P. carin es la manifestacin ms comn del sida en los
pases occidentales. Se trata con cotrimoxazol (cap. 37), atovaquona
o pentamidina por va parenteral o por inhalacin. Se desconoce el
mecanismo de accin de la pentamidina. Posee muchos efectos colate-
rales, que a veces resultan letales.
Leishmaniasis
Las leishmanias son protozoos intracelulares que se transmiten a
ios seres humanos por la picadura de flebtomos (moscas de la arena)
infectados. Tanto la leishmaniasis cutnea como la visceral (kala-azar)
se tratan con estibogluconato, un compuesto de antimonio pentava-
lente orgnico que reacciona con los grupos tiol y reduce la produc-
cin de adenosintrifosfato (ATP) en el parsito. La pentamidina y la
anfotericina (cap. 40) son los frmacos de segunda eleccin.
Tripanosomiasis
La tripanosomiasis africana (enfermedad del sueo) es transmiti-
da por la mosca tsetse y es provocada por la infeccin por Trypanoso-
hematoenceflica y no resulta eficaz cuando existe compromiso neuro-
lgico.
La tripanosomiasis americana (enfermedad de Chagas-Mazza) es
causada por Trypanosoma cruzi, cuyos vectores son chinches aladas
(vinchuca, barbeiro). En su fase aguda (as como en la fase crnica
indeterminada), la infeccin se trata con nifurtimox (un nitrofurano)
o benznidazol (un derivado nitroimidaztico, cap. 37). (N. del E.)
43. Frmacos usados en el cncer
www.eH 2cifujano.blogspot.com

Inhiben la sntesis .
.
, J Inhibe !a DNA- | Inactivan el DNA
polimerasa
-
Citarabina
r
-

Inhibe la Forman uniones

i ANTIM ETASOLITOS covalentes cruzadas
Agentes alquilantes
dihidrofolato-
i Metotrexato reductasa Clormetina
! Ciclofosfamida
Metilacin del
de cido Clorambucilo
J Capecitobina
,
I desoxiurdlico a cido BuSulfn

i i
i timidlic
limidliccL
Se intercalan entre los
pares de bases
Cispiatino
Fluorouracilo - - .
Bloquean la produccin f r

Raltitrexed X - Inhiben la timidilafo-

Vi
deRNA Antibiticos
sintetasa
f
i
'

Doxorrubicina

t , Mercaptopurina * -

Dactinomicina

I
Pirimidinas -
i , s * * Bleomicina
.

J, Toguanina Purinas-
( i Vi Degrada el DNA
por formacin de
Bloquea la sntesis del radicales libres
anillo purnico
i
I

I
Hormonas esteroideas
ALCALOIDES
DELA VINCA Glucocorticoides
-! Especficos de la fase M
"

Vinblastina RNA Estrgenos

Vincristina N
(de transferencia,
i Se une a la ubulina y Antiestrgenos
ribosmico mensajero)
i TAXANOS- - -
~

- \ destruye los husos ,

Andrgenos
Pectitaxel
- Se une a la ubulina,
estabiliza el huso , I \
l
Especficos de la fase S produce detencin de la Muchos frmacos |
mitosis * (arriba) son especficos
Inlervato > de ciclo, es decir, no son
de
premittico especficos de fase
S G
> Protena J
M (enzimas, hormonas)
Miosis
Anticuerpos
Los frmacos tienen poco 1 monoclonales
Estadio de efecto (especficos de i
Clulas \' s ciclo) o ninguno Trastuzumab
prerrepcacin
en reposo / (especficos de fase) sobre \ Rituximab
las clulas en reposo

El objetivo del tratamiento de los pacientes que padecen cncer es Los agentes alquilantes (derecha, arriba) forman uniones cova-
la cura o, si ello no es posible lograr una paliacin eficaz. Muchos
, lentes con facilidad. Reaccionan con las bases del DNA e impiden la
tipos de cncer se presentan como masas turaorales localizadas pero a ,
divisin celular ai formar enlaces cruzados entre las dos cadenas de la
veces la ciruga o la radioterapia no consiguen erradicar la enferme- doble hlice. Varios antibiticos (derecha medio) aislados de diver-
,

dad, que finalmente se disemina. Por esta razn hay tendencia a in- , sas especies de Sireptomyces tambin interactan con el DNA y se
corporar un tratamiento sistinico junto con el tratamiento local en el utilizan en forma generalizada como antineoplsicos. Algunos frma-
momento del diagnstico. cos citotxicos actan interfiriendo la sntesis del DNA (izquierda ,

Los frmacos utilizados para tratar e cncer inhiben los mecanis- arriba). Estos agentes son antimetabolitos e inhiben la sntesis de las
mos de proliferacin celular. Por consiguiente, son txicos tanto para purinas o las pirimidinas. Uno de ellos es antagonista del cido flico
las clulas tumorales como para las clulas normales en proliferacin , (jneotrexao). Los alcaloides de la vinca y los taxanos (izquierda,
especialmente de la mdula sea el epitelio gastrointestinal y los fo-
, abajo) inhiben la mitosis al unirse a las protenas microtubulares nece-
lculos pilosos. La selectividad de los frmacos citotxicos se debe a sarias para la formacin del huso mittico. Los anticuerpos mono-
hay una mayor proporcin de clulas que experimentan divisin
'

que clonales (derecha, abajo) son frmacos nuevos que reaccionan con
en los tumores malignos que en los tejidos normales en proliferacin. antgenos que se expresan especficamente en las clulas cancerosas .

Los frmacos antineoplsicos se clasifican de acuerdo con sus si- Queda expuesta la porcin Fe del anticuerpo y ello activa los mecanis-
tios de accin a lo largo de la va de sntesis de las macromolculas mos inmiinitarios del husped para destruirlas. A menudo se usan hor-
celulares (arriba). Algunos frmacos solo son eficaces durante parte monas esteroideas y antagonistas hormonales (derecha medio) para ,

del ciclo celular (frmacos especficos de fase izquierda), mientras , tratar el cncer. Las combinaciones de frmacos citotxicos pueden
que otros (frmacos especficos de ciclo, deiecha) son citotxicos du- dar resultados notablemente ms exitosos que un solo agente en el
rante todo el ciclo celular (parte inferior de la figura), tratamiento de algunos cnceres (p. ej., la enfermedad de Hodgkin).
 La administracin de frmacos citotxicos puede asociarse con
efectos adversos desagradables y que hasta pueden llegar a ocasionar
la muerte. Los frmacos individuales a veces presentan efectos txi-
cos especficos pero los efectos adversos generales comunes a mu-
, nia conduce a hemorragias, y la menor formacin de glbulos rojos
chos agentes consisten en nuseas y vmitos (que pueden atenuarse
con antiemticos como la metoclopramida, la dexametasona y el gra-
nisetrn), lceras bucales e intestinales, diarrea, alopecia y supresin
Combinaciones de frmacos (pofiquimolerapia)
La administracin de combinaciones de frmacos que se suminis-
tran de manera intermitente a menudo produce mejores resultados que
un tratamiento continuado con un solo agente. Ello se explica por el
hecho de que una combinacin de frmacos con diferentes efectos txi-
cos y que afectan diferentes vas bioqumicas tiene una mayor activi-
dad antitumoral sin toxicidad aditiva. Por ejemplo, la combinacin de
clormetina (mustina), vincristina, procarbazina y prednisona (MOFP)
induce la remisin en el 80% de los pacientes que padecen enferme-
dad de Hodgkin. mientras que los frmacos utilizados en forma indi-
vidual inducen la remisin en menos del 40% de los pacientes.
Selectividad
La selectividad de los frmacos antitumorales es, en el mejor de los
casos, marginal. Sus efectos benficos dependen de que las clulas de
la mdula sea se recuperen ms rpidamente que las clulas Inmora-
les despus de la administracin del frmaco. Tras la recuperacin de
la mdula se puede administrar ms frmaco y, como con cada perodo
de administracin se mata una proporcin fija de clulas tumorales el , rituximab lisa los linfocitos P al fijarse a una protena de superficie
tumor puede finalmente erradicarse. El lenograstim (factor estimu-
lante de colonias de granulocitos recombinante) puede reducir la du-
racin dla neutropenia inducida por el tratamiento. En la prctica, la
"
respuesta de los tumores a la quimioterapia va desde la cura por
"
ejemplo de la leucemia linfoblstica aguda en los nios, hasta la total
,
refractariedad, por ejemplo, del melanoma maligno.
Agenes alquiianes
Estos frmacos son de uso generalizado en la quimioterapia anti-
neoplsjca. El uso prolongado a menudo afecta seriamente la gameto-
gnesis; la mayora de los varones se vuelven estriles de manera per-
manente. Los frmacos se asocian con una mayor incidencia de leuce-
mia no linfoctica aguda. La ciclofosfamida es metabolizada en el h-
gado y forma varios metabolitos activos. Uno de ellos, la acrolena,
puede producir en ocasiones cistitis hemorrgica, una complicacin
seria. La administracin intravenosa de 2-OTercaptoetaiio.sulfonato s-
dico {Na) (mesna) protege la vejiga al combinarse con la acrolena en
el rion.
Antibiticos citotxicos
La doxormbkina es utilizada ampliamente en leucemias agudas,
linfomas y varios tumores slidos. Es una antraciclina que puede in-
tercalarse entre pares de bases vecinas en el DNA (intercalacin). In-
hibe la sntesis del DNA y del RNA. probablemente al actuar sobre la
topoisomerasa 11. Las altas dosis acumulables son cardiotxicas pro-
, de la LH puede determinar el crecimiento del tumor. Este "ascenso"
bablemente debido a que se forman radicales libres de oxgeno, los
cuales no son inactivados en el corazn pues este carece de catalasa.
AlCdioldes ds la vinca y taxanos
La vincristina se utiliza en la leucemia linfoblstica aguda, los lin-
fomas y algunos tumores slidos. Tiene efectos txicos sobre los ner-
vios perifricos y autonmicos La vinblastina se emplea en el trata-
. autoinmunes y del colgeno. Se usa ampliamente la prednisolona a
miento de linfomas y de teratomas testiculares. Produce ms mielo-
supresin que la vincristina, pero es menos neurotxica. Los taxanos
son nuevos frmacos derivados de la corteza del tejo. El paditaxel
combinado con cisplatino o carboplatino es el tratamiento de eleccin
para el cncer de ovario. Se requiere terapia previa con dexametasona
y antihistamnicos para prevenir reacciones de hipersensibilidad.
de la mdula sea , que puede disminuir la produccin de alguno o de
todos los elementos figurados de la sangre. La leucopenia se asocia
con aumento del riesgo de infecciones oportunistas; la trombocitope-
produce anemia. La vincristina y la bleomicina son excepciones debi-
do a que no provocan mielosupresin. La mayora de ios frmacos
citotxicos son teratgenos.
Antimetaboiitos
Antagonistas del cido flico. El metorexato inhibe de manera
competitiva la dihidrofolato-reductasa e impide la regeneracin del
cido tetrahidroflico y de la coenzima, metilentetrahidrofolato que ,
es esencial para la conversin del cido desoxiuridlico en cido timi-
dlico. Como las clulas en divisin rpida requieren una abundante
provisin de desoxitimidilato para la sntesis de DNA, el metotrexato
impide la divisin celular. Se utiliza en casos de leucemia linftica
aguda, linfomas y varios tumores slidos.
Antipirmidinas. El fluorouracilo se convierte en cido fluoro-
desoxiuridlico, que inhibe latimidilato-sintetasa, enzima responsable
de convertir el desoxiuridilato en cido timidlico. Esto altera la snte-
sis de DNA al reducir la disponibilidad de cido timidlico. Se lo uti-
liza en el tratamiento de tumores slidos.
Anticuerpos monoclonales
El trastuzumab ataca el factor de crecimiento epidrmico humano
(HER2/neu) y se emplea para tratar el cncer de mama metastsico. El
(CD20). Se usa en el tratamiento de los linfomas de clulas p. Estos
frmacos se administran mediante inyeccin intravenosa y son muy
txicos.
Horcas *
Los glucocorticoides (p. ej., prednisolona) inhiben la divisin ce-
lular al obstaculizar la sntesis del DNA. Se utilizan en forma genera-
lizada en el tratamiento de las leucemias, los linfomas y el cncer de
mama.
Hormonas sexuales y antagonistas hormonales. El crecimiento
de algunos tumores, especialmente el carcinoma de mama y de prsta-
ta, es en parte hormonodependiente. La extirpacin de la glndula que
produce la hormona (p. ej., la orquiectoma en el cncer de prstata) o
la administracin de hormonas de accin contraria o de un antagonista
puede inducir la regresin del tumor. El tamoxifeno, un antagonista
de ios estrgenos halla amplio uso en la terapia coadyuvante despus
,
de la ciruga del cncer de mama y en el tratamiento del cncer de
mama metastsico posmenopusico. En el cncer prosttico, el dietil-
estilbestrol ha sido reemplazado por anlogos de !a gonadorrelina (hor-
mona liberadora de gonadotrofinas [GnRH] sinttica) (p. ej., busere-
Hna), que tienen menos efectos adversos. Cuando se los administra en
forma continuada, los anlogos de la GnRH inicialmente estimulan,
pero despus inhiben la secrecin de hormona luteinizante (LH) y, por
lo tanto, suprimen la liberacin de testosterona. El incremento inicial
puede evitarse con antiandrgenos, como por ejemplo la utamida.
Por desgracia, los efectos de las hormonas son habitualmente tempo-
rarios debido a que a la larga predominan Jas clulas hormonoinde-
pendientes.
Los inmunosupresores se utilizan para prevenir el rechazo de los
tejidos despus de un trasplante de rganos y para tratar enfermedades
menudo en combinacin con azatioprina o, en caso de rechazo agu-
do, con micofenolato mofetilo. La ciclosporina y el tacroiims son
inhibidores de la calcineurina y potentes inmunosupresores que se uti-
lizan junto con la prednisolona. Los inmunosupresores provocan se-
rios efectos adversos y, al igual que los frmacos citotxicos, aumen-
tan la vulnerabilidad a la rpida diseminacin de las infecciones.
44. Intoxicacin
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Antdotos
Qu frmaco(s)? Nivel de conciencia
Anlisis de toxinas

Evaluacin Paracetamol
MONXIDO DE CARBONO
Qu cantidad? y Respiracin
CVO hiperbrico examen
Hierro
Litio
paracetamol
Cunto tiempo Presin arterial Saliciiatos
Acetilcistena i.v. transcurri desde a
Metanol
Metionina p.o. ingestin? Temperatura
corporal Etitenglicol
OPIOIDES

Naloxona

HIERRO
Prevencin de Teofilina
Desferrioxamina absorcin ulterior Carbn activado
Digoxina
METANOL
Salicilatos
ETILENGLICOL
(controvertido)
Etanol Lavado gstrico
Fomepizol
(inhibe la alcohol-
Antdotos
deshidrogenasa)
especficos
Dosis repetidas de
INSECTICIDAS carbn activado Salicitaos
ORGANOFOSFORADOS (dilisis Litio
Afropina/pralidoxima gastroinestinai)
Metanol
4
PLOMO/MERCURIO
Aumento de la
Agentes quelantes eliminacin
s

Teofilina
Salicilatos Diuresis alcalina
de HemodiSisis Barbitricos
Fenobarbrtal - (infusin i v
. .

NaHC03) Carbn
-

Hemoperusin

Los frmacos que ms comnmente producen la muerte por auto-
envenenamiento son el coproxamol,* el paracetamol solo y los ani-
depresivos tricclicos. Empero la causa ms comn de autoenvene-
, Tradicionalmente se hacan intentos de rutina para reducir la absor-
namieuto mortal, especialmente en los varones, es el monxido de
carbono proveniente del escape de los automviles. La autointoxica-
cin con dos o ms frmacos tampoco es infrecuente; en alrededor del
50% de los incidentes se agrega la ingesta de alcohol. La mayora de
los casos de autointoxicacin intencional representan pedidos de auxi-
lio (parasuicidios), pero ms de 3.000 personas por ao logran quitar-
se la vida por envenenamiento. Despus de ingresar en el hospital, la
mortalidad de los autointoxicados es inferior al 1%. La autointoxica-
cin accidental se observa principalmente en nios de corta edad (me-
nores de 5 aos) y por lo general se debe a medicamentos o productos
qumicos de uso domstico (p. ej., blanqueadores) dejados a su alcan-
ce. Los pacientes con intoxicacin deben ser objeto de una evaluacin
inicial (arriba) que incluya un rpido pero cuidadoso examen clnico.
Es importante excluir otras causas de coma y de conducta anormal (p.
ej., lesin de la cabeza epilepsia, diabetes). La mayora de los pacien-
, tes que presentan intoxicacin importante.
tes que ingresan en el hospital por autointoxicacin solo requieren
medidas generales de sostn. Rara vez se necesita solicitar- al labora-
torio un anlisis farmacolgico de urgencia, pero en el caso de algunas
sustancias (derecha, arriba) el estado clnico del paciente puede no
reflejar !a magnitud de la sobredosis y la medicin de la concentracin
*
Paracetamol + dextropropoxifeno.
plasmtica del frmaco puede indicar la necesidad de aplicar tcnicas
para salvar la vida (centro, abajo) o antdotos especficos (izquierda).
cin ulterior del frmaco ya sea provocando la emesis con jarabe de
ipecacuana o por medio de aspiracin o lavado gstrico. Estos tra-
tamientos consagrados por el tiempo se emplean cada vez menos pues
no hay prueba de que mejoren la evolucin de los pacientes intoxica-
dos. Se recurre cada vez ms a la administracin de carbn activado
por va oral para reducir la absorcin del frmaco. En estudios con
voluntarios, el carbn revel que disminuye la absorcin de muchos
frmacos, sobre todo en las primeras horas despus de la ingestin.
Lamentablemente, los estudios clnicos no lograron demostrar que el
carbn modifique la evolucin de la intoxicacin. Sin embargo, es
comn dar carbn a pacientes que han ingerido una cantidad poten-
cialmente txica de una sustancia dentro de la ltima hora. Las tcni-
cas utilizadas para aumentar la eliminacin del frmaco (abajo) tie-
nen un papel limitado, pero son importantes en un puado de pacien-
Raduccln de !a absorcin
Emesis
El jarabe de ipecacuana induce la emesis en ms del 90% de los
pacientes. Solo puede administrarse a pacientes conscientes. No hay
indicios de que la ipecacuana reduzca la magnitud de la intoxicacin,
por lo que su uso se ha abandonado.
Aspiracin y lavado gstricos
Se introduce una sonda orogstrica hasta el estmago, que se lava a
continuacin con 300-600 mL de agua (tres o cuatro veces o hasta que
ei efluente aparezca lmpido). Si el paciente est inconsciente debe
, tivamente pequeflas (ms de 10 g, 20-30 tabletas) pueden producir una
protegerse la va area con un tubo endotraqueal con ban. Despus
de transcurrida una hora de la ingestin ei lavado elimina solo una
, boliza, en gran medida mediante reacciones de conjugacin en el h-
minscula proporcin del txico y no hay indicios de que resulte be-
neficioso. El lavado precoz (dentro de los 60 minutos de ia ingestin)
puede beneficiar a los pacientes que han tomado una cantidad de txi-
co potencialmente mortal. El lavado gstrico est contraindicado en el
envenenamiento con sustancias corrosivas o con derivados del petrleo.
Carbn activado
El carbn activado es un polvo negro muy fino y poroso con una
enorme rea superficial en relacin a su peso (1,000 m2 g'"1) Fija mu-
.
chos frmacos y 10 gramos de carbn absorben alrededor de 1 g de
sustancia. El carbn activado no absorbe hierro, litio, agentes corrosi-
vos ni solventes orgnicos. Est contraindicado en pacientes con va
area no protegida (p. ej., adormecidos o comatosos) pues existe el
riesgo de aspiracin pulmonar.
Aumento de !a eliminacin
La promocin de la eliminacin puede reducir el tiempo de recupe-
racin, pero hay pocas pruebas de que modifique l morbilidad, ex-
cepto en pacientes en estado comatoso grave (coma grado IV).
Dosis reiteradas de carbn activado. Dosis reiteradas de carbn
activado por va oral pueden aumentar la eliminacin mediante dili-
sis gastrointestinal. Tiene la ventaja de ser un mtodo relativamente
inocuo (a menos que se aspire el carbn).
Diuresis alcalina. La orina se alcaliniza (pH 7,5-8,5) por medio de
la administracin de NaHCC (por infusin intravenosa). Esto ioniza
los cidos dbiles, como la aspirina, en los tbulos renales y reduce su
reabsorcin. De modo similar, la diuresis acida puede resultar til en
casos de intoxicacin con drogas bsicas como las anfetaminas y e!
"
xtasis". La diuresis alcalina forzada realizada con grandes volme-
nes de agua que contiene NaHCOj inyectados por va intravenosa es
peligrosa y ya no se recomienda.
Hemodilisis y hemoperfusin. Son tcnicas invasivas que requie-
ren la canalizacin de una arteria y de una vena (por lo genera) del
brazo) para establecer una circulacin extracorprea temporaria. En la
hemodilisis, el frmaco pasa a travs de la membrana de dilisis si-
guiendo su gradiente de concentracin y se elimina con el lquido de
dilisis. En la hemoperfusin, la sangre atraviesa una columna de car-
bn activado o de resina que absorbe el frmaco. Estas tcnicas pre-
sentan serios riesgos (hemorragia embolia gaseosa, infeccin, prdi-
, cin sea adecuada. La naloxona tiene una vida media ms corta que la
da de una arteria perifrica), y el acortamiento de la vida media de
eliminacin no se correlaciona necesariamente con un mejor estado
clnico (es decir, reduccin de la morbilidad o de la mortalidad). En
algunos casos, por ejemplo, en la intoxicacin con carbamazepina,
dosis mltiples de carbn activado son tan eficaces como ia hemoper-
fusin.
Aspirina
Los sntomas de intoxicacin con salicilatos consisten en tinnitus,
hiperventiiacin y sudacin. Rara vez se presenta coma y este es un
indicador de intoxicacin muy grave. Las alteraciones del equilibrio
acidobsico son complejas debido a que la aspirina estimula el centro
respiratorio y provoca alcalosis respiratoria, pero tambin desacopla
a fosforilacin oxidativa, lo que puede producir acidosis metablica.
El tratamiento inmediato incluye la medicin de la concentracin plas-
mtica de salicilato (a las 4-6 horas de la ingestin), electrlitos y
gases en sangre. El lavado gstrico (hasta una hora despus de la in-
gestin) es seguido por la administracin de carbn activado. La in-
toxicacin importante (concentracin plasmtica superior a 500 mg
L ) requiere alcalinizacin urinaria. En caso de intoxicacin muy im-
"'
portante, el tratamiento de eleccin es la hemodilisis.
Paracetamol
Los pacientes pueden estar asintomticos o presentar solo nuseas
y vmitos, pero, despus de un lapso de 48-72 horas, cantidades rela-
necrosis hepatoceluiar mortal. Normalmente, el paracetamol se meta-
gado, pero as altas dosis saturan estas vas y el frmaco se oxida y
forma un intermediario reactivo (txico) de la quinona (jV-acetilbenzo-
quinonimina). La quinona puede inactivarse por combinacin con glu-
tatin,pero dosis altas de paracetamol agotan las reservas hepticas de
glutatin y la quinona reactiva se fija mediante uniones covalentes a
los grupos tiol de las protenas celulares y mata las clulas. La acetil-
cistena (administrada por va intravenosa u oral) y la metionina (por
va oral) son antdotos potencialmente salvadores en casos de intoxi-
cacin con paracetamol debido a que aumentan la sntesis heptica de
glutatin. En pacientes que han ingerido una sobredosis de paraceta-
mol, se debe obtener una muestra de sangre a las cuatro horas de la
ingestin (o ms tarde) a fin de determinar a la brevedad la concentra-
cin plasmtica del frmaco y administrar e antdoto. Si ha transcu-
rrido menos de una hora de la ingestin, debe darse una dosis de car-
bn activado. La decisin de continuar el tratamiento con el antdoto
se toma tras cotejar !a concentracin plasmtica de paracetamol con
un nomograma que muestra una curva en diagrama semilogartmico
que une 200 mg L"1 a las 4 horas con 30 mg L"1 a las 15 horas. Este
nomograma se basa en estudios de evolucin de pacientes en muchos
casos de intoxicacin letal y no letal realizados antes de disponer de
tratamiento eficaz. Si la concentracin del frmaco supera la "lnea de
200", hay que continuar el tratamiento con el antdoto. Los pacientes
que estn tomando frmacos inductores de enzimas (incluido el alco-
hol) y aquellos que presentan deplecin de glutatin (p. ej., que pade-
cen trastornos de la alimentacin) corren mayor riesgo y deben recibir
"
el antdoto si ia concentracin de paracetamol supera la lnea de 100"
(aquella que une 100 mg L"' a las 4 horas y 15 mgL-1 a las 15 horas).
Si el tiempo desde la ingestin es inferior a cuatro horas, la concentra-
cin plasmtica no es confiable dado que la absorcin de paracetamol
contina. El antdoto ms eficaz es la acetilcistena administrada por
va intravenosa dentro de las 8 horas siguientes a la ingestin de para-
cetamol. En alrededor del 5% de los pacientes se presentan efectos
adversos, entre ellos reacciones anafilactoides.
Opioides
Los opioides producen coma, pupilas miticas y depresin respira-
toria. Son antagonizados de manera especfica por la naloxona, que se
administra por va intravenosa en dosis reiteradas hasta que la ventila-
mayora de los opioides y puede reaparecer la toxicidad, para lo cual
se necesitan dosis adicionales. La naloxona puede causar un sndrome
agudo de abstinencia en adictos a los opioides.
Anidepresivos tricclicos
La intoxicacin despus de una sobredosis se debe principalmente
a los efectos anticolinrgicos centrales (depresin respiratoria, aluci-
naciones, convulsiones) y a la cardiotoxicidad. La mayora de los pa-
cientes solo deben ser mantenidos en observacin o recibir simples
medidas de sostn, como oxgeno para normalizar la hipoxia y carbn
activado (dentro de la primera hora). La arritmia ms comn es la ta-
quicardia sinusal, a raz de un efecto de tipo atropnico. El ensancha-
miento del complejo QRS (un efecto similar al de la quinidina) es un
signo ominoso y puede presagiar convulsiones, controlables con dia-
zepam o clometiazol por va intravenosa. El ensanchamiento del QRS
o las arritmias se tratan con bicarbonato de sodio por va intravenosa.
El uso del lavado gstrico en la intoxicacin por tricclicos es contro-
vertido porque el contenido del estmago puede ser impulsado a tra-
vs del ploro e incrementar la cantidad de frmaco absorbido. El es-
fuerzo al que e! paciente se ve sometido durante el lavado puede cau-
sar hipoxia y provocar arritmias que pueden ocasionar la muerte.
45. Reacciones adversas a los frmacos
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Tipo IV Tipo I
-
; Anafilaxia
Mediadas por clulas T

Penicilinas Penicilinas

Cefalosporinas T Cefalosporinas
Anestsicos locales Suifonamidas

Fenitona Medios de contraste

Urticaria
r o
ce
Tipo II o
Rinitis
o
Citotxcas O
O
* Hisiamina Disnea/Asma
ANEMIA HEMOLT1CA
Suifonamidas Angioedema/
Edema larngeo
Penicilina
Hipotensin
Quinidina
WletUdopa T

AGRANULOCITOSIS

Carbima2ol
3 Tipo III
Mediadas por
Clozapina

TROMBOC1TOPENIA
Lisis
i

fe complejos inmunes

Penicilinas
+ Suifonamidas
Quinidina Tiazidas
ano
Heparina

La incidencia de reacciones adversas (nocivas) a los frmacos es
difcil de establecer, pero hasta el 5% de las internaciones agudas en
los hospitales se deben a una reaccin adversa a frmacos prescritos
en la prctica mdica. En los hospitales, hasta el 20% de los pacientes
experimentan alguna reaccin adversa a los frmacos y, aunque rara
vez ponen en riesgo su vida, estas reacciones son responsables del
0 5-1 % de las muertes de los pacientes internados Un estudio reciente
, .
estim que las reacciones adversas a los medicamentos causan ms de
100.000 muertes por ao en los Estados Unidos, lo que las convierte
en la cuarta causa ms comn de muerte. La mayora de las reacciones
adversas pueden dividirse entre aquellas que estn relacionadas con
la dosis y las que no estn relacionadas con la dosis; estas ltimas,
que se registran con menos frecuencia, a menudo tienen una base in-
munolgica. Un puado de frmacos se asocian con una mayor inci-
dencia de defectos de nacimiento (teratgenos) o de tumores (carci-
ngenos). Algunos frmacos, cuando se administran en forma conti-
nua, inducen cambios adaptativos y su suspensin puede producir
sntomas de abstinencia indeseables (p, ej., insomnio y ansiedad con
las benzodiazepinas; insuficiencia suprarrenal aguda con los corticos-
,
teroides).
Las reacciones adversas a los frmacos relacionadas con la dosis
(tipo A) son predecibles y se producen por un exceso del efecto farma-
colgico deseado (p. ej., hipoglucemia con la insulina, hemorragia
con la heparina) o, a veces, por una accin colateral no deseada del
frmaco (p. ej., depresin respiratoria con la morfina). Las reacciones
adversas a los frmacos relacionadas con la dosis se observan ms a
menudo con medicamentos que presentan ua curva dosis-respuesta
empinada o en los que la diferencia entre la dosis teraputica y la dosis
txica es muy pequea (es decir, que poseen un bajo ndice terapu-
tico = dosis txica/dosis teraputica). Los frmacos de uso habitual
de bajo ndice teraputico comprenden los anticoagulantes, los hipo-
glucemiantes, la digoxina, ios antiarrtmicos, los aminoglucsidos,
las xantinas y los frmacos citotxicos e inmunosupresores. Las reac-
ciones adversas a los medicamentos relacionadas con la dosis se de-
ben por lo general a dosificacin incorrecta (dosis demasiado altas) o
a alteraciones de la farmacocindea, habitualmente por fallas en la
eliminacin del frmaco (p. ej., insuficiencia renal). Las interaccio-
nes medicamentosas estn implicadas en el 10 a 20% de las reaccio-
nes adversas a los frmacos y son especialmente comunes en los an-
cianos, que tienen mayores probabilidades de recibir varios medica-
mentos para tratar mltiples dolencias.
Las reacciones a los frmacos no relacionadas con la dosis
(idiosincrsicas, de tipo B) son relativamente raras, pero impredeci-
bles. A diferencia de las anteriores, provocan una considerable morta-
lidad. La alergia a los medicamentos puede implicar reacciones de
hipersensibilidad (tipos I a IV; figura), pero otras no son fciles de
clasificar. La anafilaxia es la alergia seria a los frmacos ms frecuente
y puede ocasionar la muerte.
Reacciones adversas relacionadas con la dosis
(lipo A)
Variaciones farmacocinticas
La eliminacin de ios frmacos es muy variable en las personas
normales y los factores genticos pueden reducirla y producir reaccio-
nes adversas (p. ej. la succinilcolina causa una prolongada apnea en
, ble, es ms probable que se presente en pacientes con antecedentes de
pacientes con seudocolinesterasa defectuosa, cap. 4). La enfermedad
renal puede llevar a acumulacin del frmaco e intoxicacin si este se
excreta por filtracin glomerular o por secrecin tubular (p. ej. genta-
, interacta con la IgE fijada a las clulas cebadas (CC) y a los basfilos
micina y otros aminoglucsidos, digoxina, anfotericina, captopril).
Interacciones medicamentosas
La interaccin medicamentosa es la modificacin de la accin de
un frmaco por otro e implica mecanismos armacodinmicos o
farmacocineticos. Es probable que los frmacos con curvas dosis-
respuesta empinadas y que producen intoxicaciones serias relaciona-
das con la dosis estn implicados en interacciones medicamentosas
adversas (es decir, aquellos con un bajo ndice teraputico).
Interacciones farmacodinmicas
Las iiiteracciones farmacodinmicas son las ms comunes y su
mecanismo suele ser simple. As, frrnacos con acciones similares
como las benzodiazepinas y el alcohol producen efectos aditivos y
pueden causar intensa depresin del sistema nervioso central. En cam-
bio, hay frmacos que pueden tener acciones opuestas; por ejemplo,
en pacientes asmticos los bloqueadores (i se oponen a los agonistas P
(y a la teofiiina) y pueden precipitar asma acentuada o aun mortal.
Interacciones farmacocinticas
Absorcin. Los frmacos que aumentan (p. ej., la metocloprami-
da) o reducen (p. ej., la atropina) la velocidad de vaciamiento del est-
mago pueden afectar la absorcin. La recirculacin enteroheptica de
los anticonceptivos orales (especialmente los estrgenos en dosis ba-
jas) puede verse reducida por los antibiticos y posibilitar un embara-
zo (los antibiticos matan las bacterias intestinales que normalmente
liberan el esteroide de la forma conjugada que se excreta con la bilis).
Distribucin. Muchos frmacos estn unidos a la albmina plas-
mtica y pueden ser desplazados por un segundo frmaco. A excep-
cin de unos pocos (p. ej., warfarina, fenitona tolbutaraida), que cir-
, letales, pero por suerte raras, como la necrsis epidrmica txica
culan fijados en ms del 90%, el desplazamiento de los frmacos por
este mecanismo por lo general entraa pocas consecuencias prcticas
ya que la concentracin plasmtica del frmaco libre vuelve rpida-
rnente a su valor original como consecuencia de la mayor eliminacin
Metabolismo. La induccin de las enzimas hepticas por un se-
gundo frmaco (p. ej., fenitona, fenobarbital, carbamazepina, rifam-
picina) puede reducir la eficacia de los frmacos metabolizados por
las mismas enzimas (p. ej., warfarina). Los inhibidores de las enzimas
(p. ej., la cimetidina) potencian los efectos de la warfarina y pueden
provocar intoxicacin por fenitona o teofiiina. Otros ejemplos se dis-
cuten en el captulo 4.
Excrecin. Los frmacos pueden compartir el mismo sistema de
transporte en los tbulos prox imales. As, el probenecid reduce en for-
ma competitiva la excrecin de penicilina. Los diurticos tiazdicos y
d l asa disminuyen la reabsorcin de sodio y producen aumento com-
pensatorio de la reabsorcin deiones monovalentes en ei tbulo proxi-
mal. Este proceso puede determinar acumulacin de litio y grave in-
toxicacin en pacientes tratados con l. Los diurticos ahorradores de
potasio combinados con suplementos de potasio o con inhibidores de
la enzima convertidora de la angiotensina producen hipercaliemia.
Reacciones adversas no rciaconadas con la
dosis (Idiosincrsicas, tipo B)
Las reacciones de hipersensibilidad a los frmacos (alergia a los
medicamentos) implican reacciones inmunolgicas. Las molculas
grandes, como las vacunas, la insulina, los dextranos, pueden por s
mismas ser inmungenas, pero la mayora de los frmacos son mol-
culas pequeas y no son antignicos de por s. En algunos pacientes
(no se sabe cules), el frmaco o un metabolito acta como hapteno y
se combina con protenas tisulares para formar un conjugado antigni-
co. Los antgenos inducen la sntesis de anticuerpos, y la ulterior ex-
posicin al frmaco desencadena una reaccin inmunolgica (p. ej.,
erupcin, anafilaxia). Aunque la alergia a los frmacos es impredeci-
enfermedades atpicas (fiebre del heno, asma, eccema).
La anafilaxia es una reaccin de tipo I en la que el frmaco (Q)
y desencadena la liberacin de histamina y otros mediadores (cap. 11).
Entre los frmacos con probabilidad de producir esta reaccin poten-
cialmente mortal (derecha, arriba) se encuentra ia penicilina, que es
responsable del 75% de las muertes por anafilaxia. Algunos frmacos
(p. ej., algunos medios de contraste) pueden provocar una reaccin
semejante a la anafilaxia (anafilactoide) en la primera exposicin.
Discrasias sanguneas. Las reacciones alrgicas a los frmacos que
producen discrasias sanguneas (izquierda, abajo) comprenden reac-
ciones citotxicas de tipo II. El anticuerpo circulante de tipo IgM o
IgG interacta con un frmaco (hapteno) combinado con la membrana
dla clula sangunea (CS) para formar un complejo antignico (-).
Se activa el complemento (), que produce la lisis celular. Ciertos
frmacos causan discrasias sanguneas de manera predecible. Por ejem-
plo, la mayora de los agentes antineoplsicos citotxicos (cap. 43)
inhiben la divisin celular en la mdula sea, y los pacientes con defi-
ciencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa corren alto riesgo de su-
frir anemia hemoltica si se les da primaquina (cap. 42).
La enfermedad dei suero es una reaccin de tipo III desencade-
nada por algunos frmacos (derecha, abajo) en la cual el anticuerpo
,
(IgG) se combina con el complejo hapteno-protena-antgeno en la
circulacin. El complejo resultante, en vez de ser eliminado normal-
mente por las clulas fagocticas, permanece en tos tejidos o en la
circulacin. Las clulas fagocticas y el complemento () se activan,
lo que provoca inflamacin y dao del endotelio capilar. Eso es en
especial grave cuando los complejos se adhieren a las paredes de va-
sos sanguneos vitales (p. ej., los glomrulos renales). Los sntomas
consisten en fiebre, artritis, urticaria y linfadenopata.
Erupciones. Ciertos frmacos (izquierda, arriba) producen una am-
plia variedad de erupciones, algunas de las cuales son potencialmente
(mortalidad del 35%). Intervienen en ellas reacciones de tipo IV me-
diadas por clulas, en las que los linfocitos T ((?)) son sensibilizados
por un complejo hapteno-protena. Cuando los linfocitos entran en
.
contacto con la clula presentadora de antgeno (CPA), se produce una
~
respuesta inflamatoria. Si el antgeno (0 ) ingresa a travs de la piel
(p. ej., crema antibitica), la hipersensibilidad por contacto puede pro-
ducir una erupcin eccematosa con edema en el sitio de la aplicacin.
Teratogenla
La teratogenia es la aparicin de anomalas del desarrollo fetal por
accin de frmacos consumidos durante el primer trimestre de! emba-
razo. La mayora de los frmacos atraviesan en alguna medida la ba-
rrera placentaria, y en lo posible debe evitarse la ingestin de medica-
mentos durante el embarazo. Entre los teratgenos conocidos se en-
cuentran el alcohol (sndrome alcohlico fetal), los frmacos anti-
neoplsicos, la warfarina (defectos conguitos mltiples), el valproa-
to, la carbamazepina (defectos del tubo neural) y otros anticonvulsi-
vantes y las tetraciclinas (inhibicin del crecimiento seo).
,
Carcinogenla
Los tumores inducidos por frmacos son probablemente muy raros
debido a que la industria farmacutica realiza grandes esfuerzos para
evitar el lanzamiento al mercado de agentes carcingenos. Los meca-
nismos que participan en la carcinogenla qumica por lo general se
desconocen, aunque la inmunosupresin (p. ej., azatioprina con pred-
nisolona) se asocia con un riesgo muy aumentado de linfomas. Se cree
"
que los agentes alquilantes (p. ej., ciclofosfamida) presentan toxici-
dad gnica'" y pueden causar leucemias no linfocticas.
-
97
Indice alfabtico
http;//el12cirujano.blogspot.com/

Los nmeros de pgina en bastardilla corres- a80nista(s), 8 angina de pecho, 38-39

ponden a las figuras. eficacia intrnseca, JO, 11 estable, 38. 39
inverso, 55 inestable, 38 39, 45
,

abcixirnab, 44, 45 muscarntcos, 22, 23, 26 revascularizacin, 38, 39

absorcin de famiacos, 12. 12, 91
'

nicotnicos, 22 angioplastia coronaria transluminal percutnea

abstinencia de drogas, 68, 69 parcial, 10, U (ACTP), 39, 45
abuso y dependencia de drogas, 68, 68-69 AINE, 53, 70, 70-71 angiotensina, 42
analgsicos opioides, 54 65 ,
efectos adversos, 71 enzima convertidora de !a. Vase enzima con-
benzodiazepinas, 54. 55 nefrotoxicidad, 71 vertidora de la angiotensina
acamprosato, 69 alarma, reaccin de, 21 receptores de, antagonistas, 36. 37 ,
43
acaibosa, 79 albendazo!, 89 angustia, trastornos de, 55
A CE, Vase ECA albmina plasmtica, 12 anhidrasa carbnica, inhibidores, 9, 27, 34, 35
acebutolol, 24 alcaloides de la vinca, 92, 93 ansiolticos, 54, 54-55
aceite de man, 33 alcohol, 50 antagonistas, 8, 11
acelazolamida, 27, 35 abuso y dependencia. 68, 69 competitivos, 10, H, 18
acetiieistema, 95 aldosteiona, 34. 35 37, 42, 72
, fisiolgicos, 11
acetilcolina (ACh). 8, 18-19, 20. 21, 31,51 alendronato, 73 irreversibles. 10, ! I
acciones, 21 alrgenos, 25, 28 muscarnicos. Vase antimuscarmicos
centrales 51 , alergia a los frmacos. 97 no competitivos, 11
colmomimlicos. 22. 23. 32 alfentanilo. 53 qumicos, 11
frmacos que inhiben la liberacin de. 19 alimetiiazma, 29 anticidos, 30, 31
liberacin, 21 alopurinol, 71 antiantmicos, 40, 40-41
receptores (colinoceptores), 19, 21 alosetrn, 33 antibacterianos
ritmo cardaco y arritmia.s, 40, 41 aiprazolam 55
, aminoglucsidos, 19, 84, 84-45
y secrecin acida gstrica, 31 alquilantes, agentes, 92, 93 cefalosporinas, 82, 82, 83
acetilcolinesterasa, 21 alteplasa, 45 cloranfenicol, 84, S4
inliibicin- Vase anticolinestersicos alucingenos (psicodlicos), 68 69 , cstreptograminas, 84, 85
aciclovir, 86, 87 aluminio, hidrxido de, 31 macrlidos, 84, 84-85
cido(s) Alzbcmer, enfermedad de, 51 nitroimidazoles, 80, 80-81
acetilsaliclico. Vase aspirina amantadina, 58, 59, 86, 87 penicilinas, 52, 82-83
5-aninosaliclico 33 ,
amikacina, 85 quinolonas. 80, 80-81
biliares, 52, 33 amilorida, 35 resistencia a los, 81, 83
flico, 48, 49 aminocidos, 50 5) ,
sulfonamidas, SO, 80-81
antagonistas, 93 2-aminofosfonovalerato 51 . tetraciclinas, 84, 84-85
deficiencia, 48 aminoglucsidos, 19, S4, 84-85 Irimetoprinia. 80, 80-81
y-arainobutric (GABA) 50, 51 , aminosalicilatos, 32. 33 vancomicina. 82. 82-83
benzodiazepinas y ,
54 amiodarona, 41 antibiticos. 82-83, 84-85. Vase lambin antibac-
pape! en la epilepsia. 56, 57 amisulprida, 60 terianos
receptores. 51. 54. 55, 57 amitriptilina, 54, 55, 63 y anticonceptivos orales, 97
lisrgico. dietilamida de, 51, 69 amlodipina, 37, 38. 39 antidiarreieos, 33
nalidxico, 8 i amoxicilina, 82, 83 ctotxicos, 92, 93
nicolnico. 46, 47 AMPA, receptores, 51 para )a erradicacin de H. pylori, 30, 31
ursodesoxiclico. 33 ampicilina, 82, 83 anticoagulantes, 44-45
aeidosis (cetoacidosis), 78 anablicos, 74 anticolinrgicos, 9, 58, 59, 66
ACTH, 72, 73 anafilaxia, 25, 28 28-29, 83, 97
,
en la cinetosis, 66
ACTP, 39 analgsicos anticolinestersicos, 9, 22, 23
Addison, enfermedad de. 72, 73 AINE. 53, 70-71 anticonceptivos orales, 75
adenilato-cidasa, 9 opioides, 53, 64-65. 95 anticonvulsivantes. 56, 56-57
adenosina. 41 en la premedicacin, 53 anticuerpos monoc Ion ales en ei cncer, 92, 93
adenosinmonofosfato cclico (cAMP), 9, 25, 29. ancianos, metabolismo de los frmacos en los 15
, antidepresivos, 54, 55, 62. 62-63
31. 43, 72 andrgenos. 74-75 mecanismo de accin, 62, 63
administracin anemias, 48 48-49
, tricclicos, 9, 2, 63
oral, 12, 13, 14, 15 anestesia toxicidad, 94, 95
rectal, 13 epidural, 17 antidiablicos, 78-79
sublingual, 13 infiltrativa, 17 antidiarreieos, 32, 33
tpica 13
, raqudea, 17 antiemticos. 66-67
vas de, 12-13 superficial, 16, 17 en el posoperatorio, 52, 53
adrenalina. Vase epinefrina anestsicos antiepilptieos. J, 56-57
adrenonreceptores, 21, 25 genrale.?, 52, 52-53 amiespasmdicos, 32, 32
agonistas, 24-25 inhalatorios, 52. 32 53 , antiesrgenos, 74, 75. 93
antagonistas, 24, 25 intravenosos, 52, 52, 53 antifngicos, 86, 86-87
a, 20, 21, 25 locales, 9, 16. 16-17 antihelmnticos, 88 88-89
,

agonistas, 24, 24. 27 duracin de la accin, 17 antihipertensivos, 36-37

antagonistas (bloqueadores a), 24, 25 36,,
37
3, 21, 25
agonistas ((5-estimuiantes), 24, 25. 28, 29
antagonistas. Vase bloqueadores (3
afinidad farmacolgica, S. 11
constante de (Ka), 11
efectos indeseables, 17
mecanismo de accin, 16-17
vas de administracin, 17
anfebutamona (bupropin), 69
anfelaminas. 14, 24, 25, 60
frmacos similares a las, 69
anfotericina, 86, 87, 91
antihistamnlcos, 25. 29'
antiemticos, 66, 67
antiinflamatorios, 70-71
corticosteroideos, 72, 73
no esteroideos. Vase AINE
antiroetabolilos, 92, 93
antimicticos, 86, 86-87

98
antimuscarnicos, 22, 23 benzodiazepinas (BDZ) 51, 54, 55, 57 ,
canales
broncodilatacn, 29 como ansioifticos e hipnticos, 54 55 ,
de calcio, 39
efectos gastrointestinales, 32 antagonistas de las, 55 en el cerebro 68 ,

efectos oculares, 26 dependencia y abuso, 69 en el corazn, 39, 41, 43

en la enfermedad de Parkinson 59 , en la epilepsia, 57 en el msculo so vascular, 37, 39
en la premedicacin, 53 mecanismo de accin, 54, 55 tipoL, 39, 41, 43
antincoplsicos, 92, 92-93 en )a premedicacin, 53 inicos, 9
antipaldicos (antimalricos), 90, 90-91 reacciones adversas, 54, 55, 96 de Na+, 76, 17
antiparasitarios 88-91 , receptores, 54, 55 anestsicos locales y 16, 17 ,

antipirticos 70-71, betahistina, 66, 67 antiarrtmicos y, 41

antipiriinidnicos ,
93 p-iactmicos 82, 83 , anticonvulsivantes y, 57
antiplaquetarios, 44, 45 betametasona 73 , y dcspolarizacin, 17
en la angina, 38-39 betanecol, 22, 23 inhibicin, 16
antipseudomonas, penicilinas 82, 83 ,
bezafibrato 47, operados por agonista (ligando) 9 ,

antipsicticos (50, 60-61 , bicarbonato de sodio, 31 operados por voltaje, 9

antipurnicos 93 , bicuculina, 51 cncer, 92, 92-93
antirretrovirales, 86 biguanidas, 78, 79 Candida albicans, 87
antitiroideos, 76, 77 biodisponibilidad 13 , cannabis (marihuana), 69
antitrombina III, 44 bioensayos, 10, 11 capecitobina, 92
antituberculosos. 85 bisacodilo, 33 captopril, 42, 43
antivirales, 86, 86-87 bisfosfonatos 73 ,
carbacol, 22, 23, 32
antraquinonas. 33 bismuto, quelato de ,
31 carbamazepina, 15 45, 56, 57, 62 ,

aparato cardiovascular efectos de los anestsicos , bisoprolol, 43 caibdopa, 58

locales, 17 bleomicina, 92, 93 carbimazol, 77
apolipoprotehas 46 , bloqueadores carbn activado, 94, 95
apraclonidina, 27 a (antagonistas de los adrenorreceptores a), 24, carcingenos, 96, 97
arritmias, 40 25 carvedilol, 43
por sobredosis de antidepresivos tricclicos, 95 en la hipertensin, 36, 37 caspofungina ,
87
supraventriculares, 40, 41 3 (antagonistas de los adrenorreceptores p), 24, catarata, 26 27 ,

tratamiento farmacolgico, 40-41 25, 40 catecol-O-metiltransferasa (COMT) 25 ,

vcntriculares 40, 41 , en la angina, 38, 39 inhibicin, 58, 59

artemter 91
, en ia ansiedad, 54, 55 cefadroxilo, 83
artemisinina, 9 i en las arritmias, 40 cefalosporinas, 82, 82, 83
arterias coronarias, 38 cardioselectividad, 25 eeftazidima, 82, 83
ciruga de revascuiarizacin, 39 contraindicaciones y efectos adversos, 37, ceftriazona 83 ,

enfermedad 46 ,
39 cefuroxima 83 ,

artesunato, 91 en el glaucoma, 27 cetecoxib, 70, 71

artritis, 70 en la hipertensin, 36, 36 ,
37 clulas
Ascaris lumbrcoides, 88 eti el hipertiroidismo ,
77 cebadas, 28, 29
asma, 28 28-29, 97
, en la insuficiencia cardaca, 42, 43 marcapaso, 40, 41
aspiracin y lavado gstricos 94. 95 , interacciones farmacolgicas, 97 cestodos, 88, 89
aspirina, 14 70, de los canales de calcio, 9 cetirizina 29 ,

actividad antiplaquetaria 45 , en la angina, 38, 39 cetoacidosis 78 ,

en !a angina inestable 39 , en la hipertensin, 36, 37 Chlamydia. 85

e infarto de miocardio, 45 ganglionares, 22, 23 ciclizina 67
,

intoxicacin por, 95 neuromusculares despolarizantes ,

18 ciclofosfamida, 93, 97
atenolol, 39, 77 bloqueo ciclooxigenasa (COX), 70 71 ,

aterosclerosis, 46, 47 cardaco 41 , ciclopentoato 26, 27 ,

atovaquona, 90, 91 nervioso, 17 ciciopleja, 26

atracurio, 8, 19
Atropa belladonna 23
atropina, 22, 23
atropinosmiles frmacos, 51
ausencias (pequeo mal), 56, 57
autacoides, 9
autoenvenenamiento, 94-95
azapropazona. 7!
neuromuscular, 18 ciciosporina, 93
,
bomba cimetidina, 15, 31, 45, 97
de protones, inhibidores de ia, 30, 30, 31 cinarizina, 67
, de sodio, 9 cintica de eliminacin
Borrelia burgdorferi, 85 de. orden cero, 12
bradicardia sinusal, 40 de primer orden, 12
brimonidina. 27 cinetosis, 23, 51, 66, 67
bromocriptina 59 , ciprofloxacina 80, 8! ,

azatioprina, 19, 32, 33 93 ,

broncodilatadores 28, 29 , ciruga de revascularizacin coronaria, 39
azitromicina, 84 budesonida, 29, 33, 73 cisplatino, 92
azodisalicilato 33 ,
bumetanida, 34 citalopram, 55
aztreonam, 82 bupivacana, 16 citarabina, 92
buprenorfina, 65, 69 citocromo P-450, 14. 15
Sm,v 11 bupropin, 69 citotxicos 92, 92-93
,

baclofeno, 51 buserelina, 93 claritromicina, 85

bactericidas, 81 buspirona, 54, 55 clometiazol, 55 69, 95 ,

bacteriostticos 81 ,
busulfn, 92 clomifeno, 75
barbitricos, 51, 53, 54 butirofenonas, 61 clonazepam 57 ,

en la anestesia 53 , clonidina, 24, 37, 69

dependencia 68 , cabergolina, 58 clopidogrel, 38, 45
en la epilepsia. 56, 57 cafena, 50 clorambucilo 92 ,

BDZ. Vase benzodiazepinas calcio cloranfenicol, 84, 84-85

beciometasona ,
29, 73 antagonistas del. Vase bloqueadores de los ca- elorfenamina. 29
bencilpenicilina, 82, 83 nales de calcio clormetina, 92
bendroflumetiazida, 35, 42 canales de. Vase canales de calcio cloroquina, 90, 91
benserazida, 58 iones, como segundos mensajeros, 9 clorpromazina, 61
benznidazol, 9! calcitonina 76,
metabolismo, 15
benzocana, 16 clculos biliares, disolucin, 32, 33 Clostdium botulinum, 19

99
Clostridium diffice, 83 desfenrioxamina, 48 edad, degeneracin macular relacionada con la .

clolrimazoJ, 87 desflurano, 52 53 ,
Vase degeneracin macular senil
ciozapina, 61 desmopresina, 35 y metabolismo de los frmacos, 15
coagulacin sangunea frmacos que modifican
, desogestrei, 74 edrofonio. 18, 23
la. 44, 44-45 desoxiadcnosilcobalaraina, 49 efectos colaterales. Vase reacciones adversas a
coamoxclav, 83 despolarizacin, canales de sodio y, 17 los frmacos
cocana, 16, 25, 68, 69 dexaraetasona, 67, 73 93 , efedrina, 24, 28
codena, 33, 64, 65 dexanfetaraina, 25 efevirenz, 87
colcbicina, 71 dextromoramida, 65 eficacia intrnseca, 10, 11
colesterol, 46, 47 dextropropoxifeno, 65 eliminacin de frmacos, 12
colestipol, 47 diabetes mellitus, 78-79 cintica de orden cero 12 ,

colesliramina, 47 diacilglicerol (DG), 9 constante de (K ) 13 ,

colina, !8 diamorFma, 65, 69 en las intoxicaciones, 94, 95

steres de, 23 diazepam, 54, 55, 69, 95 velocidad de 13,

coiinrgicos dicicloverina, 32 embarazo

agonistas, 22, 31 diclofenac, 53 antiemticos en el, 67
antagonistas, 23, 32 didanosina, 87 interrupcin teraputica, 75
colinorreceptores (receptores de acetiieolina), 19 , dietilcarbamazina, 88, 89 embolia, 44, 45
21, 23 dietilestilbestrol, 93 emesis, en las intoxicaciones, 94-95
colinomimticos, 22 22-23, 32 , difenoxilato, 32, 33 vase tambin antiemticos
colitis digoxina, 15, 41, 42 43
, enalapril, 43
seudomembranosa, 83 mecanismo de accin, 43 encefalinas, 65
ulcerosa, 32, 33 toxicidad, 43 enfermedad
colon irritable 23 , dihidrocodena, 64 de Addison, 72, 73
complejo frmaco-receptor, concentracin 10 , dihidropiridinas, 39 de Alzheimer, 51
COMT. Vase catecol-O-metiltransferasa diloxanida, furoato de 91 , arterial coronaria, 38, 46
concentracin plasmtica de los frmacos, 12 ,
13 diltiazem, 39 articular inflamatoria, 70 71 ,

concentracin-respuesta, curvas, 10 dimetiltriptamina, 68 de Chagas-Mazza, 91

conjugacin, reacciones, 14 dipiridamol, 45 de Crohn, 33
constante discinesia, 59 de Graves, 76, 77
de afinidad (KA) 11 , discrasias sanguneas ,
97 inflamatoria intestinal 32, 33,

de disociacin en equilibrio (KD) ,

11 disentera amebiana, 91 de los legionarios, 85
de eliminacin (Kd) ,
13 disfuncin erctil 21 ,
de Menire, 67
coproxamol, 65. 94 disociacin en equilibrio, constante de (KD), 11 de Parkinson, 23, 51, 58, 58-59
corazn disopiramida, 41 del sueo, 91
angina, 38-39, 47 distigmina, 22 del suero, 97
arritmias, 40, 40-41, 95 distomas (tremtodos), 88, 89 vestibular, 66, 67
efectos de los anestsicos locales, 17 distribucin de los frmacos, 12, 13, 97 enflurano, 53
insuficiencia, 42, 42-43 disulfirara, 69 enoxaparina, 44
crnea, inflainaciii 26 , diuresis alcalina, 94, 95 ensayos de unin, 10 11 ,

corticosteroides, 29, 33, 72-73. Vase tambin glu- diurticos, 34-35, 97 entacapona, 58, 59
cocorticoides ahorradores de potasio 34, 35 , Entonox, 53
en la enfermedad inflamatoria intestinal 32, , del asa, 34, 35, 97 etizima(s), 9
33 en a hipotensin, 37 aeetiladoras de frmacos, 15
inhalatorios (asma), 28 ,
29 en la insuficiencia cardaca, 42 convertidora de la angiotensina (ECA), inhi-
corticotrofina (ACTH), 72, 73 osmticos, 34 bidores de la, 42
cortisol (hidrocortisona), 72, 73 tiazdicos. Vase tiazidas y diurticos, 97
cortisona, 72 dobutamina, 24 43 , en la hipertensin 36, 37
,

cotrimoxazol, 80, 81, 91 docusato, 32, 33 en la insuficiencia cardaca, 42, 43

COX-1, 70, 71 domperidona. 33, 58, 59 67 , induccin, 14, 15
COX-2, 70, 71 donepezil, 51 inhibicin, 8, 9, 15
cretinismo, 77 dopamina, 43, 51, 58 epilepsia, tratamiento 56, 56-57
,

crisis agonistas, 51, 58, 58, 59 epinefrina (adrenalina), 20, 21, 24, 25
colinrgica, 18 antagonistas, 51 en el tratamiento de la anafilaxia, 28 29 ,

epilpticas antiemticos, 66 epoetina

parciales, 56, 57 domperidona, 33, 58, 59, 67 alfa, 49
tnico-clnicas (gran mal) 56, 57 , metoclopramida, 33, 53, 67 beta, 49
tirotxica, 77 neurolpticos, 59 60-61 , Epsoin, sales de, 33
croraoglicato, 28, 29 liberacin, y abuso de drogas, 51, 68 eptifibatida, 45
Crohn, enfermedad de, 33 papel en la enfermedad de Parkinson, 58, 59 equinocandinas, 87
cuerpo ciliar 26, 27
, papel en la esquizofrenia, 60 ereccin peniana, 21
receptores de, 61 critromicina, 15, 84, 85
dactinomicina. 92 dopaminrgicos, agentes, 58, 59 eritropoyetina, 48, 49
dalfopristina, 85 dorzolamida, 27 erupciones, frmacos que provocan, 97
dalteparina, 44 dosificacin de frmacos, 13 Escherichia cot 81, 83
,

darbepoetina alfa, 49 dosulepina, 63 escopolamina, 22

debrisoquina, hidroxilaon, 15 doxazosn, 37 eserina. Vase fisostigmina
degeneracin macular senil ,
27 doxicicna 91
, esofagitis por reflujo, 31
delirium tremens 69 doxorrubicina, 93
,
espasmgenos, 28, 29
dependencia, 51, 68 drogodependencia, 68-69 especificidad farmacolgica 8-9 ,

alcohol, 69 droperidol, 53 espironolactona, 35, 42

analgsicos opioides, 64 ,
65 duelas (tremtodos), 88, 89 esquistosomiasis, 89
benzodiazepinas, 55 esquizofrenia, 51, 60-61
depresin, 51 62-63
, ECA. Vase enzima convertidora de la angioten- estada
depresores generales, 69 sina de mal asmtico, 28
depuracin de frmacos 13 , econazol, 87 de mal epilptico, 56, 57
desensibizacin, 11 ecotopato, 23, 26 estanozolol, 74

100
estatinas (inhibidores de la HMG-CoA-reductasa) ,
flutamida, 93 hidrxido
46, 47 5-CH3-H/rfolato-hornocistena-meliltransferasa ,
de aluminio 31 ,

estavudina, 86, 87 49 de magnesio, 31

esteroides, 72, 73. Vase tambin corticosteroides fomepizol, 94 3-hidrxi-3-metilglutarilcoenZ!ma A-reductasa
anablicos, 74 fosfocinasa, 9 (HMG-CoA-reductasa), inhibidores
en el asma. 28 fuerzas de la, 46, 47
en el cncer, 92 intermolcculares frmaco-receptor, 10, 11 S-hidroxitriptamina (5HT). Vase serotonina
en la enfermedad inflamatoria intestinal, 32 ,
de van der Waals, 10 hidroxocobalamina, 48
33 furosemida, 35, 42 hierro, 48, 49
estiboglucoaato, 91 dextrano, 49
eslimulantcs GABA. Vase cido y-aminobutrico preparados, 49
centrales, abuso de drogas, 68-69 gabapentina, 56, 57 sucrosa, 49
ganglionares, 22, 23 galamina, 15, 1S, 19 toxicidad, 49
estradiol, 74, 75 gammaglobulina, 86, 87 hgado, metabolismo de fannacos 14, 14, 15 ,

estreptocinasa 45 , ganciclovir, 87 hioscina, 22, 23

cstreptograminas, 85 gastrina, 31 en la cinetosis, 67
estreptomicina, 85 gemfibrozil, 47 en la premedicacin, 51 53 ,

estrgenoS, 74-75 gentamicina, 84, 85 hipergastrinemia, 30

antagonistas, 75, 93 giardiasis, 91 hiperlipidemias, 46-47
estrongiloidiasis, 88 glaucoma, 26, 27 hipersensibilidad, reacciones de 16, 97
,

etambutol, 85 glibenclamida, 79 a las penicilinas. 83

etidronato, 73 glicazida, 79 tipos UV, 96, 97
etinilestradiol 75
, glicerol, supositorios, 33 hipertensin, 36, 36-57
etomidato, 52 glicina, 50, 51 aguda grave, 37
etoricoxib, 70 glipizida, 79 hipertiroidismo (lirotoxicosis), 76, 77
etosuximida, 56, 57 glitazonas, 78, 79 hiperuricemia, 35
excrecin de frmacos, 72, 13 97 , glucocorticoides, 72, 73. Vase tambin corticoi- hipnticos, 54, 54-55
biliar, 13 des hipocaliemia, 35
renal, 13 efectos y mecanismo de accin 73 hipoglucemia, 79
,

exociosis en las terminaciones nerviosas 18, 19 ,

sintticos, 72 hipolipemiantes, 46, 46-47
xtasis, 6C) en la terapia antineoplsica, 93 hipotiroidismo, 77
ezetimiba, 46 glucogenlisis, 21 histatnina, 31, 51
glucosa, deterioro de la tolerancia a la, 35 antagonistas de los receptores Hr ,
51
factor(es) giucosidasa, inhibidores de la, 75 antagonistas de los receptores H2 30, 31 ,

que afectan el metabolismo de los frmacos, glucsidos cardacos, 9 HIV, infeccin por, 86, 87
15 glutamato, 50, 51 HMG-CoA-reductasa, inhibidores de la, 46, 47
intrnseco, 49 glutatin, 15 hongos, infecciones por, 86, 87
Fansidar, 91 gonadonelina (GnRH), 75 liormona(s), 8, 9
faimacocintica, 8, 96, 97 anlogos de la, en el tratamienlo del cncer , activas sobre genes, 72
farmacodinamia, 8, 96, 97 93 adrenocorticotrfica (ACTH), 72, 73
farmacogentica, 15 gonadotrofina(s), 74, 75 antidiurtica (vasopresina), 34, 35
farmacologa ocular 26, 26-27 , corinica 75
, esteroideas. Vase corticosteroides; esteroides
fenazocina, 65 gota, 71 foliculoe.smulantc (FSH), 74, 75
fenbufeno, 71 gran mal, accesos de, 56, 57 liberadora de corticotrofina (CRH), 73
fenelzina, 63 granisetrn, 66, 93 liberadora de gonadotrofinas (GnRH), 74, 75
fenbutazona, 70 Graves, enfermedad de 76 , anlogos de la, 93
fenilefrina, 24, 27 griseofulvina, 86 liberadora de tirotrofina (TRH), 77
fenitona, }4, 15, 56, 57 GTP. protenas de unin a (protenas G) ,
9 locales, 9
fenobarbital, 14, 55, 56 57 , guanetidina, 24 luteinizante (LH), 74, 75. 93
fenofibrato, 46 guanosinmonofosfato cclico (cGMP), 21, 38, 39 sexuales, 74-75
fenotiazinas, 61, 66 guanosintrifosfato, protenas de unin a (prote- antagonistas, 93
en la esquizofrenia, 61 nas O), 9 en el cncer, 93
en las nuseas y el vrtigo, 66 ,
67 gusanos en la terapia de! cncer, 92, 93
fenoxibenzamina, 11,25 cilindricos (ueraatodos), 88-89 tiroideas, 76-77
fenoximetilpenicilina, 82, 83 filiformes, 89 5HT. Vase serotonina
fentanilo, 52, 53 65 , planos o acintados (cestodos), 88, 89 5HT|a (receptores), 55
fenlolamina, 21 5HTiD (receptores), 51
feocromocitoma, 11, 25 hachs (cannabis), 69 5HT2 (receptores) 61, 63, 69
,

fexofenadina, 29 Haemophilus influenzae 83 , 5HT3 (receptores), antagonistas de los, 33, 51 66 ,

fibras amielnicas posganglionares ,

20 haloperidol, 61 5HT4 (receptores), 33
fibratos, 46, 47 halolano, 52, 53
fibrilacin auricular, 45 heces, ablandadores de las 33 , ibuprofeno, 70, 71
fibrinolticos (trombo!ticos) 44-45 , Helicobacier pylori erradicacin, 30, 31
, imidazoles, 86, 87
fiebre, 71 helmintos (vermes), 88-89 imipramina, 63
del heno, 28, 28-29 hemicolinio, 8 indapamida, 36
filariasis, 89 hetnodilisis, 94, 95 ndice
fisostigmina, 23 hemoperfusin, 95 de filtracin glomerular (IFG) ,
12
flecainida, 41 heparina, 44, 45 cambios relacionados con la edad 15 ,

flucitosina 86, 87 de bajo peso molecular (LMWH) 44, 45

, , teraputico, 96
flucloxacilina, 81, 82, 83 hepatitis B y C, 86 indometacina, 71
fluconazol, 87 herona (diamorfina), 65, 69 infarto de miocardio, 47
fludrocortisona 72, 73 , herpesvirus, 87 aspirina 45
,

flufenazina, 61 hexametonio, 21 trombolticos, 45

flumazenil, 55 hidralazina, 37 infecciones
fluorescena, 26 hidrato de doral, 55 bacterianas. Vase antibacterianos
fluorouracilo, 86, 93 hidrocoitisona, 29, 72, 73 raicticas, 86-87
flupentixol, 61 hidrlisis de los frmacos, 14 virales, 86, 87

101
infertilidad, 75 lonnetazepam, 54 monxido de carbono, 94
inflamacin, mediadores, 28, 29 losartn,
37, 43 montelukast, 28
infliximab, 33 LSD (detilamida de cido fisrgico), 51, 69 morfina, 33, 64, 65
inhalacin de frmacos, 13 lumefantrina, 91 motilidad intestinal, inhibidores de la, 32, 33
anestsicos generales, 52, 53 lupus, sndrome similar a], 37 movimiento, trastornos del, 60
en el asma 28, 29
,
MPTP, 59
inmunoglobulinas, 87 macrlidos, 84, 84, 85 MRSA, 83 85 ,

inmunosupresores, 93 magnesio, hidrxido de, 31 Mycobacterium tuberculosis, 85

corticosteroideos, 72, 73 malaria, 90 90-91
, Mycoplasma pneumoniae, 85
mosilol-l,4,5-trisfosfato (IP3). 9, 23, 63 Malarone, 90, 91
inotrpicos, 42, 43 Maloprim, 91 nabumetona, 70
insulina, 78, 78-79 mana, 62, 63 nadotol, 24
isofnica (NPH), 79 manitol, 34 NADPH, 15
lenta, 79 en el glaucoma, 27 nalbufina, 65
liberacin y receptores, 79 MAO. Vase monoaminoox idasa naloxona, 14, 65, 95
mezclas fijas bifsicas, 79 m are apa so naltrexona, 69
semienta, 79 artificial, 41 naproxeno, 70, 71
ultralenta, 79 clulas, 40, 41 nuseas, antiemticos en las, 66-67
interacciones farmacolgicas, 14, 96, 9? marihuana, 69 nefazodona, 63
reacciones adversas relacionadas con la dosis, MDMA. Vase metilendioximetanfetamina nematodos (gusanos cilindricos), 88-89
96-97 mebendazol, 88, 89 neomicina, 85
interfern alfa, 86 mefloquina, 90, 91 neostigmina, 18, 23, 32
intoxicacin, 94, 94-95 Meniere, enfermedad de, 67 netilmicina, 85
inyecciones menotrofina, 75 neumoc istosis, 91
intramusculares, 13 mercaptopurina, 33, 92 neurolpticos (antipsicticos), 60, 60-61
intravenosas, 12, 13. meropenem, 83 neuropptidos, 51, 65
en anestesia regional, 17 mesalazina, 33 neurotransmi sores centrales, 50, 50-51
de anestsicos generales, 52, 53 mesna, 93 neutropenia, 48
subcutneas, 13 mesterolona, 74 nevirapina, 87
ipecacuana, jarabe de, 94 metabolismo de los frmacos, 14, 14-15. 97 niclosamida, 88
ipratropio, 28, 29 e intoxicacin. 15 nicotina, 21, 22, 50, 68
isocarboxazida, 62 polimorfismos genticos, 15 terapia de reemplazo, 69
isoflurano, 52, 53 de primer paso, 4, 15 nifedipina, 37, 38, 39
isoniazida, 15 85,
reacciones de fase I, 14, 15 nifurtimox, 91
isoprenalina, 25 reacciones de fase II, 14, 15 nistatina, 87
isosorbida metabolitos, 14 nitratos, en la angina, 38, 39
dinitrato de, 39 metadona, 14, 65, 69 tolerancia 39
,

mononitrato de, 39 metano 1, 94 nitrazepam, 54

ispagula, 32 metaraminol, 24 5-mtroimidazoles , 80, 80-81
itraconazol, 87 metformina, 79 ntroprusiato, 37
ivermectina, 88, 89 mecilina. 83 NMDA, receptores, 51
metilcobalamina, 49 nodulo sinoauricular, 40, 41
KA (constante de afinidad), il metildopa, 24, 37 norepinefrina (noradrenalina), 20, 24, 25, 51
KD (constante de disociacin en equilibrio), 11 metilendioximetanfetamina (MDMA; xtasis), 69 acciones cardiacas, 40, 41
K i (constante de eliminacin), 13 metilfenidato, 25 acciones centrales. 51
ketamina, 53 l-metil-4-fenil-l 2 3 6-tetrahidropiridina
, , , (MPTP) , y arritmias, 40, 41
ketoconazol, 87 59 y depresin, 51, 63
metilmalonil-CoA-mutasa, 48, 49 recaptacin, 24, 25
laberintitis aguda, 67 meti nina, 95 transporte, 9
iactulosa, 32, 33 metoclopraraida, 33, 67, 93 noretisterona, 74
lamotrigina, 51 56, 57
,
metolazona, 34 norloxacina, 81
lansoprazol, 31 metoprolol, IL 39, 43 -
nuclesidos, anlogos de ios, 86
lser metotrexatC92s 931
ciruga trabecular con, 27 metronidazWsertfl 91 ojo, farmacologa, 26, 26-27
de itrio-aluminio-granate (YAG), 27 miastenia gravis, 18, 19, 22 olsalazina, 33
latanoprost, 27 micofenolato mofetilo, 93 omeprazol, 30, 31
ludano, 68 miconazol, 87 oncocerciasis, 89
lavado gstrico, 94, 95 midazoiam, 55 ondansetrn, 66, 67
laxantes, 32, 33 midriasis y midriticos, 26, 27 opioides, 64, 64-65
leishmaniasis, 91 mifepristona, 75 abuso y dependencia, 68, 69
lenograstim, 48, 93 migraa, 51 dbiles, 65
levaduras, 87 mmeralocorticoides, 72 efectos sobre el tracto gastrointestinal, 33
levamisol, 88, 89 minoxidilo, 37 fuertes, 65
levodopa (L-dopa), 58, 59 miosis, 26 en la premedicacin, 53
levonorgestrcl, 75 mirtazapina, 63 sobredosis, 95
levoliroxina, 76, 77 misoprostol, 30, 71 .
tolerancia, 64, 65
liberacin cuntica, 19 mixedema, 77 orfenadrina, 58
lidocana (lignocana), 14 16, 41 mociobemida, 55, 63 ototoxicidad de los antibacterianos, 85
liotironina, 77 modafinil, 25 oxibuprocana, 16
lipoprotenas de baja densidad (LDL), 46, 47 mohos, 87 oxidasas de funcin mixta, 14, 15
liposolubilidad de los frmacos, 12, 25 monoaminas, 50 xido
litio, 63 y teora de la depresin, 62, 63 ntrico (NO), 23, 38, 39
lofepramina, 62 monoaminooxidasa (MAO), 25 en los nervios cavernosos, 21
lofexidina, 69 inhibidores de la (IMAO), 9, 58, 59, 62, 63 como neurotransmisor, 50, 51
loperamida, 33 tipo A, inhibidores reversibles de la (RIMA), ntrico-sintasa (NOS), 51
loratadina, 29 62 nitroso. 52. 53
lorazepam, 53, 55, 56 tipo B (MAOB), inhibidores, 59 oxigenoterapia, 29

102
paclitaxel, 93 protectores de la mucosa, 30, 31 nucleares, 9
paludismo, 90, 90-91 protenas G, 9 de opioides, 64 ,
65
pncreas, suplementos, 32, 33 protozoos, 90-91 reserva de, 11
pancreatina, 33 proximetacana, 16 de serotonina. Vase serotonina , receptores
pancuronio, 75, 19 Pseudomonas aentginosa, 81 83, 85 , tipos, 9
paracetainol, 70, 71 psicodlicos, 69 unidos a cinasa, 9
intoxicacin 94, 95
, psiiocina, 68 unin de los frmacos a los, 10 10-l ,

toxicidad, 5 afinidad, 11
parafina lquida, 33 quetiapina, 60 fuerzas intennolcculares 10-11 ,

parsitos quimiotaxinas, 29 rehidratacin, terapia de ,

33
helmintos (gusanos), 88-89 quimioterapia, 92 , 92-93 renina secrecin de, 42
,

protozoos, 90-91 qumidina, 41 repaglinida, 78 ,

79
Parkinson, enfermedad de 23. 51, 58, 58-59, quinina, 90 reserpina, 62
pene, ereccin, 21 quinolonas, 50, 80-81 resinas de intercambio aninico 46, 47 ,

penicilinas, 82, 82-83 quinupristina, 85 resistencia a ios frmacos 11 ,

hipersensibilidad, 83 reteplasa, 44
pentamidina, 91 raltitrexed, 92 Riamet, 90, 91
pentazocina, 65 ranitidina, 31 rickeltsias, 85
pptidos reaccin(es) rifampicina, 80 85 ,

opioides, 64, 65 adversas a los frmacos, 96 96-97 , rion, frmacos que actan sobre el 34, 34-35 ,

Transmisores, 50 51 , AINE, 71 risperidona, 61

pequeo mal, 57 aminoglucsidos, 84, 85 ritonavir, 87
perfenazina, 61 analgsicos opioides, 65 rituximab, 93
pergolida, 58 anestsicos locales, 17 rivastigmina, 51
petidiua, 65 anticoagulanles, 44 ,
45 rocuronio, J8, 19
pilocarpina, 22, 23, 26, 27 anticonceptivos orales, 75 rofecoxib, 70
pindolol, 24 antidepresivos, 63 ropirinot, 58, 59
piperacilina. 83 '

antidiabticos, 79 rosiglhazona, 78
piperazina, 88 antiepilpticos, 57
pirazinamida, 85 antihipertensivos, 37 salbutamol, 29
pirenzepina, 21 antipaldicos, 91 sales de Epsoin. 33
piridostigmina, 18, 23 antipsicticos, 61 salmeterol. 28, 29
pirimeamina, 90 antivirales, 87 Salmonella, 83
piroxicam, 71 benzodiazepinas, 54, 55, 96 salvado, 33
plsmidos, 81 bloqueadores p, 37, 39 saquinavir, 87
Plasmodium falciparum, 90, 91 citotxicos, 93 secrecin gstrica de cido, 33
platelmintos, 88 corticosteroides, 72 73, 96 , disminucin, 30
Pneumocystis carnii 81, 91 , dependientes de la dosis 96, 97 , segundos mensajeros, 8, 9
polinicos, 87 digoxina, 43 cAMP, 9, 29, 31
potcncial(es) diurticos, 35, 37 DG,9
de accin, 15 16, 17
, esquizonticidas, 91 IP3, 9, 25, 45
cardaco, 40 41 , estatinas, 47 selegilina, 58. 59
de placa terminal (EPP), 18 liipolipemiantes, 47 sen, 32, 33
praiidoxima, 23 inibidores de la ECA, 39 serotonina (5-hidroxitriptaniina; 5HT), 51
pramipexol, 58 insulina, 79 y accin del LSD. 69
pravas ta ti na, 46 levodopa, 59 y ansiedad, 55
prazquantel, 88, 89 litio, 63 y depresin, 63
prazosn, 25, 37 nitratos, 39 inhibidores selectivos de la recaptacin de
prednisolona, 19, 28, 29, 33, 72, 73 no relacionadas con la dosis 96, 97 , (ISRS), 62, 63
en el cncer, 93 sulfonamidas, 81 y nuseas y vmitos, 66
premedicacin anestsica, 52, 53 suplementos de hierro ,
49 receptores, 51
presin de alarma o de huida, 21 5HTA, 55
arterial, reduccin 36-37 , de fase 1 y fase II en el gado, 14
, ,
15 SHTn,, 51
intraocular (PIO), 26 de hipersensibilidad 16, 97 , 5HT2> 61, 63, 69
reduccin, 27 inmimolgicas a los frmacos 97 , 5HT5, antagonistas de los 33, 51, 66 ,

prilocana, 16 de oxidacin, 14 5HT4, 33

primaquina, 90, 91 de reduccin, 14 seudocolinesterasa plasmtica, 15
primidona, 57 receptor(es), 8, 9 sevoflurano, 53
probenecid. 71, 83 de acetilcolina (colinoceptores) 19, 21 , sida, 86, 87
procana, J4 acoplados a prolena G, 9 sildenafii, 21
proclorperazina, 67 adrenrgicos. Vase adren orreceptores simpaticomimticos ,
24-25
prodinorfina, 65 AMPA, 51 de accin directa 25 ,

pro droga, 14 de angiotensina, antagonistas 36, 37, 43 , de accin indirecta 25 ,

proencefalina, 65 de benzodiazepinas 54, 55 , actividad intrnseca, 25

progestgenos, 74, 75 coiinrgicos, 19 21 , en la insuficiencia cardaca 43 ,

proguanil, 90, 91 antagonistas 23 ,

sim vas latina, 46
prometazina, 29, 67 dopaminrgicos, 60, 61 sinapsina, 19
proopiomelanocortina (POMC), 65 y activado por el proliferador de peroxisoraas sinapsis colinrgicas frmacos autonmicos que
,

propanteliiia, 32 (PPAR-y), 79 actan en las, 22, 22-23

propilouracilo, 77 gabargicos, 51, 54, 55, 57 sndrome
propofol, 52, 53, 56 de insulina 79 , de colon irritable, 23
propranolol, ]4, 15, 21 interacciones frmaco-receptor, 10-11 simiiar al lupus, 37
en el hipertiroidismo, 77 localizacin, 11 de Stevens-Johnson 81 ,

prostaciclina (PGI2), 45 muscarnicos, 20, 21, 22 de Zollinger-Ellison, 31

pro staglandinas, 31, 45, 71 nicotnicos, 19. 21 sistema
anlogos de las 26 , en el SNC, 51 activador reticular (SAR) 53 ,

proteasa, inhibidores de la, 87 NMDA, 51 microsmico de oxidasas de funcin mixta ,

15

103
sistema (cont.) tiagabina, 57 triyodotironina, 76, 77
nervioso autnomo, 20-21. Vanse tambin sis- tiazidas 34, 35, 36-37, 42
, trombolticos (fibrinolticos), 44, 45
tema parasimptico; simptico interacciones farmacolgicas ,
97 trombosis, 44, 45, 75
frmacos autonmicos que actan en ]as si- liazolidindionas 78, 79 , tromboxano A, (TXA,), 45
napsis colinrgicas, 22, 22-23 ticarcilina, 83 tropicamida, 27
nervioso centra), efectos de los anestsicos lo- timolol, 26, 27 tuberculosis, 85
cales, 17 tinidazol, 81 tubocurarina, 18, 19
parasimptico, 20, 21, 22 tioguanina, 92 TXAj (tromboxano A2) ,
45
simptico, 20-21, 22 tionamidas 77,

frmacos que actan sobre el, 24, 24-25 tiopental. 52, 53, 55, 56 lcera pptica, 30, 30-31
sodio tioridazina, 61 uncinarias, 88
bicarbonato de, 31 tiramina, 63 unin neuromusctilar, 8, 18-19
bomba de, 9 tirofibn, 38. 45 bloqneadores, 18
+
canales de. Vase canales de Na tiroides y frmacos antitiroideos ,
76-77 competitivos, 19
ptcosulfato de, 33 tirotoxicosis, 77 despolarizantes, 19
sotalo!, 41 tirotrofina (TSH), 76, 77 uricosricos, 71
Siaphylococcus aureus, 83 tiroxina (levotiroxina) 76, 77 , urofolitropina, 75
Slreptococats pneumoniae, 81 tobramicina 84 ,

Slreptococcus pyogenes. 81 tolbutamida, 79 VD (volumen de distribucin) 13 ,

succinilcolina, 18, 18 19
, tolerancia a los frmacos, 11, 68 valdecoxib, 70
sucralfato, 30, 31 tomografa valproato, 51, 56, 57, 62
sueo, trastornos del, 54-55 computarizada con emisin de fotones nicos vancomicina 82, 82-83
,

suifadiazina, 81 (SPECT), 60 van der Waals fuerzas de, 10

,

sulfametoxazol, 81 de emisin de positrones (PET), 11 varicela-zoster virus de la (VZV), 87

,

sulfapiridina, 33 lopiramato, 56, 57 vasodilatadores, en la hipertensin, 36, 37

sulfasalazina, 33 tormenta tiroidea, 77 vasopresina (hormona antidiurtica) 34, 35 ,

sulfinpirazona, 71 toxicidad de los frmacos, 94 vecuronio, 18, 19

sulfonamidas, 80. 80-81 metabolismo y, 15 venlafaxina, 63
sulfonilurea , 78, 79 toxina botulnica 19 , verapatnilo, 38, 39, 41
sulpirida, 61 toxocariass, 89 vermes, 88-89
sumatriptn, 51 Toxoplasma gondii, 81 verteporfjna, 27
suplementos pancreticos, 32 ,
33 tracto gastrointestinal ,
30-33 vrtigo, antieniticos en el, 66 67
,

supresin suprarrenal, 73 efectos adversos de los AINE, 71 vida media ((1/2) 13 ,

suramina 91
, factores protectores, 30, 31 vigabatrina, 51 56, 57 ,

suxametonio, 18, 18, 19 frmacos para curar las lceras, 30, 30-31 vinblastina, 93
niotilidad y secreciones 32, 32-33 , vinca, alcaloides de la, 92, 93
rl/2 (vida media), 13 transcriptasa inversa inhibidores de la
,
vincristina, 93
tabaquismo, 50 68, 69
, no uucleosdicos (INNTt). 86, 87 vints, infecciones por 86, 87 ,

y angina, 39 nucleosdicos (INTI), 86 87 ,

vitamina
suspensin, 69 transductores, 11 B|2, 48,49
tacroliras, 93 transmisores, 8, 9 K, antagonistas de la, 45
Taenia spp., 89 centrales, 50, 50-51 volumen de distribucin (VD), 13
taraoxifeuo, 74 75, 93
, transporte, sistemas de, 8, 9 vmitos
taquicardia refleja, 39 inhibicin farmacolgica, 8 ,
9 antiemticos en los, 53, 66-67
taquifiiaxia, IT trastornos inducidos por frmacos, 67
lxanos, 92, 93 afectivos, 62, 62-63 voriconazol, 87
tegaserod, 33 bipolares, 62
teicoplanina, 82 de angustia, 55 warfarina. 14, 15, 44, 45, 97
temazepam, 54 69 , del movimiento, 60 interacciones farmacolgicas, 45
tcofilina, 15. 28, 29 trastuzumab, 93 Wuchereria bancrof, 89
terapia trazodona, 63
electroconvulsiva (TEC), 18, 62 tremtodos (duelas, distomas), 88, 89 xantinas. 29
fotodinmica, 27 triamcinolona, 73
de reemplazo de nicotina (TRN) 69 ,
triamtereno, 35 yodo y yoduros, 76, 77
de rehidratacin oral, 33 triazoles, 86, 87
de reposicin tiroidea, 77 tricocfalos, 88 89 ,
zalcitabina, 87
teratgenos, 96 97,
tricomoniasis, 91 zanamavir, 87
terbinafina, 86 trifluoperazina, 61 zidovudina, 87
testosterona, 74, 75 triraetafn, 23 Zollinger-Ellison, sndrome de, 31
tetracana, 16 trimetoprima, 80, 80-81 zona quimiorreceptora gatillo (ZQG), 59, 66, 67
tetraciclinas, 84, 84-85 trinitrato de gliccrilo, 38, 39 zopiclona, 54
liabendazol, 88 89, tripanosomiasis, 91

Este libro se termin de imprimir en el mes de septiembre de 2007,

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