Causas
de la enfermedad
celaca
Gracias al estudio de esta patologa provocada
por los alimentos se ha descubierto un proceso que quizs
acte en numerosas enfermedades autoinmunitarias
S
i tuviese que elegir la revolucin cientca ms impor-
tante de todos los tiempos, tendra que remontarme
unos 10.000 aos. Aconteci en Oriente Medio, cuan-
do el hombre se percat de que, a partir de las semillas que
caan al suelo surgan nuevas plantas, un descubrimiento
que condujo al nacimiento de la agricultura. Antes de pro-
ducirse esta observacin, el gnero humano bas su dieta en
frutas, frutos secos, tubrculos y, de vez en cuando, carne. Los
grupos emigraban hacia donde hubiese alimentos; quedaban a
merced de los acontecimientos y se haca imposible establecer
asentamientos duraderos.
Tras descubrir el secreto de las semillas, los humanos apren-
dieron rpidamente a domesticar los cultivos hasta llegar a
entrecruzar distintas variedades de plantas. Crearon as granos
tan bsicos para la alimentacin como el trigo, el centeno y la
cebada, que eran nutritivos, verstiles, fciles de almacenar y,
adems, tenan valor comercial. Por primera vez, los humanos
podan abandonar la vida nmada y levantar ciudades. No es
coincidencia que las primeras reas cultivables se convirtieran
tambin en las cunas de la civilizacin.
Sin embargo, tuvo que pagarse un precio elevado por este
avance: la aparicin de la enfermedad celaca (celiaqua), que
surge al ingerir una protena del trigo, el gluten, o protenas
similares presentes en el centeno y la cebada. Anteriormente,
el gluten y sus protenas anes haban estado ausentes de la
dieta humana. Pero a partir del momento en que los granos
empezaron a servir como combustible para el crecimiento de
comunidades estables, las protenas comenzaron a matar a
personas (sobre todo a nios), cuyo organismo reaccionaba
ante ellos de forma anormal. En ltima instancia, la ingestin
repetida de esas protenas habra hecho que los individuos
sensibles perdieran la capacidad de absorber los nutrientes
presentes en los alimentos. Las vctimas habran padecido
40
ALESSIO FASANO
tambin dolores abdominales crnicos y diarreas; ofreceran el
aspecto caracterstico de las personas que mueren de inanicin:
cuerpo esculido y vientre hinchado. La malnutricin, junto
con toda una serie de complicaciones adicionales, habra hecho
que su vida fuese corta y miserable.
Si esas muertes se hubiesen tenido en cuenta por aquella
poca, su causa hubiese resultado un misterio. Sin embargo,
durante los ltimos veinte aos, los cientcos han venido
ahondando en la celiaqua. Ya saben que se trata de una en-
fermedad autoinmunitaria en la que el sistema inmunitario
ataca a los tejidos del propio organismo. Saben tambin que
la enfermedad no surge nicamente por la exposicin al glu-
ten y protenas anes, sino a travs de una combinacin de
factores, entre los que se incluyen una predisposicin gentica
y anomalas en la estructura del intestino delgado.
Y no slo eso, la celiaqua nos proporciona un ejemplo ilus-
trativo del modo en que una trada de ese tipo (desencadenante
ambiental, genes de sensibilidad y anomala intestinal) pueden
contribuir a las enfermedades autoinmunitarias. Por tanto, la
investigacin sobre la celiaqua sugiere nuevos tratamientos,
no slo para la propia enfermedad, sino tambin para otros
trastornos autoinmunitarios como la diabetes de tipo I, la
esclerosis mltiple y la artritis reumatoide.
Descubrimientos preliminares
Tras el advenimiento de la agricultura, pasaron miles de aos
antes de que se tuviese constancia de la existencia de nios
bien alimentados en apariencia, pero desnutridos. La
enfermedad celaca recibi este nombre en el siglo i d. C.,
cuando Areteo de Capadocia, mdico griego, realiz la primera
descripcin cientca denominndola koiliakos (koelia signica
abdomen en griego). Se considera al mdico britnico Samuel
Gee el padre moderno de la enfermedad. En una conferencia
INVESTIGACION Y CIENCIA, octubre, 2009

que imparti en 1887, la describi como una
especie de indigestin crnica que se presenta
en personas de cualquier edad, aunque parece
afectar de forma especial a nios de entre
uno y cinco aos. Acert incluso al suponer
que la causa podra deberse a defectos en la
dieta. Sin embargo, se le escap la verdadera
naturaleza de la enfermedad, como se deduce
de la dieta que prescriba: sugera alimentar a
esos nios con nas rodajas de pan, tostadas
por ambos lados.
La identicacin del gluten como el desen-
cadenante de la enfermedad tuvo lugar despus
de la segunda guerra mundial, cuando el pedia-
tra holands Willem-Karel Dicke se dio cuenta
de que un racionamiento del pan en los Pases
Bajos, debido a la guerra, se tradujo en una
notable disminucin de la tasa de mortalidad
en los nios celacos: de ms del 35 por ciento
se redujo casi a cero. Tambin dej constancia
de que despus del conicto, cuando el trigo
volvi a estar disponible, la tasa de mortalidad
recuper los niveles anteriores. A partir de esa
observacin, otros cientcos investigaron los
JUPITERIMAGES (fotografa); JEN CHRISTIANSEN (fotoilustracin)
componentes del trigo y descubrieron que la
principal protena de ese grano, el gluten, era
la responsable de la enfermedad celaca.
Volviendo a los efectos biolgicos del glu-
ten, se descubri que, en pacientes celacos, la
exposicin reiterada a esta protena provo-
caba inamaciones y lesiones crnicas en las
estructuras digitiformes del intestino delgado
(vellosidades intestinales), de modo que per-
dan la capacidad de desempear sus funciones
normales, a saber, descomponer los alimentos
y transportar los nutrientes a travs de la pared
INVESTIGACION Y CIENCIA, octubre, 2009
LOS ALIMENTOS QUE CONTIE-
NEN TRIGO, centeno o cebada
desencadenan una reaccin
autoinmunitaria (contra los
propios tejidos del organismo)
en las personas que padecen la
enfermedad celaca. La respues-
ta deteriora el revestimiento
intestinal e impide la absorcin
de nutrientes. En los celacos,
la exposicin crnica a estos
alimentos puede provocar
cncer y otros efectos nocivos.
intestinal hacia el sistema circulatorio, que los
distribuye por todo el organismo. Afortuna-
damente, si la enfermedad se diagnostica a
tiempo y los pacientes se someten a una dieta
sin gluten, la arquitectura del intestino delgado CONCEPTOS BASICOS
vuelve, casi siempre, a su estado normal o prc-
Q La celiaqua es una enfer-
ticamente normal, con lo que desaparecen los
medad autoinmunitaria
sntomas gastrointestinales.
desencadenada por la
En un celaco, el gluten provoca inama-
ingestin de gluten, una
cin y lesiones intestinales mediante la estimu- protena muy abundante
lacin de clulas inmunitarias. A su vez, esas en el trigo, o protenas
clulas provocan daos en los tejidos sanos, en similares presentes
el cumplimiento de su funcin destructora de en otros granos.
lo que perciben como un agente infeccioso.
Q La investigacin sobre las
Anticuerpos delatores causas que la provocan
indica que esta enferme-
An se estn estudiando muchos de los me-
dad se desarrolla cuando
canismos mediante los cuales el gluten afecta
una persona expuesta al
a la actividad inmunitaria, pero un hallazgo
gluten presenta una pre-
ya ha demostrado su utilidad en la prctica disposicin gentica hacia
clnica: una de las caractersticas distintivas la celiaqua y una pared
de la respuesta inmunitaria aberrante hacia intestinal inusualmente
el gluten es la produccin de molculas de permeable.
anticuerpo dirigidas contra la transglutaminasa
Parece que la misma causa
Q
tisular; esta enzima se escapa del interior de
triple (desencadenante
las clulas daadas situadas en las zonas ina-
ambiental, tendencia
madas del intestino delgado e intenta ayudar
gentica y aumento de la
a reparar el tejido circundante.
permeabilidad intestinal)
El descubrimiento de que estos anticuerpos desencadena otras enfer-
son tan abundantes en el organismo celaco ha medades autoinmunita-
sumado una nueva herramienta para el diag- rias. Ello abre la posibi-
nstico de la enfermedad. Asimismo, ofrece lidad de que los nuevos
una nueva forma de evaluar la incidencia del tratamientos contra la
trastorno (mediante anlisis para determinar celiaqua alivien tambin
la presencia del anticuerpo en sangre). Has- diversas patologas.
ta entonces, los mdicos disponan slo de
41
pruebas inespeccas; la manera ms able de
diagnosticar la enfermedad consista en revisar
los sntomas del paciente, conrmar la ina-
macin intestinal mediante una biopsia del
intestino y determinar si una dieta sin gluten
aliviaba los sntomas. (La deteccin de anti-
cuerpos contra el gluten no es determinante,
porque tambin estn presentes en personas
que no son celacas.)
Durante aos, la celiaqua fue considera-
da una enfermedad rara fuera de Europa. En
EE.UU., se detectaban los sntomas en menos
de una persona de cada 10.000. En 2003, pu-
blicamos los resultados de nuestro estudio, el
ms extenso de los llevados a cabo en EE.UU.,
con una muestra de ms de 13.000 sujetos.
Aunque parezca increble, hallamos que una de
cada 133 personas en apariencia sanas estaba
afectada, lo que signicaba que la enfermedad
era casi 100 veces ms frecuente de lo que se
crea. El trabajo de otros investigadores ha con-
rmado que, en numerosos pases, los niveles
son parecidos; ningn continente se libra.
Cmo es posible que el 99 por ciento de
los casos haya pasado inadvertido durante
tanto tiempo? Los sntomas externos clsicos
(indigestin permanente y diarrea crnica)
aparecen slo cuando resultan gravemente da-
adas regiones extensas del intestino delgado.
Si la disfuncin afecta slo a un segmento
reducido del intestino o la inamacin es
leve, los sntomas pueden ser menos intensos
o atpicos.
Hoy en da tambin est claro que la en-
fermedad celaca se maniesta con frecuencia
mediante un abanico de sntomas que anterior-
mente haban pasado inadvertidos, ocasiona-
dos por interrupciones locales de la absorcin
intestinal de nutrientes. La interrupcin de
la absorcin de hierro provoca anemia; una
absorcin deciente de folato ocasiona toda
una serie de problemas neurolgicos. Al privar
al organismo de determinados nutrientes, la
celiaqua provoca sntomas como la osteopo-
rosis, dolor de articulaciones, fatiga crnica,
atroa, lesiones en la piel, epilepsia, demencia,
esquizofrenia y ataques de apopleja.
Dado que la enfermedad celaca se presenta
a menudo de forma atpica, muchos casos si-
guen sin diagnosticarse. Esta nueva capacidad
del reconocimiento precoz de la enfermedad
en todas sus formas permite eliminar el gluten
de la dieta antes de que surjan complicacio-
nes de mayor gravedad.
Del gluten al trastorno inmunitario
La celiaqua proporciona un modelo suma-
mente valioso para comprender los trastornos
autoinmunitarios, pues constituye el nico
ejemplo en el que la adicin o eliminacin de
42
DIGESTION NORMAL
En el tracto digestivo sano, los alimentos parcialmente digeridos en el estmago pasan al intestino delgado,
que est revestido de protuberancias digitiformes o vellosidades (abajo, izquierda). Enzimas del pncreas
y de la supercie de las clulas epiteliales que constituyen las vellosidades (enterocitos) descomponen
la mayora de los alimentos en sus constituyentes ms pequeos, como glucosa y aminocidos (abajo,
derecha). A continuacin, los nutrientes pasan al torrente sanguneo para servir de combustible a todos los
tejidos del organismo. La enfermedad celaca interrumpe la absorcin de nutrientes, lo que daa a los ente-
rocitos y reduce la longitud de las vellosidades; con ello se limita la supercie disponible para interaccionar
con los alimentos (micrografas).
Vellosidades
Intestino
delgado
Estmago
Intestino grueso
Alimento
procedente
Intestino del estmago
delgado
Microvellosidades
Enterocito
un sencillo componente ambiental, el gluten,
activa o desactiva la enfermedad. (Aunque se
sospecha que hay factores ambientales que
desempean una funcin similar en otras en-
fermedades autoinmunitarias, ninguno de ellos
ha sido identicado.)
Para ver cmo provoca el gluten efectos
devastadores en determinadas personas, con-
sideremos la respuesta del organismo en la
mayora de la poblacin. En los que no pa-
decen la enfermedad celaca, el organismo no
reacciona. En condiciones normales, el sistema
inmunitario entra en accin slo cuando de-
tecta determinada cantidad de protenas ajenas
al organismo y reacciona con agresividad: los
GETTY IMAGES (sistema digestivo); JEN CHRISTIANSEN (fotoilustracin);
intrusos pueden ser una seal de la llegada de
El autor microorganismos patgenos, como bacterias
Alessio Fasano es profesor o virus.
KIM MOSS Electronic Publishing Services, INC. (intestino)
de siologa peditrica en la Una de las principales formas que tenemos
Universidad de Maryland. Dirige de encontrarnos con protenas u otras sustan-
el Centro para la Investigacin
de la Biologa de las Mucosas y
cias extraas es a travs de la alimentacin. La
el Centro para la Investigacin infantera inmunitaria se dispone por debajo
Celaca de la misma universidad. de las clulas epiteliales que revisten el intes-
Su campo de investigacin abarca tino (enterocitos), lista para abalanzarse sobre
la funcin de la permeabilidad esas protenas forasteras y avisar a los refuerzos.
intestinal en el desarrollo de
la enfermedad celaca y otros
Una de las razones por las que nuestro sistema
trastornos autoinmunitarios. inmunitario no suele activarse ante semejante
invasin protenica que tiene lugar tres veces
INVESTIGACION Y CIENCIA, octubre, 2009

Revestimiento normal Revestimiento en un celaco
del intestino
El alimento no digerible
Enzima uye hacia el recto
para ser excretado
Nutrientes
Transporte hacia
los tejidos
Torrente sanguneo
al da es que, antes de que nuestras defensas
entren en contacto con cualquier sustancia
que pueda causar problemas, el sistema gas-
trointestinal descompone la mayora de las
protenas ingeridas en aminocidos estndar,
los materiales de construccin con los que se
fabrican todas las protenas.
CENTRO DE INVESTIGACION CELIACA, ESCUELA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE MARYLAND (micrografas);
El gluten, sin embargo, posee una estructura
peculiar. Abunda en los aminocidos glutami-
na y prolina. Merced a esa propiedad, parte de
la protena opone resistencia a nuestra maqui-
naria trituradora de protenas, dejando intactos
pequeos fragmentos protenicos (pptidos).
Aun as, en las personas sanas, la mayora de
esos pptidos permanecen en el tracto gas-
trointestinal y son excretados antes de que el
sistema inmunitario alcance a detectarlos. La
cantidad de gluten que consigue abrirse paso
a travs del revestimiento gastrointestinal es
demasiado pequea para activar la respuesta
de un sistema inmunitario sano.
Por otro lado, los celacos han heredado un
conjunto de genes que contribuye a aumen-
tar la inmunosensibilidad al gluten. De entre
stos podemos citar determinadas variantes
gnicas que codican antgenos leucocitarios
de histocompatibilidad (HLA). El 95 por cien-
to de las personas que sufren la enfermedad
INVESTIGACION Y CIENCIA, octubre, 2009
celaca posee el gen que codica la protena
HLA-DQ2 o el que codica la HLA-DQ8; ALGUNOS DATOS
en la poblacin general, ese porcentaje se halla
Q El 1 por ciento de la
entre un 30 y un 40 por ciento. Este y otros poblacin mundial padece la
hallazgos sugieren que los genes que codican enfermedad celaca, aunque
HLA-DQ2 y HLA-DQ8 no son los nicos la mayora no lo sabe.
causantes de la hiperactividad inmunitaria. No
obstante, resulta prcticamente imposible que Q En EE.UU. hay ms de dos
se desarrolle la enfermedad sin uno de ellos. millones de personas
El estudio de la funcin de las protenas que afectadas.
especican estos genes ha arrojado luz sobre
la importancia de los mismos. Q En nios, algunos de los
sntomas ms frecuentes
Las protenas HLA-DQ2 y HLA-DQ8 son son: dolor abdominal,
fabricadas por las clulas presentadoras de ant- inamacin, estreimiento,
genos. Estos centinelas del sistema inmunitario diarrea, prdida de peso
engullen los organismos y protenas extraos, y vmitos.
los fragmentan, seleccionan determinados frag-
mentos proteicos que encajan en las cavida- Q Alrededor de la mitad de
des de las molculas de HLA y exponen los los adultos que padecen la
complejos resultantes sobre la supercie de la enfermedad no experimen-
tan diarrea en el momento
clula para que experimenten un meticuloso
del diagnstico.
escrutinio por parte de los linfocitos T coadyu-
vantes, otras clulas del sistema inmunitario. Q Otros sntomas que se
A continuacin, las clulas T, que reconocen pueden presentar en adultos
y se unen a los complejos exhibidos, llaman son: anemia, artritis, prdida
a rebato a los refuerzos. de masa sea, depresin,
En los celacos, la transglutaminasa tisular fatiga, infertilidad, dolor
liberada por las clulas del epitelio intestinal de las articulaciones, apople-
jas y entumecimiento en
se adhiere al gluten sin digerir y modica los
manos y pies.
pptidos, de forma que permite que se unan
de un modo extremadamente fuerte a las pro-
tenas DQ2 y DQ8. En consecuencia, cuando
las clulas presentadoras de antgenos situadas
por debajo de las clulas del epitelio intesti-
nal capturan los complejos formados por la
transglutaminasa tisular y el gluten, las clulas
enlazan el gluten con las HLA y envan estos
complejos hacia la supercie celular, donde
activan a las clulas T, haciendo que liberen
citoquinas y quimioquinas (molculas que
estimulan ms an la actividad inmunitaria).
Esos productos qumicos y el incremento de
las defensas inmunitarias seran muy valiosos
en el caso de un ataque microbiano. Mas, aqu,
no hacen ningn bien y lesionan las clulas
intestinales responsables de la absorcin de
nutrientes.
Los pacientes con celiaqua tienden a pre-
sentar otras predisposiciones genticas. Entre
ellas, una tendencia a fabricar un exceso de
IL-15 (inmunoestimulante) y a albergar clulas
inmunitarias hiperactivas que, en respuesta
a la presencia del gluten, inician el ataque
inmunitario contra el intestino.
Culpable por asociacin
Qu funcin podran desempear los anti-
cuerpos contra la transglutaminasa tisular en
esta reaccin patolgica ante el gluten? La
respuesta todava no es completa, pero los
43

CAUSA TRIPLE
Tres son los factores desencadenantes de la enfermedad celaca: un estmulo ambiental,
una predisposicin gentica y, segn las investigaciones del autor, un intestino ms permeable
de lo habitual (abajo). El autor sospecha que esta misma trada bsica interviene en otras
enfermedades autoinmunitarias, aunque cada trastorno tenga sus propios desencadenantes
y componentes genticos.
Grano
de trigo
Endospermo
Salvado Gluten
DESENCADENANTE
El gluten, una protena que abunda en el en-
dospermo de los granos de trigo, pone en
marcha la respuesta inmunitaria aberrante.
Germen
Protenas similares de la cebada y el centeno
(hordena y secalina, respectivamente) pro-
ducen el mismo efecto.
PREDISPOSICION GENETICA
Casi todos los celacos son portado-
res del gen para la protena HLA-DQ2,
del gen para la protena HLA-DQ8
o de ambos. Estas molculas HLA Fragmento de gluten
exponen fragmentos de gluten a las
clulas inmunitarias que, posterior-
mente, dirigen un ataque contra el
revestimiento intestinal. Tambin pa-
Molcula de
rece probable que haya otros genes HLA-DQ2
implicados, pero stos variaran de o HLA-DQ8
una persona a otra.
Clula inmunitaria
Fragmento INTESTINO DELGADO
de gluten PERMEABLE
indigerible En la mayora de la gente, las
uniones estrechas mantienen
pegadas las clulas intestina-
les. En los celacos, las uniones se
deshacen, permitiendo que gran
cantidad de fragmentos indigeri-
bles de gluten se ltren hacia el
tejido subyacente y estimulen a
Unin
estrecha las clulas inmunitarias. Los tra-
tamientos que reducen las ltra-
ciones aliviaran no slo la celia-
qua, sino tambin otras enfer-
Enterocito medades inmunitarias en las que
intervienen intestinos ms per-
meables de lo habitual.
cientcos se hacen una idea de lo que podra
ocurrir. Cuando las clulas del epitelio intes-
tinal liberan la transglutaminasa tisular, las
clulas B del sistema inmunitario la ingieren,
sola o unida al gluten. A continuacin, estas
clulas liberan anticuerpos dirigidos contra la
enzima. Si los anticuerpos se unen a la trans-
glutaminasa tisular alojada sobre las clulas
del epitelio intestinal, o en su cercana, los
anticuerpos en cuestin podran daar direc-
tamente a las clulas o llevar a cabo otros
procesos destructivos. Pero todava no se sabe
si son ellos los que provocan el dao.
44
Durante los ltimos nueve aos, el autor
y sus colaboradores han venido comprobando
que la permeabilidad atpica del intestino no
slo parece contribuir a la celiaqua, sino tam-
bin a otras enfermedades autoinmunitarias.
Aumenta por das el nmero de pruebas que
sugieren que en el origen de la mayora de
las enfermedades inmunitarias, si no de todas,
se encuentra el mismo tro de factores: una
sustancia del entorno que entra en contacto
con el organismo, una predisposicin gentica
del sistema inmunitario a sobrerreaccionar ante
esa sustancia y un intestino ms permeable
de lo normal.
Descubrimiento de la filtracin
Es justo reconocer que, al principio, la teora
de que un intestino permeable contribuye a la
enfermedad celaca y a la autoinmunidad en
general fue recibida con escepticismo debido,
en parte, a la idea que se tena entonces sobre
los intestinos. Cuando estudiaba medicina en
el decenio de los setenta, se describa el in-
testino delgado como una tubera formada
por una capa de clulas encajadas entre s a
la manera de losetas, mediante un engrudo
impermeable de uniones estrechas. Se crea
que las uniones estrechas mantenan a todas las
molculas (salvo las de menor tamao) alejadas
de los componentes del sistema inmunitario
presentes en el tejido que rodea al tubo. Ese
modelo elemental, en el que las uniones es-
trechas se asociaban a una suerte de masilla
inerte e impermeable, no estimul el estudio
de su estructura. Entre los que se mostraban
fros se contaba el autor de este artculo.
Un inesperado giro del destino, y uno de los
momentos ms decepcionantes de mi carrera,
me llev a las uniones estrechas. A nales de
los ochenta, trabajaba en el desarrollo de una
vacuna contra el clera. En aquella poca, a la
toxina del clera se le atribuan las devastado-
ras diarreas que caracterizan a la enfermedad.
Para comprobar tal aserto, mi equipo elimin
el gen que codica la toxina del clera de la
bacteria Vibrio cholerae. Suponamos que, al
desarmar de esta forma a las bacterias se con-
vertiran en una vacuna ideal, porque el resto
de las protenas presentes en una bacteria viva
provocara una intensa respuesta inmunitaria
que protegera contra la diarrea.
Pero cuando administramos a voluntarios
KIM MOSS Electronic Publishing Services, Inc.
nuestra bacteria atenuada, la vacuna provoc
un nmero de diarreas suciente como para
suspender el ensayo. Me dej abatido. Aos de
duro trabajo se haban ido literalmente por el
sumidero. Tenamos slo dos opciones: tirar la
toalla y cambiar de proyecto de investigacin o
perseverar en el intento, tratando de averiguar
qu es lo que fall. Nuestra intuicin nos deca
INVESTIGACION Y CIENCIA, octubre, 2009
 que se nos estaba escapando algn detalle.
Decidimos escoger la segunda opcin. Aquella
decisin nos condujo al descubrimiento de una
nueva toxina que provocaba la diarrea median-
te un mecanismo hasta entonces desconocido.
Este proceso cambiaba la permeabilidad del
intestino delgado mediante la disolucin de
esas uniones estrechas, supuestamente inertes;
como resultado, se permita el paso de uidos
desde los tejidos hacia el intestino. La masilla
de marras iba a resultar interesante.
Casi al mismo tiempo, una serie de hallaz-
gos clave demostr que las uniones estrechas
constaban de un renado entramado de pro-
tenas. Sin embargo, se dispona de muy poca
informacin sobre cmo se controlaban tales
estructuras. En ese contexto, el descubrimiento
de nuestra toxina, a la que denominamos toxi-
na de la zonula occludens (esto es, toxina de
las uniones estrechas), o Zot, proporcion una
valiosa herramienta para aclarar el mecanismo
de control. Descubrimos que una molcula,
Zot, desmantelaba la compleja estructura de las
uniones estrechas. Nos percatamos tambin de
que el sistema de control que haca posible el
desmantelamiento era demasiado complicado
para haber evolucionado hacia la provocacin
de un dao biolgico en el husped. Vibrio
cholerae debe causar diarreas aprovechando una
ruta ya existente en el husped para regular la
permeabilidad intestinal.
A los cinco aos despus de avanzar esa
hiptesis, descubrimos la zonulina, la protena
que, en humanos y en otros animales supe-
riores, aumenta la permeabilidad intestinal
mediante el mismo mecanismo que la protena
bacteriana Zot. Ignoramos el modo en que
utiliza el organismo la zonulina en provecho
propio. Lo ms probable es que esta molcula,
segregada por el tejido epitelial del intestino y
por clulas de otros rganos (las uniones es-
trechas desempean funciones importantes en
todos los tejidos del organismo), se encargue
de varias tareas, entre las que se incluyen la
regulacin del movimiento de uidos, ma-
cromolculas y clulas inmunitarias entre los
diversos compartimentos del organismo.
El descubrimiento de la zonulina nos anim
a buscar en la bibliografa mdica enfermeda-
des humanas caracterizadas por un aumento de
la permeabilidad intestinal. Fue entonces cuan-
do, para mi sorpresa, descubrimos que un gran
nmero de enfermedades autoinmunitarias (ce-
liaqua, diabetes de tipo I, esclerosis mltiple,
artritis reumatoide y enfermedad inamatoria
intestinal, entre otras) tienen como denomi-
JIM MCKNIGHT AP Photo
nador comn una permeabilidad intestinal
aberrante. En muchas de estas enfermedades,
el aumento de la permeabilidad est provocado
por niveles inusualmente elevados de zonulina.
INVESTIGACION Y CIENCIA, octubre, 2009
Un cuarto factor
L as personas con enfermedad celaca nacen con una predisposicin gentica hacia
esa enfermedad. Por qu algunas personas no muestran signos de la celiaqua has-
ta una edad tarda? Antes se pensaba que el avance de la enfermedad se produca desde
la infancia, pero de forma demasiado suave para provocar sntomas. Ahora sabemos
que la explicacin podra ser otra, ms apropiada, relacionada con las bacterias de
la ora intestinal.
Estos microorganismos, la microbiota, pueden variar de persona a persona, de una
poblacin a otra e incluso dentro de un mismo individuo, a medida que ste se va ha-
ciendo mayor. Parece que tambin determinan qu genes se activan en su husped en un
momento dado. Por tanto, una persona cuyo sistema inmunitario se hubiera adaptado a
tolerar el gluten durante muchos aos podra, de repente, perder la tolerancia al mismo
si la microbiota cambiase y se activasen genes asociados a la celiaqua que antes no
se expresaban. Si esta idea es correcta, algn da podra prevenirse o tratar la celiaqua
mediante la ingestin de determinados microorganismos beneciosos, denominados
probiticos.
En la celiaqua, hoy sabemos que es el propio
gluten el que induce una secrecin exagerada
de zonulina (debido, quizs, al patrimonio
gentico del paciente).
Este descubrimiento nos llev a proponer
que, en los celacos, su mayor permeabilidad
intestinal permite que el gluten (el factor am-
DIETA SIN TRIGO biental) atraviese el intestino e interaccione
libremente con elementos del sistema inmuni-
El gluten es una de las princi-
tario sensibilizados genticamente. Ello sugiere
pales razones por las que los
productos horneados que que la eliminacin de cualquiera de los tres
contienen trigo son ligeros factores que provocan la autoinmunidad (de-
y esponjosos. Durante el sencadenante ambiental, hiperreactividad in-
horneado, las hebras de glu- munitaria y permeabilidad intestinal) bastara
ten atrapan agua y dixido para detener el avance de la enfermedad.
de carbono gaseoso (proce-
dente de las levaduras y de
otros agentes que intervie-
Derrocar al tro
nen en la fermentacin) Como ya se mencion anteriormente y tal
y se expanden. Para fabricar como predice esta teora, la eliminacin del
productos sin gluten, los gluten en la dieta acaba reparando el deterioro
panaderos suelen utilizar intestinal. Desgraciadamente, mantener duran-
varios tipos de harina (as te toda la vida una dieta estricta libre de gluten
como almidones y otros adi-
no resulta sencillo. El gluten es un ingrediente
tivos); no existe ninguna
variedad que rena las mis-
muy frecuente en la dieta de los humanos y,
mas propiedades que la hari- en muchos pases, no aparece indicado en las
na de trigo. Ello encarece de etiquetas. Otra complicacin adicional resulta
forma notable el producto del hecho de que los productos sin gluten no
resultante. Tambin explica estn disponibles en todas partes y son ms
por qu es difcil que los ali- caros que los productos homlogos que s
mentos sin gluten puedan
contienen gluten. Adems, mantener escrupu-
llegar a competir con sus
homlogos con gluten en losamente cualquier dieta durante aos, por
cuanto a sabor y textura. motivos de salud, supone un sacricio notorio.
Una terapia basada en la dieta constituye, en
resumen, una solucin parcial.
Se han barajado diversas estrategias tera-
puticas que intereren con al menos una
de las tres etapas del proceso. La compaa
Alvine Pharmaceuticals de San Carlos (Cali-
fornia) ha desarrollado terapias orales basadas
en enzimas y protenas que degradan los pp-
tidos del gluten que, en condiciones normales,
45
 son resistentes a la digestin; ya tiene a uno
de estos agentes en fase de ensayos clnicos.
Otros estn investigando formas de inhibir
la transglutaminasa tisular, de suerte que no
modique qumicamente los fragmentos del
gluten no digerido para que adopten la forma
que se une tan ecazmente a las protenas
HLA-DQ2 y HLA-DQ8.
Nadie ha dado con un mtodo seguro y
tico de manipular los genes que hacen que
una persona sea propensa a la enfermedad. Lo
gluten extremadamente inmunognica, con
la esperanza de que la exposicin repetida a
pequeas dosis acabara induciendo la tole-
rancia inmunitaria al gluten.
Con la mirada dirigida hacia el bloqueo de
los defectos de la barrera intestinal, el autor
fund, junto con otros, Alba Therapeutics.
Nos proponamos investigar el potencial del
Larazotide, un inhibidor de la zonulina. (En
la actualidad, el autor es consejero cientco y
accionista de Alba, pero ya no participa en la

KIM MOSS Electronic Publishing Services, Inc.

que no obsta para que los investigadores sigan
empeados en la bsqueda de terapias que
pudieran amortiguar algunos de los factores
genticos que contribuyen a la hipersensibi-
lidad del sistema inmunitario. La compaa
australiana Nexpep est trabajando en una
vacuna que expondra el sistema inmunitario
a cantidades reducidas de una variante del
toma de decisiones de la compaa.) El Lara-
zotide se ha estudiado en dos ensayos clnicos
con humanos para determinar su seguridad,
tolerancia y ecacia en pacientes celacos que
ingeran gluten. Ambos cumplan el estn-
dar de oro de los estudios clnicos: ensayos
aleatorios, con sujetos control que reciben un
placebo y en los que ni los suministradores del

EL INTESTINO CELIACO
No se conocen todos los detalles sobre cmo el sistema inmunitario causa estragos
en el revestimiento intestinal de los celacos, pero se han identicado varios meca-
nismos posibles (abajo). Las echas coloreadas indican los procesos que podran
bloquearse mediante ciertos tratamientos hoy en estudio (tabla).

O
1 En los enterocitos, los fragmentos
indigeribles del gluten inducen la liberacin
de zonulina, una protena que desmantela
las uniones estrechas.

Fragmento
de gluten
indigerible Regin
daada
Zonulina

Unin
deshecha
Secreciones de las
clulas T (quimoquinas
Linfocito
intraepitelial y citoquinas)
TTG O
4 Una enzima liberada por
las clulas daadas, la
IL-15 transglutaminasa tisular O
7 Las clulas T
coadyuvantes
(TTG), modica el gluten.
incitan a las
Unin clulas T asesinas
estrecha para que ataquen
Gluten modicado
a los enterocitos.

Enterocito
Clula T asesina

Clula
presentadora
de antgenos

O
2 Gran cantidad
de fragmentos de
O
3 El gluten induce
en los enterocitos Clula T Clula B
gluten atraviesan la secrecin de coadyuvante madura
el revestimiento interleuquina-15 HLA-DQ2
intestinal y se (IL-15), que activa o HLA-DQ8
acumulan por
debajo de las
los linfocitos
intraepiteliales
O
5 En el sistema inmunitario, las
clulas presentadoras de antge-
O
6 Las clulas T coadyuvantes que
reconocen los complejos secretan
clulas epiteliales (clulas inmunitarias) nos enlazan el gluten modicado molculas que atraen a otras
(enterocitos). para que acten a las molculas de HLA y exponenn clulas inmunitarias y daan
contra los enterocitos. los complejos resultantes a otras a los enterocitos.
clulas inmunitarias: las clulas T
coadyuvantes.

46 INVESTIGACION Y CIENCIA, octubre, 2009

 frmaco ni los pacientes saben quin recibe el que no los fabricaron. Es la primera vez que un
Bibliografa
POR L. M. SOLLID Y K.E.A. LUNDIN, EN MUCOSAL IMMUNOLOGY, VOL. 2, N.O 1; ENERO DE 2009

tratamiento y quin el placebo hasta que el frmaco interrumpe un proceso autoinmuni-

FUENTES: WWW.CLINICALTRIALS.GOV; DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CELIAC DISEASE,

ensayo concluye.
En conjunto, los tests no mostraron un
exceso de efectos secundarios en los pacientes
a quienes se suministr Larazotide, en vez
del placebo. Y lo ms importante, el pri-
mer estudio, ms restringido, demostr que
el medicamento reduca la disfuncin de la
barrera intestinal inducida por el gluten,
la produccin de molculas inamatorias y vol. 2, n.o 9, pgs. 416-422;
los sntomas gastrointestinales en los pacien-
tes celacos.
El segundo estudio, ms amplio, presen-
tado en una conferencia celebrada en abril,
demostr que los pacientes con celiaqua que
recibieron un placebo fabricaron anticuerpos
contra la transglutaminasa tisular, a diferencia
del grupo de pacientes que recibi tratamiento,
complementaria
MECHANISMS OF DISEASE: THE
ROLE OF INTESTINAL BARRIER
FUNCTION IN THE PATHOGE-
NESIS OF GASTROINTESTINAL
AUTOIMMUNE DISEASES. Alessio
Fasano y Terez Shea-Donohue
en Nature Clinical Practice
Gastroenterology & Hepatology,
los estudios con Larazotide a otras enferme-
septiembre, 2005.
DIAGNOSIS AND TREATMENT OF
CELIAC DISEASE. L. M. Sollid
y K. E. A. Lundin en Mucosal
Immunology, vol. 2, n.o 1,
pgs. 3-7; enero, 2009.
tario mediante la accin especca contra una
respuesta inmunitaria a una molcula concreta
sintetizada por el organismo. Otros medica-
mentos que suprimen la actividad inmunitaria
actan con menor especicidad.
En fecha reciente, Alba recibi la aprobacin
por parte de la Agencia Federal de Frmacos
y Alimentos de Estados Unidos para ampliar
dades autoinmunitarias; entre ellas, la diabetes
de tipo 1 y la enfermedad de Crohn.
Estas nuevas perspectivas teraputicas no
signican que los celacos puedan abandonar
sus restricciones alimentarias en un futuro
inmediato. La dieta se utilizara de otra ma-
nera. Bajo la direccin de Carlo Catassi, mi
equipo de la Universidad de Maryland ha
comenzado un estudio clnico a largo plazo

POSIBLES TRATAMIENTOS para determinar si, evitando que los bebs

Los celacos disponen de una opcin preventiva: no comer alimentos
que contengan gluten. Sin embargo, dado que seguir una dieta estricta
entraa cierta dicultad, los investigadores han abordado otras
O
9 Los diversos
tipos de ataque
opciones, como las que aparecen en la lista inferior. Estamos an en
incapacitan las etapas iniciales del proceso; ninguno de los medicamentos de la lista
y matan a los ha participado todava en los ensayos clnicos avanzados que se requie-
enterocitos. ren para aprobar su comercializacin.
TERAPIA
Evitar el gluten en la dieta del beb
durante el primer ao de vida
Degradar los fragmentos de gluten
indigeribles, de modo que no provoquen
una respuesta inmunitaria
Evitar que la zonulina haga que
el intestino se vuelva permeable
Evitar que la transglutaminasa tisular modi-
Anticuerpo que los fragmentos de gluten de modo
contra que estimulen la respuesta inmunitaria
el gluten
Anticuerpo Impedir que HLA-DQ2 se una a los
contra la TTG pptidos del gluten y los exponga
a las clulas T coadyuvantes
Clula B
madura Vacunar a los pacientes con determinados
fragmentos de gluten para hacer que las
O
8 Las clulas B liberan
molculas de anticuerpo
clulas T coadyuvantes sean tolerantes
al gluten expuesto por las molculas
dirigidas contra el glu- HLA-DQ2 y no reaccionen contra l
ten y la TTG. Esos anti-
cuerpos podran causar Impedir la llegada de las clulas T
todava ms dao cuan- asesinas al revestimiento intestinal
do atacan a sus objeti-
vos en los enterocitos Iniciar una anquilostomiasis (infeccin
o cerca de ellos, pero la por gusanos parsitos del gnero
funcin de los anticuer- Ancylostoma, que amortiguan
las respuestas inmunitarias del husped
pos en la enfermedad
no est clara. en el intestino)
MEDICAMENTO
(INVESTIGADORES/ESTADO)
Sin medicamentos (Universidad de
Maryland y, por separado, la Uni-
versidad Politcnica Marche, Ita-
lia/Ensayos clnicos con humanos)
ALV003 (Alvine y, por separado,
AN-PEP en el hospital clnico de la
Universidad VU, Pases Bajos/
Ensayos clnicos con humanos)
Larazotide (Alba Therapeutics/
Ensayos clnicos con humanos)
Sin nombre (Numerate y la Univer-
sidad de Stanford/Se est investi-
gando en el laboratorio)
Molculas parecidas al gluten
(Universidad de Leiden y, por
separado, Universidad de Stan-
ford/Se est investigando en el
laboratorio)
Nexvax2 (Nexpep,
Australia/Ensayos clnicos
con humanos)
CCX282-B (Chemocentryx/Ensa-
yos clnicos con humanos)
Gusanos parsitos del gnero
Ancylostoma (Hospital Princesa
Alexandra, Australia, en colabora-
cin con otros grupos/Ensayos cl-
nicos con humanos)
de alto riesgo consuman alimentos con glu-
ten durante su primer ao de vida, se puede
retrasar la aparicin de la celiaqua o, todava
mejor, prevenirla. En este caso, alto riesgo
signica que el beb posee genes de procli-
vidad y que sus familiares cercanos sufren la
enfermedad.
Creemos que esta estrategia funcionara por-
que el sistema inmunitario madura de forma
espectacular durante los primeros doce meses
de vida y porque las investigaciones realizadas
en bebs expuestos a la enfermedad ha dado
a entender que, al evitar el gluten durante
el primer ao de vida, se podra entrenar a
ese sistema inmunitario incipiente a tolerar
el gluten (tal y como hace la gente sana), en
lugar de verse hiperestimulado por l. Hasta
la fecha, hemos reclutado para nuestro trabajo
a ms de 700 bebs que podran ser genti-
camente propensos. De acuerdo con datos
provisionales, el retraso en la exposicin al
gluten reducira cuatro veces la probabilidad de
que se desarrolle la enfermedad. Sin embargo,
habr que esperar decenios hasta que sepamos
con seguridad si esta estrategia puede detener
la enfermedad para siempre.
Dado que, al parecer, las enfermedades
autoinmunitarias comparten una base comn,
los investigadores que las abordan confan en
descubrir si alguna de las estrategias terapu-
ticas contra la celiaqua podra servir tambin
para aliviar otras enfermedades autoinmunita-
rias que hoy carecen de tratamiento ecaz. Ha-
biendo en fase de desarrollo varias estrategias
para tratar la celiaqua, podemos empezar a
pensar que esta enfermedad, que ha acompa-
ado a la humanidad desde los albores de la
civilizacin, se encuentra quizs en su ltimo
siglo de existencia sobre la Tierra.

INVESTIGACION Y CIENCIA, octubre, 2009 47

 Desequilibrio en el ecosistema intestinal
L a enfermedad celaca se debe a la interaccin de diversos factores
genticos y ambientales. El gluten es el nico factor ambiental que
guarda una relacin directa con el desarrollo de la enfermedad. Suele sta
presentarse entre los primeros 6 y 24 meses de vida, tras la introduccin
del gluten en la dieta. No obstante, el nmero de casos que debutan en la
edad adulta est aumentando, lo que indica que el gluten no es el nico
agente causante.
Los estudios epidemiolgicos sugieren que las infecciones, el consumo
de antibiticos y el tipo de lactancia determinan tambin el riesgo de sufrir
celiaqua. A su vez, esos factores modican la composicin de la microbio-
ta intestinal y su inuencia sobre la salud. En este contexto, hay abiertas
varias lneas de trabajo para elucidar la relacin entre las bacterias del
tracto intestinal y la enfermedad celaca.
Los estudios microbiolgicos realizados por nuestro grupo de investi-
gacin con biopsias duodenales y heces de nios celacos han demostrado
la asociacin de la celiaqua a determinadas alteraciones del ecosistema
intestinal. Los pacientes celacos presentan una mayor proporcin de
bacterias Gram-negativas potencialmente dainas (Bacteroides y E. coli)
y menor de bacterias beneciosas (Bifidobacterium y B. longum). Aunque
esas alteraciones son ms notables en la fase activa de la enfermedad, el
restablecimiento de la composicin de la microbiota intestinal es slo par-
cial tras el seguimiento de una dieta sin gluten. De lo que se desprende que
las alteraciones microbiolgicas detectadas no son slo una consecuencia
secundaria del proceso inamatorio, sino tambin una caracterstica de los
pacientes que puede incrementar el riesgo de sufrir esta patologa.
Adems, se ha detectado un mayor nmero de factores de virulencia
en enterobacterias que colonizan el intestino de los pacientes celacos que
en las de controles sanos. Enterobacterias aisladas de individuos celacos,
tratados y no tratados con dieta exenta de gluten, presentan con mayor
frecuencia genes que codican protenas que pueden aumentar la virulen-
cia de tales bacterias, ya que les permiten evadir el sistema inmunitario del
hospedador. Observacin que sugiere la participacin de la ora entrica
en el origen y desarrollo de la enfermedad celaca.
Gluten
Bacterias patgenas (1)
IgA Bacterias beneciosas (2)
Zonulina
IL-15 (2)
Linfocito intraepitelial
HLA-DQ2
o HLA-DQ8 Th1
TTG
Clulas T
Th2
coadyuvantes
sin diferenciar
Macrfago
Respuesta Clula
inamatoria dendrtica
TNF-, IL-1, IL6,
IL-12, IL8, etc.
48
Las bacterias intestinales provocan inamacin
El intestino constituye el principal rgano inmunitario; la microbiota intes-
tinal es uno de los principales reguladores de la funcin inmunitaria innata
y adquirida. En nuestro grupo hemos estudiado (in vitro) si las alteraciones
detectadas en la composicin de la microbiota intestinal ejercan algn
efecto nocivo sobre la respuesta inmunitaria. Hemos observado que la
microbiota de pacientes celacos estimula la sntesis de citoquinas proin-
amatorias (IFN-, TNF-) asociadas a la enfermedad celaca en mayor
grado que la de individuos sanos; asimismo, la induccin de la produccin
de IL-10 (citoquina antiinamatoria) es menor por accin de la microbiota
de los celacos.
Ello demuestra que el desequilibrio del ecosistema intestinal podra
favorecer la inamacin de la mucosa intestinal, tpica de la celiaqua,
mediante la activacin del sistema inmunitario y el aumento de la produc-
cin de mediadores de la inamacin. Adems, IFN- y TNF- contribuyen
al aumento de la permeabilidad intestinal, lo que facilita el acceso de los
antgenos (gluten y microorganismos) a la submucosa, donde activan las
clulas inmunitarias y perpetan la inamacin.
Tratamiento con bidobacterias
En nuestro laboratorio hemos demostrado (in vitro) que determinadas
bidobacterias atenan la respuesta proinamatoria que provocan la
microbiota intestinal de pacientes celacos y las protenas del gluten
(gliadinas), mediante la estimulacin de la sntesis de IL-10 (antiinamato-
ria) y la reduccin de la produccin de citoquinas proinamatorias (IFN-,
IL-15, etctera). Estas bidobacterias tambin pueden inhibir el crecimien-
to de las bacterias prejudiciales y ayudar a restablecer el equilibrio intesti-
nal. Otros investigadores han comprobado que una bidobacteria puede
reducir los efectos txicos del gluten sobre el aumento de permeabilidad.
Apoyados en estos resultados, cabe pensar en el empleo de bacterias
probiticas o estrategias similares (prebiticos) para mejorar el tratamien-
to y la calidad de vida de la poblacin celaca, mediante mecanismos que
incluyan la modulacin de la composicin de la microbiota intestinal y la
regulacin de la respuesta inmunitaria al gluten.
Si bien esta hiptesis todava no se ha demostra-
do in vivo, los resultados obtenidos arrojan luz
sobre la funcin de la microbiota intestinal en la
etiologa y patognesis de la celiaqua.
Yolanda Sanz
Grupo de eco-fisiologa microbiana y nutricin
Instituto de Agroqumica
y Tecnologa de Alimentos, CSIC
Valencia
APOPTOSIS
El gluten y la microbiota intestinal alterada
de los pacientes operan de forma sinrgica
IFN-G (1)
en el desarrollo de la celiaqua. Se propo-
nen varios mecanismos. Por un lado (1),
Clulas T
coadyuvantes bacterias patgenas (naranja) contribuyen
maduras junto al gluten a la sntesis de citoquinas
proinamatorias (IFN-, TNF-) y al aumento
IL-10 (2) de la permeabilidad intestinal. Por otro (2),
bacterias comensales beneciosas (azul)
Clula T inhiben la invasin de patgenos y ate-
reguladora nan la respuesta inamatoria mediante la
Anticuerpos induccin de la sntesis de IgA y de citoquinas
contra la TTG antiinamatorias (IL-10), y la reduccin de la
permeabilidad intestinal.
INVESTIGACION Y CIENCIA, octubre, 2009