Sunteți pe pagina 1din 53

Curs 2

Glandele suprarenale

Doua glande situate la fiecare pol superior al rinichiului.


Fiecare are o regiune medulara (10%) si o regiune corticala.
Regiunea corticala are 3 zone:
-glomerulara (la exterior) secreta mineralocorticoizii
-zona fasciculata secreta glucocorticoizii
-zona reticulata (la interior) o parte din hormonii sexuali
Medulara este formata din celule numite feocromocite ( origine
embriologica comuna cu a ganglionilor din sistemul nervos vegetativ
simpatic). Catecolaminele: adrenalina, noradrenalina si dopamina
seamana ca si structura, dar hormonii secretati de medulosuprarenala
sunt adrenalina si noradrenalina. Dopamina nu este libera in sange, se
gaseste la nivelul terminatiilor dopaminergice.
Biosinteza catecolaminelor
Pornind de la aminoacidul Tyr:

In urmatoarea etapa, actioneaza o decarboxilaza ce are ca si


coenzima piridoxalfosfatul:

Timpul de injumatatire pentru adrenalina si noradrenalina este


de ordinul secundelor. Acestea ajung la ficat si rinichi unde sunt
metabolizate la acidul vanilmandelic.
Timpul de injumatatire atat de mic se explica prin faptul ca
acestea nu sunt dozate in sange, ci se evalueaza prin dozarea acidului
vanilmandelic in 24h.
Pentru toleranta in repaus (fizic si psihic) se administreaza
medicamente ce influenteaza adrenalina si noradrenalina.
Enzimele ce ajuta la metabolizare:
COMT- catecoloxigenmetiltranferaza
MAO- monoaminoxidaza

Valori crescute ale acidului vanilmandelic:


-stres
-tumori ce secreta catecolamine: feocromatocitul (apare la
adult) si neuroblastomul (apare in primul an de viata).
Mecanisme de actiune:
-sunt hormoni hidrosolubili
-receptorul este format din 7 segmente transmembranare
-sunt 4 categorii de receptori: 1, 2, 1, 2, dar s-a gasit si 3.
-1, 2, 3 actioneaza prin proteina GSS si au ca mesageri secund
AMPc crescut
-2 actioneaza prin proteina Gi
-1 actioneaza prin Gp/q

Particularitati de structura care influenteaza


caracteristicile hormonului:
Cele 2 grupe OH fenolice asigura fixarea la receptori. Prezenta
grupelor OH in catena laterala usureaza fixarea pe receptor. Cu cat
radicalul de la grupele amino este mai mare cu atat efectele sunt mai
slabe si cele mai accentuate.
Actiuni:
Receptorii 1 sunt situati la nivelul celulelor musculare netede
din peretele vascular si determina vasoconstrictie.
Receptorii 2 sunt situati la nivelul celulelor musculare netede
si determina contractie. La nivelul pancreasului, inhiba secretia de
insulina.
Receptorii 1 sunt situati la nivelul miocardului, cresc viteza si
forta de contractie a acestuia.
Receptorii 2 se gasesc in celulele musculare din peretele
vascular, determina vasodilatatie in special fiind situatii in peretele
vaselor mari. La nivel renal stimuleaza eliberarea de renina si activeaza
glicogenoliza= degradarea glicogenului.
Receptorii 3 se gasesc, mai ales, in tesutul adipos, intervin in
lipoliza si termogeneza.
Antagonisti ai receptorilor adrenergici:
-se administreaza pentru un anumit receptor
-se legau la receptor, dar blocau receptorul ;
-cele mai administrate sunt -blocantele pentru a reduce ritmul
cardiac (tahicardie).
Hormonii medulosuprarenalei
-vasodilatatie- pe vase mari
-vasoconstrictie- pe vasele mici
-hiperglicemie
-creste presiunea arteriala
-relaxeaza musculatura neteda
-tahicardie
Adaptarea organismului la stres- etape:
de alarma- produce secretia de catecolamine
de rezistenta- produce secretia de cortizol
epuizarea- secretia de catecolamine si cortizol influenteaza
secretia la nivelul tuturor organelor.

Hormoni secretai de CSR

Biosinteza:
-precursorul comun este colesterolul;
-etapa comuna este transformarea de la colesterol la
pregnenolona.
Surse de colesterol pentru corticosuprarenala:
Captarea colesterolului din lipoproteinele circulante, in
specila din LDP.
Sinteza proprie din acetil-coenzima A
Depozitul propriu de acil-colesterol (colesterol esterificat la
grupele OH)
Citocromul p450, oxigen, NADPH pentru sinteza in etapa
comuna.
Se sintetizeaza hormoni din clase diferite in functie de
enzimele care se gasesc in fiecare zona. Sinteza cortizolului este
necesara pentru sinteza 17-- hidroxilaza si aldosteron pentru sinteza 18-
hidroxidehidrogenazei
Mecanism de actiune:
-hormonii liposolubili ce au receptorul intracelular
-cortizolul este transportat de transportina si o mica parte este
transportat legat de albumina
-aldosteronul este legat de albumina
-hormonii sexuali sunt legati de o proteina specifica
Cortizolul-roluri:
Hiperglicemiant: prin activarea gluconeogenezei hepatice
(favorizeaza sinteza enzime specifice gluconeogenezei) si asigura un
aport crescut de intermediari care se pot transforma in glucoza (ex:
glicerol). Hiperglicemia va activa si lipogeneza (lipidele nu se dispun
haotic, ci in anumite regiuni preferentiale: fata si abdomen ( luna
plina).
Imunosupresor- scade sinteza de anticorpi. Pe baza acestui
efect, in diferite boli autoimune se administreaza preparate pe baza de
cortizol.
Antiinflamator- 2 categorii de antiinflamatoare: steroidiene (
cortizol derivat- mult mai puternice) si nesteroidieni ( aspirine). In
structura fosfolipidelor, de obicei in pozitia 2, se gaseste acidul
arahidonic. Pentru scindarea lui avem fosfolipaza A2 ( PLA2).
Aceasta fosfolipaza elibereaza acidul arahidonic care, prin
metabolizare, genereaza produsi cu rol antiinflamator. Nu toti au rol
antiinflamator, unii au ...
Cortizolul stimuleaza sinteza unei proteine numite lipocortina
care inhiba fosfolipaza A2.
Aspirina inhiba calea ciclooxigenazei (celelalte cai raman).
Efecte negative- cortizol: dependenta, osteoporoza.
In functie de structura derivatilor de cortizol, ei pot avea roluri
mai accentuate sau mai diminuate (efectul inflamator creste/ scade)
modifica doar ceva pe structura nucleului, rezultand ca retentia de Na si
H2O este medie, fara sa apara edem
Creste secretia gastrica de HCl
Scade sinteza proteinelor din structura osului si inhiba sinteza
de calciferol
Hipertensiune secundara
Favorizeaza metil-transferaza
Planta Yucca are rol asemanator cortizolului, se poate .. cu
rol antiinflamator fara efecte negative.
Reglarea secretiei CSR:
Reglarea clasica se face prin:
feedback pe axul hipotalamo-hipofizar: cand administram
cortizol exogen, acesta este perceput ca o concentratie crescuta,
rezultand diminuarea secretiei de ACTH (din adenohipofiza; din
hipotalamus- GRH)
ritmul circoidian- secretia de cortizol este mai mare dimineata
si mai scazuta seara
stresul cronic

Excesul de cortizol se manifesta prin instalarea fie a


sindromului Cushing care insoteste cortizolul crescut, fie prin intrinsec/
administratie/ boala Cushing ( ACTH crescut, cortizol crescut, efect
secundar).
Rolul aldosteronului:
-sinteza unor proteine care au rol de canal pentru Na, in special
la nivel renal, dar si in celulele intestinale, salivare, sudoripare si
determinarea retentiei de apa si Na si eliminarea de K si H.
Reglarea secretiei de aldosterno:
-pe axul hipotalamo-hipofizar
-prin concentratia sangvina de K, cresterea potasemiei
determina cresterea secretiei de aldosteron si prin sistemul renina-
angiotensina.

Ficatul sintetizeaza angiotensinogen care este tranformat sub


actiunea reninei in angiotensina I.
Sub actiunea enzimei de conversi secretata de la nivelul
celulelor andoteliale vasculare se formeaza angiotensina II (peptida).

Daca administram un - blocant, acesta va scadea si eliberarea


de renina.

Biosinteza:

Hormoni sexuali:

Masculini:
se sintetizeaza in testicul- testosteronul
in corticosuprarenala, in zona reticulara si sintetizeaza
androstendiona.
Dihidrotestosteronul se sintetizeaza in cea mai mare parte in
celule tinta (prostata, la nivelul pielii, in sange raportul
testosteron/dehidrotestosteron=10/1)
Rolurile testosteronului:
-dezvoltarea caracterelor sexuale masculine
-influenteaza spermatogeneza
-are o serie de roluri metabolice: determina sinteza unor
proteine implicate in metabolismul glucidic si lipidic, favorizeaza
captarea glucidele de catre muschi si sinteza proteinelor)
-concentratia scazuta de testosteron se asociaza cu concentratia
crescuta de trigliceride si dezvoltarea rezistentei la insulina.....)
Rolurile dihidrotestosteronul:
-spermatogeneza (mai activ)
-la nivelul pielii actioneaza asupra foliculului pilosebaceu si
creste secretia de sebum
-hormonii sexuali masculini se metabolizeaza la 17 citosteroizi
(se pot doza si la femei)
-se conjuga de acidul glucuronic si se elimina urinar
Reglarea secretiei:
-pe axul hipotalamo-hipofizar, hipotalamusul elibereaza
hormonii eliberati de gonadotropina GnRH care actioneaza asupra
adenohipofizei si determina secretia de FSH ce stimuleaza
spermatogeneza si de LH ce stimuleaza secretia de testosteron.

Feminini
Estrogeni: estrona, estradiol si estriol ( cantitate semnificativa
in sarcina)
Progesteronul se sintetizeaza la nivelul ovarelor in
corticosuprarenalelor, in zona reticulara, in testicul sub actiunea
aromatazei. In sarcina, estrogenii seunt transportati de aceeasi proteina
care transporta si testosteron, iar progesteronul de transportina ce
transporta si cortizol.
Roluri:
-dezvoltarea caracterelor sexuale feminine
-reglarea ciclului ovarian
-gestatia
-lactatia
Metabolizarea:
Estrogenii se metabolizeaza predominant in ficat la estriol, se
leaga de acidul glucuronic si se elimina urinar. Progesteronul se
metabolizeaza la pregnandiol, se leaga de acidul glucuronic si se elimina
renal.
Reglarea secretiei:
Hipotalamusul elibereaza gonadotropinele eliberatoare si de la
nivelul adenohipofizei, FSH care determina dezvoltarea foliculilor
ovarieni si LH care initiaza ovulatia si stimuleaza sinteza de estrogeni si
progesteron.

Biochimie II- curs 3

Pancreasul endocrin (2%)

Activitatea endocrina a pancreasului este situata la nivelul celulelor Langerhans


mai multe tipuri de celule:
- majoritar (insulina)
pentru glucagon
pentru somatostanina ( actiune paracrina pe celulele invecinate)

Insulina este, ca structura, un polipeptid format din 2 lanturi, prezinta 3 punti de


sulf intra si intercatenare. Majoritar, se prezinta sub forma de hexameri. Ca structura, in
secventa aminoacizilor, insulina este asemanatoare intre diferitele specii ( cea de porc este
diferita de cea umana printr-un aminoacid, iar de cea de vaca prin 2).
La inceput, se foloseau ca preparat injectabil insulinele animale.

Actiune:
Receptorul= membranar din catena receptorului tirokinazei.
Acesta, fosforilat, determina fosforilarea altor proteine intracelulare.
In afara de proteine intracelulare, fosforileaza si anumiti inozitoli de la nivelul
membranei celulare.
Acestia vor activa o proteinkinaza care fuzioneaza cu veziculele
intracitoplasmatice care contin o proteina cu rol de transporto membranar pentru glucoza:
GLUT 4, proteina este ajutata sa se deplaseze spre membrana celulara pentru a putea favoriza
transportul glucozei.
In membrana tesutului adipos, este nevoie de transportor de glucoza.
Restrictia calorica favorizeaza exprimarea in cantitati mai mari a acestei proteine:
GLUT 4.

Reglarea secretiei de insulina:

Factori care stimuleaza secretia de insulina- creste glicemia.


Glucoza patrunde cu ajutorul GLUT 2 in celulele pancreatice. Contribuie la sinteza
de ATP, activeaza pompele, pe masura ce se acumuleaza K in celula ; membrana se
depolarizeaza => veziculele care contin insulina deja secretata fuzioneaza cu membrana si
elibereaza in sange. In eliberarea insulinei in sange, sunt 2 etape. In prima etapa, insulina este
eliberata in sange. In etapa a doua, se sintetizeaza din nou insulina.
-anumiti aminoacizi
-unele medicamente
-anumiti hormoni: GIP, VIP se sintetizeaza in cantitate mai mare la nivel intestinal,
la contactul mucoasei cu glucoza => glucoza administrata exogen stimuleaza mai mult secretia
de insulina decat cea administrata subcutanat.

Factori care inhiba secretia de insulina:


-catecolaminele prin receptorii de tip
-somatostatina

Metabolizarea se realizeaza in cea mai mare parte in ficat sub actiunea


glutationului.
Timpul de injumatatire este de cateva minute.
Precursorul de la care porneste sinteza insulinei este preproinsulina- se scindeaza
insulina si proteina C- cantitati egale in sange. Fragmentul pro- este peptidul C care se secreta
cu insulina in cantitati egale in sange.
Insulino-rezistenta reprezinta sensibilitatea tisulara scazuta la insulina,
compensator, va creste sinteza si secretia de insulina din pancreas. Poate fi:
-primara datortita unor defecte ale receptorului pentru insulina;
-secundara datorita prezentei unor autoanticorpi fata de receptori (in diabetul
zaharat, obezitate sau sarcina- tranzitorie)
Roluri:
-hormon hipoglicemiant

Ficat:
-inhiba gluconeogeneza
stimuleaza sinteza de glicogen
-stimuleaza glicoliza => acetil-CoA folosita pentru sinteza de lipide => activarea
lipogenezei
-activeaza transportul aminoacizilor si sinteza proteica

Muschi:
-activeaza transportul aminoacizilor si sinteza proteica
-activeaza glicoliza- scop energetic, produce ATP

Excesul de glucoza este depozitata sub forma de glicogen. In tesutul adipos


activevaza lipoprotein-lipaza care hidrolizeaza trigliceridele din lipoproteinele circulante. Acizii
grasi rezultati sunt folositi local pentru sinteza trigliceridelor de depozit.
Inhiba lipaza hormon sensibila si impiedica hidroliza trigliceridelor din tesutul
adipos si stimuleaza transformarea glucozei in glicerol fosfat.
-factor de crestere celular pentru ca receptorul insulinei seamana cu receptorul
factorului de crestere.

GLUCAGONUL este un hormon polipeptidic.


Rceptorul este membranar, are ca mesager secund AMPC crescut.
Timpul de injumatatire este de ordinul minutelor.
Reglarea secretiei:
-este stimulata de catecolamine prin receptorul
-este inhibata de cresterea glucozei in sange si de somatostatina.

Rol:
-principa- hormon hiperglicemiant

Actioneaza in ficat:
-activeaza gluconeogeneza
-activeaza degradarea glicogenului
-activeaza metabolizarea acizilor grasi, in special, pentru sinteza de ATP prin -
oxidaze si inhiba lipogeneza.

Actioneaza in tesutul adipos- activeazalipoliza- distrugerea trigliceridelor de


depozit, acizii grasi trec in sange fiind preluati de ficat.

Reglarea glicemiei:
-volumul normal: 65-110 mg/dl (limita inferioara nu este la fel pentru toata lumea)
Hiperglicemie:
-glucagon
-catecolaminele- receptorul de tip 2 -activeaza degradarea glicogenului (muscular)
-cortizol
-hormon de crestere

Hipoglicemie:
-insulina

CATECOLAMINE:
-receptorii 1 -de la nivelul adipocitului, activeaza glicoliza
-receptorii 2 -de la nivelul celulelor -pancreatice, inhiba secretia de insulina

CORTIZOL:
-activeaza gluconeogeneza prin activarea transcrierii genelor pentru enzimele din
gluconeogeneza
-stimuleaza gluconeogeneza prin cresterea generarii de substrat, distruge
proteinele de la periferie si foloseste aminoacizii pentru glucogen

Hormonul de crestere:
-scade utilizarea glucozei la nivelul tesuturilor

Parametrii pentru evaluarea metabolismului glucidic:


-hemoglobina glilizata A1G (pana la 6% din hemoglobina totala)
-insulina in paralel cu peptidul C dozarea
Daca insulina este scazuta si peptidul C este normal, de la nivelul celulelor
pancreatice, secretatia a fost normala, dar exista autoanticorpi fata de insulina proprie.
Daca sunt ambele scazute => este afectata celula pancreatica (cauza virala-virus
oreion, diversi anticorpi fata de diferite structuri din celulele pancreatice).
-in rezistenta la insulina, ea e crescuta in sange.

Glucozuria- glucide in urina


Apare cand exista hiperglicemie, iar rinichiul este normal (180 mg/dl).
Poate sa apara glucozurie cu glicemie normala, dar cu o afectare renala.

Tipuri de diabet:
-zaharat de tip I: insulina este scazuta su aoare din copilarie. Este mai usor de
controlat prin administrarea de insuina. Dozele variaza in functie de aport caloric si effort.
-zaharat de tip II: defectul este in principal la nivelul receptorilor. Apare la
persoanele adulte care au avut hiperglicemie din copilarie. Greu de controlat deoarece trebuie
sa respecte strict restrictia calorica.
Complicatii:
-cronice: determinate de actiunile speciilor reactive si din acumularea de polioli.
Enzimele ce catalizeaza transformarea in polioli pot fi inhibate cu anumite medicamente.
Vizeaza peretele vascular, membrana filtranta glomerulara
-acute: sunt mai periculoase. Acestea sunt: coma hipoglicemianta (administrarea
de prea multa insulina; creierul nu are glucoza); coma cetoacidozica prin cresterea sintezei de
corpi cetonici; coma giperglicemica-mai putin periculoasa, nu sunt afectate celulele nervoase.

Tiroida

Unitatea functionala a tiroidei este foliculul tiroidian. In interiorul folicului, este o


solutie concentrata de tireoglobina, iar in jurul foliculului o retea capilara.
TIREOGLOBULINA este o glicoproteina care contine multe resturi de tirozina.

In functie de numarul de atomi de I2 avem T4 sau tetraiodotironina- are 4 atomi de


iod in pozitiile 3, 5, 3', 5' si T3 care are 3 atomi de I2 in 3, 5, 3' sau triiodotironina.

Etapele biosintezei hormonilor tiroidieni:


1.Capatarea iodului din plasma:
-este un proces activ care se defineste prin intermediul pompelor membranare
-patrunderea iodului poate fi inhibata de anumiti compusi: tiocianutului (se gaseste
in varza)
-exista zone in care iodul este in cantitate mica, de aceea s-a pus in sare

2.Oxidarea iodului sub actiunea tireo-peroxidazei si in in prezenta apei oxigenate.

3.Iodurarea resturilor de tirozina din tireoglobulina sub actiunea tireo-peroxidazei.


Poate fi: monoiodurare sau diiodurare cu 2 atomi.

4.Cuplarea resturilor mono si diiodurate => tri/tetraiodurate.

Tiroida secreta mai mult T4 decat T3, cea mai mare parte din T3 este formata in
tesuturile periferice sub actiunea iodurazei specifice.
Aici exista o enzima ce metabolizeaza T4 la T3- forma activa sau la rT3 forma
inactiva. Aceste ioduraze sunt enzime seleno-depedente.
Hormonii tiroidieni (in plasma)
o parte sunt legati de tiroxin binding globulin. O cantitate mai mica sunt legati de
albumina. O cantitate foarte mica sunt legati de prealbumina (timpul de injumatatire marker
al starii de nutritie)
Fractiunea care ramane libera reprezinta fractiunea activa (fT4)
Rol:
-hormoni liposolubili
-determina sinteza unor rpoteine: Na/K ATP-aza rol I metabolismul energetic
-stimuleaza sinteza unor proteine de la nivelul mitocondriei
-intervine in exprimarea genei pentru hormonul de crestere si al receptorilor
pentru LDL din hepatocite (transporta colesterolul)
In cantitate normala, hormonii tiroidieni au roluri anabolizante, iar, in cantitate
mare au roluri catabolizante.

Reglarea secretiei:
Pe axul hipotalamo-hipofizar: TRH actioneaza asupra adenohipofiza elibereaza TSH.
Factorul care determina eliberarea TSH si TRH este fractiunea libera a lui T4 (fT4).
Inhibarea secretiei de TSH se realizeaza prin gonadotropina secretata
somatostatina. Reglarea se face in functie de captarea iodului in plasma si la nivelul
transfomarii periferice a lui T4 in T3.
Se dozeaza Tsh in asociere cu fT4, anticorpii antitiroperoxidazi, anticorpii
antitireoglobulinei.
Hormonii care regleaza calcemia:
cantitatea totala de calciu din organism este de aproximativ 1 Kg. Calciul total este
de 8-10 mg/dl in sange, aproximativ jumatate este calciul ionic-liber, nelegat. Restul este legat
fie de proteine (albumina), fie de compusi cu sarcina negativa (oxalatul).
La nivel celular, calciul circula catre interiorul si exteriorul celulei sau la nivelul
organitelor fie prin canalele de calciu, fie prin pompe. Exemplu: reticulul endoplasmatic
(sarcoplasm- Ca).

Hormoni hipercalcemianti:
-parathormonul
-calcitriolul

Hormoni hipocalcemianti:
-calcitonina

PARATHORMONUL este secretat de glandele paratiroide sau, ectopic, de anumite


tesuturi tumorale. Se sintetizeaza la fel ca un pre-prohormon care este acindat si stocat la
nivelul glandelor paratiroide.
In functie de concentratia calciului plasmatic, este reglata rata degradarii
intraglandulara a hormonului.

Rol:
-creste absorbtoa renala
-creste resorbtia osoasa de calciu
-creste absorbtia digestiva a calciului printr-un mecanism indirect stimuland sinteza
de calcitriol.
CALCITRIOLUL:
-este un hormon liposolubil
-receptori intracelulari
-stimuleaza sinteza proteinelor care creste absorbtia intestinala a calciului
25 (OH) D3 are timpul de injumatatire (15 zile) mai mare decat calcitriolul (cateva
ore).

CALCITONINA:
-este secretata de celulele c din tiroida
-gena din familia calcitoniei se gaseste si in tesuturi extratiroidiene: ficat, plamani,
leucocite. Din familia calcitoninei, mai este importanta procalcitonina ce se exprima de la
nivelul tiroidei (in conditii normale).
In prezenta unor factori proinflamatori sau a unor toxine bacteriene se exprima si
gena din celelalte celule => procalcitonina crescuta in sange. Este crescuta in infectiile
determinate de bacterii, nu si in cele determinate de virusuri.

Daca infectia este localizata la nivelul unui organ, procalcitonina nu este prezenta.
Poate fi crescuta de o arsura masiva sau la nou-nascut.
Daca infectia bacteriana este certa, dozarea ei periodica urmareste evoluti
infectiei.

Calcitonina este un hormon hipercalcemiant prin inhibarea resorbtiei osoase de


calciu actioneaza la nivelul osteoclastelor. A fost folosita in tratamentul osteoporozei (se
administreaza calcitonina de la un peste). Tratamentul pentru osteoporoza poate fi vitamina K
favorizeaza tramsferul acidului glutamic in - carboxiglutamic ce se gaseste si la nivel oso
osteoclastelor.

Curs biochimie 4

METABOLISMUL ENERGETIC
DEF:Energia necesara organismului pt desfasurarea sintezelor sau a unor procese consumatoare de
eenergie (Ex contractia musculara) este furnizata prin degradarea principiilor alimentare de
baza(glucide, lipide si proteine).
Energialibera de reactie
- reprezintavariatiaenergieilibere la transformareareactantilor in produsi de reactive;
- energialibera standard pt temperature de 25 grade si 1 atm.
- Si energialibera standard in organism (Delta G0) TINE CONT DE PH=7.4.
- Daca delta g0 estemai mic decat 0 , atuncireactiilesuntexergonicesi se elibereazaenergie;
- daca delta g estemai mare decat 0 reactiilesuntendergonicesinecesitaenergieptdesfasurarealor.
- Cand delta g0 esteegala cu 0 ,reactiaeste la echilibru.
- De ex o reactieendergonicaar fi formareaglutaminei.
- Un exemplu opus: ardereaunui acidgraselibereazaenergie de ordinul 2000kcal/mol.
- intreproceseleendergonicesiexergoniceenergiaestestocata in compusiintermediari:
1) produsulreactieiexergoniceeste reactant in reactiaendergonica, intreacesticompusiexista o
inrudirestructurala. Glucozo-6-fosfatul se transforma in fructozo-6-fosfat
,aceastafiindreactiaexergonica. Fructozo 6-fosfatul ca satreaca in Fructozo-1-6-fosfatul are
nevoie de energie
2) printr-un intermediar energetic comun : energiaeliberata in prima reactive estestocataintr-
un compuscare devinemultmaibogata in enerigie (Ex. Care primeste in structuralui un alt tip
de legatura-aceastaenergieprimita o poate da unui alt compus )

CompusiiMacroergici
- compusi care au in structuraunasaumaimultelegaturimacroergice.
- Legaturamacroergicaelibereazaprinhidroliza o cantitatemai mare sauegala cu 7.3 kcal/mol.
- Exemple:1)nucleozid tri-fosfatii
au in structura 2 legaturimacroergice ;
reactia de hidroliza se poatedesfasura in 2 moduri in fct de cataenergieestenecesarasa
se obtina . (SCHEMA 1)
In organism nu se poatehidroliza ADP-uldirectpt ca nu existaenzimaspecifica.
In celulamuscularaenergia din ADP poate fi utilizataptsinteza de ATP,pt ca existaenzima
ADENILAT-KINAZA. (Schema 2)
Compusimacroergici:2)Kreatinfosfatul elibereaza 10.3kcal/mol
3) Carbamilfosfatul-elibereaza 12.3kcal/mol
4) Fosfoenol-piruvatul- elibereaza 14.8kcal/mol
5)Acil Co-A-elibereaza 7.5kcal/mol
6) 1-3 Bi-fosfo-gliceratul-elibereaza 11.8kcal/mol

Cai de sinteza ale ATP-ului.


1)FOSFORILAREA LA NIVEL DE SUBSTRAT
- sinteza ATP-uluiprin ADP siFosfatutilizandenergieeliberata din altareactie.
- ReactiiptFOSFORILAREA LA NIVEL DE SUBSTRAT :
a) Transformarea 1,3Bisfosfogliceratului in 3 FosfoGLICERAT (se desf. In glicoliza)
b) Fosfoenol-piruvat transformat in Acid Piruvic (se desf in glicoliza)
c) Succinil Co-A transformat in Succinat ( se desf in ciclu Krebs)
2) FOSFORILAREA OXIDATIVA IN LANTUL RESPIRATOR
- se desfasoara la nivelul mitocondriilor;
- nr mitocondriilor dintr-o celula este proportional cu activitatea energetica a celulei.
- Ex eritrocitele nu au mitocondrie;celulele din miocard,hepatocitele,sunt exemple de celule
care au ft multe mitocondrii.
- Ca structura mitocondria are o membrana externa, spatiul intermembranar, o membrana
interna pliata cu criste si in interior matrixul mitocondriei.
- Proteinele si enzimele de la niv mitocondriei : in membrana interna mitocondriala avem :
- Succinat dehidrogenaza- este implicata in ciclul KREBS si in lantul respirator
- Mai multe tipuri de translocaze translocaze pt nucleotide cu adenina (ADP-ATP) , translocaze
pt malat si alfa-ceto-glutarat sau translocaze pt fosfat.
- Aceasata membrana interna mitocondriala este permeabila pt anumiti compusi si este
impermeabila pt NADH , PROTONI, FADH2, FOSFAT.
- NADH-UL pt a putea strabate membrana interna mitocondriala necesita 2 sisteme transportoare
: naveta glicerol-fosfatului si naveta malat-aspartat.

La naveta glicerol-fosfatului
- NADH.ul din citoplasma este transformat in NAD prin cuplarea acestei reactii cu cea de
transformare a dihidroxi-aceton-fosfatului(DHAP) in glicerol-3-fosfat.
- Glicerol-3-fosfatul poate sa strabata membrana externa si ajunge in interiorul mitocondriei spre
membrana interna unde este glicerol 3 fosfat dehidrogenaza mitocondriala similara cu cea din
citoplasma;
- diferenta este ca aceasta enzima din mitocondrie este cuplata cu transformarea FAD-ului in
FADH2.
Naveta malat-aspartat : NADH-ul din citoplasma se transforma in NAD cuplat cu transformarea
oxalo-acetatului in malat. Oxalo-aceetatul provine majoritar din alfa-ceto-glutarat. Prin membrana
interna mitocondriala pot trece malatul , alfa-ceto-glutaratul, aspartatul.
COMPONENTELE LANTULUI RESPIRATOR.
1) FLAVO-PROTEINE- Dehidrogenaze asociate cu FMN sau cu FAD
2) PROTEINE CU FIER SI SULF
3) COENZIMA Q/UBIQUINONA-are caracter Liposolubil
4) CITOCROMII hemoproteine la care difera dispozitia catenelor laterale si a zonelor de legare cu
partea proteica, ele difera si fata de HEM ,si intre citocromi. Capacitatea citocromului de a
transfera echivalentii reducatori se datoreaza fie variatiei valentei fierului intre 2+ si 3+ , fie a
Cuprului. Citocromul A-A3 este cel care contine Cupru. Citocromul B- are 2 grupari HEM diferite
BT/BK. Echivalentii reducatori pot intra in lantul respirator fie pe calea NADH , adica pe bratul
lung, fie pe calea FADH2 , pe bratul scurt.(Schema 3)
Complexul 1
- este denumit NADH Coenzima Q reductaza.
- Contine flavo-proteine cu FMN , proteine cu Fe si Sulf ;
- variatia de energie libera la nivelul complxului 1 este minus 19.4 kcal/mol deci sesintetizeaza 1
mol de ATP

Complexul 2
- succinat coenzima q reductaza . contine succinat-dehidrogenaza cu FAD ;
- este situata in membrana interna mitocondriala spre matrixul mitocondrial .
- Variatia de energie este minus 3.2kcal/mol deci nu se sinteza niciun mol de ATP.

Complexul 3
- coenzima Q citocrom C- reductaza.
- Contine citocromii B (BT si BK) si C1 ,proteine cu fier si Sulf .
- Variatia energiei libere este minus 7.75kcal/mol,
- deci se sintetizeaza un mol de ATP

Complexul 4
- citocrom C-Oxidaza.
- Contin citocromii A-A3 care au Cupru.
- La fiecare transfer de electron pe oxigen molecular complexele 1,3 si 4 pompeaza protoni in
spatiul intermembranar.
- Sinteza propriu-zisa a ATP-ului are loc sub actiunea ATP-sintazei mitocondriale considerata de
unii complexul 5.

Datorita pomparii permanente de protoni in spatiul intermembranar se creeaza o


concentratie mai mare de protoni si in matrixul mitocondrial va fi o conc mica
determinand aparitia unui gradient de concentratie.
Acest gradient determina stocarea unei energii si deplasarea protonilor in sensul
gradientului determina utilizarea acestei energii pt sinteza de ATP.

ATP-sintaza mitocondriala
- este formata din 2 portiuni F0-liposolubila si F1-hidrosolubila ancorata de membrana interna
mitocondriala si proeminent spre matrixul mitocondrial.
- F0-are rol de translocaza pt protonii din spatiul intermembranar spre matrix
- F1-este formata din 3 subunitati alfa, 3 subunitati Beta ,1 gama,1 delta si 1 Epsilon;
- subunitatea delta ataseaza fragmentul F1 la membtrana interna mitocondriala.
- Epsilon are rol reglator.
- Trecerea protonilor prin F0 determina rotirea ei si odata cu ea si a subunitatii gamma.
- In matrixul mitocondrial ajung prin translocaze ajung ADP si fosfatul ,prin F0 si subunitatea
gamma a lui F1 ajung protonii, prin subunitatile catalitice ale lui F1 se realizeaza sinteza de ATP
si prin translocaze ATP-ul se deplaseaza din matrixul mitocondrial.

- Ca bilant energetic, pe ramura lunga prin NADH , se sintetizeaza 3 moli de ATP si prin ramura
scurta prin FADH2 se sintetizeaza 2 moli de ATP.

COMPONENTELE LANTULUI RESPIRATOR


- sunt transcrise si traduse de la nivelul genelor atat ale ADN-ului nuclear cat si mitocondrial.
- Componentele complexului 2, coenzima Q si citocromul C provin numai din ADN-ul nuclear.
- Exista unele afectiuni care se manifesta in primii ani de viata datorita mutatiilor ADN-ului
mitocondrial.
- Majoritatea sunt insotite de acidoza lactica
INHIBITORI AI LANTULUI RESPIRATOR
- ei actioneaza prin legarea componentelor lantului respirator sau prin blocarea
translocazelor.
- Inhiba consumul de oxigen si procesele de oxilare oxidativa.
- Exemple:
1) inhibitori pt complexul 1 protenona si amitalul
2) pt complexul 2- antimicina
3)complexul 3 antimicina
4) complexul 4- monoxid de carbon si ionul cian
5) complexul 5- oligomicina

DECUPLANTI AI FOSFORILARII OXIDATIVE DE LANTUL RESPIRATOR


- in prezenta unui decuplant , lantul respirator functioneaza cu viteza maxima indiferent de
raportul intre ATP si ADP.
- Energia care se produce este transformata in caldura.
- Un exemplu de decuplant este 2,4 di-nitro-fenolul. In organism exista proteine de decuplare
UCP-1
UCP
- 1 se gaseste in special in celulele din tesutuladiposbrun .
- friguldeterminacrestereasecretiei de catecolamineC, esteintensificataglicoliza , ac grasiiliberi
in cant mare determinatranscirereageneipt UCP, protoniitrec independent de activitatea
ATP-sintazeisi are locproducerea de Caldura.

CONTROLUL RESPIRATOR.Sinteza de ATP si implicit fluxul de protonisunt determinate de


concentratia de ADP.Controlulrespirator este ca un control prinacceptorul de fosfatadica ADP-ul.
Consumul cellular de ADP influenteazaactivitatealantului respirator.

Alte lanturi transportatoare de echivalenti transportori independente de lantul respirator.


- CITOCROMUL B450 cel mai important , el absoarbe la 450 nm , contine o grupare HEM
care difera de hemul din HEMOGLOBINA in special prin radicalii din pozitiile 2,4. ETIL, sulf si
prin intermediul sulfului se leaga de partea proteica.
- Rolul citocromului 450 este de mono-oxigenaza. In prezenta lui un substrat impreuna cu
oxigenul si de obicei cu NADPH se transforma in substrat hidroxilat (Cu grupare OH), apa si
NADP.
- Acest citocrom poate sa functioneze la nivelul reticulului endoplasmic sau in mitocondrie.
(POZA NR 3 PROFA).

Exemple de hidroxilari care au loc in prezenta citocromul b450.


1) Sintezaintermediarilorhormonilor din corticosuprarenala
2) Transformareaunormedicamente din forma inactiva in forma active- transformareafenacetinei
in paracetamol
3) Procesul de transformare a unorcompusi in metabolism toxici

Biochimie II-5

METABOLISMUL GLUCIDIC

Digestia si absorbtia glucidelor:


Forma absorbabila este cea de monozaharid, di- si polizaharidele
vor fi scindate.
Enzimele care hidrolizeaza dizaharidele sunt situate la nivelul
marginii in perie:
izomaltaza : scindeaza legaturile glicozidice 1-6;
zaharoza e scindata de zaharaza, dar poate scindata si de
si glicozidaze;
glicozidaze: lactaza scindeaza lactoza si este o -glicozidaza;
maltaza scindeaza legaturile 1-4 glicozidazice;
celulaza nu se gaseste in tubul digestiv de la mamifere, dar
celuloza poate hidrolizata de emulsina (in samburii de migdala).
Pentru polizaharide:
Amidonul este scindat in cavitatea bucala sub actiunea
amilazei salivare (conditiile optime de actiune pentru amilaza:
temperatura de 37 de grade, ph de 6,7, prezenta ionilor de Cl ) ->
dextrine -> maltoza -> glucoza. Actiunea amilazei se opreste in stomac,
iar in intestin actioneaza amilaza pancreatica.
O parte din oligozaharidele care nu au fost hidrolizate la
monozaharide sunt degradate in tubul digestib sub actiunea bacteriilor
intestinale, formand CO2 si acid lactic ( unele dintre ele ).
Decitele enzimatice: cel mai frecvent decit este cel de
dizaharidaze (lactaze). Decitul poate benec si intoleranta la lactoza
se manifesta de la nastere, sau poate dobandit, secundar unor
procese inamatorii la nivel intestinal.

Transportul monozaharidelor prin membrane- 2 categorii de


transportori membranari:
cotransportori Na/glucoza: sunt prezenti la nivelul marginii in
perie a celulelor epiteliale intestinale si la nivelul tubului contort
proximal. Realizeaza transportul glucozei contra gradientului de
concentratie; simultan cu glucoza este transportat si Na ( sistem
simport ). Na are rolul de a creste activitatea transportorului pentru
glucoza.
Acesti cotransportori sunt cuplati cu o ATP-aza celulara Na/K
care pompeaza Na inafara celulei si introduce K. Energia necesara este
obtinuta din hidroliza ATP-ului. In organism exista 12 cotransportori
pentru diferite entitati, nu numai pentru monozaharide. De exemplu:
un cotransport de la nivelul celulei intestinale functioneaza ca senzor
pentru glucoza (isi da seama cata glucoza trebuie sa intre in enterocit).
transportori facultativi de glucoza: proteine
transmembranare cu 12 segmente transmembranare. Faciliteaza
transportul glucozei si a altor monozaharide prin membrane in sensul
gradientului de concentratie. Exemplu:
GLUT 2 are anit scazuta pentru glucoza, este prezent in
celulele pancreatice si are rol in reglarea secretiei de insulina
GLUT 4 are afinitate crescuta pentru glucoza, este prezent in
celulele musculare si in adipocite.
GLUT 5 este prezent in mai multe celule, dar la nivelul
membranei bazale a enterocitului este mai interesant. Poate transporta
si fructoza. Exista si la nivelul marginii in perie (glucoza poate intra activ
prin simport sau pasiv prin GLUT 5).

Cai de metabolizare ale glucozei:


1.Principala cale este arderea glucozei pentru obtinerea de
ATP prin etape:
Glicoliza: glucoza piruvat
Piruvat acetil CoA: decarboxilare oxidativa
Acetil CoA intra in ciclul Krebs cuplat cu lantul respirator

2.In suntul (calea) pentozo-fosfatilor in care se formeaza, in


primul rand, NADPH si secundar pentoze.
3.Depunerea glucozei sub forma de glicogen ( forma de
depozit).
4.Sinteza de acid glucuronic ( pentru glicozaminiglicani).
Postprandial: dupa arderea glucozei excesul de glucoza se
depoziteaza sub forma de glicogen si de lipide (acetil CoA se va orienta
pentru sinteza de lipide).
Interprandial: glucoza este arsa doar in tesuturile gluco-
dependente; cand rezervele incep sa scada.
Treptat va utiliza doar creierul glucoza in rol energetic, iar
celelalte tesuturi se orienteaza spre arderea lipidelor.
Cai de sinteza pentru glucoza:
1.Principala cale este gluconeogeneza.
2.Degradarea glicogenului
In inanitie, prima data se activeaza degradarea glicogenului si
apoi gluconeogeneza.
Glicoliza reprezinta prima etapa in arderea glucozei:
-furnizeaza intermediari care pot folositi si in alte procese
-in celulele care nu au mitocondrii glicoliza este singura
modalitate de obtinere a ATP-ului (in eritrocit)
Etape:
Principala etapa, pe orice cale, este formarea glucozo-6-
fosfatului (nu este un compus macroergic) care este catalizata de
hexokinaze care au mai multe izoenzime.
Hexokinaza IV ( glucokinaza) este prezenta in cat, actioneaza
numai asupra glucozei, are constanta Michaelis mare -> anit mica
pentru glucoza -> activa la concentratii mari de glucoza. Ea nu este
inhibata de produsul reactiei, ci este inhibata de fructozo-6-fosfat
(determina legarea glucokinazei la o proteina inhibitoare, sub forma
aceasta glucokinaza este adusa din citoplasma in nucleu si formeaza un
complex inactiv; la concentratii mari de glucoza complexul este disociat
si glucokinaza trece in plasma sub forma activa). Ea este indusa de
insulina ( favorizeaza transcrierea genei).
Hexokinaza I se gaseste mai mult in creier.
Hexokinaza II in celulele musculare si in adipocit.
Hexokinaza III in rinichi.
Acestea au constanta Michaelis mica deci au anitate mare pentru
glucoza si pot actiona la concentratii mici de glucoza. Sunt inhibate de
G6P. Pot actiona si pe alte monozaharide.
Glucoza -> G6P ( se consuma 1 ATP)
G6P -> fructozo 6 fosfat -> fructozo 1,6 bisfosfat ( se cons 1 ATP)
Etapa triozelor: -> dihidroxi acetonfosfat ( DHAP) si gliceraldehid 3
fosfat
Reglarea glicolizei:
Etapele reglatorii din glicoliza sunt etape ireversibile:
1.glucoza -> G6P ( hexokinaze)
2.F6P -> fructozo 1,6 bisfosfat ( enzima= 6 fosfofructo 1
kinaza)
3.fosfoenolpiruvat-> piruvat ( enzima= piruvat kinaza)
6 fosfofructo 1 kinaza: catalizeaza etapa limitanta de viteza a
glicolizei. Activatorii: insulina, AMP-ul, fructozo 2,6 bisfosfatul.
Inhibitorii: glucagon, ATP, citrat, ph scazut.
Fructozo 2,6 bisfosfatul se sintetizeaza si se degradeaza sub
actiunea 6 fosfofructo 2 kinazei. Aceasta enzima are 2 domenii:
domeniul kinazic care este activat in forma defosfo si se activeaza
postprandial, si domeniul fosfatazic este activat in forma fosfo si se
activeaza in inanitie. (imagine)
Postprandial: Insulina activeaza o fosfataza care defosforileaza 6
fosfofructo 2 kinaza, devine activ domeniul ei kinazic, se sintetizeaza
fructozo 2,6 bisfosfatul ( activator al 6 fosfofructo kinazei 1) deci se va
forma fructozo 1,6 bisfosfatul. Astfel este activata glicoliza.
In inanitie: glucagonul si adrenalina determina cresterea AMP-ului
ciclic, este activata proteinkinaza A, aceasta fosforileaza 6 fosfofructo 2
kinaza, devine activ domeniul ei fosfatazic, scade fructozo 2,6
bisfosfatul pentru ca este hidrolizat la fructozo 6 fosfat. Nu mai este
stimulata 6 fosfofructo 1 kinaza, nu se mai formeaza fructozo 1,6
bisfosfat si este inhibata glicoliza.

Sinteza ATP-ului prin fosforilare la nivel de substrat:


1.Sinteza ATP cuplata cu transformarea acidului 1,3-
bisfosforgliceric in acid 3-fosforgliceric:

2.Sinteza ATP cuplata cu transformarea acidului


fpsfpenolpiruvic in acid piruvic:

Particularitatile glicolizei in eritrocit:


Glicoliza se desfasoare normal, singura derivatie este la 1,3
bisfosfoglicerat: se foloseste suntul in care din 1,3 bisfosfoglicerat se
formeaza 2,3-bisfosfoglicerat care se transforma in 3 fosfoglicerat.

La HbF, datorita struct lanturilor gamma, acestea au o anit


mai mica pt 2,3 bisfosfoglicerat ; restul de o2 e transferat la fat de pe
Hb1 de la mama.

Cai de metabolizare ale piruvatului :


1.Transformarea in lactat in anarobioza; enzima-LDH (lactat-
dehidrogenaza), izoenzime, coenzima ( NADH), cresterea acidului lactic
in sange determina acidoza lactica (scaderea pH sangvin).
2.In prezenta O2 se transforma in acetil CoA prin decarboxilare
oxidativa.
3.Carboxilarea cu transformarea in oxaloacetat (coenzime:
biotina, vitamina K).
4.Transaminarea cu transformare in alanina (coenzima:
piridoxal fosfat).

Biochimie II-curs 6

Decarboxilarea oxidativa a piruvatului


Se realizeaza sub actiunea piruvat-dehidrogenazei, care este
organizata sub forma unui complex multienzimatic (mai multe enzime si
coenzimele lor).
Enzime:
PIRUVAT DEHIDROGENAZA- coenzima: tianin-pirofosfat
DEHIDROLIPOILTRANSACETILAZA- coenzima: acid lipoic
DEHIDROLIPOILDEHIDROGENAZA- coenzima: FAD
Alte componente: o kinaza, fosfataza, NAD, coenzima A.
Transformarea piruvatului in acetilcolina A este o reactie
ireversibila, exergonica. Reglarea se realizeaza la nivelul piruvat
dehidrogenazei, atat covalenta, cat si aldosterica. Piruvat
dehidrogenaza este activa in forma defosfo si inactiva in forma fosfo.
!!Vezi imagine: reglarea activitatii.
acetil-CoA/CoASH
NADH/NAD
ATP/ADP
-fosfataza este activata de Mg, Ca, CoA, NAD; factorii care
inhiba cinaza, inhiba reglarea piruvatului.
Alte cai de metabolizare ale piruvatului:
In anaerobioza, piruvatul este tranformat in lactat folosind
NADH din glicoliza. Lactatul= produs final al glicolizei in anaerobioza in
anumite tesuturi si in tesuturi care nu au mitocondrii(eritrocitul).
Lactatul format trece in sange. In cantitate mare, scade pH-ul(acidoza
lactica). Se depoziteaza in ficat, rinichi gluconeogeneza.
In transaminare, este transformat in alanina, cu enzime
precum transaminazele si coenzima, ca piridoxalfosfat.
Carboxilarea cu transformarea in oxaloacetat, cu enzime ca
piruvatcarboxilaza si coenzima ca biotina.

CICLUL KREBS
Ciclul Krebs este calea finala de metabolizare a
acetilcoenzimei A, provenita din metabolizarea glucidelor, lipidelor si a
unor aminoacizi.
Membranele sunt impermeabile pentru acetilCoA si atunci
trecerea ei se face prin intermediari.

Etape:
Citratsintaza= una din enzimele reglatoare ale ciclului Krebs.
Este activata de oxaloacetate si inhibata de ATP, citrate, NADH,
succinatCoA;
Aconitaza- necesita Fe;
Izocitratdehidrogenaza- catalizeaza etapa limitanta de viteza
a ciclului Krebs. Exista mai multe izoforme ale ei, atat in citoplasma, cat
si in mitocondrii. Unele au drept coenzime NAD, altele NADP. Ciclul
Krebs-Izoforma mitocondriala NAD-dependenta. Aceasta etapa e
activata de ADP si Ca, si inhibata de NADH si ATP;
Complexul multienzimatic al -ketoglutaratdehidrogenaza,
format din mai multe enzime si coenzime. Este reglat doar aldosteric nu
si prin mecanism fosfo/difosfo. Este activat de Ca, CoA, NAD, si inhibat
de NADH, succinilCoA;
SuccinatCoA-sintaza- necesita ioni de Mg. Catalizeaza sintaza
de GTP strict pe reactive;
Succinatdehidrogenaza- se gaseste in membrana interna
mitocondriala. Prezinta stereospecificitate-catalizeaza formarea
izomerului trans; este enzima comuna pentru ciclul Krebs si lantul
respirator. Coenzima este FAD, si este inhibata de oxaloacetate;
Fumaraza- prezinta stereospecificitate, pentru ca ea
catalizeaza doar formarea izomerului L-malatului.

REACTIA GLOBALA A CICLULUI KREBS:


Reglarea Ciclului Krebs:
Factori:
Un factor reglator pentru cantitatea de acetilCoA;
Un factor reglator pentru cantitatea de oxaloacetat;
Un factor reglator pentru cantitatea de oxigen si ATP care
determina viteza de functionare a lantului respirator. In functie de
aceasta viteza avem cantitatea de NAD si FAD necesare ciclului Krebs;
Activitatea enzimelor reglatoare: citratsintaza,
izocitratdehidrogenaza, -citoglutaratdehidrogenaza.
Ciclul Krebs- Calea amfibolica(=implicate si in procese
metabolice si anabolice). Reactii catabolice: oxidarea acetilCoA si
anabolice: unii intermediari ai ciclului Krebs pot fi utilizati in sinteze,
cum ar fi:
Oxaloacetatul- pentru sinteza de acid aspartic sau glutamic;
Succinatul- pentru biosinteza hemului;
Citratul- forma de transport pentru acetilCoA, poate trece
din mitocondrii in citoplasma, unde se desface din nou in acetilCoA.

REACTII ANAPLEROTICE AFERENTE CICLULUI KREBS


Sunt reactii prin care se obtin intermediari ai ciclului
Krebs,fara sa se consume alti intermediari din ciclu. Prin aceste reactii
anabolice se mareste viteza de oxidare a acetilCoA.
R. de sinteza a oxalacetatului din piruvat;
R. de sinteza a -citoglutaratului din acid glutamic;
Sinteza de succinil-CoA din valina sau izoleucina;
Formarea oxaloacetatului din aspartate( acid aspartic);
Sinteza fumaratului din aminoacizi sau acidul urogenetic.

BILANTUL ENERGETIC AL ARDERII GLUCOZEI


(imagine+schema caiet)

CURS BIOCHIMIE 7

Suntul pentozo-fosfatilor este o cale de metabolizare a glucozei prin care se genereaza NADPH si
pentoze. NADPH-ul este utilizat pentru :

Refacereaglutadionuluiredus sub actiunea GLUTADION reductazei

Transformareamethemoglobinei in hemogoblina

Biosintezahormonilorsteroidieni

Biosintezacolseterolului

Biosintezaacizilorgrasi

Pentozelesuntfolosite in biosintezanucleotidelorsau a unor coenzyme sausuntretransformate in hexose;

sedesfasoara in citoplasma

tesuturilemaiimportante : ficatul , tesutuladipos , corticosuprarenalasieritrocitele ;

inaceastacalemetabolica nu se consuma oxygen , nu se consumasi nu se formeaza ATP

Are 2 etape :

1. Etapa oxidative ireversibila

2. Etapaneoxidativa reversibila
1.ETAPA OXIDATIVA GLUCOZO 6 FOSFATUL in prezentaNADPH.uluisi a enzimeiglucozo 6
fosfatdehidrogenaza se transforma in 6 fosfo gluconate. In prezenta NADPH-ului se desprindeun CO2
si se formeazaribulozo 5 fosfatul.

Enzimaglucozo 6 fosfatdehidrogenaza

- este activate de insulina

- esteinhibata de fructozo 1 6 bisfosfat , NADPH , Acil CoA

INTENSITATEA cu care se desfasoarasuntuldepinde in primul rand de nevoiacelulei de NADPH ; in


eritrociteintensitaateasuntuluidepinde de raportulintreglutationuloxidatsiglutationulreduspentru ca
in eritrocitsuntulpentozo-fosfatilorestesinguracale de obtinere a NADPH-ului.

In cazuldeficituluiacestei enzyme , eritrocitul et emaisusceptibil la hemoliza ; s-a constat ca in


regiunile in care exista o incidentacrescuta a malarieiexistasi deficit al acesteienzimasipentru ca
plasmodiul are nevoie de glutationredussiatunciestecaoadaptare a organismului de a crea un
mediunefavorabilmediuluimicroorganismului.

In etapaneoxidativa se realizeazatransferulintrepentozesihexoze in functie de nevoileorganismului .

GLUCONEOGENEZA reprezintasinteza de glucoza din alticompusi ;

Principaliicompusi:

- Lactatulobtinut in glicolizaanaeroba

- Alanine obtinuta fie din piruvat fie obtinuta direct prindegradareaproteinelor

- Glicerolu

- Acidul Glutamic

- Glutamina

- Histidine

- Arginine

- Prolina

SE METABOLIZEAZA LA ALFA-CETO GLUTARAT; parcurgeciclul KREBS siajunge sub forma de


oxalo-acetat.Aspartatul se transforma in oxalo-acetic printransaminare .

METIONINA ,Izoleucinasivalina se transforma in propionil-CoA care trece in succinil CoA siapoi in


oxalo-acetat

Tirozinasifenilalanina se transforma in fumarat care apoiparcurge o portiune din ciclul Krebs


sitrece in oxalo-acetat
Serinasiglicinatrec in piruvat

Leucine silizina nu suntglucoformatorisi nu participa la gluconeogeneza

- Aciziigrasi cu numar par de carbon (alti component) se transformapropionilcoa care


trece in succinil co-a siapoioxalo-acetat.

Gluconeogeneza se desfasoara in principal in ficatsi in rinichi.Incepe la aproximativ 6h dupa ultima masa


sieste maxima cam la 16 h.

Gluconeogenezanecesita NADH siATP .acesteelementesuntrezulate din ardereaacizilorgrasi.

In perioadele de gluconeogenezaexista 2 circuite de substrate intreficatsitesuturileperiferice. Un


cicluesteciclulCORI .

GLUCOZA formata in ficat din gluconeogenezatrece in sange ,estepreluata de tesuturiglucodependente ,


cum ar fi de ex muschiul in contractiesaueritrocitul, intra in glicolizasi se transforma in lactat.
Lactatultrece in sangesiestepreluat de ficatpentrusinteza de Glucoza.

Ciclul FELIG (ciclul ALANINEI) se desfasoara in primul rand intretesuturile care suntoxygenate .inmuschi
, glucozapringlicoliza se transforma in piruvat , piruvatultrece in alanine , aceastatrece in sange , ajunge
la ficat , se desfasoara in NH3 sipiruvat. Amoniaculva fi transformat in ureesi eliminate renal sipiruvatul
se transforma in glucozapringluconeogeneza.

ETAPELE GLUCONEOGENEZEI (SCHEMA PROFA)

1. PIRUVATUL din citoplasmatrece in mitocondrie sub actiuneaPiruvat-carboxi-


ligazeidependente de biotina;

2. setransforma in oxalo-acetat. Oxaloacetatestesi elemental comun cu ciclul KREBS.

3. Oxaloacetatpoate fi transformat in malat sub actiuneaAspartatului

4. O cantitatefoarte mica de oxaloacetatpoate fi transformata sub actiuneafosfo-


enoolpiruvat carboxi-chinazeimitocondriale in fosfo-enol-piruvat.

5. AcestFOSFO-ENOL-PIRUVATpoatetrece in citoplasma (Cant. Neglijabila) .

6. Malatultrece liber prinmembranasiajung in citoplasma ,refacoxalo-acetatul care apoi


sub influentafosfo-enol-piruvat-carboxi-chinazeicitoplasmaticetransformaoxaloacetatul
in fosfoenolpiruvat.

7. Din acestloc, compusiiintermediari seregasesc in calea de la GLICOLIZA. Urmatorulva fi


2-fosfo gliceratulapoi 3 fosfogliceratul ,apoi 1,3 bisfosfogliceratul ,apoiGLICERALDEHID 3
FOSFAT. Apoifructozo 1,6bisfosfat, fructozo 6 fosfatsiglucozo 6 fosfat.

Pecaleapornind de la glicerol sub actiuneaglicerol-kinazei se formeazaglicerol 3 fosfatnumai in


Ficatpentru ca aceastaenzima se gaseste la nivel hepatic.

In prezenta NAD-ului seformeazadihidroxiacetonfosfat. Acestatrece in aldehid 3


fosfatapoitrecepecaleacomuna.
Ficatul are glucozo 6 fosfatza care permiteformarea de glucozaeliberata in sange; muschiul nu
are glucozo 6 fosfataza ,deciprodusulgluconeogenezeiramaneglucozo 6 fosfatulsiramane in
forma aceasta.

REACTIA GLOBALA A GLUCONEOGENEZEI ( DESEN EU 1).

Desen 2

Reglareagluconeogenezei- elemente care contribuiela reglare:

- Cantitatea de substrat

- Cantitatea de NADP si GDP disponibile

- Reglareahormonala/alosterica a enzimelorcheie :

Hormonal,
insulinainhibagluconeogenezaprininhibareaenzimelorcheietranscrieriigluconeog
enezei;

cortizolulactiveazagluconeogenezaprinactivareatranscrieriiacestor gene
pentruenzimelecheie.

GlucagonulsiAdrenalinaactiveazaLipoliza (degradareatrigliceridelor)

se elibereazaglicerolfolosit in gluconeogeneza;

Aciziigrasiprin Beta-oxidaregenereaza ATP si NADH ;

totprin Beta-oxidaregenereazaacetil CoA care este un activator al


piruvatcarboxi-ligazeisi un inhibitor al piruvatdehidrogenazei .

Piruvatcarboxiligazaesteactivat de acetilCoA .

Fosfoenolpiruvatcarboxikinazaesteactivat de ATP siOxaloAcetat.

Fructozo 1 6 bisfosfatazaesteinhibata de AMP si de Fructozo 2 6 bisfosfat.

Metabolismulglicogenului.

Glicogenul Ca structuraeste format din alfa-glucozalegat 1,4si din loc in loc 1,6

Tesuturile in care estedepozitat in cantitatemaimare:ficatsimuschiul.

In citoplasma se gaseste sub forma de granule.Numarulacestor granule per celulaestediferita in


functie de tesutsi de aportulalimentar.

GLICOGENOLIZA- degradareaglicogenului

Etape:
1. FOSFOROLIZA enzimaeste glycogen fosforilaza de la capeteleramificatiilor de glycogen
se desprindresturi de glucozo 1 fosfat.actiuneaenzimei se oprestecand se ajunge la 4
resturi de glucoza fata de un punct de ramificare

2. DERAMIFICAREA enzima care catalizeazaaceastaetapa are rol de transferazasi de


hidrolaza; transfera 3 resturi de glucoza din portiunea de 4 glucoze situate
inainteaunuipunct de ramificare. Acesteresturisunttransfertesprecapatulnereducator al
uneiportiuniliniare din glycogen. Hidrolizeazaresturi de glucoza afferent punctului de
ramificare.

3. Izomerizareaglucozo 1 fosfat la glucozo 6 fosfatcatalizata de o glutaza. Apoiglucozo 6


fosfatulestetransformat in ficatsiramane in muschi

REGLAREA GLICOGENOLIZEI(Schema profa 2)

Enzimaglicogen fosforilaza

exista sub 2 forme A si B in functie de cum estefosforilatasaudefosforilata;

estereglata COVALENT prin mechanismfosfo-defosfosau allosteric

Este activate de AMP siinhibata de ATP siGlucoza.

Fosforilarea glycogen fosforilazeiestecatalizata de fosforilatichinaza. Aceasta din


urmaesteformata din 4 subunitatialfa , beta , gamma , delta totul de 4 ori. Subunitatea
deltaestecarmodulina care leaga Ca. Celelaltesubunitatiprezintaresturi de serina care se
pot fosforilaprinreceptorii Beta-adrenergicicreste AMP cyclic , este activate protein-
kinaza A , se fosforileazaresturile de serina din kinazasieadevine active. In ficat
,prinreceptoriiadrenergici Alfa 1 creste inositol Trifosfatul, se elibereazacalciul din
reticolul endoplasmic si se leaga la subunitatea DELTA. In muschicalciul care se leaga de
aceastasubunitateestereglat de acetilcolina. Prinaceste 2 mecanisme ,legareacalciului
de subunitatea delta sifosforilarearesturilor de serina din fosforilati-
kinazaaceastadevineactivasiactiveaza glycogen-fosforilaza. Tot prinadrenalina Este
inhibatafosfo protein fosfataza indirect prinintermediulproteineinumite INHIBITORUL 1.

GLICOGENOGENEZA

SE desfasoara in citoplasma hepatocitelor mai ales in perioadele anabolice si in muschi in


perioadele de repaos.

ETAPE

1. Sinteza legaturilor 1,4 glicozidice sub actiunea glicogen sintazei:

glucoza transformata in G6P , sub actiunea unei mutaze se transforma in glucozo 1


fosfat

sub actiunea UTP-ului se formeaza UDP-GLUCOZA si se elibereaza un rest fosfat.


Hidroliza pirofosfatului ( eliberat din UTP) face ca aceasta etapa sa fie ireversibila .

UDP-GLUCOZA transfera restul de glucoza pe un miez rezistent si se elibereaza UDP.ul

UDP +ATP reface UTP ca sa poata activa glucoza. Miezul e un glicogen primer sau o
proteina : glicogenina care poate fi glicolizata in restul de tirozina.

2. SINTEZA LEGATURILOR 1,6 se realizeaza sub actiunea enzimei de ramificare ;

aceasta enzima desprinde 6 ( sau 7 ) resturi de glucoza dintr-o portiune liniara cu cel
putin 11 resturi

enzima leaga fragmentul desprins printr-o legatura 1,6 la un rest de glucoza aflat la cel
putin 4 resturi de un punct de ramificare.( SCHEMA PROFA 3)

ENZIMA REGLATOARE ESTE GLICOGEN SINTAZA care este legata covalent si alosteric si
este activata de glucozo-6-fosfat (este un tetramer format din 4 subunitati alfa care
prezinta resturi de serina care pot fi fosforilate)

Activarea GLICOGEN-SINTAZEI se realizeaza sub actiunea unei kinaze care poate fi


activata de protein kinaza A prin AMP ciclic sau poate fi activata prin alte kinaze.

Activarea kinazei determina fosforilarea glicogen sintazei , care astfel devine inactiva.

Cresterea AMP ciclcil determina prin intermediul protein kinazei A :

1. Activarea fosforilati kinazei- determina activarea glicogen-fosforilazei

2. Inactivarea fosfatazelor prin intermediul inhibitorului 1

3. Prin aceste 2 mecanisme determina activarea glicogenolizei

4. Determina activarea kinazei care inhiba glicogen sintaza AMP ciclic prin

GLICOGENOZE perturbari in metabolismul glicogenului

Mai multe tipuri in functie de tipul enzimatic :

1. TIPUL I-BOALA VON GIERKE se caracterizeaza prin absenta glucozo 6 fosfatazei din ficat ; ca
urmare glucoza este sechestrata sub forma de glicogen in perioadele de inanitie apare
hipoglicemie si aceasta hipoglicemie nu poate fi administrata prin corectare de glucagon.
Gluconeogeneza este intensificata prin folosirea intermediarilor din metabolismul lipidic si
proteic

2. TIPUL V Mc Ardle- Este caracterizata prin absenta glicogen fosfazei din muschi. Glicogenul este
depozitat in muschi si nu poate fi folosit in efort.
CURS 9 BIOCHIMIE

Aciziigrasi
Beta-oxidareaacizilorgrasi

ETAPE :
1. primaetapa in beta oxidarea ac grasiesteactivarealor la ACIL CO-A.
activarea are loc in citoplasma
necesitaenergieprovenita din scindarea ATP-ului
2. Transferul ACIL CO-A din citoplasma in mitocondriipentru ca acolo are loc Beta-Oxidarea
transferul se realizeaza cu sistemul CARNITINEI. In membrana externa mitocondrialaeste
CARNITIN-ACIL-TRANSFERAZA 1. In membranainternamitocondriala se gasesc o
translocazasispre fata citosolica(spre matrix) a membraneimitocondriei CARNITIN-ACIL-
TRANSFERAZA 2. ACIL-COA din citoplasma cu ajutorul CARNITIN-ACIL-TRANSFERAZA 1
estetranslocata in spatiulintermembranar, formeazamacil-carnitina, CoA scoasa in
citoplasma cu sistemultranslocazeiestetrecuta in parteainterioara a mitocondriei
CARNITIN
este de provenientaexogena (din carne, lapte)
lanivelulintestinului sub actiuneabacteriilor se metabolizeaza la un intermediar care
contribuie la procesul de aterogeneza.
sepoatesintetizasi endogen din Lisina , Metioninasivit. C

Deficite in sistemul de transport al CARNITINEI:


nu mai pot fi oxidatiaciziigrasi in interiorulmitocondriei
in scop energetic, nemaiputandsafolosimaciziigrasi ,
trebuiefolositamaimultaglucozadecivadeterminahipoglicemie
trigliceridelenemaiputand fi metabolizate se voracumulaintracelular
se recomanda o dietasaraca in aciziigrasi cu lant lung de carbon (DESEN 1)

BETA-OXIDAREA propriuzisa- areloc in mitocondrie


acidulgras are N atomi de carbon , prin beta-oxidare se vor forma:
- N/2 molecule de acetil-coA,
- N/2-1 PADH2 si
- N/2-1 NADPH+H (DESEN2 )

REACTIA GLOBALA DE OXIDARA PENTRU ACIDUL PALMITIC ->( DESEN 3 )

BILANTUL ENERGENTIC PENTRU ARDEREA ACIDULUI PALMITIC


16atomi C --> 8aceti-CoA+7 FADHA2 + 7 (NADH+H+)....(DESEN 4 )
BETA-OXIDAREA pentru ACIZI GRASI NESATURATI
Etapele beta-oxidariisuntidenticepana in vecinatateaprimeidublelegaturiaaciduluigras. In ac grasi,
legaturadublaestecis ,iarpentruenzimaavemnevoie de trans (izomeraza)

Oleic ( 18 at de C) -
prima data trebuiesa act o ci-trans-izomeraza
exista in structura o dublalegatura ->intr-un proces de dehidrogenare. Nu apare un FADH2
OLEIL CoA (acidul oleic activat) -> 3ATP, 7 FADH2, 8NADH+H
Acidul oleic vaavea cu 2 ATP maiputindecatStearicul (fiind cu un FADH2 maiputin)

OXIDAREA ACIZILOR CU NUMAR IMPAR DE ATOMI DE CARBON


pot saexista fie ca intermediarisinetetizati din alticompusi
se scindeazapeacelasiprincipiu cu cele 4 etapepanacandultimul fragment ramanepropionil-coA
acest rest de propionil CoA se transforma in succinil CoA sipoate intra in ciclul KREBS

Beta-OxidareaAcizilorGrasi in PEROXIZOMI
nrperoxizomilor la nivelulceluleidepinde de metabolismulcelulei
existamedicamente care pot crestenumarulperoxizomilor la nivel hepatic ( pentru a oxidamai
multi acizigrasi ->maiputineconcentratia de lipide din sange )
genetic poateexistavariantacand nu existaperoxizomi ->incompatibil cu viata
avantajul : nu e nevoie de sistemulcarnitinei
seoxideazaaciziigrasi cu numar mare de atom de carbon. Nu estetotalasi se oprete la aprox 8at
de Carbon sisuntoxidati in continuare in mitocondrie
caracteristicaeste ca in prima dehidrogenare are loc sub actiuneauneioxidaze care , secundar,
formeazasiApaOxigenata (H2O2)-anihilataprincatalaza; pentru a
existacatalazatrebuiesaexisteneaparat HEM.

ALFA-OXIDAREA ACIZILOR GRASI

La primul carbon dupagrupareacarboxil


esteutilizatapentruobtinereaunorcompusihidroxilati la nivelulsistemuluinervos
esteutilizatapentruoxidareaunoraciziramificati
necesitaoxigen : Molecular , NADPH+H , CITOCROM
ca mecanismpoate fi doar o prima etapasi nu un ciclu

OMEGA-OXIDAREA ACIZILOR GRASI


- oxidarea la celmaiindeparta at de carbon dupagrupareacarboxil
- estenevoie de Oxigen , NADPH+H+, CITOCROMUL p450 (desen 5 )
- se formeaza un acid dicarboxilic
- va fi un diacil Co A
- se oxideazatreptat
BIOSINTEZA ACIZILOR GRASI

- se desfasoara in citoplasma, in special in Ficatsi in T. adipos;


- necesita :
Acetil CoA care provine in ceamai mare parte din excesul de glucoza
NADPH+H se obtine din suntulpentozo-fosfatilor (deci tot din glucoza) sub
actiuneaenzime Malice in citoplasmasau sub actiunea IZOCITRAT DEHIDROGENAZEI
NADP-dependenta.
ATP-ul rezultat tot din glucoza

ETAPELE :
1. Sintezaacidului Palmitic
2. Elongareaacidului Palmitic
3. Introducereadublelorlegaturi (pentru a obtineacizigrasinesaturati )

Biosintezaacidului Palmitic
- prima etapava fi inversa : transferulacetil CoA din mitocondrie in citoplasma (DESEN 6
- A 2A ETAPA : SINTEZA malonil-CoA care reprezintaetapareglatoarea in biosintezaacizilorgrasi: se
sintetizeaza din acetil CoA in prezentauneicarboxi-ligaze care necesita : biotina, ATP, CO2 activat
(Sub forma anionuluibicarbonic )

Reglareaactivitatiienzimeicarboxi-ligazei
1. reglareaalosterica citratulfavorizeazaformareaenzimei ca dimer,careapoipolimerizeazasi
forma de polimereste forma activa.
2. reglareacovalenta se realizazaprinfosfo , defosfo .
Enzimaesteactiva in forma defosfosiesteinactiva in formofosforilata.
GlucagonulsiAdrenalinaprin AMP ciclicfavorizeazafosforilareaenzimei
Insulinastimuleazafosfatazasi forma defosfoaenzimei.
3. prinreglareacantitatii de enzima. Postprandial se sintetizeazamaimultaenzimasi in
inanitiemaiputina.

BIOSINTEZA ACIDULUI PALMITIC sub actiunea acid gras-sintazei


- este un complex multi enzimatic
- forma activaeste sub forma de dimer, fiecare monomer prezinta 2 grupari SH :
unaprovine din cisteina
unaprovine din acid pantotenic
- pe o molecula de acid gras-sintaza se formeazasimultan 2 molecule de acid palmitic
*(dESEN7 ) : prima moleculaesteacetilcoenzima A , in a 2a etapa se leagamanoilcoA , la
feldar la capatulSh.uluipantoteic . In
urmatoareaetapagrupareaacetilatacagrupareametilen din restul MALONIL urmata de
decarboxilare.
*(DESEN 8)
*(DESEN 9)

ELONGAREA ACIDULUI PALMITIC :


a) in reticulul endoplasmic elongarea se realizeazafolosindmalonil CoA si NADPH
b) in mitocondrie elongarea se realizeazafolosindAcetil CoA , NADPH si NADH

INTRODUCEREA DUBLELOR LEGATURI


- se realizeaza in reticulul endoplasmic folosind un sistemdesaturand format din :
enzima care introduce dublalegatura in forma cis ;
citocromul B5 ;
NADPH-reductaza
- in organism putemsintetizaacizigrasi care au dublelegaturipana in pozitia 9 fata de carboxili;
- intrepozitia 9 sicapatul Omega nu
putemsaintroducemdublelelegaturisiatunciaceiacizigrasisuntesentiali.

ACIZI GRASI ESENTIALI :


- Ac linoleic
- Ac alfa-linoleic

ACIZI GRASI SEMIESENTIALI


- Ac arahidonic
- Ac gama-linoleic

REGLAREA
- in conditiile in care insulinaestescazuta:
esteactivatalipoliza,
esteinhibataglicolizasi
aciziigrasisunt Beta-oxidati
- in conditiile in care insulinaestecrescuta:
esteactivataglicoliza,
aciziigrasi se sintetizeazasisuntincorporati in trigliceridesi fie suntdepozitati in
tesutuladipos , fie eliminati din ficat sub forma lipoproteinelor
COLESTEROLUL -structura (semestru I )

- Cantitateatotala de colesterol din organism esteaprox 140 g.


- Aportul endogen esteaproximativ 1g/zisicelexogen 0.5 g/zi

BIOSINTEZA
-SE desfasoara in majoritateatesuturilordarpreponderent in celulaintestinala, hepatocite
,corticosuprarenala
-elementelenecesarebiosintezei :
acetil CoA- rezultata in principal din glicoliza
NADPH rezultatmajoritar din suntulpentozo-fosfatilor

(DESEN1-BIOSINTEZA))
De la acetil CoA primulintermediar important este HMG-CoA,
apoiintervine HMG-CoA-reductaza care esteenzimacheiesi se formeaza MEVALONATUL.
Cativaintermediariizopentenilpiro-fosfatul ,
geranil-piro-fosfatul
un alt intermediar FARNEZIL-piro-fosfatul care esteutilizat ca intermediarsi in altesinteze (
ptCoenzima Q , in sintezaDolicolului , pentrufarnelizareaproteinelor)
Alt intermediarestescualenulsi in final, colesterolul)

*de scrisformulelepana la mevalonat: (DESEN 2 ), (DESEN 3) ,(DESEN 4 ),(DESEN5 )

REGLAREA HMG-CoA Reductaza :


1. reglareacovalenta
prinmecanismfosfo-defosfo creste AMP ciclic activeaza protein-kinaza A,
inhibitoruleste in forma activasiinhibafosfataza.
AMP ciclicactiveaza o chinaza care determinafosforilareareductaz-KINAZEI.
Aceastadeterminafosforilarea HMG-CoA reductazeisideciinactivareaei (sintezascazuta
de COLESTEROL ).
Insulinaactiveazafosfataza ;
reductaz-kinazaesteinactivasiatunci HMG-CoA reductazaramane in forma defosfo
(activa).
Bicatalizeazaactiunea HMG-CoA in MEVALONAT.
2. inhibitiecompetitiva-
inhibitoriicompetitivi au structuraasemanatoare cu substratulsieifac parte ca
medicamente din clasastatinelor ( suntftmulte care exista).
Prima care a fostextrasa era dintr-o specie de ASPERGILIUS.
Principalullordezavantajeste ca actioneazaintr-o etapasuperioara in biosinteza de
COLESTEROL siatuncitotiintermediariice se formeazadupa MEVALONAT vor fi in cant mai
mica.
3. Reglareaprincantitatea de enzima
a) reglarea la nivelulsintezei
b) reglarea la transcriereagenei- glucagonul,cortizolulsiinanitiascadviteza de transcriere ,
iarinsulinasiHormoniitiroidienicrescviteza de transcriere.

c) reglareavitezei de degradare a intermediarilor

- COLESTEROULUL endogen estetransportat :


in LDL , in general de la ficat la teusuturileextrahepaticesi
in HDL- de la tesuturileextrahepaticespreficat.
COLESTEROLUL din LDL trebuiesa fie cat mai mic (LDL-colesterol<150mg/dl)
COLESTEROLUL din HDL trebuiesa fie cat mai mare (HDL-colesterol>35mg/dl)

LDL colesterol= colesterol TOTAL HDL colesterol TRIGLICERIDE/5 (VLDL colesterol)

ESTERIFICAREA COLESTEROLULUI -enzime


a) in plasma LCAT enzimafunctionala
b) celular- ACAT

ROLURILE COLESTEROLULUI :
1) Intra in structuramembranelorcelulare
2) biosinteza de AciziGrasisiHormoniSteroidieni
3) sinteza de acizibiliari (DESEN 6) ACIZII BILIARI derivati din hidrocarbura COLAN , apoiacidul
COLANIC hidroxilat in difersepozitii.
ACIDUL COLIC (acid biliarprimar ) 3alfa,7alfa, trihidroxicolanic
ACIDUL CHENODEZOXICOLIC ( 3alfa,7a;fa dihidroxicolanic)
inbiosintezaavemnevoie de NADPH ,
4) formeazasarurilebiliare cu GLICOCOLUL si TAURINA -ajung in
intestinsifavorizeazadigestialipidelor, o parte se absorb si se formeazaaciziibiliarisecundari
(dezoxicolicsilitocolic ) (((DESEN7 ))) DEZOXICOLIC 3 alfa 12 alfa si LITOCOLIC doar 3alfa. O
parte din aciziibiliari se elimina cu materiilefecalesireprezinta o metoda de eliminare a
colesterolului din organism.

In bila, colesterolulestementinut in solutie, datoritaraportuluidintrefosfolipide,colesterolsisarurilebiliare.


Cand se modificaacestraport, atunciapare CRISTALIZAREA COLESTEROLULUI siformarea CALCULILOR. O
forma de a scadeaconcentratia de colesterol din sangeeste de a administra o rasinabogata in ioni.

COLESTEROLUL -structura (semestru I )


- Cantitateatotala de colesterol din organism esteaprox 140 g.
- Aportul endogen esteaproximativ 1g/zisicelexogen 0.5 g/zi

BIOSINTEZA
-SE desfasoara in majoritateatesuturilordarpreponderent in celulaintestinala, hepatocite
,corticosuprarenala
-elementelenecesarebiosintezei :
acetil CoA- rezultata in principal din glicoliza
NADPH rezultatmajoritar din suntulpentozo-fosfatilor

(DESEN1-BIOSINTEZA))
De la acetil CoA primulintermediar important este HMG-CoA,
apoiintervine HMG-CoA-reductaza care esteenzimacheiesi se formeaza MEVALONATUL.
Cativaintermediariizopentenilpiro-fosfatul ,
geranil-piro-fosfatul
un alt intermediar FARNEZIL-piro-fosfatul care esteutilizat ca intermediarsi in altesinteze (
ptCoenzima Q , in sintezaDolicolului , pentrufarnelizareaproteinelor)
Alt intermediarestescualenulsi in final, colesterolul)

*de scrisformulelepana la mevalonat: (DESEN 2 ), (DESEN 3) ,(DESEN 4 ),(DESEN5 )

REGLAREA HMG-CoA Reductaza :


1. reglareacovalenta
prinmecanismfosfo-defosfo creste AMP ciclic activeaza protein-kinaza A,
inhibitoruleste in forma activasiinhibafosfataza.
AMP ciclicactiveaza o chinaza care determinafosforilareareductaz-KINAZEI.
Aceastadeterminafosforilarea HMG-CoA reductazeisideciinactivareaei (sintezascazuta
de COLESTEROL ).
Insulinaactiveazafosfataza ;
reductaz-kinazaesteinactivasiatunci HMG-CoA reductazaramane in forma defosfo
(activa).
Bicatalizeazaactiunea HMG-CoA in MEVALONAT.
2. inhibitiecompetitiva-
inhibitoriicompetitivi au structuraasemanatoare cu substratulsieifac parte ca
medicamente din clasastatinelor ( suntftmulte care exista).
Prima care a fostextrasa era dintr-o specie de ASPERGILIUS.
Principalullordezavantajeste ca actioneazaintr-o etapasuperioara in biosinteza de
COLESTEROL siatuncitotiintermediariice se formeazadupa MEVALONAT vor fi in cant mai
mica.
3. Reglareaprincantitatea de enzima
a) reglarea la nivelulsintezei
b) reglarea la transcriereagenei- glucagonul,cortizolulsiinanitiascadviteza de transcriere ,
iarinsulinasiHormoniitiroidienicrescviteza de transcriere.

c) reglareavitezei de degradare a intermediarilor

- COLESTEROULUL endogen estetransportat :


in LDL , in general de la ficat la teusuturileextrahepaticesi
in HDL- de la tesuturileextrahepaticespreficat.
COLESTEROLUL din LDL trebuiesa fie cat mai mic (LDL-colesterol<150mg/dl)
COLESTEROLUL din HDL trebuiesa fie cat mai mare (HDL-colesterol>35mg/dl)

LDL colesterol= colesterol TOTAL HDL colesterol TRIGLICERIDE/5 (VLDL colesterol)

ESTERIFICAREA COLESTEROLULUI -enzime


a) in plasma LCAT enzimafunctionala
b) celular- ACAT

ROLURILE COLESTEROLULUI :
1) Intra in structuramembranelorcelulare
2) biosinteza de AciziGrasisiHormoniSteroidieni
3) sinteza de acizibiliari (DESEN 6) ACIZII BILIARI derivati din hidrocarbura COLAN , apoiacidul
COLANIC hidroxilat in difersepozitii.
ACIDUL COLIC (acid biliarprimar ) 3alfa,7alfa, trihidroxicolanic
ACIDUL CHENODEZOXICOLIC ( 3alfa,7a;fa dihidroxicolanic)
inbiosintezaavemnevoie de NADPH ,
4) formeazasarurilebiliare cu GLICOCOLUL si TAURINA -ajung in
intestinsifavorizeazadigestialipidelor, o parte se absorb si se formeazaaciziibiliarisecundari
(dezoxicolicsilitocolic ) (((DESEN7 ))) DEZOXICOLIC 3 alfa 12 alfa si LITOCOLIC doar 3alfa. O
parte din aciziibiliari se elimina cu materiilefecalesireprezinta o metoda de eliminare a
colesterolului din organism.

In bila, colesterolulestementinut in solutie, datoritaraportuluidintrefosfolipide,colesterolsisarurilebiliare.


Cand se modificaacestraport, atunciapare CRISTALIZAREA COLESTEROLULUI siformarea CALCULILOR. O
forma de a scadeaconcentratia de colesterol din sangeeste de a administra o rasinabogata in ioni.

LIPOPROTEINE CURS 11

OraganizareaLipoproteinelor
- in interior,
miezullipoproteineiestehidrofobsicontinemajoritarcolesterolesterificatsitrigliceride
- in exterior, continecolesterolulliber,fosfolipidesiapolipoproteine ( fie in intregime, fie
doarparteahidrofilaspre exterior)

Metode de separarepentrulipoproteine :
1. prinelectroforeza se obtinelipidograma
2. prinutracentrifugare in functie de densitate

Fractiunile care se separa:


- chilomicronii
- LDL (Lipoprotein cu densitate mica) le corespundefractiunea Beta de la electroforeza
- VLDL (cu densitateafoarte mica ) le corespundefractiunea pre-Beta
- HDL (lipoproteine cu densitate mare) le corespundefractiunea Alfa.

*Dupa 12h de post alimentar, chilomicroniisuntaproapeabsenti (0%) si VLDL (!0%-15%)


estescazut , HD (25-35%) sicelmai mare LDL (52-59%)

APOLIPOPROTEINELE - Elereprezintaparteaproteica din structuralipoproteinelor.


Foarteputinesunt constitutive; majoritateacirculaintrelipoproteine

- apo A1 activeaza LCAT(lecitincolesterolaciltransferaza enzimaplasmaticafunctionala


care realizeazaesterificareacolesterolului in plasma )
- apo A2 inhiba LCAT
- apo B100
estesintetizata in ficat ;
se gaseste in structuramaimultorlipoproteinedar in special in LDL ;
asigurafixarealipoproteinleorpereceptorispecifici
- apo B48
apolipoproteinaconstitutiva ;
estesintetizata de celuleleepitalialeintestinale ;
intra in structurachilomicronilor (pt a se forma la nivel intestinal,
chilomicroniiitrebuiesaaibe in structuralorapo B48)
- apo C2 activeazalipoprotein-lipaza (apo C3 inhiba lipoprotein-lipaza

Lipoproteinlipaza
- se gaseste in : tesutuladipos ; muschi ; miocard; glandamamara.(In muschi e maiactiva in
timpulefortuluifizic )
- se gaseste la nivelulfeteiluminale a endoteliului vascular; esteancoratapringlicoz-amino-
glicani; heparinafavorizeazaeliberareaenzimei in plasma; hidrolizeazatrigliceridele din
lipoproteine-in special din chilomicronisi din VLDL pentru ca au continut mare de
trigliceride)

- apo E
are rol in fixarealipoproteinei de receptori
suntmaimulteizoforme
asigurafixareareceptorilor in functie de nevoilecelulei respective

CHILOMICRONII
- contin cam 98% lipideformate in primul rand din triglicerideexogenesiColesterolexogen
(in cantitatemai mica decattrigliceridele)
- se formeaza la nivelulcelulelorintestinaleprinrefacereatrigliceridelordupaceele au
fostprelucrate de enzimele digestive
- EVOLUTIA :
Primiisuntnascunzi
contintrigliceridesicolesterolexogen ;
obligatoriuapo B48 siapo A in catitatemai mica;
cu cat ingestia de lipideestemai mare cu atatconcentratialorva fi mai
mare;
in circulatievorprimiapo C2, apo E;
la nivelultesuturilor care au nevoie de acizigrasi lipoprotein lipaza din
tesutulrespectivesteactivata de apo C2sisunthidrolizatetrigliceridele din
chilomicroni; apo C, apo A suntcedatealtorlipoproteine (de ex. HDL)
sichilomicroniiraman sub forma de
chilomicroniremanentisauresturichilomicronice;
CHILOMICRONI REMANENTI/ RESTURI CHILOMICRONICE
in aceststadiucontinmaimultcolesterolpentru ca trigliceridele au
fosthidrolizate;
apo B48 ramane tot timpul la nivelulchilomicronilorsiprinintermediulapo
E suntcaptati de receptori de la nivelulficatului;
* In cazuldeficitului genetic de apo B48, chilomicronii nu se pot forma, lipedele se acumuleaza
in celulaintestinalasiesteperturbataabsorbtialipidelor; fie
esteinhibataabsorbtiavitaminelorliposolubile.
*In deficitul de lipoprotein-lipaza ,trigliceridelevor fi in concentratie mare ,se pot depune in
tesuturi sub forma de xantuame
VLDL

- se sintetizeaza in ficat

- continemajoritartriglicerideendogenesi in masuramai mica colesterol endogen

- cu cat aportul de glucozava fi mai mare cu atat VLDL va fi crescut

- au in structuraapo B100 , apo E siapo C2 (in prima etapa)

- in circulatie, la nivelultesuturilor care au nevoie de aciziigrasi, apo C2 activeaza


lipoprotein-lipaza;

- formarea VLDL la nivel hepatic nu esteechivalenta cu trecerea in sange ( suntfactori care


pot impiedicatrecerealui in circulatie => se vaacumula in ficatsirezultaficatgras )

- existasubstante care favorizeazaexpulzia VLDL din ficat (metionina, vitamina D )

- pemasurace se modificacompozitia VLDL , el se transforma in IDL (VLDL remanent)

- o parte din acest IDL prinapo E poate fi recaptat de ficat

- ceamai mare parte din IDL se transforma in plasma in LDL (acumcompozitialuieste total
modificata , continemultcolesterolsimpludarsiesterificat ).

LDL

- se formeaza in plasma din metabolizarea VLDL

- are apo B100, siapo E


- scopulluieste de a transformacolesterolulspretesuturi (extrahepatice) ex. in
corticosuprarenala, la nivelultesuturilor care au nevoie de
colesterolexistareceptoripentru LDL.
- receptorulpentru LDL este o glico-proteina trans-membranara care are capatul amino in
exterior sicapatulcarboxil in citosol
- capatul amino continesitusulpentruapo B100 sipentruapo E
- la nivelulreceptorilor, LDL esteinternalizatsicontinutullui de
colesterolestetransferatcelulelor
- ceamai mare parte de colesterolesteutilizat in scop de sinteza; excesulesteesterificat sub
actiunea ACAT (face colesterolesterificat in celule )
- existacelule in care patrundecolesterolulprintr-un mecanismnecontrolat ( in macrofage-
numarulreceptorilor nu estereglabil, sieisuntadaptatipentru a prelua LDL-ulmodificat
ex LDL oxidat , LDL acilat la anumiteresturi ; macrofagele se pot incarca cu o cantitate
mare de colesteroldevenindcelulespumoase care apoisuntcaptate in special la
nivelulperetelui vascular =>reprezinta o etapa din dezvoltareaatero-genezei)
- Receptoripentru LDL se gasescsi la nivelulficatului acestiarecunoscpreponderentapo E
tocmaipentru ca patrundereacolesteroluluisa fie cat mai mica)
- COLESTEROLUL pe care iltransporta LDL urmeazamajoritarcircuitul de la
ficatspretesuturileextrahepatice ( estecolesterolulrausi de aceeatrebuiesa fie cat maimic
<130 mg/dL)

HDL
- Estesintetizat in ficat
- continemajoritarcolesterol
- contineapo A1
- in circulatiemaiprimesteapo E, apo C
- prinactivarea LCAT, esteesterificatcolesterolul de la suprafatasicaptatspre interior, si la
suprafataesteastfelcaptat alt colesterol liber;
- in functie de continutul de colesterol , colesterol-esterificatsuntmaimultetipuri de HDL :
prinapo E estecaptat la nivel hepatic
- transportacolesterolul de la tesuturi la ficat (deciestecolesterol bun si de aceeatrebuiesa
fie cat mai mare >35mg/DL)
- continesienzime cu rol in protejareacelorlaltelipo-proteine :
contine GLUTADIOL-Peroxidaza , PARAOXONAZA

In afara de lipoproteineleclasicemaiavemsilipoproteinaLp(a) care seamana cu LDL ,


parteaproteicaestereprezentatamajoritar de apo B100 legataprinpuntidisulfurice de apo A ( apo
B100-S-S-apo A)
Ficatulsintetizeazaapo (a) care seamana ca structura cu plasminogenul.Intra in competitie cu
plasminogenulpentruhidrolizafibrinei.

DISLIPIDEMII
- in profilullipidic , un pacientpoateaveatrigliceridecrescutesimultan cu COLESTEROL
crescut;

HIPERLIPOPROTEINEMII
- I-deficit de apo C2 nu se poateactiva lipoprotein-lipaza -
>trigliceridelevorramanecrescute
- IIA- defect al receptorilorpt LDL
- IIB defectulesteformarea LDL-ului
- III - deficit de apo E si de lipoproteinlipaza
- IV - sintezacrescuta de VLDL
- V - apo C siapo E

METABOLISMUL ACIDULUI ARAHIDONIC


- acidularahidonic se gaseste in principal in structurafosfolipidelor , celmaifrecvent in
pozitia 2
- poate fi scindat cu fosfolipaza A2

- Structura acidularahidonic are dublelegaturi in pozitiile 5,8,11,14 ELICOSA-TETRA-


ENOIC.
- intra in categoria OMEGA 6
- estesemiesential poate fi sintetizatsi in organism din alt acid esential.
((SCHEMA 1 ))

CICLO-OXIGENAZA
- este o hemoproteina care are activatadublasi de deoxigenazasi de peroxidaza
- suntmaimulteizoforme(COX)
CICLO-OXIGENAZA 1 este forma constitutiva ;
COX 2 este forma inductibila, sintezaeiestefavorizata de stimuli inflamatori ;
COX 3 se gaseste in general la nivelulsistemuluinervos
- eapoate fi inhibata de antiinflamatoarelenesteroidiene (De ex. ASPIRINA)

PGE2 relaxeazamusculaturanetedadigestivasi de la nivelulbronhiilor; inhibasecretia de


sucgastric ; la nivelulsistnervosscade GMP ciclicsi are roltranchilizant

PGF2alfa- contractamusculaturabronhiilor, a uterului ; in sistemulnervoscreste GMP ciclic.

PGH2- arerolproinflamator

PGI2 (prostaciclina) estevasodilatator ;scadetensiuneaarteriala ; inhibaagregareaplachetara


TROMBOXANII este opus ca efectprostaciclinei vasoconstrictor
,favorizeazaagregareaplachetara.

ECOSANOIZII se sintetizeaza in majoritateacelulelor.

Lipooxigenazacontinefierdar nu in structura HEM-ului;


In sintezaleucotrienelorestenecesarsi GLUTATIONUL si GLUTATION-TRANSFERAZA ; se
sintetizeazamaimulteleucotriene. acestansamblu de leucotriene are rol in anafilaxie; va fi
vasoconstrictor pemusculaturabronsica, are rol chemotactic ,
determinandatragerealeucocitelor la loculinflamatiilor.

METABOLISMUL PROTEIC CURS 12

Fondul de aminoaciziestedinamic deci nu exista forma de depozitare a aminoacizilor.

sursele din care provin aa din hidroliza


utilizareaaminoacizilor
- in sintezaendogena de proteine
- sintezacopmusilor din altecategorii (clase de compusi )
- in scop energetic doar o mica parte max 15% din necesarul energetic provine din
ardereaaminoacizilor
Timpul de injumatatiredepinde de tesut :majoritateaproteinelor din muschi au timpul de injumatatire au
20 zile, proteinle de ficataproximativ 5 zile

Degradareaproteinelorexogene
a) fazagastrica la nivelulstomacului Pepsina secretata sub forma inactiva de pepsinogen,
activata la pepsinaprinclivareaunuipeptid de la capatul amino; activarea se realizeaza sub
actiuneaph-ului acid siapoiautocatalitic; aiciavemgastricsina care actiuneaza la un phmaicrescut.
(Actioneaza in principal la sugar )
b) intestinal tripsinaprodusa sub forma de tripsinogenactivataprindesrpindereaunuipeptid de la
capatul amino; tripsinaactiveazacelelalteenzimechimotripsinogenulpentru a-l activa la
chemotripsina; elastazaestesecretata sub forma de proelastaza initial ; exopeptidaze care taie
de obicei de la capatulcarboxil; transportul aa de la nivelulenterociteloresteasemanator cu cel al
glucoze : prinsimport cu sodiusinecesitandraport energetic; alt sistem de transport-
glutationsigama-glutation-transferaza

DEGRADAREA PROTEINELOR ENDOGENE


a) pentruproteineleplasmatice
- majoritateaproteinelorplasmatice se prezintassub forma de glicoproteine
- desprindereaacidului sialic din partea oligo-zaharidicaconstituiesemnalulpentru ca proteinasa fie
recunoscuta de receptoriihepatici
b) pentruproteineleintracelulare :
1) degradarea la nivelullizozomilor proteinaesteinternalizata in celula; ajunge in contact cu
lizozomiisiapoiestedegradata de proteazelelizozomale; aceastadegradare nu necesita ATP;
2) marcarea cu UBIQUITINA (Q) se leaga de obiceimaimultefragmente de ubiquitina
,proteinaastfelmarcataesterecunoscuta de proteazom, care este o proteaza cu
structuracuaternala; captareasidegradareaproteinei la nivelulproteazomului se face cu
consum energetic

CAI DE METABOLIZARE PENTRU AMINOACIZI


1) decarboxilare din pozitia alfa
2) dezaminarea din pozitia alfa
3) metabolizareascheletului de atomi de carbon

UTILIZAREA SCHELETULUI DE ATOMI DE CARBON in functie de utilizareascheletului de atomi de


carbon exista 2 categorii de aminoacizi :
a) glucogeni aicaroratomi de carbon suntfolositiptsinteza de glucoza
b) cetogeni- aicaroratomi de carbon suntfolositi in sintezacorpilorcetonici

AMINOACIZII GLUCOGENI :
-prinmetabolizarese transformain intermediari : piruvat, in alfa cetoglutarat , in succinil CoA , in
oxalo-acetat

AMINOACIZII CETOGENI
-se transforma in acetil CoA fie in acetil CoA
-LISINA SI LEUCINA
-triptofanul ,izoleucinasileucina se transforma in acetil CoA ( pot fi glucogenisicetogeni )

DEFECTE DE METABOLIZARE A SCHELETULUI DE ATOMI DE CARBONI


- fenilcetonuria- determinata de deficitul de fenil-alanil-hidroxilaza ; enzimaintervine in
transformareafenil-alaninei in pirozina ; implicit toticompusii care se formeaza din tirozinavor fi
in cantitatemai mica, in cazuldeficitului genetic , trebuieeliminatafenilalanina din alimentatie. Si
aspartanul care are alanina in structuralui/
- alcaptonuria- determinata de deficitul de homogentizat-oxidaza enzima care intervine in
metabolizareaaciduluihomogentizic ->este format si din fenil-alaninasi din tirozina
- urina cu miros de artar deficit de alfa-ceto-acid dehidrogenaza

DECARBOXILAREA IN POZITIA ALFA


- triptofan ->serotonina
- ac glutamic -> GABA
- Histidina ->histimina
decarboxilare cu coenzime derivate din vitamina B6

DEZAMINARE
- metabolsimulamoniacului->ciclulureogenetic
- in afara de actiuneaglutamat-dehidrogenazei, maiintervinsiaminoacidoxidazele(Stereospecifice )

SINTEZA CREATINEI :
-glicinasiarginina sursa
-formarea, clearence-ul( din LP)

METABOLISMUL HEMULUI
- biosintezahemului : se desfasoara in sistemulhematoformator (in maduva, ficat , splina)
a) prima etapa se formeazaacidul delta amino-levulinicpornind de la glicinasisuccinil CoA ;
enzimaeste delta amino-levulinatsintaza;
inductoriaienzimei: concentratiascazuta de hem, fenobarbital, sulfamide, estrogeni;
Represoriaienzimei : contrentratiacrescuta de hem , glucoza .(IMG 1)
In deficiteenzimaticeaparporfiliile cu fotosensibilitatecutanata.
CATABOLISMUL HEMULUI de la LP