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Gaceta Mdica de Mxico

Volumen Nmero Noviembre-Diciembre


Volume 139 Number 6 November-December 2003

Artculo:

Importancia clnica de los factores de


crecimiento parecidos a la insulina

Derechos reservados, Copyright 2003:


Academia Nacional de Medicina de Mxico, A.C.

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ARTCULOS DE REVISIN

Importancia clnica de los factores de crecimiento


parecidos a la insulina
Lidia I. Leal-Guadarrama,* Mnica del Carmen Ochoa-Rojas,* Jos D. Mndez*,**

Recepcin versin modificada: 30 de abril de 2002 aceptacin: 14 de agosto de 2002

Resumen Summary

Objetivo: Hacer una revisin sobre el papel fisiolgico de los Objective: To review the physiologic role of IGFs and impact
factores de crecimiento parecidos a la insulina (IGFs) y su in the clinical area.
impacto en el rea clnica. Materials: We carried out a search in MEDLINE and INDEX
Materiales: Se realiz una bsqueda de la literatura en la base MEDICUS from 1995 to 2000 and relevant articles were
de datos MEDLINE e INDEX MEDICUS de los aos 1995 al selected.
2000, se seleccionaron los artculos de mayor importancia. Results: IGFs are polypeptides involved in cellular development
Tambin se incluy material de aos anteriores por tratarse de and growth. Their structure is similar to proinsulin. The
informacin relevante. biological effects of IGFs are produced when they bind their
Resultados: Los IGFs son polipptidos cuya estructura es receptors. The majority of circulating IGFs are bound to
similar a la de la proinsulina y estn implicados en el specific proteins called IGFBPs that modulate the effects of
desarrollo y crecimiento celulares. Los efectos biolgicos de IGFs. Imbalance in IGF-IGFBP production is associated
los IGFs se producen cuando stos se unen a sus receptores. with several pathological conditions.
La mayor parte de los IGFs circulan en el plasma unidos a Conclusions: Several studies have demonstrated that
protenas especficas llamadas IGFBPs las cuales modulan administration of IGFs may be a promissory treatment for
los efectos de los IGFs. El desequilibrio en la produccin de certain diseases related not only to growth, but also to diabetes
IGFs y/o de sus protenas fijadoras est asociado a varias mellitus, hyperinsulinism and some cardiopathies.
condiciones patolgicas.
Conclusiones: Diversos estudios han demostrado que la
administracin de IGFs podra ser un tratamiento promisorio
para algunas enfermedades relacionadas con el crecimiento,
y para aquellas como diabetes mellitus, hiperinsulinismo y
algunas cardiopatas.

Palabras clave: Factores de crecimiento parecidos a la Key words: Insulin-like growth factors, IGF binding proteins,
insulina, protenas fijadoras de IGFs, receptores de IGFs, IGF receptors, growth hormone, diabetes mellitus, Laron
hormona de crecimiento, diabetes mellitus, sndrome de Laron. syndrome.

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* Unidad de Investigacin Mdica en Enfermedades Metablicas,
**Divisin de Estudios de Posgrado e Investigacin, Facultad de Odontologa. UNAM
Correspondencia y solicitud de sobretiros: Dra. Lidia I. Leal-Guadarrama. 4 Piso Hospital de Especialidades, Centro Mdico Nacional "Siglo
XXI", IMSS. Tel. 56-27-69-00 ext. 1400

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Factores de crecimiento parecidos a la insulina

Introduccin Su estructura molecular contiene un dominio B y uno


A anlogos a los dominios de la proinsulina. Adems
Los factores de crecimiento parecidos a la insulina se poseen un dominio C que es ms pequeo que el dominio
conocieron y estudiaron en funcin de su habilidad para C de la proinsulina. El dominio C para IGF-I es de 12
estimular la sulfatacin de cartlago, actividad que tambin aminocidos, mientras que para IGF-II es de 8. Un
presenta la hormona de crecimiento (GH) conocida como dominio D adicional se extiende a partir del carboxilo
somatotropina. A principios de los aos 70 dichos factores terminal del dominio A.5,6
de sulfatacin fueron nombrados somatomedinas, indican- El gen codificador de IGF-I se localiza en el brazo largo
do que eran mediadores de los efectos de la somatotropina. del cromosoma 12 y est conformado por 6 exones
Las somatomedinas se incluyeron en la lista de los factores (regiones que se traducen en una secuencia de
de crecimiento junto con el factor de crecimiento plaquetario, aminocidos). El que codifica al IGF-II est localizado en
de fibroblasto y epidrmico. el brazo corto del cromosoma 11, cerca del gen de la
En los aos 70 se identificaron varias somatomedinas, preproinsulina.7
entre ellas la somatomedina A o SMA, la somatomedina
C o SMC, la somatomedina B y la MSA (Multiplication
Stimulating Activity) que es la nica que no se ha aislado Biosntesis
en la especie humana.1
Se observ que las somatomedinas ejercan un efecto El hgado es la principal fuente de IGFs pero sus mayores
similar a la insulina pues tambin tenan la capacidad de concentraciones se encuentran en la sangre. Ambos
inducir la incorporacin de la glucosa a las clulas. Sin IGFs tambin se forman en menores cantidades en el
embargo el efecto no se eliminaba al adicionar anticuerpos rin y otros tejidos.
contra la insulina por lo que el nombre de somatomedinas El IGF-I ha sido encontrado en varios fluidos biolgi-
cambi al de factores no supresibles con actividad similar cos de diferentes especies, por ejemplo, en la rata se ha
a la de la insulina. (nonsuppressible insulin-like activity o detectado IGF-I en suero, leche, fluido amnitico y bilis;
NSILA), su secuencia fue determinada en 1978 por tambin ha sido detectado en bilis de adulto humano. En
Rinderknecht y Humbel.2,3 algunos experimentos se ha encontrado que la concentra-
Se observ que haba un 48% de homologa con la cin de IGF-I en la bilis es ms alta en las ratas neonatas
molcula de la proinsulina humana. As que su nombre que en las adultas. Se cree que el IGF-I en la bilis debe
cambi nuevamente y en la actualidad se les conoce como tener un papel importante en el crecimiento del tracto
factores de crecimiento parecidos a la insulina (insulin-like gastrointestinal. Sin embargo, la presencia o la ausencia
growth factors, IGFs). Debido al cambio de nomenclatura, de IGFs y de IGFBPs en la bilis an no ha sido claramente
la antes conocida como somatomedina A ahora se llama definida.8
IGF-II y la somatomedina C se conoce como IGF-I. La biosntesis de los IGFs depende fundamentalmente
La pregunta que surgi fue si los IGFs se unan al de los niveles de GH, de insulina y de prolactina, tambin
receptor de la insulina dado que su estructura era muy una adecuada nutricin estimula su produccin. En cambio
similar a la de la proinsulina. Se encontr que aunque el los estrgenos y el cortisol antagonizan su formacin.
receptor de la insulina una levemente a los IGFs, stos
cuentan con receptores especiales.4
El advenimiento de la biologa molecular ha permitido Acciones fisiolgicas
clonar los IGFs y sus receptores con lo cual se han
aclarado ciertos mecanismos de accin; sin embargo, Los IGFs son factores de crecimiento que ejercen sus
an quedan muchas preguntas por contestar. efectos biolgicos en varios tipos de clulas, actan por
En esta revisin se describen algunos aspectos del mecanismos autocrinos, paracrinos y endocrinos.9
papel que desempean los IGFs, el mecanismo de
accin, las patologas que se desencadenan por el des- Entre las actividades generales de los IGFs estn:
equilibrio en sus niveles fisiolgicos, as como de su
manejo teraputico. 1. Ser agentes mitgenos (que promueven la mitosis o
divisin celular), por tanto favorecen la diferenciacin

Estructura molecular
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2.
y replicacin celular.10,11
Activacin de la incorporacin de timidina a DNA lo
cual favorece la sntesis del mismo.
Los IGFs son polipptidos con peso molecular aproximado 3. Incorporacin de prolina en la colgena y sulfato en
de 7550 Da. El IGF-I est constitudo por 70 aminocidos y los proteoglicanos con lo cual se estimula el creci-
el IGF-II por 67 aminocidos.2,3 miento del cartlago.12

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Leal-Guadarrama L. I. y cols.

4. Accin de tipo insulnica sobre el metabolismo Se calcula que el receptor de IGF-I tiene un peso
glucdico, lipdico y protenico de tejido conjuntivo, molecular de 300 KDa.16 Dicho receptor se parece al
adiposo y fibroso.1 En el msculo estimulan el trans- receptor de la insulina en que ambos estn estructurados
porte de aminocidos y la incorporacin de glucosa en dos cadenas alfa y dos cadenas beta; adems ambos
en el glucgeno.12 contienen dominios ricos en cistena en la subunidad alfa
5. Estimulacin de la sntesis protenica y hormonal. y dominios tirosina cinasa homlogos en las subunidades
beta. La subunidad alfa tiene 706 aminocidos y la
subunidad beta tiene 626 aminocidos. El receptor madu-
Actividad especfica del IGF-I ro est compuesto por dos subunidades alfa extracelulares
y 2 subunidades beta transmembranales. Ambas
El IGF-I tiene una gran variedad de actividades metab- subunidades se unen por puentes disulfuro para formar un
licas en clulas y tejidos donde exista el receptor para el holoreceptor (alfa-beta)2.6
IGF-I.13 Las acciones biolgicas que se presentan a La especificidad de unin la confiere la regin rica en
continacin son especficas del IGF-I: cistena del dominio extracelular alfa, mientras que la
actividad de tirosina cinasa reside en el dominio
1. Participa en la regulacin del desarrollo perinatal. La citoplasmtico beta . El receptor tipo 1 une a IGF-I e IGF-
sntesis del IGF-I se ha observado en varias espe- II con afinidad similar y a la insulina la une dbilmente
cies en el estado embrionario.8,10 cuando sta se encuentra en altas concentraciones.16 El
2. Tiene una funcin importante en el control de la receptor tipo I presenta una afinidad de unin en el
secrecin de la hormona del crecimiento al inhibir su siguiente orden: IGF-I>IGF-II>Insulina.9
liberacin. Cuando baja la concentracin de IGF-I se La activacin del receptor IGF-I ocurre despus de la
estimula la secrecin de la GH.7 unin con el ligando e involucra la autofosforilacin de la
3. Protege a muchas clulas de la apoptosis. Como subunidad beta del receptor. La fosforilacin ocurre ini-
resultado es posible que clulas cancerosas produc- cialmente en los residuos de tirosina 1131, 1135 y 1136,
toras de IGF-I sean resistentes a la apoptosis indu- tambin se puede dar en residuos de serina y treonina. La
cida por quimioterapia. Se ha demostrado que la autofosforilacin de la subunidad beta produce la activi-
formacin de aductos de DNA formados por los dad tirosina cinasa. Varias protenas ms son fosforiladas
agentes anticancergenos doxorrubicina y paclitaxel despus de la estimulacin con IGF-I.6
disminuyen al administrar IGF-I. Este fenmeno La autofosforilacin produce la iniciacin de por lo
puede deberse a la inhibicin de la apoptosis o a una menos dos cascadas de sealizacin. La primera es la
proliferacin celular inducida por el IGF-I.14 activacin de la cinasa PI-3 y la formacin de
4. Tiene un papel especfico en el funcionamiento cardiaco fosfatidilinositol-3 fosfato (PIP3) que puede servir como
pues promueve el crecimiento del msculo cardiaco, marcador de crecimiento celular. La segunda va involucra
aumenta la contractilidad y el volumen cardiaco.15 a las protenas cinasas activadoras de la mitosis (MAPK
5. Aumenta el consumo de sodio y favorece el trans- por sus siglas en ingls).
porte de sodio en los tbulos renales.13

Receptor tipo 2
Receptores de los IGFs
El receptor del IGF-II o receptor tipo 2 es el mismo que el
Receptor tipo 1 receptor de manosa 6-fosfato y su peso molecular es de
250 KDa.16 Este receptor es una protena transmembranal
Los efectos biolgicos de los IGFs dependen de la unin de una sola cadena. El sitio de unin para los IGFs es
a glicoprotenas de membrana que funcionan como sus diferente que aquel en el que se une la manosa-6 fosfato.
receptores. No contiene dominios tirosina cinasa como el receptor
Hay dos receptores que reconocen especficamente tipo 1; probablemente se encuentra unido a una protena
a los IGFs. Estos receptores estn presentes en todos G.4 El receptor tipo 2 une a IGF-II mejor que a IGF-I y no
los tipos de clulas. El receptor del IGF-I o receptor tipo une a la insulina. Las diferencias en cuanto a la unin de
1 est localizado principalmente en fibroblastos, edigraphic.com
condrocitos, osteoblastos y clulas renales.9 En el rin
sustratos radica principalmente en las diferencias de las
subunidades alfa.6
normal, los receptores de IGF-I estn localizados en el Tanto el IGF-I como el IGF-II se unen al receptor de la
glomrulo y en algunos segmentos del tbulo distal y insulina, pero solamente con el 1% de la afinidad que
proximal as como en los ductos colectores.13 presenta la insulina.9,16

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Factores de crecimiento parecidos a la insulina

Regulacin de receptores La mayor parte del IGF srico (75%) circula como un
complejo ternario de 150 KDa conformado por IGFBP-3,
El receptor tipo 1 es regulado a la baja por las concentra- una subunidad cido-lbil (ALS) y el IGF-I o IGF-II. ALS es
ciones de IGFs e insulina, es decir el aumento de IGFs o una glicoprotena de 88 KDa que contiene varios dominios
de insulina produce una disminucin en el nmero de ricos en leucina que se sabe facilitan las interacciones
receptores y viceversa. protena-protena.4 El complejo ternario funciona como
Sin embargo, el receptor tipo 2 no es regulado de la una reserva de IGF circulante, mientras los IGFs se
misma manera. Un aumento en la concentracin de encuentren asociados al complejo ternario, el factor no
insulina incrementa la afinidad del receptor tipo 2 por el podr abandonar el compartimento vascular.6,20
IGF-II, pero el nmero de receptores no se altera.16 El otro 25% restante de IGFs se unen a las otras cinco
IGFBPs formando complejos binarios de 50 KDa.10 As
como el complejo ternario con IGFBP-3 y ALS funciona
Protenas fijadoras de IGFs (IGFBPs) como una reserva, se ha observado que la unin de IGFs
a la IGFBP-1 sirve para que haya una liberacin rpida de
Los niveles de IGF-I en el suero son de 40 nmol/L, pero menos IGFs cuando sea requerido.20
de 1% del IGF-I en el suero est presente en forma libre. Ms Las IGFBPs se originan en el hgado al igual que los
de 99% est unido a protenas fijadoras de IGFs especficas13 IGFs 5 y han sido encontradas en varios fluidos biolgicos
conocidas en ingls como insulin-like growth factors binding como sangre, leche, lquido amnitico y cerebrovascular.8
proteins (IGFBPs). Los IGFs pueden estar presentes en el Las clulas del tejido conectivo sintetizan cuatro de las
suero humano en altas concentraciones (arriba de 1 g/mL) IGFBPs (IGFBP-2 a 5).21 Se ha demostrado que la sntesis
sin causar hipoglucemia debido a la unin con las protenas de IGFBP-3 por parte de los fibroblastos humanos es
vectoras. En otras palabras, los IGFs estn presentes en el regulada por cambios en el cAMP intracelular, mientras
suero en exceso por lo que ste probablemente sirve como que la concentracin de IGFs regulan la produccin de
reserva de IGFs en el organismo.5 IGFBP-4 y 5 en las mismas clulas mediante mecanismos
Las IGFBPs modulan la interaccin de IGFs con sus post-transcripcionales.22 Por otra parte se ha visto que la
receptores y por tanto controlan indirectamente su accin IGFBP-3 es la nica que tambin se produce en las clulas
biolgica.4 Es decir, cuando los IGFs se encuentran de Kuppfer no parenquimatosas.23
unidos a alguna de las IGFBPs no interaccionan con los La presencia de IGFBPs en el sistema reproductor
receptores. Por otro lado, la unin de IGF-I con IGFBPs femenino ha sido establecida en las clulas de la
aumenta la vida media en la circulacin de 10-30 minutos granulosa, en el lquido folicular y en el endometrio, y se
a 12 horas y reduce la biodisponibilidad a los sitios de ha postulado que estn involucradas en la regulacin de
unin del receptor presente en los tejidos.13,17 la maduracin celular, en la proliferacin del endometrio
Existen 6 tipos diferentes de IGFBPs: IGFBP-1, IGFBP- y en el crecimiento de la placenta. Tambin se han
2, IGFBP-3, IGFBP-4, IGFBP-5 e IGFBP-6 cuyos pesos encontrado IGFBPs en el plasma seminal; sin embargo,
moleculares van de 22.8 a 31.3 KDa. De las 6 diferentes su origen no ha sido totalmente dilucidado puesto que no
IGFBPs que se han identificado, solamente 4 han sido se sabe si las IGFBPs son producidas por la prstata, las
detectadas en la sangre humana: IGFBP-1, 2, 3 y 4.18 vesculas seminales, los tbulos seminferos, las clulas
Las protenas ligadoras tipo 1,3,4 y 5 unen a IGF-I e de Leydig, las clulas de Sertoli o las clulas germinales.24
IGF-II con igual afinidad, mientras que IGFBP-2 y 6 tienen La sntesis de IGFBP-3 depende de la GH y del IGF-I. En
mayor afinidad por IGF-II que por IGF-I. Dicha interaccin cambio, las concentraciones de IGFBP-1 e IGFBP-2 tienen
IGF-IGFBP est regulada por una gran variedad de una relacin inversa con la de GH.25 Adems, los niveles de
modificaciones post-traduccionales, incluyendo IGFBP-1 cambian rpidamente en respuesta a modificacio-
fosforilacin, glucosilacin y protelisis.6 nes en los niveles de insulina, aumentan en insulinopenia;
Las regiones ms conservadas en las molculas de mientras que los niveles de IGFBP-3 no se alteran.20 Algunas
IGFBPs son la regin hidrofbica rica en cistena, la serina proteasas tambin regulan los niveles de IGFBPs.21
regin amino terminal, la regin carboxi terminal y la Altos niveles de proteasa de IGFBP-3 se han obser-
alineacin de 18 cistenas en dichas regiones. Se ha vado en el suero de mujeres con embarazos normales,
observado que en las protenas fijadoras, la fenilalanina con embarazos mltiples y en el suero de adultos con
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es un aminocido muy importante para la asociacin con
los IGFs al igual que los residuos adyacentes de leucina.19
diabetes mellitus no insulino-dependiente. Se cree que
las proteasas de IGFBP-3 incrementan la biodisponibilidad
La fosforilacin de IGFBP-1,2 y 3 en los residuos de de IGF de una manera lenta.20 Se ha observado que la
serina afianza la afinidad hacia IGFs. La cadena beta de terapia de insulina a nios diabticos insulino-depen-
la molcula de IGF-I parece jugar tambin un papel muy dientes disminuye la actividad de la proteasa de IGFBP-
importante en la unin a los IGFBPs.6 3. El efecto de la insulina sobre dicha proteasa puede

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Leal-Guadarrama L. I. y cols.

deberse a que la insulina disminuye su actividad o Se ha observado que los valores varan con la edad y
incrementa la produccin de IGFBP-3 o ambas.26 condicin fisiolgica; por ejemplo, la actividad biolgica
An existe controversia en cuanto al tipo de modula- disminuye al final del embarazo, est ms baja en el
cin que puedan ejercer las IGFBPs sobre los IGFs neonato que en su madre e incluso es inferior en neonatos
puesto que pueden tanto inhibir como potenciar sus prematuros. Puede aumentar hasta el 4 o 5 da de vida,
efectos. A continuacin se describirn ambos tipos de y despes disminuir nuevamente. Se eleva a partir del
acciones de las IGFBPs. segundo ao de vida, alcanza los valores mximos hacia
la pubertad y decrece en adultos mayores.1

Accin estimuladora
Niveles fetales
Anteriormente se pensaba que si los IGFs estn unidos a
las IGFBPs no puede haber interaccin con los receptores. Los cambios en el sistema de IGFs que ocurren en la
Esto hace pensar que las IGFBPs :rop odarobale
tienen FDP
una accin sustradode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c
circulacin materna y fetal durante el embarazo sugieren
inhibitoria; sin embargo se ha visto que casi todas las formas cihpargidemedodabor
un papel funcional de este sistema en los cambios en el
de IGFBPs tienen laVC ed AS, general
propiedad cidemihparG
de adherirse a las tejido materno y en el crecimiento y desarrollo fetal.10
superficies celulares. La asociacin de IGFBPs con prote- El nivel de mRNA para IGF-I es ms bajo en el hgado
arap (ECM) da
nas de la superficie celular o matriz extracelular del feto que en el del adulto. En el feto los niveles ms
como resultado un aumento en la concentracin local de altos de IGF-I se observan durante los das cercanos al
IGFs enacidmoiB
la vecindadarutaretiL :cihpargideM
del receptor. La asociacin con la nacimiento. El IGF-I juega un papel importante en el
sustradode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c
superficie celular o con la ECM baja la afinidad de las crecimiento postnatal.
IGFBPs por los IGFs y ocurre la protelisis del complejo El IGF-II predomina en las cavidades extraembrio-
IGFBP-IGF. Esto hace que se libere IGF y se una a su narias en el feto humano en desarrollo.
receptor, estimulando las actividades mitognicas y La presencia de IGFBPs y de formas de IGFBP-3 de
metablicas. Por ejemplo, la IGFBP-5 se adhiere fuerte- bajo peso molecular en las cavidades extraembrionarias
mente a la matriz extracelular del fibroblasto. y cuando se humanas derivan de la relacin de la madre con el feto.10
une a dicho ECM, se potencia el efecto de IGF-I.4 En cuanto a las IGFBPS, se ha encontrado que la
IGFBP-1 y 2 son especialmente abundantes en el feto y
decrecen despus del nacimiento.
Accin inhibitoria

Varios experimentos muestran que las IGFBPs inhiben Adolescencia


de cierta manera la accin de los IGFs. Por ejemplo,
cuando se adiciona IGFBP-1, 2, 3 y 4 en exceso, la La expresin de IGF-I es muy abundante en el sistema
actividad de IGF-I disminuye respecto a la estimulacin nervioso especialmente durante el desarrollo temprano, y
de la sntesis de DNA. Adems la IGFBP-1 inhibe el se ha observado que los niveles de IGF-I aumentan
transporte de glucosa lo cual previene la habilidad del dramticamente durante la pubertad lo cual sugiere que
IGF-I de inducir hipoglucemia. esta hormona tiene un papel importante en el desarrollo
Otras observaciones sugieren que la fosforilacin de durante esa etapa.27
IGFBP-1 en sus residuos de serina 101,119 y 169 produce Por otro lado, los niveles de IGF-II no sufren variacin al
una respuesta inhibitoria. La IGFBP-2 parece inhibir particu- llegar a la adolescencia. Se ha sugerido que los niveles de
larmente las acciones de IGF-II, sin embargo en ciertos tipos IGF-I estn modulados por la GH, mientras que la produc-
celulares parece ser un modesto estimulador del IGF-I. La cin de IGF-II no depende de ella. Esto puede explicar que
IGFBP-4 no parece unirse a las superficies celulares por lo los niveles de IGF-I aumenten en gran medida en la
que su principal accin parece ser inhibitoria; tal vez proteja pubertad, mientras los niveles de IGF-II permanecen casi
a las clulas de la sobreestimulacin por IGFs. La IGFBP-5 inalterados.28 Los niveles de ALS (la subunidad cido-dbil
tambin tiene una funcin principalmente inhibitoria.4 que forma un complejo ternario con la IGFBP-3 y las IGFs)
tambin aumentan en la pubertad.23

Cambios en los niveles del sistema IGF-IGFBP


edigraphic.com El nivel de IGFPB-1 disminuye con el desarrollo
pubertal, mientras que las concentraciones de IGFBP-2
durante el desarrollo no se alteran durante el mismo periodo.7,23
El nivel de IGFBP-3 aumenta con la edad en los nios
Las concentraciones plasmticas de los IGFs pueden de ambos sexos, pero la elevacin es an ms pronun-
medirse mediante radiocompeticin o radioinmunologa. ciada en las nias. La concentracin de IGFBP-3 alcanza

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Factores de crecimiento parecidos a la insulina

los valores ms altos en la pubertad.7,23 Los cambios en Sndrome de Laron


los niveles de IGFBP-4, 5 y 6 durante la pubertad an no
se conocen. En el sndrome de Laron se presenta baja estatura al
nacimiento y marcado retraso del crecimiento. Los pa-
cientes que sufren este sndrome carecen de receptores
Estados patolgicos y su teraputica para GH y esto provoca que no puedan producir suficien-
te IGF-I; sus niveles plasmticos de hormona de creci-
Deficiencia de hormona de crecimiento (GH) miento son elevados y los de IGF-I son insignificantes.7
Estudios realizados en pacientes con sndrome de
La deficiencia de GH o de su receptor causa un severo Laron han revelado que al administrar IGF-I se estimula el
retardo del crecimiento.29 Sin embargo, se ha visto que la crecimiento (8 cm en el primer ao y 4-5 cm en los
GH tiene poca influencia en la estatura, pues los neonatos siguientes). Sin embargo, una sobredosis produce efectos
con deficiencia de dicha hormona presentan longitud adversos como hipoglucemia, edema, hiperandrogenismo,
normal al nacimiento.7 e hinchazn de tejido suave, as como un desproporciona-
Las concentraciones reducidas de GH y de IGF-I se do crecimiento del hgado, rin y timo.35
asocian con una masa y una fuerza muscular disminuidas Se ha sugerido que la administracin de IGF-I podra
y tambin con una sntesis de protenas ms lenta. Se ha ser un tratamiento til para la estatura corta, particular-
planteado la hiptesis de que la GH y el IGF-I tienen un mente en el sndrome de Laron y tal vez hasta en
efecto anablico en los adultos porque estimulan la sntesis pigmeos africanos para quienes no hay ningn trata-
de protenas musculares y por tanto pueden contrarrestar miento hasta el momento.7
la prdida muscular bajo ciertas condiciones como una
intervencin quirrgica, una falla renal, una distrofia muscular,
administracin de glucocorticoides y la infeccin de HIV.30 Pigmeos
La biosntesis de IGFs depende de la presencia de GH,
por tanto la deficiencia de esta hormona conduce a bajos Los pigmeos tienen una estatura que no excede de los
niveles de IGF-I, IGF-II e IGFBP-3; mientras que la admi- 145 cm. Tienen concentraciones normales de GH e IGF-
nistracin de GH lleva a la elevacin de IGF-I e IGFBP-3,23 II, y niveles bajos de IGF-I. La inhabilidad congnita de
pero no de IGF-II.31 As, bajos niveles de IGF-I e IGF-II, los nios pigmeos para producir IGF-I evita el crecimien-
aunados a concentraciones disminudas de IGFBP-3 pue- to repentino caracterstico al llegar a la adolescencia;
den ayudar a la deteccin de deficiencia de GH.7,32 esto sugiere que el IGF-I es esencial para alcancar el pico
Se ha sugerido que la IGFBP-3 sera un buen de crecimiento normal.5
parmetro para discriminar entre nios con deficiencia Los pigmeos no responden a la administracin de GH
de GH y nios de baja estatura con niveles normales de exgena. Presumiblemente la administracin de IGF-I
GH. Sin embargo, an hay cierta controversia al respecto podra favorecer el crecimiento en nios pigmeos, pero
puesto que se ha observado algunos casos en los que esta terapia an no se ha reportado.5
se asocian cantidades excesivas de IGFBP-3 con pobre
crecimiento a pesar de que los niveles de IGF-I sean
normales o altos.23 Desarrollos neoplsicos
El crecimiento no slo depende de la GH, la presencia
de IGFs tambin influye. Ciertos experimentos realizados Los IGFs son importantes reguladores del crecimiento de
en ratas incapaces de producir IGF-I muestran que stas clulas normales y por extrapolacin deben estar involucra-
nacen con un 35% de retardo de crecimiento y presentan dos en el crecimiento maligno de ciertas clulas.6
atraso para alcanzar la pubertad. Al inyectarles GH no se Se ha observado que en algunas neoplasias como
observa crecimiento debido a que carecen de IGF-I.29 carcinoma de ovario, tumores del sistema nervioso central
El siguiente experimento revela el papel fundamental que y cncer de tiroides las clulas expresan IGF-I. Adems en
desempean los IGFs en el crecimiento. Se han otros casos como el insulinoma, el tumor pancretico, el
realizado estudios en ratas a las cuales se les ha extirpa- carcinoma hepatocelular, el tumor fibroso maligno, el tumor
do la hipfisis y tambin en ratas en las que se ha extrapancretico, tumor de Wilms, el rabdomiosarcoma y el
inducido diabetes con estreptozotocina; en ambos casos
las ratas son deficientes de GH. Al administrar IGF-I a
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carcinoma adrenocortical hay sobreproduccin de IGF-II
que ocasiona hipoglucemia. Especficamente en pacientes
ambos grupos se estimula la ganancia de peso y se con hipoglucemia no asociada con tumores de los islotes se
produce crecimiento.33 Este experimento demuestra que ha observado un aumento de IGF-II de 20 veces y de IGF-
el IGF-I puede favorecer el crecimiento independiente- I 4 veces.36,37 Esto puede deberse a que el mRNA para IGF-
mente de la GH.34 I es expresado tanto en tejidos normales como en can-

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Leal-Guadarrama L. I. y cols.

cerosos, pero el mRNA para IGF-II solamente es expresa- GH. El incremento de la GH en circulacin estimula el
do en tejido canceroso.38 Los receptores de IGF-I y las aumento en la produccin de IGF-I en tejidos no hepti-
IGFBPs tambin alcanzan altos niveles en la mayora de los cos, como el rin. Se cree que esto puede contribuir a
cnceres.6 la enfermedad del rin diabtico, en la que se observa
El aumento desproporcionado del IGF-II en neopla- un crecimiento anormal del rgano.42
sias tambin puede ser explicado por el hecho de que el En el cuadro I se muestran varios cambios en los
IGF-II es un gen de impronta, conocidos en ingls como niveles del sistema de IGFs en pacientes diabticos y se
"imprinting genes". Estos genes son expresados nica- comparan con pacientes obesos no diabticos.6,43-46 Sin
mente a partir de un alelo, ya sea el materno o el paterno. embargo, an hay cierta controversia en cuanto a los niveles
En el desarrollo de ciertos tumores, el proceso de im- de IGFBP-1 observados en los pacientes diabticos tal vez
pronta se pierde y entonces ocurre la expresin biallica por diferencias en los mtodos de deteccin empleados por
del IGF-II lo cual lleva a la sobreexpresin de este factor cada investigador.47
de crecimiento. Este proceso an no ha sido completa- Se ha observado que los bajos niveles de IGF-I estn
mente dilucidado y contina en investigacin.39 relacionados con el deficiente control glucmico de la diabe-
En el caso del tumor fibroso maligno, despus de tes. An no se conoce el mecanismo por el cual la
removerlo regresan a la normalidad los niveles sricos hiperglucemia suprime los niveles de IGF-I.48 En otros estu-
de IGF-II y cesan los ataques de hipoglucemia.40 dios se ha detectado que los pacientes diabticos con
Se tiene la hiptesis de que al bajar los niveles de IGF- retinopata u otras complicaciones crnicas presentan nive-
I se reducira el riesgo de desarrollar cncer de mama en les ms altos de IGF-I que los que no tienen complicaciones
grupos de alto riesgo, frenar el avance del cncer en etapas crnicas.47,49
tempranas, disminuir el riesgo de recurrencia y aumentar la Bajo condiciones fisiolgicas normales, el IGF-I que est
probabilidad de sobrevivencia.41 Por tanto, la inhibicin de la en el suero es excluido de la ultrafiltracin glomerular gracias
accin de IGF-I puede ser til como adyuvante en la a su asociacin con complejos de protena de alto peso
quimioterapia citotxica de cncer; al respecto ya se han molecular. Pero cuando existe glomerulopata en diabetes se
hecho estudios en clulas de cncer de mama.14 produce una ultrafiltracin glomerular de los IGFs asociados
Actualmente estn bajo investigacin una nueva ge- a las IGFBPs. La ultrafiltracin glomerular de IGF-I es
neracin de agentes potencialmente teraputicos:40 causadaporlaprdidadeintegridaddelabarreradeultrafiltracin
glomerular, aumenta la absorcin de sodio en las clulas
Varios antagonistas del receptor para GH se han tubulares distales, contribuye a la retencin de sodio y a la
probado en modelos animales. Se ha observado que formacin de edema en la nefropata diabtica.13
el agente MZ-5-156 disminuye en 23% las concentra- Se ha demostrado que en sujetos con diabetes mellitus
ciones de IGF-I. El pegvisomant tambin reduce las insulino-dependiente, la administracin de bajas dosis sub-
concentraciones de IGF-I en un 75-80% en estudios cutneas de rhIGF-I (IGF-I recombinante humano) lleva a
realizados sobre ratones. El MZ-4-71 tiene la habili- una reduccin dosis-dependiente en los niveles de insulina
dad para disminuir la produccin de IGF-II por parte requeridos para alcanzar la euglucemia.32,50-52 Una inyec-
del tumor. El mecanismo an es desconocido, pero cin intravenosa de 100 mg/Kg de IGF-I causa
se sabe que tiene una accin directa a nivel celular. hipoglucemia53-55 y es equivalente a 0.15 unidades /kg de
Los antiestrgenos, el tamoxifen y el agente ICI insulina. Sin embargo, el IGF-I es mucho menos potente
182,780 aumentan la produccin de IGFBPs por que la insulina para reducir los niveles de cidos grasos
parte del tumor. Este incremento parece inhibir la libres. Igualmente, el IGF-I baja los niveles de colesterol,
proliferacin celular estimulada por el IGF-I; sin potasio y mejora la funcin renal. El IGF-II tambin produce
embargo hay que recordar que no todas las IGFPBs hipoglucemia, pero en menor grado que el IGF-I.5
presentan una accin inhibitoria. Otro factor que podra contribuir al desarrollo de
El anticuerpo que bloquea el receptor de IGF-I, el nefropata diabtica es la sobrexpresin de transporta-
IR3, inhibe las acciones estimuladoras del IGF-I y dores de glucosa tipo 2 y 5. A este respecto, se ha
algunas del IGF-II. Estos agentes pueden ser ms informado que la administracin de rhIGF-I tiende a
tiles en aquellos tumores que sobreexpresen el normalizar los niveles de los transportadores de glucosa
receptor de IGF-I GLUT-2, GLUT-556 y el sistema de IGFs.46
edigraphic.com
Diabetes mellitus Hiperinsulinismo

En la diabetes hay una disminucin de la produccin El hiperinsulinismo resulta de un defecto en el acopla-


heptica de IGF-I lo cual genera una hipersecrecin de miento glucosa-insulina en las clulas beta pancreticas.

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Factores de crecimiento parecidos a la insulina

Los elevados niveles de insulina inhiben la produccin de Por otro lado en los humanos el IGF-I incrementa la
molculas como cetonas, las cuales protegen al cerebro funcin cardiaca despus de un infarto al miocardio
durante un estrs de hipoglucemia, por tanto el estimulando la contractilidad cardiaca y promoviendo la
hiperinsulinismo puede llevar a un dao permanente del reconstruccin del tejido.15
cerebro.57 Finalmente, se ha reportado que la administracin de
Los IGFs disminuyen la secrecin de insulina in vitro IGF-I tiene efectos positivos en la reparacin de heridas
e in vivo.58 Se ha demostrado que el IGF-I humano y recuperacin de la funcin renal.4
recombinante (rhIGH-I) inhibe la sobresecrecin de
insulina en nios con hiperinsulinismo, de ah se postula
que el tratamiento con rhIGF-I puede beneficiar a nios Malnutricin y obesidad
con hiperinsulinismo (HI) y con hipoglucemia.57,59
La elevacin de glucosa srica durante la terapia con Un resultado caracterstico de la malnutricin es la eleva-
rhIGF-I en adultos normales es una evidencia indirecta de cin de la GH srica lo cual sugiere que en dicha
la supresin de insulina por el rhIGF-I y/o del incremento de condicin existe resistencia a la accin de esta hormona.
la sensibilidad a la insulina. La infusin de rhIGF-I a nios Una dieta deficiente en protenas tambin causa un
con insensibilidad del receptor de la GH tambin produce un rpido decremento en la concentracin de IGF-I, lo cual
incremento de los niveles de glucosa en suero.57 implica que los cambios en la concentracin srica de
El mecanismo por el cual el IGF-I inhibe la secrecin de IGF-I reflejan cambios en el metabolismo de protenas.
insulina an no es claro. Se ha sugerido que en las clulas Un decremento en los niveles sricos de IGF-I en la
beta, el rhIGF-I se une a su receptor e inhibe la secrecin de dieta por falta de energa o de protenas, se relaciona con
insulina estimulada por glucosa. Sin embargo, tambin se niveles reducidos de mRNA para IGF-I en el hgado,
cree que la unin del IGF-I a su receptor aumenta el sugiriendo que la regulacin nutricional de la expresin del
consumo de glucosa por la clula a travs de una sobre gen para IGF-I se lleva a cabo a nivel pretraduccional.9
expresin gentica de los transportadores de glucosa de la La insulina potencia el efecto estimulatorio de la GH
superficie celular, por tanto es posible que el rhIGF-I inhiba y de los aminocidos en la produccin heptica de IGF-
indirectamente la secrecin de insulina disminuyendo las I. No se sabe an si el control por parte de los aminocidos
concentraciones de glucosa en el medio.57 y de la insulina sobre la sntesis de IGF-I se ejerce en el
mismo punto. Se cree que la insulina acta a nivel
transcripcional, mientras que los aminocidos actan a
Otras condiciones nivel postranscripcional.
La insulina tambin puede regular la concentracin
La concentracin sistmica de IGFs es requerida para el srica de IGF-I a travs de cambios en la unin de GH en
crecimiento normal y para el desarrollo, pero el IGF el hgado lo cual puede daar la produccin de IGF-I
sintetizado localmente es importante tanto en heptico.
embriognesis como en la regulacin del crecimiento. La Los bajos niveles sricos de IGF-I en individuos
deficiencia de IGFs est relacionada con desrdenes malnutridos pueden ser normalizados por una adecuada
como osteoporosis,60 osteoartritis, ateroesclerosis, rehabilitacin nutricia. Una dieta rica en aminocidos
nefropata y retinopata diabtica. Los IGFs se involucran esenciales aumenta la concentracin de IGF-I en suero
en la respuesta al dao en tales desrdenes, despus del ms que una dieta rica en aminocidos no esenciales.
cual generalmente hay un aumento en la sntesis de IGFs El hecho de que la concentracin de IGF-I en suero se
en varios tipos de clulas del tejido conectivo.21 altere en respuesta a cambios en la dieta sugiere que la
Las IGFBPs (3, 4 y 5) que son sintetizadas por las concentracin de IGF-I puede servir como ndice del
clulas del tejido conectivo pueden regular la distribucin estado nutricional.
pericelular de IGFs y la cantidad que est disponible para Las personas obesas tienen una depuracin
unirse a los receptores de la superficie celular. Mediante plasmtica acelerada de GH, lo cual lleva a una reduc-
un adecuado mecanismo de regulacin, estas clulas cin en las concentraciones plasmticas de dicha hor-
deben modular el efecto del IGF-I en la mediacin del mona.9 La obesidad tambin se asocia con niveles eleva-
crecimiento de las clulas del tejido conectivo durante el dos de IGFs.7 El crecimiento normal de nios obesos se
edigraphic.com
crecimiento normal, el desarrollo en la niez y en procesos
fisiopatolgicos como la osteopenia y la ateroesclerosis.21
relaciona con niveles normales de IGF-1 y con niveles
aumentados de IGFBP-3.61
En segundo lugar, se ha visto que en animales con Los niveles de IGF-II e IGFBP-3 son mayores en
hipotiroidismo los valores sricos de IGF-I disminuyen lo nios obesos, mientras que los niveles de IGFBP-1 e
cual sugiere que hay una relacin entre el decremento IGFBP-2 son ms bajos. Se cree que las bajas concen-
del IGF-1 en circulacin y la hormona T3.9 traciones de IGFBP-2 se deben a los altos valores de

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Leal-Guadarrama L. I. y cols.

insulina, puesto que la insulina regula negativamente al Ya que los IGFBPs son responsables del transporte
IGFBP-2. El aumento en los niveles de IGFBP-3 puede de IGF-I en circulacin, los cambios inducidos por los
deberse a un efecto directo de la insulina y/o a la nutrientes en las concentraciones de IGFBPs pueden
regulacin positiva de los IGFs hacia la IGFBP-3.62 En el alterar la depuracin de IGF-I circulante. La depuracin
cuadro I se comparan los niveles del sistema de IGFs de plasmtica de IGF-I es acelerada en situaciones carac-
pacientes obesos no diabticos con los niveles de pa- terizadas por una disminucin o una ausencia de IGFBP-
cientes diabticos. 3 en suero.
Si se compara a los pacientes con un peso normal con
aquellos que presentan sobrepeso, se observa que los
pacientes obesos parecen ms resistentes a la restric- Conclusiones y perspectivas
cin de caloras que lleva al decremento de las concen-
traciones sricas de IGF-I. Los pacientes obesos por Originalmente se consideraba que la funcin de los IGFs
tanto, son menos dependientes del consumo de energa circulantes consista en mediar los efectos de la GH; con el
para mantener las concentraciones sricas normales de descubrimiento de que la GH tambin acta directamente,
IGF-I, siempre que el consumo de protenas sea el la funcin de los IGFs ha entrado en discusin. Reciente-
adecuado. Esto es debido a que las personas obesas mente, una nueva hiptesis indica que los IGFs circulantes
son capaces, durante una restriccin energtica, de actan para restringir el sistema somatotrpico; ms estu-
utilizar sus reservas de grasa como fuente de energa dios son requeridos para comprobar esta hiptesis.63
para la sntesis normal de protenas y as mantener las El desequilibrio en los niveles de los IGFs no slo ha
concentraciones normales de IGF-I en suero.9 sido relacionado con las patologas del crecimiento sino
tambin con el desarrollo de complicaciones en otras
enfermedades como la diabetes mellitus, osteoporosis,
IGFBPs osteoartritis y algunas neoplasias.
A pesar de que an existen algunas incgnitas, es claro
Las concentraciones sricas de IGFBP-3 en humanos que los IGFs juegan un papel muy importante en la fisiologa
son relativamente constantes a lo largo del da, y esto es celular, por lo que se estn realizando un gran nmero de
importante para la estabilidad en la concentracin de IGF- estudios relacionados con su utilidad clnica. En la actuali-
I en suero. En contraste, la concentracin de IGFBP-1 en dad los IGFs representan una nueva alternativa para el
suero es suprimida rpidamente por el consumo de tratamiento de enfermedades como el hiperinsulinismo, el
nutrientes, esta inhibicin es causada principalmente por sndrome de Laron y algunas cardiopatas.
un incremento en las concentraciones de insulina y de Por otra parte, es bien conocido el hecho de que en la
glucosa. La insulina debe estimular selectivamente el liberacin de insulina estn involucradas varias molcu-
transporte de IGFBP-1 hacia el espacio extravascular.9 las como la glucosa,64 la L-arginina 65 y las poliaminas.66,67
Las modificaciones en la dieta cambian la abundancia Nosotros hemos observado que la L-arginina causa un
de los IGFBPs del suero en humanos y en animales. Una aumento en la concentracin de putrescina en el pncreas
restriccin en la dieta disminuye la concentracin srica de ratas diabticas y hemos propuesto que las poliaminas
de IGFBP-3 y al mismo tiempo incrementa las concentra- pueden ser utilizadas en los procesos de recuperacin
ciones sricas de IGFBP-1 e IGFBP-2. de la funcin pancretica.68

Cuadro I. Niveles plasmticos del sistema IGF


en pacientes diabticos y obesos no diabticos

IGF-I libre IGF-II libre IGFBP1 IGFBP 2 IGFBP 3

Obesidad

Diabetes tipo 1
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N
Diabetes tipo 2 N
niveles bajos, niveles altos, N - niveles normales

Gac Md Mx Vol. 138 No. 6, 2003 MG 597


Factores de crecimiento parecidos a la insulina

Tambin se han reportado propiedades antiatero- 24. Rosenfeld R, Pham H, Oh Y, Lamson G, C Giudice L. Identification of insulin-
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gnicas de la L-arginina,69 as como su efecto en la BP in human seminal plasma. J Clin Endocrinol Metab 1990;70(2):551-553.
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estas sustancias, particularmente de la L-arginina sobre growth factor binding protein-3 proteolysis in children with insulin-dependent
el metabolismo de los IGFs. Por esta razn actualmente diabetes mellitus: a possible role for insulin in the regulation of IGFBP-3 protease
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en nuestro laboratorio se realizan estudios sobre el 27. Huang YS, Rousseau K, Le Belle N, Vidal B, Burzawa-Gerard E, Marchelidon
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