Farmacologa clnica de las resinas
de intercambio inico
J. C. Laguna Egea
Unidad de Farmacologa y Farmacognosia. Departamento de Farmacologa y Qumica Teraputica.
Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona.
Resumen
Las resinas de intercambio inico se utilizan desde ha-
ce varias dcadas para el tratamiento de las hiperco-
lesterolemias. Encontramos dentro de este grupo cua-
tro frmacos o principios activos aprobados para su
utilizacin en Espaa: colestiramina, colestipol, filicol
y detaxtrano. Actan en el lumen intestinal por un
mecanismo de intercambio inico a travs del cual se-
cuestran las formas aninicas, con carga neta negati-
va, de los cidos biliares. Ello facilita la eliminacin de
los mismos por va fecal al interrumpir el ciclo ente-
roheptico de los cidos biliares. Como consecuen-
cia, se incrementa la captacin heptica de las lipo-
protenas de baja densidad (LDL) y as disminuye el
colesterol-LDL plasmtico (hasta un 20%). Tambin
se incrementa la produccin heptica de triglicridos,
la cual conduce a aumentos variables de la concen-
tracin de triglicridos plasmticos, en particular en
las personas con hipertrigliceridemia previa. Las resi-
nas de intercambio inico, en concreto la colestirami-
na, reducen en monoterapia la mortalidad cardiovas-
cular en los pacientes con hipercolesterolemia. Su
principal inconveniente es que con cierta frecuencia
pueden producir intolerancia digestiva o estreimien-
to de carcter leve y reversible y que su toma debe se-
pararse de otros medicamentos. Hoy da las resinas
estn indicadas para el tratamiento de la hipercoles-
terolemia, especialmente en forma combinada con
las estatinas, incluyendo la hipercolesterolemia fami-
liar heterozigota, la hipercolesterolemia polignica y
las formas hipercolesterolmicas de la hiperlipemia
familiar combinada.
Introduccin
Desde hace ms de 40 aos las resinas de intercam-
bio inico se vienen utilizando en el tratamiento far-
macolgico de la hipercolesterolemia, en un principio
en monoterapia y, desde el advenimiento de fr-
macos hipocolesteremiantes ms potentes, como las
estatinas, en terapia combinada. Dado que en esta
monografa se dedican captulos especficos a los en-
sayos clnicos realizados con resinas, a su asociacin
Correspondencia: J. C. Laguna Egea.
Unidad de Farmacologa y Farmacognosia.
Departamento de Farmacologa y Qumica Teraputica.
Facultad de Farmacia.
Universidad de Barcelona.
Avda. Diagonal, 643.
08028 Barcelona.
Correo electrnico: jclagunae@ub.edu
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con otros frmacos y a la eficacia, seguridad e indica-
ciones de las mismas, la presente revisin har hin-
capi especficamente en la estructura qumica, el me-
canismo de accin, la farmacocintica y los efectos
adversos e interacciones de las resinas de intercambio
inico.
Resinas de intercambio inico: principios
activos comercializados y estructura qumica
En nuestro pas se encuentran comercializadas diver-
sas especialidades farmacuticas que contienen resi-
nas de intercambio inico como principio activo. En
concreto, encontramos dentro de este grupo cuatro
frmacos o principios activos aprobados para su utili-
zacin en Espaa: colestiramina, colestipol, filicol y
detaxtrano 1. Todos ellos son molculas polimricas de
elevado peso molecular y carga neta positiva. La co-
lestiramina es un copolmero de estireno-divinilbence-
no que contiene grupos amonio cuaternarios neutra-
lizados en forma de clorhidrato; el colestipol es un
polmero de dietilenotriamina y cloroepoxipropano
en el que las aminas terciarias se encuentran tambin
neutralizadas en forma de clorhidrato; el filicol es un
anlogo microporoso de la colestiramina y, finalmen-
te, el detaxtrano es un polisacrido inerte unido co-
valentemente a residuos de dietilamiloetilo en el que
la neutralizacin de la amina terciaria tambin se rea-
liza en forma de clorhidrato. Los tres primeros se dis-
pensan en forma de polvo hidroscpico, mientras que
el detaxtrano se dispensa en forma de cpsulas 1,2. Los
dos principios activos ms utilizados son la colestira-
mina y, en menor medida, el colestipol, por lo que,
salvo indicacin contraria, la informacin presentada
en esta revisin deriva, bsicamente, del conocimien-
to sobre estos dos frmacos. Existe otra molcula de
resina de intercambio inico, el colesevelam, que al
no estar aprobada su utilizacin en nuestro pas no
ser incluida en la presente revisin 3.
Mecanismos de accin
Las resinas de intercambio inico actan en el lumen
intestinal por un mecanismo de intercambio inico en
el que liberan los iones cloruro que neutralizan su car-
ga neta positiva, intercambindolos por las formas
aninicas, con carga neta negativa, de los cidos bi-
liares, con lo que facilitan la eliminacin de los mis-
mos por va fecal. La consecuencia directa de este
proceso es la interrupcin del ciclo enteroheptico de
los cidos biliares (fig. 1).
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duodeno, facilitando la digestin de las grasas y su ab-

Resinas de intercambio inico
sorcin en el yeyuno y el leum. Posteriormente son
LDL
reabsorbidos mayoritariamente por un sistema de
+ HMG-CoA transporte activo en el leum mediado por el trans-
+ HMG-
COL CoA Rd portador apical de cidos biliares dependiente de so-
Col-7- COL dio 5, reincorporndose al hgado por va portal, cerrn-
hidroxilasa
dose as el ciclo enteroheptico. Diariamente circulan
AB Resinas
AB por este sistema entre 18-50 g de cidos biliares, con
Bloqueo reabsorcin una prdida fecal inferior al 1%, que es reemplazada
AB por sntesis heptica de novo a partir de colesterol.
Esto es as debido a que el sistema de transporte acti-
Excrecin AB
Efecto neto: c-LDL vo presenta una alta eficacia, con elevados valores de
Otros efectos: TG velocidad de transporte y afinidad para la mayora
de cidos biliares 4.
Fig. 1. Mecanismo de accin de las resinas de intercambio ini- In vitro, las resinas de intercambio inico presentan
co. c-LDL: colesterol ligado a lipoprotenas de baja densidad; una elevada eficiencia de unin a los cidos biliares.
COL: colesterol; AB: cidos biliares; HMG-CoA Rd: 3-hidroxi-
3-metilglutaril-CoA reductasa; TG: triglicridos. Debido a la participacin en la unin con los cidos
biliares no slo de fuerzas electrostticas, sino tam-
bin de fuerzas hidrofbicas, la colestiramina presen-
ta una elevada constante de afinidad por los cidos
Los cidos biliares son esteroles anfipticos con ca- biliares dihidroxilados y, en menor medida, trihidroxi-
pacidad espontnea de formar estructuras micelares lados, que se ve incrementada por la derivatizacin
con otros lpidos, facilitando as la digestin de los con taurina. El colestipol al no presentar la compo-
mismos en el tubo digestivo. Igualmente, los cidos nente de interaccin hidrofbica no muestra valores
biliares actan como cofactores de lipasas pancreti- tan elevados para sus constantes de afinidad. Este he-
cas, facilitando la hidrlisis de los glicridos dietticos cho hace que, progresivamente, el perfil de cidos bi-
poliinsaturados. Los cidos biliares pueden ser dihi- liares de los pacientes tratados con estos frmacos
droxilados (cidos deoxiclico y quenodeoxiclico) o evolucione hacia un enriquecimiento relativo en ci-
trihidroxilados (cido clico), presentndose en la bilis dos biliares trihidroxilados, lo que, proporcionalmen-
humana en forma de conjugados con taurina o glici- te, reduce en cierta medida la eficacia teraputica de
na. Como los valores de sus constantes de disocia- las resinas 6.
cin, ya sea en forma libre o conjugada, son menores In vivo la eficiencia de unin de las resinas a los ci-
que el pH fisiolgico del lumen intestinal, esto hace dos biliares se reduce drsticamente. As, por ejem-
que todos ellos se encuentren mayoritariamente en plo, la administracin de 10 g de colestiramina al
forma disociada. Los cidos biliares son sintetizados perro consigue la unin de 335-509 mg de cidos bi-
en las clulas hepticas a partir de colesterol y alma- liares diarios, lo que representa un 1,8-2,8% de su ca-
cenados en la vescula biliar, constituyendo parte inte- pacidad terica de unin in vitro. Esto hace necesaria
grante de la bilis. La composicin tpica de la bilis hu- la elevada dosis diaria de estos frmacos para conse-
mana se presenta en la tabla 1, en la que se puede guir un efecto hipocolesterolmico apreciable. Cul
apreciar que los tres cidos biliares mayoritarios son es la razn de esta discrepancia entre los datos in
el cido clico (40%), el cido quenodeoxiclico vitro e in vivo? La respuesta se encuentra en la ele-
(40%) y el cido deoxiclico (20%). La composicin vada eficacia del sistema de transporte activo
molar aproximada de la bilis humana es de 72:21:7 de cidos biliares intestinal que durante el tiempo de
para cidos biliares, fosfolpidos y colesterol, respecti- trnsito intestinal de las resinas es capaz de disociar y
vamente 4. recaptar una gran mayora de las molculas de cidos
Despus de la ingestin de alimentos, los cidos bilia- biliares secuestradas por las resinas. En cualquier ca-
res almacenados en la vescula biliar son liberados al so hay que destacar que slo con doblar la prdida
diaria de cidos biliares por las heces del 1% al 2% se
consiguen reducciones del colesterol plasmtico signi-
TABLA 1 ficativas, por lo que a pesar de la competencia con el
Composicin de la bilis humana sistema de transporte activo las resinas consiguen ma-
cidos nifestar un efecto hipocolesteremiante evidente 4.
Lpidos
(mol %)
Media DE biliares Media DE La ezetimiba es un frmaco inhibidor de la absorcin
(mol%) de colesterol que en monoterapia produce cambios
en el perfil lipdico muy similares a los producidos por
Total cidos biliares 72,0 5,4% Clico 38,5 8,0
Fosfolpidos 21,1 4,6% Quenodeoxiclico 36,5 8,3 las resinas de intercambio inico, excepto en el caso
Colesterol 6,9 2,3% Deoxiclico 15,8 8,4 de los triglicridos plasmticos, que se ven ligeramente
Fosfolpidos/cidos reducidos por la administracin de ezetimiba. Dado
biliares 0,30 0,09 Ursodeoxiclico 2,1 1,4 que los mecanismos de accin de ambos frmacos,
Colesterol/cidos
biliares 0,10 0,04 Litoclico 1,3 0,4 ezetimiba y resinas, pueden considerarse complemen-
tarios, se ha realizado recientemente un estudio de te-
DE: desviacin estndar. rapia combinada ezetimiba + colestiramina, en el que

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se observ una mayor reduccin del colesterol LDL
producido por la asociacin de ambos frmacos 7.
Hasta ahora hemos visto la consecuencia directa de
la presencia de las resinas de intercambio inico en la
luz intestinal, la interrupcin del ciclo enteroheptico
de los cidos biliares. De forma indirecta este hecho
comporta una serie de cambios metablicos que son
responsables de las modificaciones en los lpidos plas-
mticos producidas por las resinas de intercambio
inico:
1) El incremento en la sntesis heptica de cidos bi-
liares a partir de colesterol produce un descenso efec-
tivo de la concentracin hepatocelular de colesterol,
activndose la maduracin del factor de transcripcin
Sterol Response Element Binding Protein-2 (SREBP-2).
Como consecuencia se incrementa la transcripcin y
expresin de los genes controlados por SREBP-2 8,
entre los que se encuentran los genes de dos prote-
nas capitales en el control del metabolismo del coles-
terol: el receptor a las LDL (rLDL) y la enzima 3-hi-
droxi-3-metilglutaril-CoA reductasa (HMG-CoA Rd),
enzima limitante en la va sinttica del colesterol. El
incremento de la expresin de rLDL en la superficie
de los hepatocitos acelera la captacin heptica de las
LDL circulantes, con lo que se consigue una disminu-
cin efectiva del colesterol LDL. El aumento de la ex-
presin de HMG-CoA Rd incrementa la sntesis hep-
tica de colesterol, contrarrestando en parte el efecto
hipocolesterolemiante de las resinas. Por ello la com-
binacin de resinas de intercambio inico y estatinas
es, desde el punto de vista mecanstico, ptima, ya
que potencia el efecto hipocolesterolemiante de am-
bos frmacos. Las estatinas, inhibidores competitivos y
reversibles de la HMG-CoA Rd 9, evitan el incremento
de la actividad de la enzima inducido por las resinas y
las resinas potencian el aumento de la maduracin del
factor SREBP-2 producido por el bloqueo de la
HMG-CoA Rd por las estatinas.
2) Los cidos biliares son agonistas endgenos del
receptor nuclear FXR (Farnesoid X Receptor) 10. Entre
las mltiples consecuencias de la activacin de este
receptor se encuentra la represin de la expresin del
gen que codifica la enzima colesterol 7 hidroxilasa
(C7OH), enzima limitante de la sntesis de cidos bi-
liares, y el incremento de la expresin del receptor
nuclear PPAR en humanos 11,12. Las resinas, al de-
plecionar las concentraciones hepticas de cidos bi-
liares, reducen la activacin endgena del receptor
FXR. Como consecuencia, se desreprime la expre-
sin de la C7OH, incrementndose la sntesis hep-
tica de cidos biliares y, como ya hemos indicado, el
consumo de colesterol y, por otra parte, se reduce la
actividad PPAR heptica. Dado que este ltimo re-
ceptor controla la oxidacin heptica de cidos gra-
sos y su activacin comporta un marcado efecto
hipotrigliceremiante 13, la resultante final de este pro-
ceso es que las resinas de intercambio inico tienden
a incrementar las concentraciones plasmticas de tri-
glicridos, de forma ms acusada cuando mayor es la
concentracin basal de los mismos. Por ello, e igual-
mente desde el punto de vista mecanstico, es idnea
la combinacin de resinas de intercambio inico y
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frmacos hipotrigliceremiantes, como la niacina y los
fibratos, ya que se combina el efecto de ambos sobre
los lpidos plasmticos y se anula la hipertrigliceride-
mia secundaria a la administracin de resinas. En el
caso de los fibratos, al ser agonistas PPAR 14, actan
directamente impidiendo el dficit de actividad
PPAR asociado a la reduccin de la actividad FXR
por las resinas 12.
Por ltimo cabe sealar que a nivel intestinal las resi-
nas de intercambio inico promueven la formacin
de lipoprotenas de alta densidad (HDL) nacientes, lo
que podra explicar el ligero incremento en la con-
centracin de colesterol HDL que produce la utiliza-
cin teraputica de estos frmacos 15.
Caractersticas farmacocinticas,
vas de administracin y posologa
Las resinas de intercambio inico se administran por
va oral y presentan una accin local, en la luz intes-
tinal, sin que sean absorbidas y produzcan efectos a
nivel sistmico.
Las dosis mximas diarias habituales de colestiramina
y colestipol son de 16 y 20 g, aunque pueden obte-
nerse efectos apreciables con dosis menores. Por
ejemplo, la dosis ms baja de resina puede inducir un
50% del efecto hipocolesterolmico que se consigue
al doblar dos veces dicha dosis 16. A efectos teraputi-
cos, aproximadamente 5 g de colestipol son equiva-
lentes a 4 g de colestiramina 17.
Efectos adversos e interacciones
Debido a sus peculiares caractersticas fisicoqumicas,
los principales efectos adversos de las resinas son gas-
trointestinales, con aparicin de meteorismo, sensa-
cin de plenitud, constipacin, etc., efectos que cuan-
do se administran a dosis plenas pueden afectar a un
30% de los pacientes. Estos efectos son ms intensos
en pacientes con problemas gastrointestinales pre-
existentes y en los ancianos, en particular el estrei-
miento. El aumento en el consumo de fibra vegetal y
el consumo de las resinas disueltas en zumo de cirue-
las o de otras frutas puede ayudar a reducir dichas
manifestaciones 18.
Se han descrito elevaciones reversibles y transitorias de
las transaminasas plasmticas con la utilizacin de resi-
nas, efecto probablemente debido a la alteracin del
metabolismo heptico producido por estos frmacos,
ms que a una toxicidad heptica directa 19, ya que estos
frmacos no se absorben y actan en la luz intestinal.
Como efectos adversos excepcionales, que pueden
aparecer cuando se mantienen tratamientos prolon-
gados a las dosis mximas permitidas en monotera-
pia, cabe destacar:
1) Esteatorrea y malabsorcin de vitaminas liposolu-
bles, lo que puede ser preocupante, en el caso de un
dficit en vitamina K, si existe una terapia concomi-
tante con anticoagulantes orales.
2) Acidosis hiperclormica, especialmente en nios o
en pacientes con insuficiencia renal.
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Un problema especfico de estos frmacos es el aban-
dono del tratamiento por los pacientes debido a la in-
cidencia de los mencionados efectos gastrointestinales
y su forma de administracin como una suspensin
pulverulenta que requiere ser disuelta en agua u otros
lquidos y su textura, granulosa en el caso del colesti-
pol. Esto hace que se recomiende la ingestin de es-
tos frmacos con zumos e incluso incorporados a ali-
mentos para mejorar su palatabilidad y facilitar su
tolerancia 20.
Debido a sus caractersticas moleculares, las resinas
de intercambio inico pueden interferir en la absor-
cin oral de los frmacos de naturaleza aninica que
se administren conjuntamente, incrementando la ex-
crecin fecal de los mismos. Entre ellos se encuentran
distintos frmacos que afectan al sistema cardiovas-
cular, como la digoxina, el propranolol, la amiodaro-
na, los diurticos tiazdicos, los anticoagulantes orales,
la ezetimiba, etc. La simple precaucin de administrar
el frmaco una hora previa o 3-4 horas con posterio-
ridad a la administracin de la resina evita la aparicin
de esta interaccin farmacocintica.
Utilizacin teraputica
El efecto sobre los lpidos plasmticos de las resinas
de intercambio inico ha sido contrastado por nume-
rosos estudios que han demostrado su eficacia para
disminuir el colesterol plasmtico 21. En promedio, y a
las dosis habituales en teraputica, la administracin
de resinas consigue reducciones entre el 10%-25% del
colesterol LDL plasmtico, incrementos entre el 3%-
5% en las concentraciones de colesterol HDL, e in-
crementos variables (0%-30%) en los triglicridos cir-
culantes, estos ltimos en particular en los pacientes
con hipertrigliceridemia previa (tabla 2). La colestira-
mina ha demostrado ser efectiva en la prevencin del
infarto de miocardio no fatal y la mortalidad por en-
fermedad cardiovascular en un estudio de prevencin
primaria realizado en 3.806 hombres hipercolestero-
lmicos con edades comprendidas entre los 35-59
aos, el estudio LRC-CPPT (Lipid Research Clinics-
Coronary Primary Prevention Trial) 19-22. En preven-
cin secundaria, las resinas han demostrado ser efec-
tivas en la reduccin de la progresin de la lesin
arteriosclertica en asociacin con lovastatina o nia-
cina 23. La utilizacin teraputica de resinas de inter-
cambio inico no se ha relacionado con un incre-
TABLA 2
Efectos comparativos de los diferentes frmacos
hipolipemiantes sobre los lpidos plasmticos
Colesterol Colesterol Colesterol
Frmaco
total LDL HDL
Resinas 20% 10%-25% 3%-5%
Ezetimiba 18% 18% 3%-5%
cido nicotnico 25% 10%-25% 15%-35%
Fibratos 15% 5%-15% 14%-20%
Estatinas 15-50% 20%-60% 5%-15%
LDL: lipoprotenas de baja densidad; HDL: lipoprotenas de alta densidad.
mento de la mortalidad no asociada a enfermedad
cardiovascular 24.
Hoy da las resinas se utilizan asociadas a estatinas en
el tratamiento de las hipercolesterolemias graves, in-
cluyendo la hipercolesterolemia familiar heterozigota
y las formas hipercolesterolmicas de la hiperlipemia
familiar combinada 17. En monoterapia se emplean en
el tratamiento de la hipercolesterolemia en pacientes
con intolerancia, efectos secundarios o contraindica-
cin a las estatinas y en las mujeres que puedan iniciar
una gestacin durante el tratamiento hipolipemiante.
Tambin se prescriben en nios con hipercolesterole-
mia familiar, en los que no se han detectado efectos
adversos en el desarrollo y el crecimiento 25.
Conclusiones
Las resinas de intercambio inico son frmacos efica-
ces y seguros para el tratamiento de la hipercolestero-
lemia, especialmente en combinacin con estatinas.
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