Human papillomavirus vaccines Dr.: Milton Soria Humerez*
Introduccin investigacin de la causa del cncer cervicouterino.
El cncer de cuello uterino continua siendo un gran Los programas bien organizados de tamizaje regu- problema de salud pblica, por esta causa en el mun- lar y de tratamiento de lesiones precancerosas han do mueren alrededor de 275 mil mujeres cada ao, sido muy eficaces en la prevencin del cncer de ocurren 592.000 nuevos casos de los cuales 85% cuello uterino, pero han tenido menos impacto en el ocurren en pases en desarrollo1. Es el tercer cn- adenocarcinoma de endocervix.6 cer en frecuencia de diagnstico de todos los cn- Se sigue investigando intensamente en otras formas ceres pero es el segundo cncer ms comn en las de prevenir la infeccin por el virus del papiloma mujeres del mundo entero. Las tasas de incidencia humano (VPH), y en mtodos de deteccin de in- son generalmente bajas en pases desarrollados con feccin persistente por este virus previa a la forma- tasas estandarizadas de edad con ndices menores a cin de lesiones, que es el factor necesario para el 14,5 por 100.000.1 En los pases sudamericanos las desarrollo de cncer de cuello uterino y adems este tasas crudas de incidencia por 100.000, segn GLO- virus es una parte sustancial de varias otras enfer- BOCAN se las muestra en el cuadro # 1. El Registro medades malignas. Ensayos clnicos estn en curso de Cncer del Ministerio de Salud de Bolivia estima o ya concluyeron, para probar las versiones mejo- una incidencia en 80,6 por 100.0002. Lo que nos co- radas de las vacunas de primera generacin (Gar- loca comparativamente con una tasa de incidencia dasil y Cervarix), vacunas de segunda generacin muy por encima de los pases del continente.3 que podran producir una mayor proteccin a menor La evidencia cientfica acumulada de los estudios costo y microbicidas para ser usados tpicamente
moleculares, virolgicos, moleculares, clnicos y para prevenir la infeccin por el VPH y otras en- epidemiolgicos ha demostrado de manera inequ- fermedades de transmisin sexual. As como la in- voca que el cncer cervical es de hecho la secue- tensificacin de los esfuerzos que tambin se estn la sin resolver de una infeccin a largo plazo por llevando a cabo para aumentar el uso de las vacunas ciertos genotipos del HPV, siendo una causa nece- actuales.Debido a la elevada carga de cncer asocia- saria para el desarrollo del cncer de cuello uterino da a tipos oncognicos del VPH, las vacunas contra y otros relacionados a esta infeccin4,5 que ha sido el VPH aparecen como una gran oportunidad para la uno de los descubrimientos ms importantes en la prevencin global del cncer.
* Jefe de Unidad de Patologa INLASA. La Paz
Correspondencia: Dr. Milton Soria Humerez. Correo electrnico: miltonsoria@gmail.com Conflicto de intereses: ninguno que declarar.
Rev Soc Bol Ped 2014; 53 (2): 105 - 14 105
HPV y cncer Existe un consenso internacional que los genotipos Las infecciones por virus seran responsables de un de alto riesgo incluyen los genotipos 16, 18, 31, 20% de los cnceres y el cncer cervical de la mujer 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 66, pueden dar es un modelo importante de carcinognesis viral7 Es lugar a cncer cervical11y se asocian con otros cn- mundialmente reconocido el problema de las infec- ceres de la mucosa anogenital, de la cabeza y cuello. ciones genitales por el virus HPV. En la actualidad y Las infecciones con otros genotipos, denominados como ya se describi, los adelantos en la prevencin de bajo riesgo, pueden causar lesiones benignas o primaria y nuevas herramientas de tamizaje para la de bajo grado en el tejido del cuello uterino y las ve- deteccin de lesiones tempranas precursoras de este rrugas genitales (condiloma acuminata), en el cuello cncer en la mujer presentan nuevas oportunidades uterino, la vagina, la vulva y el ano en mujeres y en para reducir la carga de la enfermedad. el pene, el escroto o ano en los varones. Tambin causan crecimientos epiteliales sobre las cuerdas Cuadro # 1. Tasas crudas de incidencia cncer de cuello uterino vocales en nios y adultos (papilomatosis respirato- Tasa Tasa Incidencia ria juvenil o papilomatosis respiratoria recurrente) Pas Casos cruda estandarizada acumlada[0-74] que requieren intervencin quirrgica. Argentina 4956 23.6 20.8 2.01 Brazil 18503 18.4 16.3 1.65 Las infecciones genitales por HPV son la causa ms Chile 1441 16.4 12.8 1.30 comn de ETS en mujeres. El 10% de la poblacin Colombia 4661 19.3 18.7 1.89 tiene una infeccin activa por HPV y el 4% tiene Ecuador 2094 28.2 29.0 3.00 anomalas citolgicas12. La mayora de las infeccio- Paraguay 1022 30.8 34.2 3.22 nes por VPH en el cuello uterino son asintomticas Peru 4636 31.3 32.7 3.38 y ms del 90% de las infecciones detectadas se de- Uruguay 402 22.9 18.9 1.77 puran a los 2 aos.13 El grado de proteccin y dura- Venezuela 4973 33.4 32.8 3.00 cin de la inmunidad despus de la infeccin natural no son conocidos. Slo el 50-60% de las mujeres Los virus del papiloma humano son virus ADN que desarrollan anticuerpos sricos contra el VPH des- infectan a las clulas (la piel o las mucosas) del epi- pus de la infeccin natural.14El riesgo de infeccin telio basal. Se han identificado 120 tipos de virus a lo largo de la vida para hombres y mujeres sexual- de VPH aislados en humanos8 de los cuales ms de mente activos es por lo menos del 50- 70%.15 40 son los que infectan la mucosa anogenital y la va aerodigestiva alta; dentro este grupo se definen 15 de tipo oncognicos o de alto riesgo (HR)9 estu- La historia natural de la infeccin por VPH dios de casos-control han demostrado la proporcin El modelo de la historia natural de la enfermedad des- aproximada de cada tipo de VPH oncognico en el cribe las etapas del proceso. La infeccin por VPH se cncer de cuello uterino de clulas escamosas, el restringe a las clulas epiteliales. En el tracto genital, HPV16 causa ms del 50% de los cnceres, HPV18 tanto el epitelio escamoso estratificado queratinizan- causa 10%-15%, HPV45 se encontr en aproxima- te (piel) y el no queratinizante (mucosa) pueden estar damente un 7%, y HPV31 causa aproximadamente infectados. Los estudios epidemiolgicos muestran el 3%.10 que se depuran el 90% de las infecciones por tipos La multiplicacin del VPH est ntimamente ligada de HPV de alto riesgo; la mayora de las infecciones a la diferenciacin del epitelio escamoso estratifica- por HPV son transitorias y pueden ser indetectables, do y es por esta razn que los VPH no son cultiva- o sea se resuelven espontneamente o son suprimidas bles por los mtodos tradicionales de cultivo viral. en una etapa de latencia.16 En la infeccin natural, los
VACUNAS CONTRA EL PAPILOMA VIRUS HUMANO / Soria M. 106
VPH causan la infeccin despus de una abrasin tratamiento, tienen una alta probabilidad de llegar a menor o ruptura del epitelio escamoso, en primer cncer.20 lugar la unin a la membrana basal. Los eventos o pasos necesarios y conocidos de la carcinognesis del La epidemiologa de la infeccin por el VPH cuello uterino son la infeccin del epitelio metaplsi- co del cuello uterino en la zona de transicin por uno El aumento de la comprensin de la incidencia y o ms tipos virales carcinognicos; la persistencia la persistencia del VPH nos ayuda a entender las viral y no la depuracin; la progresin clonal del epi- complejidades del pico de las curvas de prevalencia telio persistentemente infectado hacia el precancer; y especficas por edad, como se ve en las encuestas de la invasin.17 deteccin de corte transversal, que puede mostrar una variedad de tendencias por edad que pueden di- La persistencia de la infeccin por VPH y el mayor ferir desde un pico sencillo a edades tempranas y la riesgo de progresin neoplsica, se ve facilitada por subsiguiente disminucin. Existen muchos estudios una respuesta inmunolgica anti-VPH insuficiente, a nivel mundial sobre la prevalencia de cncer de inicial o sostenida y la capacidad de VPH para eva- cuello uterino y de las lesiones intraepiteliales de dir la respuesta inmune natural del husped18,19. Me- alto y bajo grado (LIEBG y LIEAG), debido a los diante el tamizaje se pueden detectar las infecciones diferentes genotipos de VPH,21,22,23,24. tempranas por VPH que pueden estar acompaadas por cambios leves en el epitelio que son detectables En un reciente meta-anlisis de la distribucin de mediante el tamizaje usando tcnicas virolgicas VPH en las mujeres con LIEAG, entre 5.910 le- y/o citolgicas, lo que permite un tratamiento pre- siones LIEBG VPH-positivo; los tipos ms comu- coz. El examen citolgico del frotis cervical puede nes fueron VPH 16 (26%), 31 (12%), 51 (11%), detectar el crecimiento anormal de clulas escamo- 53 (10%), 56 (10%), 52 (9%), 18 (9%), 66 (9%), sas se llama lesin intraepitelial escamosa (LIE) de y 58 (8%). Tambin se detectaron muchos otros bajo o alto grado, dependiendo de la cantidad del tipos de VPH y las infecciones mltiples fueron epitelio cervical afectado y qu tan anormales pare- frecuentes.25Con la posible excepcin de Europa, cen las clulas. los mismos ocho genotipos de HPV fueron las ms frecuentes en cada regin. La prevalencia observada La neoplasia intraepitelial cervical (NIC) es un tr- relativa de los genotipos VPH 31, 33, 35, 45, 52 y mino para las clulas anormales en el cuello ute- 58 difieren segn la regin. Estos tipos causan una rino que son detectadas por el examen histolgico proporcin mucho menor de todas las infecciones de biopsias de cuello uterino; los grados de 1 a 3 por el VPH y las lesiones cervicales de bajo grado. se utilizan para describir la proporcin del espesor del epitelio cervical compuesto por clulas anor- El VPH se transmite por contacto sexual, contacto males que se observan en los cortes histolgicos. genital piel a piel y es frecuente en todas las pobla- En el NIC 3, las clulas anormales abarcan ms de ciones sexualmente activas, pero no necesariamente dos tercios del epitelio cervical. Existen gradacio- durante la relacin sexual.26 El Centro para el Con- nes similares para lesiones vaginales (VIN 1-3) y trol de Enfermedades estima que al menos la mitad las vulvares (VaIN 1-3). A medida que la infeccin de todas las personas sexualmente activas adquiri- viral persiste, se integra en el ADN humano y puede rn el VPH en algn momento de sus vidas, mien- dar lugar a lesiones precursoras del cncer, neopla- tras que al menos el 80% de las mujeres adquirirn sia intraepitelial cervical moderada o grave (NIC 2, una infeccin por VPH hasta los 50 aos27. NIC 3 o adenocarcinoma in situ (AIS), a menudo En un estudio transversal de cerca de 20.000 mu- agrupados como NIC 2/3 o AIS. Si stos no reciben jeres de 15 a 74 aos, sin lesiones cervicales, la
VACUNAS CONTRA EL PAPILOMA VIRUS HUMANO / Soria M. 107
prevalencia del VPH estandarizada por edad vari res infectadas con el VIH, se describe que casi 40% ms de 10 veces entre poblaciones.28 En un estu- de aquellas con anomalas citolgicas cervicales te- dio en 1159 varones, la incidencia de una infeccin na infeccin por VPH.32 genital nueva por VPH fue de 38,4 por 1.000 per- En un reciente meta-anlisis en el cual la prevalen- sonas-mes (IC del 95%: 34,3 - 43 0). La infeccin cia del VPH se estim mediante modelos de regre- por VPH oncognico se asoci significativamente sin logstica para datos agrupados por la introduc- con tener un alto nmero de parejas sexuales feme- cin paulatina de las diferentes caractersticas de los ninas durante toda su vida (ndice de riesgo 2,40, estudios34. El modelo final incluy regin geogrfi- 1,38 -4 18, menos de 50 parejas vs no ms de una ca, tipo de muestra del estudio, el diseo del estu- pareja), y el nmero de varones con pareja sexual- dio (transversal, derivada de los estudios de casos anal (2.57, 1.46 -4 49, por al menos tres parejas y controles), los lmites del rango de edad de las masculinas frente a No tener parejas recientes). La mujeres reclutadas, ao de publicacin, el muestreo mediana de duracin de la infeccin por VPH fue de dispositivo de recoleccin, las clulas medio de 7,52 meses (6,80 -8 61) para cualquier VPH y almacenamiento, ensayo de HPV, cebadores utiliza- 12,19 meses (7.16 -18 17) para el VPH 16. El dos y mtodos de Tipificacin de HPV.33 La distri- aclaramiento de la infeccin por VPH oncognico bucin del virus vara segn la edad de la mujer y se redujo en varones con un alto nmero de parejas segn el grado de lesin cncer, en el cuadro # 2. femeninas durante su vida (0.49, 0.31 -0 76, de Los resultados estiman que en cualquier punto dado al menos 50 parejas femeninas frente a no ms de en el tiempo, el 10,4% de las mujeres de todo el una pareja), y en varones en Brasil (0,71, 0,56 -0 mundo sern positivas para ADN del VPH cervical. 91 ) y Mxico (0,73, 0,57 -0 94), en comparacin La prevalencia de VPH fue ms alta en los pases con los EE.UU.. La depuracin del VPH oncog- menos desarrollados (15,5%) que en los pases ms nico fue ms rpida a medida que aumenta la edad desarrollados (10,0%), y fue ms alta en las muje- (1.02, 1.01 -1 03).29 Lo que implica que la infec- res menores de 25 aos (16,9%), disminuyendo con cin as como la depuracin estn asociadas a la la edad a partir de entonces. Ese anlisis mostr un conducta sexual,. patrn geogrfico diferenciado en mujeres mayores En Latinoamrica y frica los estudios transversa- de 44 aos de edad, con un segundo pico de preva- les y de cohorte han demostrado una curva en forma lencia del VPH en todos los continentes excepto en de U de un primer pico en mujeres menores de 30 Asia. Entre las mujeres infectadas, un tercio de las aos de edad y un segundo pico en mujeres de 55 a infecciones fueron causadas por HPV16 o HPV18, 64 aos.30,31 En un meta-anlisis realizado en muje- o ambos.29
Cuadro # 2. La distribucin del virus vara segn la edad de la mujer y segn
el grado de lesin cncer,50 Cncer cervico uterino LIEAG LIEBG VPH 16, 18, 33, 45, 31, 58, 52 y 35 son VPH 16, 31, 58, 18, 33, 52, 35, el VPH 16 (26 %), VPH 31 (12 %), responsables del 90 % de los casos 51, 56, 45, 39, 66 y 6 51 (11 %), 53 (10 %), 56 (10 %), 52 (9 %), 18 (9 %), 66 (9 %) y 58 (8 %). VPH 16 y 18 son responsables del 70 % Menor frecuencia del VPH 18 y la Amplia heterogeneidad de los tipos de los casos de cncer de cuello de tero ausencia del VPH 45 relacionado del VPH en las LIEBG La prevalencia relativa del VPH 18 es El VPH 16 es el tipo La proporcin por VPH 18 presenta ms importante en el ADC que en el CEC ms comn en las HSIL en una variabilidad geogrfica todas las regiones mundiales
VACUNAS CONTRA EL PAPILOMA VIRUS HUMANO / Soria M. 108
La coinfeccin con varios genotipos de VPH es Vacunas contra el VPH ms comn en mujeres infectadas por el VIH que La mayor dificultad en la investigacin de vacunas en mujeres sin VIH. Los varones y mujeres infec- profilcticas contra VPH, ha sido la imposibilidad tadas por el VIH tienen un mayor riesgo de cn- de reproducir el proceso de crecimiento epitelial y cer anal asociado al VPH.34 La infeccin por VPH diferenciacin en cultivos celulares, por lo que la es ms comn y ms probabilidades de persistir replicacin del virus in vitro no es posible. Una va- en una mujer VIH-positiva frente a mujeres VIH- cuna VPH atenuada, que contiene ADN oncgeno, negativas.35 El riesgo de infeccin por VPH est supondra demasiado riesgo para su aplicacin en asociado con el nmero de parejas sexuales que humanos. Por tanto, en la prevencin primaria fren- la mujer o su pareja hayan tenido durante toda su te a VPH, se utilizan vacunas constituidas por su- vida o recientemente.36 bunidades virales sintetizadas mediante ingeniera Algunos estudios transversales no encontraron evi- gentica. dencia de una reduccin en la prevalencia del VPH La vacuna VPH genera una respuesta inmunolgica a travs del uso del condn, la menor prevalencia especfica a base de anticuerpos neutralizantes de del VPH se ha reportado entre mujeres que usaban las protenas de la cpside viral41, tras la administra- condones con sus parejas habituales y un estudio cin de la vacuna L1 VLP VPH 16 se obtuvieron re- longitudinal encontr que el uso consistente del sultados de hasta un 99,7% de seroconversin, con condn protege a los estudiantes universitarios es- ttulos sesenta a cien veces mayores que los produ- tadounidenses significativamente contra nuevas in- cidos por la infeccin natural42. fecciones por VPH y parecen proteger contra el de- Existen dos empresas internacionales que producen sarrollo de lesiones NIC.37,38 La circuncisin mas- una vacuna contra el VPH a partir de los compo- culina se asocia con un menor riesgo de infeccin nentes de la cubierta externa del propio virus. Estas por PVH en el pene y, en el caso de los hombres con vacunas virales se desarrollan a partir de la atenua- un historial de mltiples parejas sexuales, un menor cin/inactivacin de los virus responsables de la en- riesgo de cncer de cuello uterino en sus actuales fermedad. Las vacunas actuales se producen usando parejas femeninas.39 tecnologa recombinante, mediante la insercin del Los resultados de estudios de evaluacin de pro- gen L1 en un husped (por ejemplo, levadura o ba- gramas de tamizaje en diferentes reas del mundo culovirus), que entonces produce protenas L1 en muestran que el riesgo est en la calidad de pro- abundancia. Estas protenas L1 se auto-ensamblan grama de tamizaje y de las coberturas logradas para formar capas vacas o partculas similares al en las poblaciones, antes de existir programas de virus (VLP). Las VLP son similares en forma y prevencin con tamizaje basado en frotis de Pa- tamao al virin VPH, pero no contienen el ADN panicolaou, el riesgo de la mujer a tener cncer viral, y por lo tanto no son infecciosas ni oncogni- de cuello uterino era 5 veces mayor, en lugares cas.43 Actualmente estas dos vacunas contra el VPH donde las mujeres no acuden o no cumplen con que estn en el mercado son; la vacuna bivalente los esquemas de tamizaje y de tratamiento prima- Cervarix, que contiene antgenos VLP para los ti- rio el riesgo es de 2,5 veces mayor; las regiones pos de VPH 16 (20 g) y 18 (20 g); y la vacuna o pases que implementan y monitorizan sus pro- tetravalente GardasilTM, que contiene antgenos de gramas de tamizaje logran disminuir sustancial- VLP para tipos de VPH 16 (40 g) y 18 (20 g), as mente la incidencia y mortalidad por cncer de como los tipos de VPH no oncognicos 6 (20 g) y cuello uterino, aplicando las estrategias de pre- 11 (40 g). Las VLP se combinan con un adyuvante vencin.40 para potenciar la respuesta inmune. La vacuna bi-
VACUNAS CONTRA EL PAPILOMA VIRUS HUMANO / Soria M. 109
valente se formula con un adyuvante nico, ASO4, r con los tipos oncognicos menos prevalentes? Este incluyendo 3-O-desacil-4 monophosphoryl lpido virus muestra una baja incidencia de cambio genmi- A y sal de aluminio. La vacuna tetravalente utiliza co luego de haber combinado el anlisis filogentico un adyuvante clsico, sulfato de hidroxilo-fosfato y la epidemiologa prospectiva poblacional, se postu- de aluminio amorfo.44 Los ensayos de vacunas se la estos planteamientos: el agrupamiento filogentico han realizado principalmente en Amrica del Norte, predijo la historia natural y la carcinogenicidad de los Amrica Latina y Europa. tipos individuales del VPH, que corrobor la mayor parte de los datos de un estudio transversal de casos y controles y series de casos de cncer de cuello ute- Inmunogenicidad rino. Los tipos de HPV estrechamente relacionados La duracin de la proteccin conferida por las va- han evolucionado con el tiempo en escalas equiva- cunas representa una prueba crtica de su utilidad lentes a las que dio origen a sus especies husped, es como posibles intervenciones de salud pblica. decir, a travs de millones de aos.50 Ambas vacunas son altamente inmunognicas con El reemplazo de genotipos resulta tema de mayor respuestas inmunes ms altas observadas en jvenes importancia que la evolucin rpida de mutantes de entre 9 a 15 aos.45 Los ttulos de anticuerpos de resistentes a la neutralizacin. De existir un reem- HPV16 producidos son varias veces ms altos que plazo por parte de otros virus oncgenos del espacio los encontrados despus de una infeccin natural: dejado por los tipos 16 y 18 implica una competen- estos ttulos se mantienen altos durante al menos cia por parte de estos virus. An no est descrito el 8,4 aos para la vacuna bivalente con 100% de se- mecanismo, pero las hiptesis planteadas postulan ropositividad mantenida y al menos 5 aos para la sea a nivel celular ya sea mediante exclusin de so- vacuna tetravalente con 98,8% de seropositividad bre-infecciones, o por el husped, a travs del con- mantenida.46,47 trol inmunolgico51. Los primeros datos epidemio- La inmunogenicidad de ambas vacunas fue com- lgicos en varones en asociaciones tipo-especficas parada con ensayos clnicos comparativos con tra- entre infecciones por HPV prevalentes y una futura tamiento activo. Los anticuerpos neutralizantes adquisicin de otros tipos de VPH, no sugieren que (NABs) contra HPV16 y HPV18 fueron 3.7 y 7.3 exista un potencial remplazo por otros tipos de virus veces mayor, respectivamente, para la vacuna biva- post vacuna.52 lente en comparacin con la vacuna tetravalente en mujeres en edad de 18 a 26 aos de edad en el mes 7 despus de recepcin de la primera dosis. La dife- Proteccin cruzada rencia en la respuesta inmune observada en el mes La competencia se podra producir de igual forma 7 entre las dos vacunas se mantuvo hasta 48 meses. a nivel inmunolgico. La infeccin natural confiere Aunque, la literatura respecto a las implicaciones anticuerpos neutralizantes inducidos debido al gran clnicas a largo plazo de estas diferencias observa- nmero de tipos del VPH lo que correspondera a das en la respuesta de anticuerpos necesitan ser de- esos distintos tipos y este hecho sugiere una selec- terminados. Se observ una respuesta anamnsica cin intensa. Si el tipo que produce la primera infec- tras la administracin de una cuarta dosis a los 5 cin desencadena una respuesta inmunolgica que aos para la vacuna tetravalente48,49, y despus de 7 protege contra infecciones por otros tipos, se produ- aos para la vacuna bivalente. cira una competencia por huspedes. La proteccin La vacunacin contra el VPH conferir proteccin mediada por anticuerpos presenta un elevado grado contra los tipos oncognicos dominantes, que pasa- de especificidad de tipo. Si bien los estudios de la
VACUNAS CONTRA EL PAPILOMA VIRUS HUMANO / Soria M. 110
historia natural sugieren una relativa independencia estimar el impacto potencial de las vacunas VPH de los tipos del VPH, existe cierta evidencia que una y de las pruebas de deteccin del VPH en los pro- infeccin previa por un tipo del VPH de bajo riesgo gramas de tamizaje, as como en la vigilancia epi- protege contra el cncer de cuello uterino, pero este demiolgica, aun asumiendo la poca mutacin del efecto no es intenso. Adems, las pacientes co-in- virus. Estos datos nos permitirn conocer si se es- fectadas tienen ms probabilidades de eliminar una tara produciendo reemplazo de tipos, un potencial infeccin por VPH -16 que las pacientes que slo fenmeno cuando se produzca la reduccin prevista estn infectadas por el VPH -16. de los tipos 16, 18, en poblaciones con programas universales de vacunacin contra el VPH.
Esquema de vacunacin. Con las vacunas contra el cncer de cuello uterino
en el futuro, los pediatras necesitan por primera vez Aunque inicialmente se inici con un esquema de obtener conocimientos sobre el cncer de cuello ute- vacunacin de 0-2-6 meses, en la actualidad se rino, una enfermedad que raramente diagnostican y plantean ya esquemas de intervalos de 0-6-60 como que en la prctica no la tratan. Est ahora claro que la el de Mxico, o de 0-6 meses en un esquema de 2 vacunacin contra el VPH es ms efectiva cuando se dosis o de 0-12; dependiendo de las condiciones lleva a cabo antes del inicio de la actividad sexual. De operativas del programa. Este nuevo esquema favo- esta manera, los pediatras deben obtener conocimien- rece el aspecto econmico, esta flexibilidad se la tos sobre el VPH y encontrar maneras apropiadas de dispone luego de haber finalizado los estudios de informar a los familiares, nios y adolescentes sobre Fase III. La edad de vacunacin segn OMS y CDC temas sensibles relacionados con las enfermedades que recomiendan a los 11-12 aos, se han planteado de transmisin sexual. Realizar lo que se denomina diferentes rangos alrededor de esta edad dependien- en la actualidad la prevencin pre-primaria que es do del aspecto econmico, y con base en colegios; inherente a la sensibilizacin y la educacin sobre los algunos pases han recomendado la vacunacin a factores de riesgo y la preparacin a la prevencin varones, pero los programas de vacunacin solo lo secundaria, puesto que si bien la proteccin esperada han realizado a nias. En la actualidad 66 pases luego del inicio de un programa de vacunacin es de aplican la vacuna a travs de sus programas de va- hasta el 75% con estas vacunas, an deben seguir los cunacin, no todos con gratuidad. nuevos esquemas de tamizaje dentro de las estrate- gias de prevencin como de la vigilancia epidemiol- Seguridad gica. Estos temas deben ser tratados individualmente en cada familia y llegar a la nia/adolescente. La vacuna contra el VPH es considerada segura lue- Los pediatras, o los mdicos o enfermeras en algunos go de 7 aos de aplicacin y ms de 60 millones de pases, constituirn los mejores candidatos a adminis- dosis aplicadas. Entre los efectos adversos no se- trar de manera efectiva la vacuna contra el VPH. Ellos rios, los sntomas ms frecuentes observados son: saben cmo conseguir una amplia cobertura, conocen desmayos, mareos, nausea, cefalea, fiebre y urtica- el sistema de vacunacin local, conocen a las familias ria, por lo que se recomienda la observacin por 15 y a sus nios y su trasfondo cultural y social, y saben minutos a la adolescente luego dela aplicacin. usar el lenguaje adecuado dado que conocen los aspec- tos de desarrollo de las diferentes edades. Conclusin Pero en el pas an quedan una poblacin a riesgo El conocimiento de la distribucin de tipos del VPH inmediato y se requieren tomar acciones intensivas en los cnceres asociados al VPH es esencial para e inmediatas para llegar a ellas con la prevencin
VACUNAS CONTRA EL PAPILOMA VIRUS HUMANO / Soria M. 111
secundaria, con una infraestructura y sistema de ta- 7 Martel C, Ferlay J, Franceschi S, Vignat J, Bray F, mizaje que permita tratamientos precoces con resul- Forman D, Plummer M. Global burden of cancers attributable to infections in 2008: a review and tados satisfactorios y as mismo preparar el sistema synthetic analysis. Lancet Oncol 2012;13:607-15. para la poblacin vacuna que requiere beneficiarse 8 Bernard HU, Burk RD, Chen Z, van Doorslaer K, zur de estas nuevas herramientas. El mensaje de las Hausen H, de Villiers EM. Classification of papillomaviruses organizaciones involucradas en la prevencin del (PVs) based on 189 PV types and proposal of taxonomic cncer basados en la evidencia biolgica y epide- amendments. Virology 2010;401:70-9. miolgica, es que la infeccin por HPV tiene ligeras 9 Schiffman M, Castle PE. Human papillomavirus: variaciones geogrficas no significativas tanto en la epidemiology and public health. Arch Pathol Lab Med Aug 2003;127:9304. prevalencia poblacional como en el tipo de virus, lo 10 Forman D, de Martel C, Lacey CJ, Soerjomataram que hace que estas herramientas son tiles en todo el I, Lortet-Tieulent J, Bruni L, Vignat J, Ferlay J, mundo, y nos podemos beneficiar de esta situacin, Bray F, Plummer M, Franceschi S Global burden of Nuevas estrategias de prevencin prometedoras se human papillomavirus and related diseases. Vaccine basan en el mejor conocimiento de la patognesis 2012:20;30 Suppl5:F12-23. del cncer de cuello uterino. La infeccin cervical 11 IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans, volume 90, human papillomaviruses. Lyon: persistente con 1 de aproximadamente 15 tipos de International Agency for Research on Cancer; 2006. virus del papiloma humano (VPH) causa casi todos 12 Forman D, de Martel C, Lacey CJ, Soerjomataram los casos de cncer cervical. Es por eso que tenemos I, Lortet-Tieulent J, Bruni L, Vignat J, Ferlay J, nuevos desafos y oportunidades. Bray F, Plummer M, Franceschi S. Global burden of human papillomavirus and related diseases. Vaccine 2012:20;30 Suppl5:F12-23. Referencias 13 AB Moscicki, M Schiffman, S Kjaer, LL Villa. 1 Jemal A, Bray F, Center M, Ferlay J, Ward E and Updating the natural history of HPV and anogenital Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J cancer. Vaccine 2006;24:S42-51. Clin 2011:61;6990. 14 JJ Carter, LA Koutsky, JP Hughes, SK Lee, J 2 Comunicacin personal presentacin en taller Kuypers, N Kiviat, et al., et al. Comparison of human OIEA. Oct. 2013. La Paz Bolivia papillomavirus types 16, 18, and 6 capsid antibody responses following incident infection. J Infect Dis 3 Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser 2000;181:1911-9. S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray, F. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence 15 Centers for Disease Control and Prevention. Rockville, and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 Md: CDC National Prevention Information Network; [Internet]. Lyon, France: International Agency for 2004. Research on Cancer; 2013. Available from: http:// 16 AB Moscicki, M Schiffman, S Kjaer, LL Villa. globocan.iarc.fr, accessed on 30/Dec./2013. Updating the natural history of HPV and anogenital 4 Bosch FX, Lorincz A, Muoz N, Meijer CJ, Shah KV. cancer. Vaccine 2006;24:S42-51. The causal relation between human papillomavirus 17 Moscicki AB, Schiffman M, Burchell E, Albero G, and cervical cancer. J Clin Pathol 2002;55:244-65. Giuliano A, Goodman M, Kjaer S, Palefsky J. Updating 5 Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, the Natural History of Human Papillomavirus and Kummer JA, Shah KV, Snijders PJ, Peto J, Meijer Anogenital Cancers. Vaccine 2011;30:SF24-F33. CJ, Muoz N. Human papillomavirus is a necessary 18 Ho GY, Studentsov YY, Bierman R, Burk RD. cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol Natural history of human papillomavirus type 16 1999;189:12-9. virus-like particle antibodies in young women. 6 GK Chew, ME Cruickshank, PH Rooney, ID Miller, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13:110-6. DE Parkin, GI Murray. Human papillomavirus 16 19 Stern PL. Immune control of human papillomavirus infection in adenocarcinoma of the cervix. Br J (HPV) associated anogenital disease and potential Cancer 2005;93:1301-4. for vaccination. J clin virology 2005;32:72-81.
VACUNAS CONTRA EL PAPILOMA VIRUS HUMANO / Soria M. 112
20 Moscicki AB, Schiffman M, Burchell E, Albero 31 Franceschi S, Herrero R, Clifford GM, Snijders G, Giuliano A, Goodman M, Kjaer S, Palefsky PJ, Arslan A, Anh PT, et al. Variations in the age- J, Updating the Natural History of Human specific curves of human papillomavirus prevalence Papillomavirus and Anogenital Cancers. Vaccine; in women worldwide. Int J Cancer 2006;:2677-84. 2005;30:SF24-F33. 32 Clifford GM, Goncalves MA, Franceschi S; for the 21 Diaz B, Castellsagu M, Ferrer E, F Xavier Bosch, HPV and HIV Study Group. Human papillomavirus de Sanjos S. Cervical human papillomavirus types among women infected with human prevalence in 5 continents: meta-analysis of 1 immunodeficiency virus: a meta-analysis. AIDS million women with normal cytological findings. J 2006; 20:2337-44. Infect Dis. 2010; 212: 1789-99. 33 De Sanjos, Silvia, et al. Worldwide prevalence 22 GM Clifford, JS Smith, T Aguado, S Franceschi. and genotype distribution of cervical human Comparison of HPV type distribution in high-grade papillomavirus DNA in women with normal cytology: cervical lesions and cervical cancer: a meta-analysis. a meta-analysis. Lancet Inf Dis 2007;7:453-59. Br J Cancer 2003;89:101-5. 34 JM Palefsky, ML Gillison, HD Strickler. Chapter 16: 23 GM Clifford, JS Smith, M Plummer, N Munoz, S HPV vaccines in immunocompromised women and Franceschi. Human papillomavirus types in invasive men. Vaccine 2006; 24: S140-6. cervical cancer worldwide: a meta-analysis. Br J 35 Denny L. A, Franceschi S, deSanjose S, Heard I, Cancer 2003;88:63-73. MoscickiAB, Palefsky J. Human papillomavirus, human 24 JS Smith, L Lindsay, B Hoots, J Keys, S Franceschi, immunodeficiency virus and immunosuppression. R Winer, et al. Human papillomavirus type Vaccine 2012;30:F16874. distribution in invasive cervical cancer and high- 36 Wellings K, Collumbien M, Slaymaker E, Singh S, grade cervical lesions: a meta-analysis update. Int J Hodges Z, Patel D, et al. Sexual behaviour in context: Cancer 2007;121:621-32. a global perspective. Lancet 2006;368:170628. 25 GM Clifford, RK Rana, S Franceschi, JS Smith, G 37 MANHART, Lisa E.; KOUTSKY, Laura A. Do Gough, JM Pimenta. Human papillomavirus genotype condoms prevent genital HPV infection, external distribution in low-grade cervical lesions: comparison genital warts, or cervical neoplasia?: A meta-analysis. by geographic region and with cervical cancer. Cancer Sexually Transmitted Diseases 2002;29:725-735. Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14:1157-64. 38 RL Winer, JP Hughes, Q Feng, S OReilly, NB 26 N Munoz, F Mendez, H Posso, M Molano, AJ van Kiviat, KK Holmes, et al., et al. Condom use and den Brule, M Ronderos, et al. Incidence, duration, the risk of genital human papillomavirus infection in and determinants of cervical human papillomavirus young women. N Engl J Med 2006;354:2645-54. infection in a cohort of Colombian women with normal 39 X Castellsague, FX Bosch, N Munoz, CJ Meijer, KV cytological results. J Infect Dis 2004;190:2077-87. Shah, S De Sanjose, et al., et al. Male circumcision, 27 Centers for Disease Control and Prevention. Genital penile human papillomavirus infection, and HPV InfectionCDC Fact Sheet. Centers for cervical cancer in female partners. N Engl J Med Disease Control and Prevention. 2004. 2002;346:1105-12. 28 Franceschi S, Herrero R, Clifford GM, Snijders PJ, 40 Andrae B, Kemetli L, Sparen P, Silfverdal L, Arslan A, Anh PT, et al. Variations in the age-specific Strander B, Ryd W, Dillner J, Tornberg S. Screening- curves of human papillomavirus prevalence in women preventable cervical cancer risks: evidence from worldwide. Int J Cancer 2006;119:2677-84. a nationwide audit in Sweden. J Natl Cancer Inst 2008;100:622-9. 29 Giuliano AR, Harris R, Sedjo RL, et al. Incidence, Prevalence, and Clearance of Type-Specific Human 41 Lowndes, C. M. Vaccines for cervical cancer.Epid Papillomavirus Infections: The Young Womens Infec 2006;134:1-12. Health Study. J Infec Dis 2000;3:462-9. 42 Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, Brown DR, 30 Moscicki A.B, Schiffman M., Burchell E., Albero Barr E, Alvarez FB, Jansen KU. A controlled trial of G., Giuliano A., Goodman M, Kjaer S., Palefsky a human papillomavirus type 16 vaccine.N Engl J J., Updating the Natural History of Human Med202;347:1645-51. Papillomavirus and Anogenital Cancers, Vaccine, 43 J Zhou, XY Sun, DJ Stenzel, IH Frazer. Expression Volume 30, S5, F24-F33, of vaccinia recombinant HPV 16 L1 and L2 ORF
VACUNAS CONTRA EL PAPILOMA VIRUS HUMANO / Soria M. 113
proteins in epithelial cells is sufficient for assembly of 48 Olsson SE, Villa LL, Costa RL, Petta CA, Andrade HPV virion-like particles. Virology 1991;185:251-7. RP, Malm C, et al. Induction of immune memory 44 World Health Organization. Human papillomavirus following administration of a prophylactic vaccines. WHO position paper. Weekly epidemiological quadrivalent human papillomavirus (HPV) types record 2009;84:11831. 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP) vac- cine. Vaccine 2007;25:49319. 45 lock SL, Nolan T, Sattler C, Barr E, Giacoletti KE, Marchant CD, et al. Comparison of the 49 LaMontagne, D. Scott, et al. Immunogenicity of immunogenicity and reactogenicity of a prophylactic quadrivalent HPV vaccine among girls 11 to 13 years quadrivalent human papillomavirus (types 6: 11, of age vaccinated using alternative dosing schedules: 16, and 18) L1 virus-like particle vac- cine in male results 29 to 32 months after third dose. J Infect Dis and female adolescents and young adult women. 2013:208;1325-34. Pediatrics 2006;118:213545. 50 De Villiers E-M, Fauquet C, Broker TR, Bernard H-U, 46 RomanowskiB. Longterm protection against cervical zur Hausen H. Classification of papillomaviruses. cancer infection with the human papillomavirus. Virology. 2004;324:17-27. Hum Vaccines 2011;7:1619. 51 De Vincenzo, R., Ricci, C., Conte, C., & Scambia, 47 Block SL, Nolan T, Sattler C, Barr E, Giacoletti G. HPV vaccine cross-protection: Highlights KE, Marchant CD, et al. Comparison of the on additional clinical benefit. Gynecol Oncol immunogenicity and reactogenicity of a prophylactic 2013;130:642-51. quadrivalent human papillomavirus (types 6: 11, 52 Rositch AF, Hudgens MG, Backes DM, et al. 16, and 18) L1 virus-like particle vac- cine in male Vaccine-relevant human papillomavirus (HPV) and female adolescents and young adult women. infections and future acquisition of high-risk HPV Pediatrics 2006;118:213545. types in men. J Infect Dis 2012;206:669-77.
VACUNAS CONTRA EL PAPILOMA VIRUS HUMANO / Soria M. 114