5.5.5. Hormona liberadora de gonadotropina (LHRH).

Las hormonas peptdicas

producidas en la parte anterior
de la hipfisis (hipfisis
anterior) son esenciales para la
regulacin del crecimiento, la
reproduccin y el metabolismo
intermediario. Su sntesis y
secrecin dependen de
hormonas de origen
hipotalmico, de hormonas de
las glndulas endocrinas
perifricas, del efecto de
enfermedades y de muchos
frmacos. Las interrelaciones
entre la hipfisis y las glndulas endocrinas
perifricas son un buen ejemplo de la
regulacin por retroalimentacin
(retroaccin). Una comprensin de esas
interacciones ha sido til en el diagnstico y
el tratamiento de trastornos endocrinos, as
como para evaluar algunos de los efectos
adversos de frmacos que afectan al sistema
endocrino. Adems, al reconocerse las
estructuras de las hormonas de la hipfisis
anterior, y con la creacin de tcnicas
modernas para la sntesis de pptidos y la
produccin de protenas recombinantes, las
hormonas peptdicas y protenicas de esta
parte de la hipfisis y el hipotlamo se han
convertido en importantes
agentes de diagnstico y
tratamiento.
En los vertebrados se
reconocen 10 hormonas de la
porcin anterior de la
hipfisis. Segn sus
caractersticas estructurales,
son sustancias que pueden
clasificarse en tres grupos (ver
cuadro). La del crecimiento y
la prolactina pertenecen a la
familia de las hormonas
somatotrpicas. La familia de
hormonas glucoprotenicas
comprende la hormona
estimulante del tiroides, la
luteinizante y la estimulante
del folculo
(foliculostimulante). La
corticotropina, las dos
hormonas estimulantes de
melanocitos y las dos
lipotropinas, forman una familia derivada de la hormona propiomelanocortina.
Adems, dos hormonas polipeptdicas sintetizadas por la placenta, el lactgeno
placentario y la gonadotropina corinica, son miembros de las familias de
hormonas somatotrpicas y glucoprotenicas, respectivamente. Salvo las dos
hormonas estimulantes de los melanocitos y las dos lipotropinas, en seres
humanos se ha demostrado la importancia de las otras seis hormonas
anterohipofisarias y los dos homlogos placentarios. Sin embargo, an no puede
negarse la posible importancia de las otras cuatro, ni la probable existencia de
otras hormonas de la parte anterior de la hipfisis.
La sntesis y liberacin de las hormonas anterohipofisarias dependen en gran
medida del sistema nervioso central. El control hipotalmico de la funcin de la
parte anterior de la hipfisis lo ejerce un grupo de hormonas llamadas hormonas
o factores liberadores. Estas sustancias se originan en la regin de la eminencia
media y alcanzan la hipfisis por medio del sistema porta hipotalmico-adeno-
hipofisario. En la actualidad se reconocen seis hormonas hipotalmicas con
efectos bien definidos sobre la porcin anterior de la hipfisis: hormona
liberadora de hormona del crecimiento, somatostatina, hormona liberadora de
gonadotropina, hormona liberadora de tirotropina, hormona liberadora de
corticotropina, y dopamina.

Hormona liberadora de gonadotropina

Las hormonas hipofisarias llamadas hormona luteinizante (lutropina, LH) y
hormona estimulante del folculo (felitropina, FSH), as como la hormona
placentaria relacionada, gonadotropina corinica (coriogonadotropina, CG), se
denominan genricamente hormonas gonadotrpicas, debido a sus efectos en las
clulas gonadales. Esas tres hormonas muestran relacin estructural entre s y
con la hormona estimulante del tiroides (TSH). Debido a sus composiciones
similares y a su naturaleza glucoprotenica, la LH, la FSH, la CG y la TSH suelen
denominarse hormonas glucoprotenicas. La hormona luteinizante controla la
funcin sexual en hombres y mujeres. La hormona liberadora de gonadotropina
(GnRH o LHRH) se encarga de regular la sntesis y secrecin de FSH y LH. La
GNRH endgena madura es un pptido de 10 aminocidos.

Secrecin
En ambos sexos, la LH y la FSH son sintetizadas y secretadas por las clulas
gonadtropas en la parte anterior de la hipfisis. La CG se produce slo en
primates y caballos, y se sintetiza en clulas del sinciciotrofoblasto de la
placenta. La subunidad a, LHb y FSHb estn codificadas cada una por un gen
nico. En contraste, hay al menos siete genes que codifican la CGb (hCGb) o
genes parecidos a los que codifican la hCGb humana, dispuestos en una
agrupacin en el cromosoma humano 19, que tambin contiene el gen que
codifica la LHb.
Regulacin independiente de la secrecin de hormona luteinizante y hormona
estimulante del folculo. Las clulas gonadtropas adenohipofisarias sintetizan y
secretan tanto LH como FSH, pero su sntesis y liberacin pueden regularse de
manera independiente. Esas clulas sintetizan ms subunidades a que
subunidades LHb y FSHb, lo que impulsa la relacin de las subunidades b recin
sintetizadas con subunidades a. Las subunidades a y b se combinan en el retculo
endoplsmico, donde tambin ocurre el procesamiento inicial de los
carbohidratos. En el complejo de Golgi ocurren ms modificaciones (especficas
para hormonas) de los carbohidratos. Las hormonas heterodimricas maduras se
almacenan en grnulos secretores dentro de la clula.
La secrecin de LH y FSH por la hipfisis es regulada de manera positiva por
el decapptido hipotalmico hormona liberadora de gonadotropina (GnRH,
denominada LHRH en los primeros estudios, y que se analiza en detalle ms
adelante), y regulada de modo negativo por efectos de retroalimentacin de los
esteroides gonadales y el pptido gonadal inhibina. En mujeres, la progesterona
y los estrgenos inhiben la liberacin de LH y FSH. En varones, la testosterona y
el estradiol inhiben la secrecin de gonadotropina.
Los efectos inhibidores de los esteroides gonadales siempre se deben, al
menos en parte, a inhibicin de la liberacin de GnRH a partir del hipotlamo.
Adems, los esteroides gonadales tambin pueden actuar de manera directa en la
hipfisis. Si bien dichos esteroides inhiben la secrecin tanto de LH como de
FSH, sus efectos en la secrecin de FSH no son tan pronunciados como en la de
LH. Una excepcin a la retroalimentacin negativa mediante esteroides
gonadales en la secrecin de gonadotropina es que, en ciertas circunstancias, los
estrgenos pueden incrementar la secrecin de LH y FSH. Desde el punto de
vista fisiolgico, esto slo ocurre durante la ltima porcin de la fase folicular en
mujeres, cuando el incremento rpido y sostenido de las concentraciones de
estrgenos desencadena el incremento sbito preovulatorio de la secrecin de
LH y FSH.
Otra regulacin de la secrecin de gonadotropina por la hipfisis se logra
mediante la inhibina, un pptido producido tanto en los ovarios como en los
testculos en respuesta a la FSH. La inhibina suprime de manera selectiva la
sntesis de FSH y su secrecin, sin efectos conocidos en la sntesis y secrecin
de LH (de Jong, 1988).
En el feto, las concentraciones de LH y FSH aumentan a partir de los 80 a 150
das de gestacin, una vez que se ha establecido el sistema porta hipotalmico-
hipofisario y las neuronas que secretan GnRH son operantes. No obstante, a
partir de entonces los esteroides gonadales inhiben la liberacin de
gonadotropina.
Por tanto, en el momento del
nacimiento, las cifras de
gonadotropina son indetectables. Con
todo, debido al decremento de los
estrgenos y la progesterona
previamente proporcionados por la
placenta, las concentraciones de
gonadotropina aumentan poco
despus del nacimiento; permanecen
altas durante algunos meses, pero
despus disminuyen y quedan
suprimidas hasta la pubertad. Durante
esta ltima se inicia la secrecin de
GnRH, lo que desencadena la de LH y
FSH. La hipfisis descarga estas dos
ltimas de una manera pulstil
(alrededor de un pulso cada 1.5 a tres horas en varones; uno cada una a cinco
horas en mujeres), en respuesta a impulsos de GnRH. La frecuencia y amplitud
de los pulsos de GnRH dictan si se descargan o no LH o FSH, y la magnitud de
cada respuesta. Debido a los cambios
de las concentraciones de
gonadotropina que resultan de su
liberacin pulstil, se ha sugerido que
se pruebe un fondo comn de dos o
tres muestras de sangre, ms que slo
uno de ellos, para obtener una
medicin ms exacta de las cifras
plasmticas de gonadotropina. Otra
complicacin en la valoracin de las
cifras de esta hormona es el hecho de
que la proporcin entre la fraccin
inmunorreactiva y la bioactiva no
necesariamente es constante, debido,
al menos en parte, a variabilidad de la
naturaleza de la glucosilacin de las
hormonas.
En varones, la liberacin de LH y
FSH es muy concordante, aunque la
magnitud de los impulsos de LH es
mayor que la de los de FSH. Al
contrario de lo que sucede en
mujeres, este patrn paralelo de
secrecin de LH y FSH persiste
durante todo el lapso de vida de los varones. Durante la vida frtil de la mujer
ocurre un patrn ms complejo de secrecin de LH y FSH, como resultado del
ciclo menstrual. De este modo, si bien las gonadotropinas todava se liberan de
una manera pulstil, las concentraciones generales de hormona varan con el
ciclo menstrual. En el patrn de secrecin de LH y FSH durante ese periodo
puede observarse que las cifras de LH siempre son ms altas que las de FSH
durante la menstruacin. Los cambios ms notorios de las concentraciones de
gonadotropina son los incrementos sbitos preovulatorios de LH y FSH. En ese
momento, la concentracin plasmtica de FSH aumenta desde 5 a 15 IU/ml
hasta 12 a 30 IU/L, y la concentracin plasmtica de LH aumenta desde 5 a 25
IU/L hasta 25 a 100 IU/L. Los incrementos preovulatorios de las gonadotropinas
se denominan brotes, porque las concentraciones de hormona se incrementan
con rapidez (en el transcurso de uno a dos das), alcanzan un mximo, y despus
disminuyen rpidamente (en uno a dos das).
En etapas ms avanzadas de la vida, cuando ocurre la menopausia, la funcin
ovrica cesa. Dado que ya no hay esteroides ovricos ni inhibina para suprimir la
secrecin de LH y FSH, se produce un gran aumento de la secrecin de
gonadotropina, y las cifras de FSH son ms altas que las de LH en
posmenopusicas.
Secrecin de gonadotropina corinica. En etapas muy tempranas del
embarazo, aun antes de la implantacin, las clulas trofoblsticas del blastocisto
empiezan a secretar CG.
La de GnRH est regida por el
\"generador de secrecin intermitente
de GnRH\" (u \"oscilador de GnRH\"),
que reside en la porcin mesiobasal del
hipotlamo, por mecanismos no del todo
aclarados. Aunque es activa durante las
etapas fetal y temprana de la lactancia,
la secrecin de GnRH se suprime
despus hasta el inicio de la pubertad.
La GnRH es descargada por las neuronas
hipotalmicas en la circulacin porta
hipofisaria, donde entra en contacto con
los receptores de GnRH sobre
gonadtropos hipofisarios. Una
caracterstica clave de la secrecin de
GNRH es su liberacin pulstil. Con
todo, debido a la vida media breve de la
GnRH y a la inaccesibilidad de la
circulacin porta hipofisaria, es difcil
medir de modo directo las
concentraciones secretadas de GnRH. Por tanto, en los seres humanos el patrn
de secrecin de GnRH se ha inferido en gran parte a partir de los patrones de LH
y FSH circulantes. La frecuencia de impulsos de GnRH y la amplitud de los
mismos determinan si se secreta FSH, LH o ambas, y las cantidades relativas de
cada una.
Los esteroides gonadales pueden ejercer regulacin negativa de la secrecin
de GnRH. No obstante, como se mencion, en ciertas circunstancias el estradiol
puede tener una influencia positiva sobre la secrecin de GnRH; por ejemplo,
justo antes del incremento sbito preovulatorio de LH y FSH en mujeres. Se ha
informado que muchos otros factores hormonales, neurales, metablicos y
ambientales influyen en la secrecin de GNRH. Por ejemplo, se ha informado que
los neurotransmisores inhibidores (p. ej., cido g-aminobutrico), los aminocidos
excitadores (puede ser cido glutmico), los pptidos opioides endgenos, las
monoaminas cerebrales provenientes de las vas noradrenrgica, dopaminrgica
y serotoninrgica, la acetilcolina y las secreciones de la glndula pineal (como
melatonina y vasotocina), regulan la liberacin de GnRH. El ejercicio vigoroso
prolongado, o la prdida importante de peso, tambin causarn inhibicin de la
secrecin de GnRH, lo que en mujeres da por resultado amenorrea.

Efectos fisiolgicos de las gonadotropinas

El principal efecto fisiolgico de las gonadotropinas es promover la
gametognesis o, en su defecto, la produccin de esteroides gonadales.

Accin de las gonadotropinas en los testculos.

En varones, la LH
estimula la sntesis de
novo de andrgenos,
principalmente
testosterona, por las
clulas de Leydig. La
testosterona secretada
se requiere para la
gametognesis y para
conservacin de la
libido y de las
caractersticas
sexuales secundarias.
Por otro lado, la FSH
no participa en la
produccin de
esteroides gonadales
en varones, pero es
esencial para la
produccin de
espermatozoides
normales. Las clulas de Sertoli, que expresan receptores de FSH de superficie
celular, se extienden desde la membrana basal hasta la luz de los tbulos
seminferos, y envuelven a los espermatozoides en desarrollo, que emigran entre
dichas clulas hacia la luz del tbulo. Las uniones estrechas entre las clulas de
Sertoli forman una barrera hematotesticular. Aunque no se comprenden a fondo
los mecanismos por los cuales la FSH favorece la espermatognesis, dicha
hormona parece estimular a las clulas de Sertoli para que sintetice muchas de
las protenas y nutrimentos que necesitan los espermatozoides en maduracin.
Otra consecuencia importante de los efectos de la FSH es el incremento de la
sntesis de protena de unin a andrgenos. Si bien esta ltima se libera en la
circulacin general, tambin se secreta de modo directo en la luz de los tbulos
seminferos. En ese sitio, sirve para proporcionar concentraciones locales altas
de andrgenos, donde se necesitan para el desarrollo de los espermatozoides.
Mientras que la gametognesis depende tanto de la FSH como de la LH, la
produccin de esteroides gonadales en varones slo depende de la LH. En
consecuencia, la supresin selectiva de los efectos de la FSH conducira a
alteraciones de la produccin de espermatozoides, sin afectar la biosntesis de
testosterona y, de este modo, representa una oportunidad mecanstica potencial
para la creacin de anticonceptivos para varones.

Accin de las gonadotropinas en los ovarios.

Los efectos de la LH y de la FSH en los ovarios son mucho ms complejos que
en los testculos y, a veces, son interdependientes. El efecto general de la FSH
consiste en estimular la sntesis de estrgenos, y favorecer el crecimiento de los
folculos en desarrollo, en tanto el efecto general de la LH es inducir ovulacin y
estimular la sntesis de progesterona. Al principio de la fase folicular de cada
ciclo menstrual, se inicia el crecimiento y desarrollo de varios folculos. Durante
la fase folicular, la FSH estimula la produccin de estrgenos en clulas de la
granulosa, al estimular la conversin de andrgenos en estrgenos. Los
andrgenos, a su vez, se sintetizan de novo en clulas de la teca en respuesta a
la LH, y quedan a disposicin de las clulas de la granuloso por medio de difusin
desde clulas de la teca adyacentes. La diferenciacin de las clulas de la
granulosa durante el crecimiento folicular incluye la adquisicin (dependiente de
FSH y estradiol) de receptores de LH/CG, lo que prepara a las clulas de la
granulosa para responder al brote preovulatorio de LH que ocurre a la mitad del
ciclo. Durante la foliculognesis, normalmente slo un folculo (el folculo
dominante) se selecciona del fondo comn de folculos en crecimiento, para que
siga creciendo hacia el folculo preovulatorio, o de Graff. El brote de LH origina
rotura del folculo preovulatorio, y liberacin del vulo.
Durante la fase lutenica del ciclo menstrual, la LH estimula la produccin de
progesterona y estrgenos por el cuerpo amarillo (cuerpo lteo). La progesterona
as producida es fundamental en la preparacin del tero para la implantacin
potencial de un vulo fecundado. Si el vulo queda fecundado, la produccin
subsecuente de CG por el blastocisto \"rescata\" el cuerpo amarillo, y conserva
su secrecin de progesterona y estrgenos hasta que la placenta pueda sintetizar
cantidades adecuadas de esas hormonas esteroides. Sin embargo, si no hay
fecundacin del vulo liberado, el cuerpo amarillo degenera, por la falta de
estimulacin continua por CG derivada del blastocisto, y disminuye la
produccin de progesterona y estrgeno.