GASTROENTEROLOGIE, ALERGOLOGIE, HEPATOLOGIE

MODIFICRILE HEMODINAMICII HEPATICE N HEPATITA VIRAL B

COMPLICAT CU ANEMIE
Eugen Cobleanschii1, Liubovi Cobleanscaia2
Clinica medical Nr. 6 USMF Nicolae Testemianu1
Centrul Republican Experimental Protezare, Ortopedie i Reabilitare 2

Summary
Changes in liver hemodynamics complicated by anemia hepatitis B
Hemodynamics of the liver is very sensitive to various imbalances in the body, which
negatively affects the function of the liver, leading to the development of hepatitis. Recently the
frequency tolerance of concomitant anemia increased as a result of inadequate nutrition, reduced
reactivity, frequent psycho-emotional stress, various exo- and endogenous intoxications. To
assess the extent of liver involvement in pathological process is important not only to standart
clinical and laboratory diagnostic techniques, but also Doppler sonography study. This modern
non-invasive method allows us to investigate even the most minor changes in the studied organ.

Rezumat
Hemodinamica hepatic este foarte sensibil la orice dezechilibrare n organism, iar
modificrile primare ale acesteia pot influena funcia hepatic, producnd evoluia hepatitelor. n
ultimul timp frecvena anemiei concomitente a avansat indiscutabil ca rezultat al nrutirii
nutriiei populaiei, diminuarea reactivitii globale a organismului, sporirea frecvenei stresului,
intoxicaiilor exo- i endogene. Pentru aprecierea gradului de antrenare a ficatului n procesul
patologic sunt necesare nu numai metodele tradiionale de diagnostic clinic i de laborator, dar i
duplex scanarea acestuia. Aceast metod neinvaziv contemporan ne permite de a fixa chiar
modificrile nesemnificative ecostructurale n dimensiunile organului studiat.

Actualitatea
Arhitectonica ficatului este unical n organismul uman, ea ntrunete intregru sistemele
venoase - portal i caval, arterial, limfatic i biliar [7]. Hemodinamica hepatic este foarte
sensibil la orice dezechilibrare n organism, iar modificrile primare ale acesteia pot influena
funcia hepatic, producnd evoluia hepatitelor [3]. Nu tot timpul medicii, elabornd scheme de
tratament al hepatitelor, in cont de aciunea nociv a proceselor survenite n patul vascular
integru nemijlocit asupra hemodinamicii hepatice, mai ales c majoritatea remediilor
farmaceutice fiind substane vasoactive produc aciune direct asupra acesteia [2]. Una din
componentele studiate n complexul modificrilor hemodinamicii, este circuitul hepatic,
studierea cruia necesit minuiozitate. Din acest motiv ne-am pus drept scop studierea
diverselor modificri ale circuitului hepatic prin metoda scanrii duplex la bolnavii concomitent
suferinzi de anemie. Din datele literaturii mondiale, scanarea ecografic n ambian cu scanarea
duplex a vaselor hepatice, prezint standardul de aur pentru depistarea modificrilor patului
vascular n afeciunile hepatice [1]. Prin intermediul acestei metode neinvazive, fr careva
manipulaii neplcute pentru bolnav, se poate primi nchipuire clar despre dimensiunile
organelor studiate, prezena modificrilor difuze sau de focar ale ecostructurii. Aceast metod
contemporan ne permite de a fixa chiar modificrile nesemnificative ecostructurale n
dimensiunile organului studiat.

265
 Printre afeciunile sistemului sanguin anemiile dein loc primordial. n ultimul timp
frecvena suportrii anemiei a crescut indiscutabil ca rezultat al nrutirii nutriiei populaiei,
diminuarea reactivitii globale a organismului, sporirea frecvenei stresului, intoxicaiilor exo- i
endogene [4,5]. n sturdiile efectuate la Universitatea de medicin din Innsbruck, Prof. Gnter
Weiss i Dr.Igor Theurl npreun cu partenerii lor au dovedit pentru prima oar, c n cazul
anemiilor este vorba de o acumulare crescut a fierului n celulele sistemului imun (macrofage).
Acest fenomen este provocat de o formare redus a feroportinei (care transport fierul) cu
reducere condiionat de citokine i de proteina Hepcidin. Prin aceasta se retrage din circuit
fierul (prin depozitarea lui n macrofage) astfel nct acesta nu mai ajunge n snge, la
hemoglobin. Deoarece fierul este necesar formrii hemoglobinei n celulele roii de snge
(eritrocite), concentraia sczut de fier n snge duce la anemia sngelui [8]. Caracteristic
anemiilor le este majorarea dimensiunilor ficatului i splinei. Durata ndelungat a maladiei,
hipoxia cu dereglarea proceselor metabolice pot produce distrofia organelor parenchimatoase,
afectarea vaselor. Deseori se atest evoluia insuficienei funcionale a ficatului, care se
manifest prin hipoproteinemie i hipoalbuminemie, hipotrombinemiei i hipoglicemiei,
afectarea activitii sistemelor fermentative [6]. Din acest context reese, c pentru aprecierea
gradului de antrenare a ficatului n procesul patologic sunt necesare nu numai metodele
tradiionale de diagnostic, dar i scanarea duplex a acestuia.

Scopul lucrrii studiul circuitului hepatic i modificrile acestuia survenite ca rezultat

al afeciunilor provocate de hepatita prin virus B complicat cu anemie.

Materiale i metode
n studiu au fost inclui 48 pacieni, gen masculin, care au efectuat tratament staionar n
perioada 10.09.2012 01.04.2013 n incinta Spitalului Clinic al Ministerului Sntii i
Centrului Republican Experimental de Protezare, Ortopedie i Reabilitare. Vrsta medie a
constituit 49,30,1 ani. Bolnavii au fost distribuii n 3 loturi n dependen de gradul anemiei: I
lot a fost constituit din 16 pacieni cu nivelul minim sczut al Hb (variind ntre valorile 105-95
g/l); lotul II a fost format din 16 pacieni cu nivelul moderat sczut al Hb (variind ntre valorile
90-75 g/l) i lotul III din 16 pacieni cu scdere avansat al nivelului Hb (sub 70 g/l). Dup
programul clasic de examinare al bolnavilor care ne-a confirmat diagnosticul de hepatit cronic
B ct i prezena anemiei, s-au efectuat investigaii speciale, examinarea USG a ficatului i
organelor zonei hepatobiliare; scanarea duplex al ficatulului la momentul internrii n staionar,
apoi peste 1 lun dup iniierea tratamentului. La toi pacienii a fost efectuat scanarea duplex n
regim impuls-amplitud prin utilizarea aparatului ASU 3000 plus CFM ultrasound Scanner cu
sond 3,5 Mg (30-90). Scanarea duplex a arterei hepatice comune s-a efectuat prin amplasare
subcostal n locul ramificaiei ei din trunchiul ciliac, unde unghiul dintre unda sonografic i
traiectul vasului nu trece de 45, dar i nemijlocit arterei hepatice n sectorul intrahepatic, unde
ea este situat ntre vena portae i ductul biliar.
Prin intermediul scanrii duplex s-a apreciat permeabilitatea vaselor hepatice (vena
portae i vena lienal) i vascularizarea parenchimului hepatic.
Viteza linear a fluxului sanguin viteza deplasrii particulelor sanguine de-a lungul
vaselor. Se msoar n cm/sec dup formula V=L/t, unde L un segment vascular, t timpul
deplasrii particulelor sanguine. Viteza linear medie oscileaz ntre 15,0+4,4 m/sec i 12,4+3,5
m/sec.
Viteza de volum al circuitului cantitatea de snge, care circul prin seciunea
transversal a vasului ntr-o unitate de timp. Ea este direct proporional presiunii sanguine n
vas i invers proporional rezistenei fluxului sanguin n acest vas. Viteza de volum al
circuitului oscileaz de la 578312 ml/min pn la 426240 ml/min.

266
 Viteza linear a fluxului sanguin i viteza de volum a circuitului sanguin sunt n
legtur direct de raportul Q = v r2 .

Rezultate i discuii
n toate loturile studiate au fost examinai parametrii hemodinamici n bazinul
hepatoportal i corelarea acestora cu gradul anemiei concomitente.
La studierea relaiei ntre gradul anemiei i parametrii hemodinamici s-a stabilit, c odat
cu diminuarea nivelului de Hb n primul rnd se majora lobul drept al ficatului. La nivelul Hb
ntre 105,4 i 98,6 g/l dimensiunile verticale ale lobului drept al ficatului oscilau ntre 128,0 i
149,0 mm. Viteza linear a fluxului sanguin diminua moderat, oscilnd n mediu ntre 14,2
cm/sec i 13,0 cm/sec (p<0,001). Viteza de volum al circuitului deasemenea diminua
constituind n mediu 518296 ml/min (p<0,001).
La bolnavii lotului II s-a stabilit majorarea statistic veridic a dimensiunilor verticale a
lobului drept al ficatului pn la 152,33,91 mm i ngroarea lobului stng pn la 74,125,73
mm. Nu s-a depistat majorarea statistic veridic a dimensiunilor caudale ale ficatului i splinei.
n afar de aceasta, la studierea raportului ntre gradul anemiei i parametrii hemodinamici s-a
stabilit, c odat cu diminuarea nivelului Hb de la 90,6 g/l pn la 80,4 g/l n primul rnd
reaciona lobul drept al ficatului prin majorarea dimensiunilor sale. Viteza linear a fluxului
sanguin diminua moderat, oscilnd n mediu ntre 13,2 cm/sec i 12,6 cm/sec (p<0,001). Viteza
de volum al circuitului deasemenea diminua constituind n mediu 478274 ml/min (p<0,001).
La bolnavii lotului III s-a depistat hepato- i splenomegalie. Aa majorarea statistic
veridic a ficatului s-a observat pe contul ambilor lobi hepatici: drept pn la 166,137,45 mm,
stng pn la 90,616,81 mm i caudal pn la 24,361,43 mm. Suprafaa splinei la pacienii
lotului dat a constituit 40,931,99 m2. n afar de aceasta, la studierea dependenei ntre gradul
hepatomegaliei i nivelul Hb, s-a stabilit c diminuarea nivelului Hb mai jos de 76 g/l s-a
specificat cu majorarea preponderent a lobului drept al ficatului. La diminuarea ulterioar a Hb
(mai jos de 70 g/l) s-a depistat mrirea lobului stng al ficatului. Viteza linear a fluxului sanguin
diminua moderat, oscilnd n mediu ntre 12,6 cm/sec i 11,8 cm/sec (p<0,001). Viteza de
volum al circuitului deasemenea diminua constituind n mediu 432244 ml/min (p<0,001).

Concluzii
1. Parametrii hemodinamici sunt n corelaie direct cu gradul anemiei.
2. Odat cu diminuarea nivelului de Hb s-a stabilit creterea veridic att a
dimensiunilor hepatice ct i dimensiunilor splinei.
3. Concomitent cu avansarea anemiei s-au observat tulburri hemodinamice specificate
prin ncetinirea vitezei lineare a fluxului sanguin ct i a vitezei de volum al circuitului sanguin.
4. Metoda scanrii duplex permite aprecierea obiectiv a gradului modificrilor
circuitului sanguin la pacienii suferinzi de hepatit prin virus B complicat cu anemie.

Bibliografie
1. Pop T.A., Mosteanu O., Badea R., Socaciu M., Lupusor M. Domeniu: Value of
Doppler ultrasonography in the depiction of changes in hepatic hemodynamics due to primary
liver tumours. Stiinte medicale An aparitie: 2008 Revista/Publicatie: Medical Ultrasonography.
2. Dumbrava V. T. Bolile ficatului: scheme i tabele. Chiinu, 2003, vol.1, p. 329.
3. Grigorescu M. Tratat de Hepatologie. Bucureti, 2004, p. 334-344: 373- 409.
4. Spnu C., Iarovoi P., Holban T.; Cojuhari L. Hepatita viral B. Chiinu, 2008, 200 p.
5. Spnu C., Rmi C., Priscari V., Iarovoi P., Isac M. et al. Etiologia, epidemiologia,
tabloul clinic, diagnosticul, tratamentul i profilaxia hepatitei virale B,C i D. Indicaii metodice,
Chiinu, 1998, p. 42.
6. Rebedea I. Boli infecioase, Bucureti, Editura Medical, 2000.
267
 7. .. . , 2002: 492.
8. Prof. Gnter Weiss, Dr.Igor Theurl. EASL International Concensus conference on
Hepatitis B. Sept. 2002 Geneva. J. Hepatol ., 2003; 39 (suppl.): S3-S25.

DISFUNCIA ENDOTELIAL CA SURS A MODIFICRILOR PATOGENICE N

CIROZA HEPATIC
Lilia Vlasov, Sergiu Matcovschi, Eugen Tcaciuc, Natalia Baltag
Departamentul Medicin intern, Clinica medical Nr. 1, Disciplina Sinteze clinice,
USMF ,,Nicolae Testemianu

Summary
Endothelial dysfunction as a source of pathogenic changes in hepatic cirrhosis
Among structural and functional changes of the liver in portal hypertension, recent
pathogenic approaches show an initial involvement of the hepatic vascular structures.
Endothelial dysfunction results in impaired vascular tone, increased intrahepatic vascular
resistance and development of hyperdinamic circulation. Endotelin-1 level in plasma was
evaluated in 80 adult patients with liver cirrhosis and was elevated in patients with Child-Pugh
C cirrhosis and clearly reflects endothelial dysfunction. Endothelial-derived contracting factors
are powerful vasoactive substances released from the endothelium in response to both humoral
and mechanical stimuli that can profoundly affect the function and the structure of the liver.

Rezumat
Pe lng modificrile structurale i funcionale hepatice regsite n ciroza hepatic,
abordrile patogenice actuale au demonstrat o implicare iniial a structurilor vasculare hepatice.
Disfuncia endotelial are drept consecin alterarea tonusului vascular, creterea rezistenei
vasculare intrahepatice i dezvoltarea unei circulaii hiperdinamice.S-au studiat 80 pacieni cu
ciroz hepatic clasa Child Pugh A, B i C. S-a constatat c valorile ET-1 au fost crescute
semnificativ la pacienii cu CH clasa Child-Pugh C, cea ce confirm c factorii vasoconstrictori
derivai din endoteliu sunt substanele vasoactive secretate de endoteliul vascular hepatic ca
rspuns la stimuli umorali i biomecanici care afecteaz att funcia, ct i structura ficatului.

Actualitatea
Disfuncia endotelial constituie substratul fiziopatologic al unor complicaii severe,
uneori chiar letale ale bolii hepatice cronice i ale cirozei hepatice (CH).
Exist dou componente majore ale sistemului vascular, al cror dezechilibru duce la
iniierea, instalarea i persistena suferinei hepatice i hipertensiunii portale: sistemul vascular
intra-hepatic i sistemul vascular extrahepatic, ntr-o direct relaie morfologic i funcional.
Afectarea uneia din componente (cel mai frecvent a componentei intrahepatice) prin distrugerea
arhitecturii hepatice produce o reacie iniial compensatorie din partea celeilaltor componente, cu
rsunet clinic moderat iniial, dar ulterior manifestrile clinice redau dramatic instalarea
dezechilibrului microvascular hepatic.
Disfuncia endotelial n bolile hepatice i hipertensiunea portal trebuie neleas printr-
o relaie permanent cu endoteliul extrahepatic. La pacienii cu HTP disfuncia endotelial are
drept consecin reducerea activitii substanelor vasodilatatoare, antiagregante i antiadezive
(oxid nitric, prostaciclin) i o cretere a produciei substanelor vasoconstrictoare i
vasoproliferative (n special endoteline) n circulaia intrahepatic. Pe de alt parte, agenii
vasodilatatori sunt hipersecretai n circulaia splahnic i sistemic i sunt diminuai puternic n
ficat, determinnd o cretere a rezistenei vasculare intrahepatice i a fluxului sanguin portal,
268
urmate ulterior de creterea presiunii sanguine portale i de dezvoltarea unui sindrom
hiperkinetic (circulaie hiperdinamic).
Endotelina-1 este un peptid vasoactiv derivat din endoteliu ce joac un rol principal n
modularea tonusului vascular la indivizii sntoi, avnd i alte multiple efecte n situaii
patologice, incluznd stimularea creterii i proliferrii celulare i implicarea n fibrogenez.
La ora actual E-1 este cel mai puternic vasoconstrictor natural cunoscut i este compus
din trei peptide (E-1, E-2, E-3), formate din 21 aminoacizi. n ultima decad s-a acordat o atenie
deosebit posibilului rol al ET-1 n patogenia cirozei hepatice, contribuiei sale la hipertensiunea
portal i posibilitilor terapeutice prin folosirea antagonitilor de endotelin.
Numeroase studii clinice demonstreaz c nivelurile plasmatice de endotelin sunt
crescute n CH, corelndu-se cu severitatea bolii hepatice i hipertensiunii portale. Circulaia
hepatosplahnic pare a fi sursa principal a produciei crescute de endotelin. n timp ce n
condiii normale principala surs de ET-1 este reprezentat de endoteliul vascular normal, n
ficatul cirotic sursele de endotelin par a fi celulele stelate activate sau colangiocitele - n boala
colestatic. n studii clinice i experimentale la pacienii cu ciroz hepatic i ascit au fost
decelate niveluri mai mari ale ET-1 comparativ cu cele observate la bolnavii fr ascit sau la
subiecii sntoi. Un studiu efectuat de S.Pribilov pe 45 pacieni cu ciroz hepatic class
Child Pugh B i C fr hipertensiune arterial, insuficien cardiac i obezitate, denot
prevalena disfunciilor endoteliale la bolnavii cu ciroz avansat i ascit, tradus prin nivelele
crescute semnificativ ale endotelinei plasmatice la pacienii cu ciroz class Child Pugh C. Sunt
cunoscui 2 receptori ai ET1: ET1-A receptori i ET1-B receptori, studiile lui Laleman au
contribuit la depistarea aciunii selective a acestora n ciroza hepatic. Astfel, perfuzia de
antagoniti ai receptorilor A ai ET-1 la oricei a redus hipertensiunea portal prin dilatarea
sinusoizilor hepatice, iar perfuzia de antagoniti ai receptorilor B ai ET-1 a crescut
hipertensiunea portal prin contracia celulelor stelare sinusoidale. Administrarea mixt a
antagonitilor respectivi a micorat hipertensiunea portal.
S-a lansat ipoteza c nivelurile crescute de endotelin contribuie la hipertensiunea portal
att prin contracia celulelor hepatice stelate, ct i prin creterea tonusului sinusoidal hepatic.
ntr-adevr, s-a demonstrat interaciunea ET-1 cu celulele hepatice stelate: mito-genicitate,
activarea proteinkinazei mitogen activate i o rapid cretere a calciului liber intracelular cuplat
cu contracia celular. Toate aceste efecte par a fi mediate de receptori de tip ETA, dar multe
studii au artat creterea expresiei ambelor populaii de receptori (ETA i ETB) n ciroza hepatic.
Contribuia ET-1 n instalarea tulburrilor hemodinamicii renale la pacienii cu CH necesit n
continuare studii suplimentare, iar ncercrile de a administra antagoniti ai receptorilor de
endotelin n viitorul apropiat, pot contribui la tratamentul complicaiilor renale n CH i
mbuntirea prognosticului acestor pacieni.

Scopul i obiectivele studiului

Evaluarea disfunciei endoteliale la pacienii cu ciroze hepatice prin determinarea i
analiza modificrilor peptidului hormonal ET-1 n ser la bolnavii cu ciroz hepatic clasa Child-
Pugh A, B i C. Determinarea i analiza valorilor peptidului hormonal ET-1 n serul sanguin la
bolnavii cu ciroz hepatic clasa Child-Pugh A, B i C, la pacienii cu hipertensiune portal i
varice esofagiene, ascit.

Materiale i metode
Pentru realizarea scopului i a obiectivelor studiului a fost selectat un lot de 80 pacieni
cu ciroz hepatic. Lotul de control a fost constituit din 20 persoane sntoase (vrst medie de
48,1 2,4 ani). Vrsta bolnavilor a fost cuprins ntre 31 i 70 ani (vrsta medie - 51,5 1,56
ani), dintre care 64 (56,1%) brbai i 50 (43,8%) femei. Toi pacienii au fost devizai n 3 loturi
conform clasificrii cuantificate Child-Pugh. Primul lot (20 pacieni) cu ciroza clasa Child-Pugh
269
A, al 2-lea lot (20 pacieni) cu ciroza clasa Child-Pugh B, al 3-lea (40 pacieni) - clasa Child-
Pugh C. n studiu nu au fost inclui pacieni cu maladii asociate: hipertensiunea arterial,
patologii primare ale miocardului, pericardului, cardiopatia ischemic, ateroscleroz
generalizat, afeciuni valvulare ale cordului, boli sistemice, diabet zaharat, neoplasme, bolnavi
cu stenoz a arterelor renale, cu patologii cronice renale tubulo-interstiiale i glomerulare,cu
IRC.
Ca lot martor au servit 20 persoane practic sntoase, durata de vrst a crora a fost
cuprins ntre 25 i 66 ani cu media de 48,1 +-2,4 ani, dintre care 10 brbai (50%) i 10 femei
(50%). Determinarea ET-1 n ser a fost efectuat prin metoda imunoenzimatic ELISA cu
utilizarea chitului Endotelin- Assay Kit IBL. Rezultatele reaciei ELISA au fost evaluate
spectrofotometric (densitatea optic de 450 nm) prin intermediul analizatorului imunologic.

Rezultate obinute
n rezultatul estimrii activitii mediatorului vasoactiv hormonal ET-1 s-a constatat c
valorile ET-1 au fost crescute semnificativ la pacienii cu CH clasa Child-Pugh C comparativ cu
subiecii sntoi (p<0,001), la comparaia dintre loturile 1 i 3 (p<0,05), 2 i 3 (p<0,01). Este
important de subliniat c hipersecreia de ET-1, care deine cea mai mare capacitate
vasoconstrictoare cunoscut la ora actual, a fost determinat la bolnavii cu CH clasele Child-
Pugh C (Figura 1).

p 1,2 < 0,05

p 1,3 > 0,05

p 2,3 < 0,001

Figura 1. Valorile serice ale ET-1 (pg/ml) la pacienii cu ciroz hepatic

Este cunoscut faptul, c hipertensiunea portal cirogen joaca un rol important n

formarea ascitei prin creterea presiunii hidrostatice la nivelul patului capilar splanhnic. n
schema patogenetic de instalare a ascitei, vasodilataia arterial periferic se asociaz cu
scderea volumului intravascular, resimit de rinichi i creterea produciei de ageni
vasoconstrictori.
n lotul de pacieni, inclui n studiu cu ciroz hepatic ascitogen, valorile serice ale ET-
1 s-au dovedit a fi modificate. Nivelul seric al ET-1 a fost majorat semnificativ la pacienii cu
CH i ascit (p<0,001) comparativ cu lotul de control (p<0,001), iar la comparaia ntre lotul 1 i
2 s-a constatat prezena hipersecreiei de ET-1 la pacienii cu CH i ascit (51pacieni) fa de cei
fr de ascit (29 pacieni), (p < 0,05).
La cei 51 de pacienii cu decompensare vascular i varice esofagiene (gr. I - 15 pacieni;
gr. II- 16 pacieni; gr. III - 20 pacieni) au fost depistate niveluri nalte ale ET-1 n comparaie

270
cu lotul de control. La bolnavii cu CH i VE gr. II valorile ET-1 s-au dovedit i mai ridicate
comparativ cu lotul de control (p<0,05), ceea ce denot prezena disfunciei endoteliale
indiferent de gradul VE(Figura 2).

Figura 2. Valorile serice ale ET-1 (pg/ml) la pacienii cu ciroz hepatic i varice esofagiene

Pacienii grupai conform stadiului encefalopatiei hepatice (EH) (st. I- 32 p., st. II- 28 p.
st. III- 9 p.) au avut valori serice ale mediatorului vasoconstrictor humoral ET-1 majorate
considerabil n stadiul II al EH (p<0,01) i stadiul III (p<0,001) comparativ cu lotul de control.
La comparaia dintre pacieni cirotici cu EH st. I i st. II, valorile ET-1 au fost nalte deja
la cei cu EH st. II (p<0,01), iar disfuncia endotelial a perpetuat cert n st. III al encefalopatiei
hepatice (ET-1 la valori 17,56 6,34 pg/ml), (Tabelul 1).

Tabelul 1
Valorile serice ale ET-1, PGE 2 la pacienii cu encefalopatie hepatic
Lotul 1. EH st. I 2. EH st. II 3. EH st. III 4.Lot de p p p
Indici (n = 32 p) (n = 28 p) (n = 9 p) control 1-2 1-3 2-3

ET- I 1,78 8,42 17,56 2,48

<0,01 <0,05 >0,05
(pg/ml). 0,46 2,33* 6,34* 0,68

Not: *-p<0.05, **-p<0,01,***p<0,001- diferena dintre loturile de baz i lotul de control

Discuii
Endotelina 1 singurul tip produs n celulele endoteliale i de asemenea n celulele
musculare netede, are rol important n modularea rspunsului vascular la diveri stimuli, prin
aceasta fiind un actor-cheie n fiziopatologia bolii vasculare. Stimuli ca hipoxia, ischemia sau
stress-ul parietal determinat de fluxul sanguin sunt declanatori ai transcripiei ARN-mesager al
ET-1, urmnd apoi secreia acesteia n timp de cteva minute.
n studiul nostru valorile ridicate ale ET-1 s-au depistat deja la 16 (14%) pacieni clasa
Child-Pugh B fr ascit. Aceste date ne sugereaz c activarea sistemului endotelial se
produce nainte de dezvoltarea ascitei la pacienii cu ciroz hepatic, fapt confirmat de studiile
lui Curguniu A. i ali autori.
La pacienii cu CH i ascit, inclui n studiu au fost decelate niveluri mai mari ale ET-1
comparativ cu bolnavii cu CH fr ascit i cu lotul de control. Valorile crescute ale ET-1 au
fost determinate la 40 (35%) pacieni cu ciroz hepatic clasa Child-Pugh C. De asemenea, am
depistat disfuncia endotelial la pacienii cu HTP. Astfel, la 51 (44,7%) pacieni cu prezena
271
varicelor esofagiene, ET-1 a fost semnificativ crescut n comparaie cu lotul de control (p <
0,01). Nivelele circulante ale ET-1 s-au dovedit a fi nalte la 37 (32,4%) pacieni cu
encefalopatie hepato-portal st. II i st. III (p < 0,001) comparativ cu lotul de control. Studiul
nostru a evideniat valori crescute ale ET-1 i la 51 (44,%) pacienii cu ciroz i ascit (p < 0,05)
comparativ cu pacienii fr ascit. Prin urmare disfuncia endotelial se amplific n boala
hepatic avansat.fapt confirmat prin mai multe studii clinice efectuate.

Concluzii
1. Endoteliul vascular hepatic reprezint o structur unic n organism, adaptat
schimburilor bidirecionale, ce se realizeaz la acest nivel. Disfuncia endotelial prezint
implicaii funcionale complexe, n relaie cu procesele metabolice la nivel hepatic.
2. La pacienii cu ciroz hepatic clasa Child-Pugh B i C s-a semnalat alterarea
mecanismelor vasodilatatoare traduse prin hipersecreia de ET-1 n serul sanguin. Aceast
scdere a complianei vasculare la nivelul perfuziei renale i hepatice a fost constatat la bolnavii
cu situaii clinice severe - varice esofagiene, ascita i encefalopatia hepatic.
3. Importana aprecierii activitii ET-1 rezid i n cercetarea n continuare a remediilor
terapeutice moderne pentru mbuntirea evoluiei i pronosticului CH i realizarea pe viitor a
unei conduite terapeutice de succes (administrare de antagoniti ai receptorilor ET-1).

Bibliografie
1. Braet F, De Zanger R, Baekeland M, Crabbe E, Van Der Smissen P, Wisse E -
Structure and dynamics of the fenestrae-associated cytoskeleton of rat liver sinusoidal
endothelial cells. Hepatology, 1995, 21:180-189.
2. Berliba E., Lupaco Iu., Dumbrava V. Boala hepatic alcoolic. In: Monografia
Bazele Hepatologiei, Chiinu, 2010, vol. II, p. 75-110.
3. Curgunlu A., Vural P., Canbaz M., Erten N., Karan MA., Tascioglu C. Plasma nitrate-
nitrite and endothelin-1 in patients with liver cirrhosis. In: J Clin Lab Anal. 2005;19(5), p. 177-
178.
4. Dumbrava V., Lupaco. Ciroza hepatic: aspecte contemporane etiopatogenetice,
diagnostice i evolutive. In: Monografia Bazele Hepatologiei, Chiinu 2010, vol. II, p. 147-172.
5. Gatta A., Bolognesi M., Merkel C. Vasoactive factors and hemodynamic mechanisms
in the pathophysiology of portal hypertension in cirrhosis. In: Mol Aspects Med. 2008 Feb-
Apr;29(1-2), p. 119-129.
6. Yokomori H, Oda M, Kamegaya Y, Ogi M, Yokono H, Han JY, Akiba Y, Nakamura
M, Tsukada N, Ishii H - Functional significance of plasma membrane Ca++-ATPase of hepatic
sinusoidal endothelium in the control of sinusoidal blood low - dynamic, electron cytochemical
and microfluometric analysis. Hepatology, 1996, 24:130.
7. Kashani A., Landaverde C., Medici V., Rossaro L. Fluid retention in cirrhosis:
pathophysiology and management. In: QJM.2008 Feb;101(2), p. 71-85.

272
ROLUL ECHIPAMENTULUI ENZIMATIC URINAR N DETECTAREA PRECOCE
A INJURIEI RENALE LA PACIENII CU CIROZ HEPATIC
Lilia Vlasov, Sergiu Matcovschi, Valentin Gudumac
Departamentul Medicin Intern, Clinica medical N1, Disciplina Sinteze clinice,
USMF ,,Nicolae Testemianu

Summary
The role of urinary tubular enzymes in the early detection
of renal kidney injury in patients with liver cirrhosis
The routinely available clinical parameters: plasma creatinine and urea do not in practice
provide either a sensitive or specific indication in the early detection of renal impairment in
patients with liver cirrhosis. Clearly, more specific and sensitive markers are desirable for the
early detection of an initially occult pathophysiological process. The utility of measurement of
urinary tubular enzymes in predicting the renal impact was evaluated in 114 adult patients with
liver cirrhosis. The enzymuria was elevated in patients with Child-Pugh B and C cirrhosis. This
clearly reflects tubular injury and describe the role of enzymuria as a marker for an incipient
renal impairment.

Rezumat
Determinarea creatininei i ureei serice nu indic cu acuratee prezena unui impact renal
incipient. Pentru a studia n complexitate afectarea precoce a rinichiului n rezultatul proceselor
patofiziologice din ciroza hepatic sunt necesari markeri mai sensitivi ai injuriei renale. S-a
estimat oportunitatea dozrii enzimelor urinare la 114 bolnavii cu ciroz hepatic (CH).
Aprecierea activitii echipamentul enzimatic urinar a decelat prezena unei enzimurii marcate la
pacienii cu ciroz hepatic clasa Child-Pugh B i C. Astfel, enzimele urinare pot servi ca
markeri precoce ai afectrii renale la pacienii cu CH.

Scopul i obiectivele studiului

Dozarea creatininei n urin i aprecierea valorilor enzimelor NAG, - GTP, AGN,
FA, PCE urinare ca markeri timpurii ai afectrii renale la pacienii cu ciroz hepatic.
Determinarea i analiza valorilor enzimelor urinare la bolnavii cu ciroz hepatic clasa Child-
Pugh A, B i C cu factori precipitani ai complicaiilor renale.

Actualitatea
S-a demonstrat c rinichiul posed un echipament enzimatic divers, situat preponderent la
nivelul nefronului. Dei n urina uman au fost detectate n jurul la 50 de enzime, doar cteva
din ele sunt folosite n scopuri diagnostice. Enzim urinar lizozomal hidrolitic N-acetil--
glicosaminidaza (NAG) este eliberat de lizozomii celulelor epiteliale ale tubilor contori
proximali renali. Enzimele -glutamiltranspeptidaza ( - GTP), fosfataza alkalin
(FA) au o greutate molecular mic i trec prin membrana bazal a glomerulilor, se leag de
membrana citoplasmatic tubular a epiteliul marginii ,,n perie, manifestnd o activitate nalt
n anumite situaii clinice i eliminndu-se apoi n fluidul tubular. Alfa-glicozidaza neutr (AGN)
- o alt enzim urinar studiat este de provenien renal i e localizat n citoplasma epiteliului
marginii ,,n perie a tubilor contori proximali, iar secreia ei excesiv se semnalizeaz la
afectarea membranei plasmatice cu pierderea structural a microvililor. Enzimele citoplasmatice
- lactat dehidrogenaza i glutamat dehidrogenaza, sintetizate n mitohondrii, eliminate n cantiti
mari, reflect citoliza celulelor epiteliale tubulare renale. Complexitatea interveniei enzimelor
urinare n diferite situaii clinice este susinut i de prezena pseudocolinesterazei (PCE) n
fluidul urinar, enzim cu mas molecular mare sintetizat n ficat, care nu se conine n esutul
renal i practic lipsete n urina unui subiect sntos. Apariia ei n urin denot o micorare a
273
selectivitii i creterea permeabilitii membranei bazale glomerulare. Se consider, c
enzimuria excesiv este determinat att de afectarea membranelor celulare renale, ct i de o
activitatea enzimatic intens n anumite situaii clinice. Mai multe studii lanseaz supoziia c
enzimele urinare reprezint un element important n evaluarea afectrii renale subtile din CH, cu
att mai mult c determinarea electroliilor urinari cu scop de apreciere a unor posibile
complicaii renale la pacienii cu CH este imprecis. Motivul este administrarea la aceast
categorie de pacieni a unui tratament diuretic de lung durat, care perturbeaz procesele
fiziologice de secreie i reabsorbie. O serie de cercetri tiinifice recente susin validitatea
metodelor de apreciere a markerilor urinari n stratificarea unor posibile prezene ale leziunilor
tubulare i glomerulare la pacienilor cu afeciuni hepatice. Un studiu impuntor, care estimeaz
importana predictiv a enzimei urinare NAG, a fost efectuat de ctre Liangos O i col. pe un
ealon de 201 pacieni spitalizai cu IRA de genez prerenal. S-a depistat creterea enzimelor
lizozomale urinare n stadiile incipiente ale IRA, inclusiv i la 42% pacieni cu CH. Recent
Lisowska-Myjak B. clasific markerii injuriei renale acute n mai multe grupe: enzimele urinare
ale nefroteliului tubular - FA, - GTP, alanin-aminopeptidaza, isoenzimele glutation-
transferazei, NAG, moleculele cu mas molecular mic- alfa-1 microglobulina, beta-2
microglobulina, retinolcistein proteina 61, neutrofil gelatinaza lipocalin, citochinele i
chemochinele (Gro-alfa, IL-18) i proteinele structurale ale tubilor renali - F-actina, Na(+) / H(+)
isoforma 3.
Astfel, nelegerea modificrilor patologice primare, ce au loc n tubii i glomerulii renali
la pacienii cu CH, detectarea leziunilor histopatologice permit un diagnostic precoce i o
conduit terapeutic adecvat n cazul apariiei complicaiilor renale.

Obiectivele lucrrii
Estimarea semnificaiei enzimelor citoplasmatice urinare: fosfataza alcalin (FA), gama-
glutamiltranspeptidaza (Y-GTP), alfa-glicozidaza neutr (AGN), enzimei lizozomale N-acetil-B-
glucozaminidaza (NAG), pseudocolinesterazei (PCE) ca markeri urinari precoce ai injuriei
renale la pacienii cu ciroz hepatic.

Materiale i metode de cercetare

Pentru realizarea obiectivelor studiului a fost selectat un lot de 114 de pacieni cu CH.
Vrsta bolnavilor a fost cuprins ntre 31 i 70 ani (vrsta medie - 51,5 1,56 ani), Lotul de
control a fost constituit din 20 persoane sntoase (vrst medie de 48,1 2,4 ani). S-a
determinat predominarea sexului masculin versus femenin (64/50). Toi pacienii au fost grupai
n 3 loturi conform clasificrii cuantificate Child-Pugh. Primul lot (34 pacieni) cu ciroza clasa
Child-Pugh A, al 2-lea lot (37 pacieni) cu ciroza clasa B, al 3-lea (43 pacieni) - clasa Child-
Pugh C. Explorri paraclinice: examenul general al sngelui i al urinei; teste biochimice
ALAT, ASAT, bilirubina, ureea, creatinina, colesterolul total, trigliceridele, acidul uric;
ionograma K+, Na+ , fibrinogenul, protrombina. Ca msur a ratei filtratului glomerular s-a
folosit determinarea clearance-ului creatininei endogene dup formula lui Cockcroft i Gault.
Dozarea creatininei n urin i determinarea enzimelor urinare s-a efectuat dup set la 114
pacieni cu CH clasa Child-Pugh A; B, C, la pacienii cu impact renal posibil: dup paracenteze
evacuatoare masive - 5,3% (6/114) cazuri, hemoragiile digestive superioare - 12,3% (14/113)
cazuri, tratamentul agresiv cu diuretice - 26,3% (30/114), medicaie nefrotoxic - 7% (8/114),
peritonita bacterian spontan n 2,6% (3/114).

Rezultate
Analiza elementelor patologice din sedimentul urinar al pacienilor cu CH a relevat
urmtoarele. Proteinuria discret (pn la un 1 g n 24 ore) a fost prezent la 9 (7,9 %) pacieni
din clasa Child-Pugh A, la 22 (19,3%), pacieni din clasa Child-Pugh B i la 22 (19,3%), clasa
274
Child-Pugh C, n total la 53 (46,5%) bolnavi. Microhematuria s-a decelat la 7 (6,1%) pacieni cu
CH clasa Child-Pugh B i 17 (14,9%) pacieni clasa Child-Pugh C. Leucocituria pn la 10
leucocite a fost prezent la 31 (27,2 %) pacieni, cilindruria (cilindri hialini) la 45 (39,5%)
pacieni. Analiza comparativ a loturilor de baz conform claselor ChildPugh A, B i C a
constatat o scdere semnificativ a diurezei la pacienii din clasa Child-Pugh C comparativ cu
subiecii sntoi (p<0,001), la fel ntre loturile 1 i 3 (p<0,01) i loturile 2 i 3 (p<0,01).
Clearance-ul creatininei s-a micorat vdit la pacienii cu CH clasa Child Pugh C
comparativ cu pacienii clasa Child Pugh A, B i subiecii sntoi (p<0,001). Capacitatea de
concentrare a urinei nu a fost alterat, valorile densitii urinare fiind n limetele normei n
loturile cercetate (tabelul 1).
Tabelul 1. Clearance-ul creatininei, diureza nictimeral, valorile enzimelor urinare la
pacienii cu ciroz hepatic clasa Child-Pugh A, B i C
1.Child 2.Child- 3.Child- 4.Lotul de
Indicii Pugh A Pugh B Pugh C control p1,2 p1,3 p1,4 p2,3 p2,4 p3, 4
M1m1 M2m2 M3m3 M4m4
Diureza
108024,8 94067,2 55240,60 101020,6 * *** * *** ** ****
(ml in 24ore)
Proteinuria
0,030,008 0,040,007 0,100,02 0,00,0 * ** *** ** *** ****
(g/l)
Densitatea
10171,09 10151,14 10170,92 10200,77 * * * * ** *
urinar (un.)
Clearance
creatininei 1013,92 1116,64 75,187,14 1176,76 ** ** * * **** ****
(ml/min)
FA
(nmol/s mmol 294,032,7 520,365,53 1718,2215,35 307,221 * *** * *** ** ****
creat.)

(nmol/s 239,17+26,50 52678,98 109169,69 266,770 *** *** * *** ** ****

mmol creat.)

NAG (pmol/s
3,370,63 4,700,60 12,570,78 1,150,20 * *** ** *** **** ****
mmol creat.)

PCE (nmol/s
0,930,085 1,340,30 6,130,60 0,660,06 * *** * *** * ****
mmol creat.)

AGN
(pmol/s mmol 46,95,67 47,33,87 117,39,00 36,942,7 * *** * *** * ****
creat.)
Not: * p>0,05 ** p<0,05 *** p<0,01 **** p<0,001

Aprecierea activitii echipamentul enzimatic urinar n studiul nostru ne-a permis

urmtoarele constatri. La dozarea enzimelor urinare, valorile fosfatazei alcaline au fost crescute
semnificativ n comparaie cu lotul de control la pacienii clasa Child-Pugh B (p<0,05) i clasa
Child-Pugh C (p<0,001), iar la 34 (29,8 %) pacienii clasa ChildPugh A, nivelul FA n urin a
fost n limitele normei ( 294,032,7 nmol/s mmol creat.) (tabelul 1).
La fel, valori -GTP, AGN, PCE, NAG au crescut substanial la pacienii cu CH clasa
Child-Pugh B i C comparativ cu subiecii sntoi (p<0,001) i la comparaia ntre loturile 2 i 3
(p<0,01).

275
 Atenionm faptul, c a fost cert att afectarea epiteliului ,,marginii n perie a tubilor
-GTP, FA, AGN), ct i a lizozomilor intracelulari ai nefroteliului tubilor
contori proximali (NAG). S-a constatat creterea permeabilitii MB la pacienii cu CH
decompensat cu detectarea n urin a enzimei, care nu este prezent n sedimentul urinar normal
- PCE (6,130,60 nmol/s mmol creat.)
Creterea activitii enzimelor urinare a fost depistat i la pacienii cirotici cu prezena
factorilor precipitani ai complicaiilor renale. Administrarea tratamentului nefrotoxic i diuretic
agresiv a condiionat valorile nalte ale enzimelor lizozomale NAG (p<0,001) i ale enzimelor
-GTP, FA), (p<0,001), AGN (p<0,001) i PCE,
(p<0,001) comparativ cu lotul de control (tabelul 2). La pacienii cu CH, care au suportat
paracentezele evacuatoare din motiv de imposibilitate a evacurii lichidului ascitic pe cale
medicamentoas s-a constatat o cretere semnificativ a tuturor enzimelor urinare studiate,
ndeosebi a -GTP i FA- enzimelor membranei citoplasmatice a nefroteliului (p<0,001).

Tabelul 2. Valorile enzimelor urinare i factorii precipitani ai complicaiilor renale

Factor Hemoragie Tratament
Paracentez Tratament Lotul de
prec. gastric diuretic
evacuatoare nefrotoxic control
Indicii superioar intensiv
FA
1842.88 840.10 2061.60 1390.01 307,2
(nmol/smmol
287.14*** 135.15*** 408.0*** 259.52*** 21,47
creat)
-GTP
1214.34 660.16 1136.04 930.80 266,7
(nmol/s
92.64*** 143.73** 166.96*** 108.06*** 69,69
mmol creat.)
NAG
11.66 9.68 13.89 10.53 1,15
(pmol/s
1.01*** 1.59*** 1.66*** 1.12*** 0,207
mmol creat.)
PCE
6.00 5.05 5.40 4.71 0,66
(nmol/s
1.55*** 1.23*** 1.26*** 0.78*** 0,06
mmol creat.)
AGN
117.32 82.23 140.56 102.80 36,94
(pmol/s
18.18*** 11.54*** 14.14*** 12.34*** 2,71
mmol creat.)
Not: *- p<0.05, **- p<0,01, *** p<0,001 - diferena dintre pacienii cu factori precipitani i
lotul de control.

Discuii
Modificrile nesemnificative ale sedimentului urinar obinuit depistate i n studiul
prezent, sunt insuficiente pentru diagnosticarea unui posibil impact renal incipient.
Administrarea frecvent, apoi permanent a diureticilor la pacienii cu CH decompensat
complic evaluarea cu scop diagnostic a electroliilor urinari.
n acest context, determinarea enzimelor urinare, ca markeri ai impactului renal la nivel
de nefroteliu i MB glomerular, este reactualizat. Enzimuria marcat a fost constatat la 37 de
pacienii cu CH clasa Child-Pugh B (p<0,05) i 43 de pacieni clasa Child-Pugh C (p<0,01)
comparativ cu subiecii sntoi. S-au depistat valori nalte ale enzimelor citoplasmatice Y-GTP,
FA, AGN, enzime, care se activeaz n exces afectarea microvililor ,,marginii n perie a
nefroteliului tubilor proximal renali, ale enzimelor lizozomale NAG, detectarea n urin a PCE,

276
enzim, care lipsete din esutul renal i apare n urin doar la scderea selectivitii i creterea
permiabilitii MB glomerulare.
Din punct de vedere practic, sedimentul urinar la pacienii cu CH s-a dovedit a fi
neinformativ, decelndu-se o proteinurie, cilindrurie, hematurie nesimnificativ i modest.
Activitatea crescut a enzimelor urinare a confirmat prezena unui impact renal incipient la
pacienii cu CH clasa Child-Pugh B i C. Dozarea enzimelor urinare a fost subiectul unor studii
nu att de numeroase, dar care sunt n context cu rezultatele noastre. Date relevante au fost
furnizate de un studiu condus de ctre Liangos O. i col. pe un eantion de 201 pacieni
spitalizai cu IRA de genez prerenal. S-a demonstrat prezena unei activiti nalt a enzimelor
citoplasmatice urinare: FA, Y- GTP, alfa-aminopeptidaza n stadiile incipiente ale IRA.
Asamblnd datele expuse, putem afirma c hipoperfuzia renal prolongat, hipoxia
medularei renale, determinat de discordanele funcionale i hemodinamice n ciroza hepatic
decompensat provoac o afectarea tubular i glomerular considerabil a rinichiului.
Atenionm asupra enzimuriei marcate la pacienii cu factorilor de risc ai complicaiilor renale,
ndeosebi a administrrii necontrolate de diuretice, medicaiei nefrotoxice, efecturii
paracentezelor masive evacuatoare, care au produs un impact grav asupra tubilor renali i au
crescut permeabilitatea membranei bazale glomerulare la pacienii cu CH.

Concluzii
1. Hipoperfuzia renal prolongat cu hipoxia tisular la pacienii cu CH decompensat
crete vulnerabilitatea nefroteliului i a MB glomerulare i poate provoca o enzimurie
semnificativ.
2. La pacienii cu CH clasa Child-Pugh B i C, inclui n studiu, s-a constatat afectarea
nefroteliului i creterea permeabilitii MB glomerulare, argumentat prin activitatea crescut a
enzimelor membranare citoplasmatice i lizozomale, decelarea enzimelor PCE n fluidul urinar.
3. Dozarea enzimelor urinare poate fi utilizat pentru diagnosticul precoce al injuriei
renale la pacienii cu afeciune hepatic, enzimuria crescut semnificativ n stadiile
decompensate ale CH indicnd o lezare renal incipient.
4. S-a decelat enzimuria marcat i la pacienii cu factori de risc ai complicaiilor renale,
ndeosebi la administrarea agresiv de diuretice, medicaie nefrotoxic, efectuarei paracentezelor
masive evacuatoare,
Bibliografie
1. Bruno C., Raciti C., Urso G., Neri S., Noto R. Urinary enzymes in liver cirrhosis: useful
early markers of renal damage? In: Minerva Med. 1994 Apr;85(4), p. 155-159.
2. Basturk T., Altuntas Y., Kurklu A., Aydin L. et col. Urinary N-acetil B glucozaminidaze as
an earlier marker of diabethic nephropathy and influence of low-dose perindopril
indapamid combination. In: Ren.Fail. 2006;28(2), p. 125-128.
3. Coca S., Parikh C. Urinary biomarkers for acute kidney injury: Perspectives on translation.
In: Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3, p. 481 490.
4. Esteva-Font C., Baccaro M.E., Fernndez-Llama P., Sans L., Guevara M., Ars E., Jimnez
W., Arroyo V., Ballarn J. A., Gins P. Aquaporin-1 and aquaporin-2 urinary excretion in
cirrhosis: Relationship with ascites and hepatorenal syndrome. In: Hepatology. 2006
Dec;44(6), p. 15551563.
5. Gatta A., Amodio P,, Frigo A., Merkel C., Milani L., Zuin R., Ruol A. Evaluation of renal
tubular damage in liver cirrhosis by urinary enzymes and beta-2-microglobulin excretions.
In: Eur J Clin Invest. 1981 Jun;11(3), p. 239-243.
6. Gudumac V., Niguleanu V., Bernic J., Rotaru L., Ciuntu A., Sali V. Explorarea urinei n
laboratorul clinic. Recomandri practice. Chiinu, 2008, 74 p.

277
 REZULTATE I POSIBILITI DE UTILIZARE A OZONULUI N TRATAMENTUL
HEPATITELOR CRONICE VIRALE C
Ecaterina Lujan, Nicolae Bodrug, Valeriu Istrate, Mariana Negrean, Adriana Botezatu,
Ludmila Pastuh
Clinica Medical Nr. 6, Disciplina Boli ocupaionale USMF Nicolae Testemianu

Summary
Results and possibilities for the use of ozone in the treatment
of chronic viral hepatitis C
In 60 patients with chronic viral hepatitis C studied the effectiveness of ozone treatment
on the clinical, paraclinical and functional changes. It was demonstrated that administration of
ozone in the complex treatment significantly improves markers of systemic inflamation indices,
of cytolysis and cholestasis syndromes, protein synthesis function of the liver.

Rezumat
La 60 pacieni cu hepatit cronic viral C a fost studiat eficacitatea tratamentului cu
ozon n funcie de modificrile indicilor clinici, paraclinici i funcionali. A fost demonstrat c
administrarea ozonului n tratamentul complex amelioreaz semnificativ indicii marcherilor
inflamaiei sistemice, indicii sindroamelor de citoliz i colestaz, a funciei de sintez proteic a
ficatului.

Actualitatea
Globalizarea problemelor definite de hepatopatii dicteaz necesitatea de a preciza
particularitile structurale, diagnosticul, reperele terapeutice i de profilaxie a hepatitelor
cronice virale.
Conform estimrilor Organizaiei Mondiale a Sntii la nceputul secolului XXI se
estimeaz, c circa 35% din populaia globului sufer de diverse forme de hepatite virale, dintre
care aproximativ 5%, 350 milioane sunt purttori cronici, anual decedeaz aproximativ 2
milioane de oameni din cauza patologiei hepatice, dintre care 100000 din cauza formelor
fulminante, alii 300000 n cadrul formelor acute de infecie, circa 1 milion din cauza cirozei
hepatice i complicaiilor ei i aproximativ 300000 din cauza carcinomului hepatic. Hepatitele s-
au impus categoric printre problemele de valen medico-social, datorit creterii incidenei
acestora n ultimele decenii (pn la 20%), gravitii lor evolutive (majorarea cazurilor de
spitalizare de 1,5-2 ori, de invalidizare - pn la 8-10%, de mortalitate - de 2 ori), severitii
prognostice, precum i enormelor costuri impuse de diagnosticul, tratamentul i recuperarea
bolnavilor.
La nceputul mileniului trei estimarea impactului etiopatogenic al afeciunilor
hepatobiliare este de o importan major n situaia Moldovei, unde aceste maladii sunt de
inciden major, n cretere continu i se specific prin evolutie, morbiditate i mortalitate
crescute, inexistenei unor modaliti unificate de abord diagnostic i curativ, cu rata nalta de
cronicizare a infeciei si de dezvoltare a cirozei. Morbiditatea i mortalitatea prin hepatite cronice
i ciroz hepatic n Republica Moldova depete de 2 - 5 ori indicii stabilii n Europa i rile
CSI. Specialitii apreciaz, c n geneza acestor maladii un rol important revine virusurilor
hepatice B i C (54,8 i 13,9%).
Infecia cu virusul hepatic C constituie o problem major de sntate public. Se
estimeaz c 3% de populaia lumii, circa 170-200 mln. de persoane sunt infectai cu virusul
hepatic C, iar 3-4 milioane reprezint cazurile noi nregistrate anual n lume. Notabil este c la
80-90% dintre ei se dezvolt boala cronic a ficatului. Infecia simptomatic cu virusul hepatic C
a fost estimat la nivel de 1-3 cazuri la 100000 persoane anual [1,3,4,8,9,10]. Hepatita cronic
viral C reprezint 64% din totalul hepatitelor cronice. Hepatita viral C nu are form eficace de
278
profilaxie, prezinta o evoluie mai sever (comparativ cu hepatita B) manifestat prin rata mai
sporit de dezvoltare a cirozei (20-30% in 20-30 ani) si carcinomului hepatocelular (5%-
incidena anual de carcinom hepatocelular, 76% din toate cazurile de carcinom hepatocelular)
(risc de trei ori mai mare de dezvoltare a acestor complicaii versus HVB) [5]. Se prognozeaz c
la nivel global, spre anul 2025 mortalitatea conditionat de infecia hepatic viral C se va tripla
fa de indicii din anul 2005 [6].
Conform datelor instituiilor internaionale Republica Moldova se afl pe primul loc n
lume dup mortalitatea prin cirozele hepatice [2]. Iar mortalitatea prin bolile ficatului se situeaz
pe locul III n structura cauzelor de deces n RM [7,9].
Reieind din cele menionate problema hepatitelor virale rmne a fi stringent pentru
Republica Moldova i, prin urmare, necesitatea elaborrii i implementrii metodelor de
diagnostic precoce accesibil, schemelor de tratament precoce i adecvat i profilaxie primar,
secundar, specific i nespecific este incontestabil att din punct de vedere medico-social, ct
i economic [2,5,12].
Exist dificulti sub aspect diagnostic, condiionate de evoluia asimptomatic sau
polimorf nespecific a formelor acute a hepatitelor virale, n mod special hepatita etiologie
viral C i a hepatitelor cronice virale, i rareori datorit unei simptomatologii sugestive
[3,8,9,11]. Actualmente nu exist standardul de aur n diagnosticarea timpurie a formelor acute
ale hepatitelor etiologie viral C. Din acest motiv pacienii deseori sunt diagnosticai ocazional,
n cadrul investigaiilor de rutin sau deja in stadiul de ciroz hepatic.
Circumstanele enumerate argumenteaz studierea n continuare a aspectelor terapeutice
ale HCV cu scopul de a aprecia eficiena diferitor substane noi medicamentoase i de a
optimiza schemele terapeutice existente.
n pofida numrului nalt de publicaii, corecia dereglrilor strii funcionale a ficatului
n hepatitele cronice virale, este o problem actual i nerezolvat pentru medicina modern pn
n prezent i considerm argumentat i de o importan major cercetrile n care vor fi studiate
eficiena clinic a ozonoterapiei n tratamentul complex al hepatitelor cronice virale.
Lund n consideraie importana vital a funcionalitii ficatului, divergenele de opinie
i lacunele n ce privete diagnosticul i tratamentul, drept scop i obiective de cercetare au
servit:
Scopul
Optimizarea tratamentului hepatitelor cronice etiologie viral C prin adiionarea la
tratamentul de fond a ozonului cu scopul de a ncetini progresarea proceselor histopatologice
hepatice, imunocorecie, de a ameliora funcionalitatea acestuia, tabloul clinic i biochimic, de a
asigura evoluia favorabil a maladiei.

Obiectivele
1. Aprecierea manifestrilor clinice a pacienilor cu hepatita cronic viral C.
2. Evaluarea funciei hepatice (prin aprecierea sindroamelor citolitic, colestatic,
hepatodepresiv) la pacienii cu hepatita cronic viral C.
3. Evaluarea dinamicii parametrilor clinici, biochimici i ultrasonografici ai bolnavilor cu
hepatit cronic viral C sub efectele terapiei n ambele loturi.
4. Evaluarea comparativ a eficacitaii tratamentului cu ozon la bolnavii cu hepatita
cronic viral C.

Material i metode
Studiul a fost unul comparativ, randomizat. Toi pacienii, n dependen de schema de
tratament, au fost divizai in 2 loturi egale a cte 30 de persoane: inclusiv 31 (51,6%) brbai i
29 (48,3 %) femei; vrsta cuprins intre 30 pn la 65 de ani (vrsta medie fiind de 52,4 3,8
ani).
279
 Prezena bolii a fost confirmat conform datelor anamnezei i prin metodele
instrumentale i de laborator de cercetare. La examinarea pacientului conform unui plan comun
diagnosticul a fost confirmat de hepatita cronic viral C.
Tuturor pacienilor din ambele loturi de studiu le-a fost administrat tratamentul
tradiional, care a inclus hepatoprotectoare, substane de dezintoxicare, preparate pentru
mbuntirea microcirculaiei, complexe de aminoacizi i microelemente. Paralel cu toate
acestea, pacienilor din primul lot (n=30) n tratamentul complex le-a fost introdus i
ozonoterapia, sub form de perfuzare intravenoas a soluiei fiziologice ozonizat n cantitate de
400 ml, cu concentraia ozonului de 2,5mg/l. Durata curei de tratament a fost de 10 zile.
Investigaiile de control sau efectuat la 10-a, 28-a (4 sapt) i 56-a zi (8 sapt) dup
finisarea tratamentului.
Investigaiile clinice, de laborator i paraclinice
Examenul cinic i de laborator al pacienilor ncadrai n studiu prevedea: analiza
catamnestic, anamneza, examenul fizic, investigaii instrumentale i de laborator (examenul
clinic al sngelui (numrul de eritrocite i leucocite, Hb, indicele de culoare, VSH, formula
leucocitar); examenul biochimic al sngelui (proteina total, fraciunile proteice, fibrinogenul,
indicele de protrombin, ureea, creatinina, bilirubina total i conjugat, colesterolul, ALT, AST,
LDH, proba cu timol, glucoza, fosfataza alcalin, trigliceridele i proteina C-reactiv)).
Ecografia abdominal complex, scintigrafia ficatului - la toi bolnavii.

Rezultate i discuii
Tabloul clinic la pacienii din loturile de baz i martor pn la nceperea tratamentului
era comparabil similar. Administrarea diferitelor scheme de tratament a influenat evident
evoluia simptomelor clinice la pacienii din lotul de baz fa de lotul martor.
La examinarea simptomelor dup 4 i 8 sptmni de tratament s-au depistat devieri
evidente n structura simptomaticii la pacienii din lotul care primeau terapia de baz i lotul care
administra adiional ozonoterapiei.
Datele obinute atest prezena unor diferene semnificative att ntre simptomele iniiale
i cele de dup 4 sptmni de tratament n cadrul fiecrui lot, ct i ntre ambele loturi de
bolnavi. Fiind analizate dup 8 sptmni de tratament, datele obinute au relevat o evoluie
pozitiv continu a pacienilor care primeau adugtor ozonoterapie, spre deosebire de tendina
moderat spre mbuntire n unele cazuri a valorilor relative ale simptomelor la pacienii din
lotul martor.
Analiza dinamicii regresiunii simptomelor clinice sub influena diferitor scheme de
tratament a decelat c la pacienii, care trebuiau sa administreze ozonoterapie, durerile i
disconfortul n regiunea hipocondric dreapt erau prezente la 12 (40%) i la 18 (60%) de
pacieni; n lotul martor doar la 11 (36,6%) i 19 (63,3%) pacieni, respectiv. Dup 4 sptmni
de tratament, simptomele studiate au disprut la 5 (16,7%) i 5 (16,7%) de pacieni din lotul de
baz, respectiv, din lotul martor, n cadrul acesteia simptomele meninndu-se la 8 (26,6%) i 11
(36,6%) pacieni cu acuzele respective. Dup perioada de 8 sptmni, n lotul de baz a depistat
durerilor i a disconfortului n hipocondrul drept la 2 (6,7%) si 2 (6,7%) de pacieni. n lotul
martor, simptomele respective a depistat la 6 (20,0%) i 10 (30,0%) de bolnavi, respectiv.
La bolnavii din lotul de baz slbiciunea general a diminuat de la 2,6 pn la 1,8 puncte
(de 1,4 ori) dup 4 sptmni de tratament i pn la 0,3 puncte (de 8,6 ori) dup 8 sptmni de
tratament. n lotul martor, slbiciunea general a diminuat de la 2,6 pn la 2,1 puncte (de 1,2
ori) dup 4 sptmni de tratament i pn la 1,0 puncte (de 2,1 ori) dup 8 sptmni de
tratament.
Pe fundalul tratamentului de baz asociat cu ozonoterapie, hepatomegalia a diminuat de
la 2,40,5 pn la 1,50,4 cm i pn la 0,40,2 cm dup 4 i 8 sptmni de tratament,
respectiv. La pacienii din lotul martor, care administrau doar tratament de baz, hepatomegalia a
280
diminuat de la 2,50,5 pn la 1,80,5 cm i pn la 1,30,4 cm dup 4 i 8 sptmni de
tratament, respectiv.
Eficiena clinic a fost constatat, la pacienii care au suplimentat ozon n 80,0% din
cazuri, dup 4 sptmni de tratament, pe cnd n lotul pacienilor care au administrat tratament
standard, eficien clinic s-a nregistrat doar n 63,3% din cazuri. Efectul clinic pozitiv al
tratamentului a lipsit n 20% cazuri din lotul de baz i n 36,7% din cazurile din lotul martor,
sau de 2 ori n comparaie cu lotul de baz. Dup 8 sptmni, n lotul de baz efectul clinic al
tratamentului a fost bun la 28 (93,3 %) i satisfctor la 2 (6,6%) pacieni, pe cnd n lotul martor
efectul clinic a fost bun la 22 (73,3%), satisfctor la 5 (16,6%) i absent la 3 (10,0%) bolnavi.
Un criteriu important n aprecierea strii funcionale a ficatului la bolnavii cu HCV sunt
indicii biochimici ai serului sanguin. Examenul biochimic al sngelui a decelat prezena
markerilor sindromului citolitic nivelul majorat de ALT i AST n ambele loturi studiate.
Nivelul bilirubinei a fost, de asemenea, majorat la 13 (43,3%) pacieni din lotul de baz i la 11
(36,6%), preponderent din contul fraciei neconjugate. Activitatea enzimelor sindromului
colestatic GGTP i FA a fost majorat i era egal cu 93,2 un/l i 78,5 un/l, respectiv, la pacienii
din lotul de baz i cu 96,4 un/l i 77,2 un/l, respectiv, la pacienii din lotul martor. Indicele
protrombinic a rmas neschimbat n ambele loturi i a coincis cu valorile persoanelor condiionat
sntoase. Cantitatea general de protein a fost diminuat i a constituit 64,8 g/l n lotul de baz
i 66,7 g/l n lotul martor.
Pe parcursul perioadei de tratament s-a efectuat monitorizarea de laborator n dinamic a
sindromului citolitic. Procesul de monitorizarea a artat o scdere mai semnificativ i nalt
veridic a activitii AST i a valorilor ALT pe fundalul terapiei cu ozon la sfritul celei de-a
doua luni de tratament. Spre finele curei de tratament, n lotul dat s-a nregistrat o majorare a
numrului de pacieni cu niveluri n limitele normei ale AST i ALT, fapt care nu s-a nregistrat
n lotul martor.
Datele obinute reflect, c pe parcursul perioadei de tratament s-a efectuat monitorizarea
de laborator n dinamic a sindromului citolitic i colestatic, la pacienii din ambele loturi, ce s-a
manifestat o tendin moderat pozitiv de scdere a ALT, AST i a bilirubinei la sfritul primei
luni de tratament, ns tendin mai nsemnat s-a nregistrat la pacienii tratai cu ozon.
Astfel, dup primele 4 sptmni de tratament, att n lotul de baz, ct i n lotul martor
a avut loc diminuarea semnificativ a indicilor AST, ALT i bilirubina general, dar n
dependen de tratamentul aplicat indicii respectivi s-au modificat diferit. n acelai timp s-a
observat normalizarea indicilor sindroamelor colestatic i citolitic la pacienii din lotul de baz,
fapt care nu a avut loc la cei din lotul martor.
n lotul de bolnavi care au administrat ozon, AST a diminuat dup 4 sptmni de
tratament de la 76,2 pn la 48,5 U/l (de 1,6 ori), dup 8 sptmni pn la 35,0 U/l (de 2,2
ori); ALT a diminuat dup 4 sptmni de tratament de la 58,9 pn la 48,4 (de 1,2 ori), dup 8
sptmni pn la 28,3 (de 2,1 ori). n lotul martor, care a administrat doar tratamentul de baz,
AST a diminuat dup 4 sptmni de tratament de la 77,1 pn la 63,7 U/l (de 1,2 ori), dup 8
sptmni pn la 50,1 U/l (de 1,5 ori); ALT a diminuat dup 4 sptmni de tratament de la
56,3 pn la 50,1 U/l (de 1,1 ori), dup 8 sptmni pn la 39,8 U/l (de 1,4 ori).
Bilirubina general a avut dinamic pozitiv att la bolnavii din lotul de baz, ct i la cei
din lotul martor, ns concentraia seric a acesteia se deosebea semnificativ n dependen de
tratamentul aplicat. Astfel, la bolnavii din lotul de baz bilirubina general a diminuat de la 33,0
pn la 20,4 mcmol/l (de 1,6 ori) i pn lla 17,5 mcmol/l (de 1,9 ori) dup 4 i 8 sptmni de
tratament, respectiv. La bolnavii din lotul martor bilirubina general a diminuat de la 33,7 pn
la 27,2 mcmol/l (de 1,2 ori) i pn la 23,1 mcmol/l (de 1,5 ori) dup 4 i 8 sptmni de
tratament, respectiv.
Procesul de monitorizare a artat o scdere mai semnificativ i nalt veridic a activitii
AST i a valorilor ALT pe fundalul terapiei cu ozon la sfritul celei de-a doua luni de tratament.
281
Spre finele curei de tratament, n lotul dat s-a nregistrat o majorare a numrului de pacieni cu
niveluri n limitele normei ale AST i ALT, fapt care nu s-a nregistrat n lotul martor.
Tratamentul administrat cu utilizarea ozonului a influenat pozitiv metabolismul proteic
ceea ce este confirmat de majorarea coninutului general de protein i albumin, diminuarea
semnificativ a globulinelor i .
Concentraia proteinei totale nu difer esenial la pacienii tratai n diverse programe. La
bolnavii cu HCV crora li se administrase terapie asociat cu ozon indicele nivelului de proteina
general i albumine era veridic mai major comparativ cu cei tratai tradiional.
Valori net mai reduse de 1,2 ori s-au apreciat la bolnavii ce au urmat terapie combinat
pentru nivelul fibrinogenului. Astfel, valorile fibrinogenului la bolnavii ce au beneficiat de
corecie imunomodulatorie s-au apreciat de 2,57 g/l, iar ale celor asistai tradiional de 3,06 g/l.
Ali indici testai n aceste 2 grupe n-au semnalat diferene de valoare semnificativ.
Dinamica indicilor ultrasonografici pe fundalul terapiei n ambele loturi
Urmtoarea etap a studiului, mult mai important, a fost studierea ultrasonografic a
markerilor HCV pe parcursul perioadei de tratament. La examenul ultrasonografic al organelor
cavitii abdominale, n ambele loturi s-a depistat majorarea dimensiunilor ficatului bolnavilor,
structura parenchimului hepatic a fost omogen. n lotul de baz, la 8 (26,6%) gradul de HCV s-a
descris ca fiind minim, la 13 (43,3%) moderat i la 9 (30,0%) exprimat. n lotul martor: la 8
(26,7) minim, la 13 (43,3%) moderat i la 9 (30,0%) exprimat. Examenul USG cu Doppler
nu a depistat modificri patologice ale venelor portal i lienal. La pacienii studiai s-a depistat
pe fundalul modificarilor inflamatorii n parenchimul hepatic, diskinezia vezicii biliare i a
sfincterului Oddi.
Datele examenului ultrasonografic se indic la evoluia pozitiv a indicilor dimensiunilor
i structurii ficatului pe fundalul terapiei n ambele loturi, ns calitatea acestor schimbri se
deosebea vdit n dependen de farmacoterapia aplicat. La majoritatea bolnavilor, care primeau
ozon, s-a nregistrat micorarea n dimensiuni a lobului hepatic drept, mai accentuat a
dimensiunii antero-posterioare de la 138,2 pn la 119,3 mm (de 1,2 ori) n 4 sptmni i pn la
92,3 mm (de 1,5 ori) n a 2-a 4 sptmni de tratament. Analogic lobului drept, au avut loc
schimbri i n dimensiunile lobului stng care s-a micorat de la 102,5 pn la 84,5 mm (de 1,2
ori) i pn la 67,8 mm (de 1,5 ori) dup 4 i 8 sptmni de tratament, respectiv. n lotul martor
de bolnavi s-au nregistrat schimbri ale indicilor ultrasonografici ai HCV, ns acestea erau
nensemnate din punct de vedere statistic. Indicii care caracterizeaz densitatea ficatului
(ecogenitatea, omogenitatea parenchimului i impedana) s-au micorat la finele studiului de
2,15; 1,9 i 2,2 ori, respectiv, n baza tratamentului cu ozon i de 1,5; 1,2 i 1,5 ori, respectiv, la
administrarea doar a tratamentului de baz.

Concluzii
1. La bolnavii cu HCV se nregistreaz simptome clinice nespecifice incluse n sindromul
astenovegetativ, ct i manifestri specifice, sindromul dolor i sindromul dispeptic. n 85 % din
cazuri (51 pacienti) s-a depistat hepatomegalia.
2. Includerea ozonului n tratamentul complex al pacienilor cu HCV majoreaz evident
eficiena terapiei de fond, ce se manifest prin reducerea la saptmna a 4-a de tratament a
numrului de pacieni cu HCV ce acuz sindromul dureros, astenovegetativ i dispeptic. La 8
sptmni, cnd s-a constatat eficiena clinic a tratamentului, n lotul de baz efectul clinic al
tratamentului a fost bun la 28 (93,3 %) pacieni, iar n lotul martor efectul clinic a fost bun la 22
(73,3%) pacieni.

282
 3. Adiionarea ozonului la schema terapeutic a pacienilor cu HCV determin
normalizarea sau mbuntirea evident a concentraiei serice a marcherilor inflamaiei
sistemice, a indicilor sindroamelor de citoliz i colestaz, a funciei de sintez proteic a
ficatului, cu obinerea unui efect pozitiv durabil dup 8 sptmni de tratament.
4. Includerea ozonului n tratamentul complex al HCV sporete semnificativ eficiena
tratamentului de baz, ce se manifest prin ameliorarea notabil a tabloului ultrasonografic al
pacienilor cu HCV.
5. Este argumentat necesitatea administrrii de lung durat a tratamentului cu ozon cu
scopul mbuntirii calitii vieii pacienilor, reducerii progresrii i ameliorrii prognosticului
maladiei.
6. Analiza parametrilor clinico-biochimici, efectuat la finele tratamentului cu ozon
demonstreaz un profil bun de inofensivitate a preparatului n calitate de supliment la tratamentul
standart al HCV.

Bibliografie
1. Andriu C., Magdei M., Andriu A. Boli infecioase i parazitare. Chiinu, 2000,
p.244247.
2. Anexa la scrisoarea CNSP nr. 05c-3/2381 din 22.07.11. Material metodico -
informativ ctre organizarea i desfurarea Zilei Mondiale a Hepatitei 28 iulie 2011.
3. Crstina D., Ciutic I. Infecia cu virusuri hepatice. Modaliti evolutive i posibiliti
terapeutice. //Cluj-Napoca, 2002, p.191.
4. Ceauu E., Cruntau F.A. Infecia cu virusurile hepatice B i C. //Actualiti,
certitudini, controverse, Bucureti, 2004, p. 137-149.
5. Chronic hepatitis B. AASLD practice guideline. //Hepatology, 2007, Vol.45, 2,
p.507-539.
6. Dumbrava V.T. Bazele hepatologiei. Chiinu, 2010, Vol I, p.346.
7. Dumbrava V.T. Hepatita cronic B. Hepatita cronic C. Hepatologia bazat pe dovezi.
Ghid practic naional. Chiinu, 2005, p.81-99, 109-129.
8. Lauer G.M., Walker B.D. Hepatitis C virus infection. //The New England Journal of
Medicine, 2001, Jul 5, 345(1), p. 41-52.
9. Pntea V. Hepatitele virale acute i cronice actualiti. Chiinu, 2009, p. 221.
10. Pntea V., Spnu C., Cojuhari L.,Cebotarescu V. Hepatita Viral C acut.
Particularitile clinice, epidemiologice, imunologice i de tratament la persoanele de vrst
tnr i medie. Chiinu, 2009, p.108.
11. Peters L., Lindhardt B.O. Acute hepatitis C virus infection- clinical manifestations,
diagnosis and treatement. //Ugerskr laeger 2006, 168(42), 360, p.1-4.
Wong S. N., Lok A. S. F. Treatment of Hepatitis B: Who, When, and How? //Arch. Intern. Med.,
2006, 166, p. 9-12.

283
 PARTICULARITI CLINICO-EVOLUTIVE ALE ULCERULUI GASTRIC I
DUODENAL LA VRSTNICI
*Ghenadie Bezu, *Ion brn, *Irina Grleanu, **Liliana Grbu,*Ion Arteni
*Catedra Medicin intern nr.3 USMF Nicolae Testemianu
**IMSP SCM Sfntul Arhanghel Mihail

Summary
Clinical features and evolution of gastric and duodenal ulcers in elderly
The main risk factors in the development of gastroduodenal ulcers in the elderly are the
infection with H.pylori, hypercholesterolemia, associated chronic diseases, inadequate nutrition,
smoking, alcohol, heredity. The comorbidities of elderly patients with gastroduodenal ulcers are
numerous (mainly digestive and cardio-vascular) and have considerable influence on the
occurrence of ulcers by reducing local reparative and protective processes. Particularities of the
clinical picture in elderly patients with gastroduodenal ulcers is a lower incidence of painful
syndrome, with frequent changes in its character, sometimes with no pain, frequent
manifestations only with dyspepsia symptoms, larger ulcers and frequent complications that
endanger patients' lives. In elderly patients gastric location prevails, comparing to duodenal
ulcers location.

Rezumat
Factorii de risc principali n dezvoltarea ulcerului gastroduodenal (UGD) la vrstnici
sunt infecia cu H.Pylori, hipercolesterolemia, bolile cronice asociate, alimentaia inadecvat,
tabagismul, alcoolul, ereditatea. Comorbiditile pacienilor vrstnici cu UGD sunt numeroase
(preponderent digestive i cardio-vasculare) i au influen considerabil asupra producerii
ulcerelor, cu diminuarea proceselor reparative i de protecie local. Particularitile tabloului
clinic la pacienii vrstnici cu UGD sunt incidena mai sczut a sindromului algic, cu
modificarea frecvent a caracteristicilor lui, uneori chiar cu absena durerilor, manifestri
frecvente numai cu sindrom dispeptic, dimensiuni mai mari a ulcerelor i frecvente complicaii
ce pun n pericol viaa pacienilor. La pacienii vrstnici predomin localizarea gastric
comparativ cu localizarea duodenal a ulcerelor.

Actualitatea
Populaia de vrsta a treia sau vrstnicii, constituie o categorie specific a societii,
care ntrunete persoanele ncepnd cu 60-65 de ani, pn la deces. Conform OMS, btrneea se
clasific n: persoane n vrst (cu vrsta cuprins ntre 60-75 ani), persoane btrne (cu vrsta
cuprins ntre 75-90 ani) i marii btrni (cu vrsta peste 90 ani). n 1975 populaia de vrsta a
treia reprezenta pe glob 5,6% din populaie, iar n 2000 deja 6,3%. n Europa indicii respectivi
sunt de 12,3% i 14,3%, ceea ce denot mbtrnirea populaiei europene [7]. Coeficientul de
mbtrnire n Republica Moldova pe anul 2010 a constituit 14,62%. Se estimeaz c aceast
grup de populaie va continua s sporeasc, atingnd 1,2 miliarde n 2025, ceea ce va reprezenta
14% din totalul populaiei globului. Populaia de i peste 65 de ani va depi numrul copiilor cu
vrsta mai mic de 15 ani [6].
Conform datelor statistice recente, rata morbiditii la vrstnici este de 1,5-2 ori mai
mare dect la persoanele de vrst medie. n structura mortalitii vrstnicilor de sex masculin n
anul 2001 a crescut ponderea patologiilor aparatului digestiv, trecnd de pe locul patru (1990-
2000) pe locul trei n anul 2001.
Ulcerul gastroduodenal (UGD) este una dintre cele mai frecvente afeciuni ntlnite la
vrstnici. Cel mai frecvent se mbolnvete populaia de 40-60 ani i ocup n aceast grup

284
13%, iar la o vrst mai mare de 60 de ani, ocup aproximativ 9%. La vrstnicii
instituionalizai, ulcerul gastroduodenal se ntlnete la circa 58,6% cazuri [7].
Asistena raional a bolnavului vrstnic cu ulcer gastroduodenal are un ir de
particulariti (patofiziologice, clinice, psihologice, sociale), ceea ce necesit o abordare
specific n luarea deciziilor. Anume prin aceasta se argumenteaz dificultile reale, aprute
inevitabil n practica medicului-curant care trateaz pacienii de vrst naintat.

Scopul
Aprecierea particularitilor clinice i a evoluiei ulcerului gastric i duodenal la vrstnici.

Material i metode
Cercetarea s-a efectuat pe un lot de 40 de pacieni cu UGD n acutizare, spitalizai n
secia de gastroenterologie a IMSP SCM ,,Sfntul Arh.Mihail. Vrsta pacienilor inclui n
studiu a variat de la 35 ani pn la 75 ani (vrsta medie a constituit 56,721,94 ani). Lotul de
pacieni a fost divizat n 2 grupe: I grup - pacieni cu UGD n acutizare cu vrsta sub 60 de ani
(n=20), vrsta medie 46,30,96 ani; II grup - pacieni cu UGD n acutizare cu vrsta mai mare
de 60 de ani (n=20) cu vrsta medie 67,151,05 ani.
Au fost analizate datele clinice i paraclinice conform unei anchete, care includea:
vrsta, sexul, ocupaia, factorii de risc i nocivi, ereditatea, durata bolii, manifestrile clinice,
rezultatele explorrilor de laborator (hemoleucograma, teste biochimice ale sngelui - bilirubina,
transaminazele, colesterolul, proteina general i fraciile ei, glicemia, amilazemia etc.) i
instrumentale (FEGDS, ECG, USG organelor interne, examenul radiologic cu substan de
contrast etc.). H.pylori a fost identificat n materialul biopsic prin testul histologic.
Rezultatele obinute au fost supuse analizei statistice cu utilizarea criteriului t-Student.

Rezultate i discuii
n I grup de pacieni (cu vrsta pn la 60 de ani) au fost 11 brbai i 9 femei, iar n
grupul II de pacieni (cu vrsta peste 60 ani) au fost 8 brbai i 12 femei. Raportul
brbai/femei n grupul de pacieni pn la 60 ani a constituit 1,2:0,8 iar n grupul de pacieni cu
vrsta dup 60 ani 0,6:1,5. Astfel, dup vrsta de 60 de ani UGD se ntlnete mai frecvent la
femei ce corespunde cu datele literaturii de specialitate [4,9].
n rezultatul studierii grupelor de pacieni cu UGD s-a determinat prezena infeciei cu
H.pylori ca factor etiologic. Astfel, infecia H.pylori a fost depistat la 40% din pacienii I grup
(n=8) i la 30% din pacienii II grup (n=6) (p> 0,05). Cu vrsta, n toat lumea sporete frecvena
infectrii cu H.pylori ajungnd la 40-60% la indivizii asimptomatici vrstnici i peste 70% la
pacienii cu maladii gastroduodenale [9].
Au fost studiai i ali factori de risc pentru UGD (hipercolesterolemia, alimentaia
neadecvat, alcoolul, fumatul, ereditatea etc.) la pacienii din ambele grupe (tabel.1).
Tabelul 1
Factorii de risc pentru UGD la vrstnici
Hipercoles- Alimentaia Alcoolul Fumatul Ereditatea
terolemia inadecvat
Nr. % Nr. % Nr. % Nr. % Nr. %
I grup (n=20)
(cu vrsta pn 4 20 20 100 4 20 7 35 5 25
la 60 de ani)
II grup (n=20)
(cu vrsta peste 12 60 20 100 2 10 8 40 3 15
60 de ani)

285
 n lotul cu vrsta pn la 60 ani hipercolesterolemia a fost atestat la 4 (20%) pacieni
(nivelul colesterolului a constituit 6,760,51 mmol/l). n lotul II a pacienilor cu vrsta dup 60
ani hipercolesterolemia a fost atestat la 12 (60%) pacieni (p< 0,001) (nivelul colesterolului a
constituit 7,420,26 mmol/l). Astfel se determin prevalena hipercolesterolemiei la pacienii
lotului II, cu vrsta peste 60 ani cu raportul de 3:1. Aceste date corespund literaturii de
specialitate, n care se menioneaz, c hipercolesterolemia este un factor de risc important n
patogenia UGD la vrstnici, ce conduce la dereglarea microcirculaiei la nivelul peretelui gastric
i duodenal. Aceast insuficien circulatorie duce la scderea mecanismelor de aprare ce face
parte din al doilea mecanism patogenetic al ulcerogenezei [2].
Fumatul este un alt factor de risc important n patogenia UGD, producnd
vasoconstricie cu dereglarea microcirculaiei locale i scderea secreiei de bicarbonai, astfel
diminund capacitatea de protecie a mucoasei gastrice i duodenale [1,8], prelungind evoluia
ulcerului i crescnd rata recurenei, predispunnd la complicaii (hemoragii, perforaii) i denot
rezisten la tratament [10]. n cercetarea noastr tabagismul a fost ntlnit la 7 (35%) pacieni
din primul grup i la 8 (40%) pacieni din grupul II (p> 0,05).
Alimentaia inadecvat a fost prezent la 100% pacieni din ambe grupe.
Factorul ereditar a fost determinat la 5 (25%) din pacienii lotului cu vrsta de pn la
60 de ani i la 3 (15%) pacieni din lotul cu vrsta de peste 60 de ani (p> 0,05).
Alcoolul fiind un factor condiionat agresiv de origine exogen a fost prezent la 4 (20%)
din pacienii cu vrsta pn la 60 de ani, iar la pacienii cu vrsta de peste 60 de ani la 2
pacieni (10%).
Astfel, toi aceti factori de risc sunt agresivi pentru mucoasa gastric, scznd
capacitatea mucoasei de a se proteja mpotriva factorilor ulcerogeni [1,6,8].
La pacienii cu UGD inclui n studiu au fost studiate comorbiditile prezente n
diferite categorii de vrst (tabel.2).
Tabelul 2
Comorbiditile pacienilor vrstnici cu UGD n acutizare
Vrsta
Comorbiditi < 60 ani > 60 ani
Nr. % Nr. %
Pancreatite cronice 16 80 19 95
Colecistite cronice 7 35 10 50
Hepatite cronice 6 30 11 55
Pielonefrite cronice 6 30 6 30
Litiaza renal 2 10 3 15
HTA gr I-III 1 5 8 40
BPCO 1 5 5 25
Cardiopatie ischemic (CI) 1 5 3 15
Anemie 1 5 4 20
Insuficien renal cronic - - 1 5

Astfel, din datele studiate se observ c n lotul de pacieni cu vrsta mai mare de 60 ani,
rata comorbiditilor este mai nalt dect n lotul de pacieni pn la vrsta de 60 de ani (mai
ales patologiile cardiovasculare HTA, CI i anemiile), ceia ce este un factor de risc important
n patogenia UGD la vrstnici, contribuind la dereglarea microcirculaiei n mucoasa gastric
[5,8].
n tabloul clinic al UGD, simptomul principal este durerea, dar la o parte din pacienii
vrstnici durerea e absent sau de o intensitate sczut datorit dereglrilor de inervaie, care

286
odat cu vrsta pot aprea mai frecvent [6,9]. La pacienii vrstnici 30% din UGD decurg
asimptomatic sau cu un disconfort abdominal ori cu sindrom dispeptic [3]. Astfel, este necesar ca
pacienii vrstnici s fie examinai mai detaliat asupra strii de sntate, deoarece ei pot avea
manifestri clinice minime, dar cu survenirea unor complicaii grave cu risc pentru viaa
bolnavului. n studiul nostru am constatat, c n grupul de pacienui cu vrsta pn la 60 ani mai
frecvent s-a ntlnit sindromul algic - la 19 (95%) pacieni i disconfort abdominal - la 1(5%)
pacient. n lotul de pacieni cu vrsta peste 60 ani sindromul algic a fost constatat la 16 (80%)
pacieni, iar sindrom dispeptic - la 4 (20%) pacieni.
Sindromul dispeptic n grupul I de pacieni s-a caracterizat prin pirozis la 19 (95%)
pacieni, greuri la 14 (70%) pacieni, vome la 10 (50%) pacieni, constipaii la 4 (20%) pacieni,
inapeten la 12 (60%) pacieni cu scdere n greutate la 2 (10%) pacieni, iar n grupul II de
pacieni prin pirozis la 20 (100%) pacieni, greuri la 16 (80%) pacieni, vome la 15 (75%)
pacieni, constipaii la 18 (90%) pacieni, inapeten la 18 (90%) pacieni cu scdere n greutate
la 8 (40%) pacieni, eructaii la 3 (15%) pacieni. Conform datelor literaturii cel mai frecvent
simptom este pirozisul, prezent n 60-80% cazuri. Analiznd datele putem concluziona c
frecvena manifestrilor clinice din sindromul dispeptic difer, dar nesemnificativ la pacienii cu
vrsta pn la 60 ani versus cei cu vrsta dup 60 ani.
S-a studiat durata n ani de la debut a UGD n ambele grupe. Astfel, la pacienii cu vrsta
pn la 60 ani vrsta medie a duratei bolii a constituit 11,91,8 ani iar la pacienii cu vrsta dup
60 ani durata bolii a fost semnificativ mai ndelungat - 19,41,7 ani (p<0,001).
Prezena complicaiilor i a localizrii gastrice a fost semnificativ mai frecvent la
pacienii vrstnici. Astfel, n grupul II de pacieni s-au atestat 3 cazuri cu stenoz, 2 cu
hemoragie i 1caz cu perforaie. n grupul I de pacieni nu au fost prezente complicaii. Ulcerul
gastric a fost atestat la 3(15%) pacieni din grupul I i la 14(70%) pacieni din grupul II; ulcerul
duodenal respectiv la 17(85%) i la 6(30%) pacieni (p<0,001).
Conform datelor literaturii dimensiunile ulcerelor depind de dereglarea microcirculatorie
din peretele gastric i duodenal, de prezena fenomenelor sclerotice locale, care mpiedic
cicatrizarea i reducerea dimensiunilor niei ulceroase [5,8]. Valoarea medie a dimensiunilor
ulcerelor gastrice i duodenale sunt redate n tabelul 3.
Tabelul 3
Valoarea medie a dimensiunilor UGD la vrstnici (cm)
Ulcer duodenal Ulcer gastric
Lotul I 0,970,14 1,110,37
(n= 20)
Lotul II 0,710,10 3,370,86
(n= 20)
P < 0,05 < 0,001

La pacienii grupului II valoarea medie a dimensiunilor ulcerelor duodenale a constituit

0,710,10 cm, iar n grupul I de pacieni - respectiv 0,970,14 cm (P<0,05). n ulcerele gastrice
n lotul II de pacieni valoarea medie a dimensiunilor ulcerelor a fost 3,370,86 cm, iar n lotul I
de pacieni - respectiv 1,110,37 cm (P<0,001).

Concluzii
1. Factorii de risc principali n dezvoltarea UGD la vrstnici sunt infecia cu H.Pylori,
hipercolesterolemia, bolile cronice asociate, alimentaia inadecvat, tabagismul, alcoolul,
ereditatea;

287
 2. La vrstnici H.Pylori este un factor etiologic important n declanarea procesului
patogenic al UGD, cu o inciden semnificativ mai redus comparativ cu alte categorii de vrst;
3. Comorbiditile pacienilor vrstnici cu UGD sunt numeroase (preponderent digestive
i cardio-vasculare) i au influen considerabil asupra producerii ulcerelor, cu diminuarea
proceselor reparative i de protecie local;
4. Particularitile tabloului clinic la pacienii vrstnici cu UGD sunt incidena mai sczut
a sindromului algic, cu modificarea frecvent a caracteristicilor lui, uneori chiar cu absena
durerilor, manifestri frecvente numai cu sindrom dispeptic, dimensiuni mai mari a ulcerelor i
frecvente complicaii ce pun n pericol viaa pacienilor;
5. La pacienii vrstnici predomin localizarea gastric comparativ cu localizarea
duodenal a ulcerelor.

Bibliografie
1. Andrezejewsca E., Szkaradkiewicz A., Klincewicz H., Linke K. Characterization of
Helicobacter pylori strains isolated before and after therapy. //Med.Sci:Manit.,2003, Nr.9.p.302-
400.
2. Antonova N., Butorov I., Bodrug N. Optimizarea tratamentului afeciunilor ulceroase
ale zonei gastroduodenale la vrstnici. //Curierul medical.-Nr.5.-2006.-p.33.
3. Antonova N. Dereglrile clinico-metabolice n boala ulceroas la vrstnici i corijarea
lor //Curierul medical.-Nr.3.-2006.-p.26.
4. Epidemiology of hospitalization for peptic ulcer it the very old patients. //
Gastroenterol. - 2008. - p.206-210.
5. Greenwald D.A. Aging, the gastrointestinal tract, and risk of acid-related disease.
Am.J.Med. 2004, sep. - Nr.6.-p.117.
6. Matei C., Tintiuc D., Eco C. Aspecte clinico etiologice a maladiilor ntlnite la
vrstnici.1998.- p.56.
7. Mereu I,. Bujor V., Munteanu L., Saulea A. Demnitatea oamenilor btrni i asistena
lor medico-social.-2004.-p.17.
8. Pfaffenbach B., Orth K.H., Langer M.et al. Peptic ulcer in the elderly. //Med. 2000.
jun.15, 24: p.28-32.
9. Pilotto A., Malfertheiner P. Review article: an approach to Helicobacter pylori
infection in the elderly. //Aliment. Pharmacol. Ther., 2002.- p.91.
10. Seinela L., Ahvenainen J. Peptic ulcer in the very old patients.// Gerontology, 2000,
sep.-oct., nr.46.- p.271.

INFLUENA TRATAMENTULUI COMPLEX CU OZON LA PACIENII CU

EROZIUNI GASTRODUODENALE N ASOCIERE CU BPCO
Ivan Butorov, Doina Barba, Irina Cociug, Elena Tofan, Vladimir Stratan
Clinica medical nr. 6, Disciplina Boli ocupaionale, USMF Nicolae Testemianu

Summary
Influence of complex treatment with Ozono in patients with gastroduodenal
erosions in Chronic Obstructive Pulmonary Disease
The inclusion of ozonotherapy in the complex therapy of patients with acute
gastroduodenal erosions against the background of chronic obstructive pulmonary disease has a
pozitive impact in the treatment of the patients in a shorter period of time. This study confirms
the advantage of using the ozone in order to reduces terms of epithelization erosions, reduces the
inflammatory process and promotes improvement of indicators of the immune status.
288
 Rezumat
Administrarea ozonoterapiei n tratamentul complex al bolnavilor cu eroziuni
gastroduodenale n asociere cu bronhopneumopatia cronic obstructiv estimeaz o evoluie
pozitiv mai precoce n tratament. Acest studiu argumenteaz eficacitatea indicaiei ozonului n
tratamentul complex prin reduerea perioadei de cicatrizare, diminuarea procesului inflamator i
ameliorrii indicilor statutului imun.

Introducere
Organizaia Mondial a Sntii plaseaz BPCO printre afeciunile de un risc social
major, aceasta fiind pe larg rspndit att n rile dezvoltate, ct i n cele n curs de dezvoltare.
Conform studiilor recente, prevalena BPCO n lume la persoanele n vrst de peste 40 ani este
de 10,1% (11,8% la brbai i 8,5% la femei). Conform prognosticului, pn n anul 2020
maladia va deveni nu numai una dintre cele mai rspndite afeciuni umane, ci i va fi inclus n
numrul de cauze lider responsabile de decese.
n ultimii ani tot mai intens se discut manifestrile extrapulmonare ale BPCO, care
cuprind afectarea aparatului cardio-vascular, urogenital i digestiv. Dezvoltarea lor nrutete
calitatea vieii pacienilor i induce un prognostic major [7, 9].
Gastroduodenopatia este considerat una dintre manifestrile sistemice poteniale ale
BPCO. Mecanismul de lezare al regiunii gastroduodenale, pe fundal de BPCO, se nominalizeaz
prin: hipoxia tisular, hipercapnia, tulburarea microcirculaiei. Stresul oxidativ deine un rol
major n patfiziologia BPCO, deoarece provoac o dereglare n funcionarea sistemelor de
protecie i favorizeaz dezvoltarea lezrii oxidative a esuturilor. n funcie de durat, de
intensitatea procesului inflamator i de gradul de hipoxie, procesele de oxidare a lipidelor (POL),
din etapa proceselor de adaptare n lan, se transform ntr-un factor patogen major, care induce,
amplitudinea tulburrilor patologice i n regiunea gastroduodenal.
BPCO este caracterizat de o avalan de procese inflamatorii, reacii imune, cu
modificri n producerea mediatorilor de inflamaie.
Numrul semnificativ de cazuri cu o evoluie asimptomatic a leziunilor erozive a
regiunii gastroduodenale pe fundal de BPCO i, de asemenea, dificultile n cercetrile
endoscopice la pacienii cu insuficien respiratorie sever determin necesitatea elaborrii noilor
metode de tratament patogenic adecvat [4].

Scopul cercetrii evaluarea eficacitii clinice a ozonoterapiei ca metod alternativ n

tratamentul complex al pacienilor cu leziuni erozive a regiunii gastroduodenale n asociere cu
BPCO.

Materiale i metode
n perioada 2011-2012 s-au aflat sub supraveghere 22 de pacieni cu BPCO, conform
recomandrilor GOLD (2008), n funcie de varianta clinico-morfologic i de gradul de
severitate. Pentru aprecierea eficacitii ozonoterapiei pacienii cu BPCO i dereglri eroziv-
ulceroase a mucoasei zonei gastroduodenale (22 persoane) au fost divizai n 2 loturi. Lotul de
baz l-au constituit 18 pacienii cu BPCO - Stadiul II: BPCO moderat, cu vrsta cuprins ntre
40 i 75 de ani; vrsta medie fiind de 52,8 2,9 ani, ce concomitent cu tratamentul
medicamentos de baz suplimentar au administrat i ozonoterapia. Lotul martor a fost prezentat
de 14 de pacieni cu BPCO Stadiul III: BPCO sever (vrsta medie 58,5 2,7 ani).
S-a utilizat metodica de aplicare a ozonului prin administrarea peroral 100-150 ml ap
ozonat pe nemncate de 2 ori pe zi timp de 10-14 zile. Ozonarea apei sa efectuat cu ajutorul
ozonatorului VAZAR.
Evaluarea gradului de severitate a exacerbrii BCOP se baza conform datelor anamnezei,
antecedentelor medicale, manifestrilor clinice, examenului obiectiv, testelor funcionale
289
pulmonare, aprecierea presiunilor arteriale pariale ale gazelor pulmonare. Prezena BPCO a
fost estimat n conformitate cu recomendaiile GOLD; gravitatea evoluiei maladiei s-a
determinat vizavi de rezultatele spirografiei.
Pentru aprecierea simptomaticii clinice i determinarea stagiului de fumtor, fiind unul
din factorii esenial de risc n dezvoltarea patologiei eroziunilor gastroduodenale i factorului
premordial de risc n declanarea BPCO s-a efectuat anchetarea pacienilor. Indexul fumatorului
(IF) s-a stabilit dup formula:
IF = numrul igrilor folosite n diurn stajiul fumatului (ani) / 20
La estimarea tabloului clinic exacerbrii BPCO s-au luat n consideraie prezena tusei,
sputei, dispneiei, slabiciunilor generale, subfebrilitii, concomitent i acuzele manifestrilor
dispeptice (greurile, pirozisul, eructaiile, inapetena), senzaie de greutate i durerile n
epigastriu.
Fibrogastroduodenoscopia se efectua pe nemncate, cu ajutorul endoscopurilor flexibile
(OLIMPUS, Japonia), cu biopsia intat a tunicii mucoase din poriunea antral a stomacului, cu
o ulterioar cercetare histologic a bioptatelor. n examinare endoscopic s-au evaluat prezena,
expresivitatea, rspndirea i localizarea reaciei inflamatorii a membranei mucoase din regiunea
gastroduodenal (hiperemia, laxitatea membranei), prezena modificrilor eroziv-ulceroase, a
exsudatelor, a depunerilor de fibrin. Prezena H. pylori a fost identificat bacterioscopic n
frotiuri-amprente din bioptatele din poriunea antral a stomacului, prin coloraia Romanovscki-
Giemsa i prin testul rapid cu ureaz.
Pentru evaluarea intensitii superoxidrii lipidelor i starea sistemului de protecie
antioxidant la nceputul i finalizarea curei de tratament s-au determinat: dialdeghidal malonica,
conjugatele dienice, catalaza i glutationreductaza.
Evaluarea statutului imun a inclus: aprecierea cantitativ a T i Blimfocitelor;
subpopulaiile limfocitare.

Rezultate
Conform cercetrilor efectuate s-a determinat, ca concomitent cu acuzele principale la
pacienii cu leziuni gastroduodenale pe fundal de BPCO se estimau: senzaie de greutate (15,0%)
sau discomfort n epigastriu (10,0%), grea (5,0%), eructaii (12,5%), pirozis (12,5%),
inapeten (7,5%). Sindromul algic n regiunea epigastral s-a estimat n 20% cazuri.
Pentru aprecierea eficacitii terapiei administrate, s-au estimat termenii cicatrizrii
eroziunilor, dinamica ameliorrii manifestrilor sindromului algic i dispeptic, de asemenea
modificrile indicilor statutului imun, n dependen de tratamentului administrat.
Pe fondalul aplicrii terapiei standarte i administrrii concomitente a ozonoterapiei s-a
determinat diminuarea sindromului algic pe parcurs la 4-5 zile de la iniierea tratamentului la 12
(40,2%) pacieni, iar n lotul martor la 7 (17,2%) pacieni. Termenul mediu de jugulare a
sindromului dolor la pacienii lotului de baz a constituit 14,80,9 zile, n lotul martor
20,50,7 zile; p<0,001.
Manifestrile sindromului dispeptic au diminuat la a 6-7-a zi de tratament la 14 (63,4%)
pacieni din lotul de baz i 8 (32,8%) pacieni din lotul martor, au persistat cu aceiai intensitate
la 2 (13,3%) pacieni ai lotului de baz i la 3 (11,5%) pacieni ai lotului martor. Durata medie de
ameliorare a sindromului dispeptic la pacienii lotului de baz a constituit 15,20,8 zile, la
pacienii lotului martor 19,70,6 zile; p<0,001.
Eficacitatea clinic a tratamentului administrat la pacienii lotului de baz i a lotului
martor este prezentat n tabelul 1.

290
 Tabelul 1
Eficacitatea clinic a tratamentului administrat la pacieni cu leziuni erozive a
regiunii gastroduodenale pe fundal de BPCO
Indicatorii Lotului de baz Lotului martor
(n=18) (n=14)
Durata medie de ameliorare a sindromului 14,80,9*** 20,50,7
dolor, zile
Durata medie de ameliorare a sindromului 15,20,8*** 19,70,6
dispeptic, zile
Cicatrizarea leziunilor erozive peste14 zile, % 15 (83,3%) 9 (62,4%)
din lotul
Not: *** - p<0,001 diferenile indicilor ntre loturi sunt statistic semnificative.

Din datele ilustrate n tabelul 1 este evident, c la pacienii lotului martor diminuarea
sindromului dolor i dispeptic a fost estimat cu 5-6 zile mai tardiv, comparativ cu pacienii
lotului de baz. La a 14-a zi de tratament cicatrizarea a fost constatat la 15 (83,3%) pacieni ai
lotului de baz i la 9 (62,4%) pacieni din lotul martor.
Ozonoterapia a acionat favorabil vizavi de spectrul lipidic al sngelui, ce s-a manifestat
prin diminuarea nivelului colesterolului total de la 6,020,38 pn la 5,030,18 mmol/l (cu
16,4%, p<0,01), trigliceridelor de la 3,110,21 pn la 2,540,15 mmol/l (cu 18,3%, p<0,05)
versus lotului martor, unde nivelul colesterolului total a diminuat de la 6,050,27 pn la
5,690,31 mmol/l (cu 5,9%, p>0,1), trigliceridele - de la 3,130,19 pn la 2,870,25 mmol/l
(cu 8,3%, p>0,1).
La finele tratamentului complex cu ozon la pacienii lotului martor s-au semnalat
schimbri pozitive n sistemul POL-SAO cu normalizarea parametrilor, prin majorarea
superoxiddismutaza (SOD) de la 2,170,16 pn la 4,500,22 un. convenionale (cu 25%,
p<0,01) comparativ cu pacienii lotului martor, cu o ameliorare neesenial al indicilor.
Dinamica indicilor statutului imun la pacienii cu BPCO n asociere cu leziunile erozive
ale zonei gastroduodenale la administrarea diferitor scheme de tratament, sunt elucidate n
tabelul 2.
Tabelul 2
Indicii statutului imun la pacienii cu leziuni erozive a zonei gastroduodenale n
asociere cu BPCO pe parcursul tratamentului
Indicii imunitii Lotul de baz (n=18) Lotul martor (n=14)
celulare Pn la Dup tratament Pn la Dup tratament
tratament tratament
Leucocite 10 g/l 9,350,74 7,180,83* 9,380,43 7,240,54*
Limfocite % 22,210,54 24,370,59* 22,480,37 23,430,53
cl/mcl 2068,3143,81 2259,1943,17* 2064,7847,61 2174,4956,26
D3 % 50,670,69 54,830,31* 50,270,73 52,740,43
cl/mcl 1063,4732,24 1284,7125,38* 1052,6546,71 116835,28
D4 % 39,310,41 41,990,31* 39,750,62 40,310,46
cl/mcl 819,3127,19 948,4126,73* 833,1539,21 872,3133,19
D8 % 28,450,31 26,670,42* 28,930,29 27,110,59
cl/mcl 569,3824,21 585,3425,04 579,5421,97 589,8323,98
D4 / D8 1,40,04 1,620,07* 1,460,03 1,520,06
D16 % 18,990,43 20,030,49 18,550,49 20,570,29
cl/mcl 359,5819,07 449,1517,83 387,6418,37 438,2121,27
Not: *** - p < 0,01 indicii ntre datele iniiale i dup cura de tratament sunt statistic
semnificative.

291
 Concomitent cu efectul clinic pozitiv la pacienii din ambele loturi s-a determinat o
dinamic pozitiv al indicilor statutului imun. n lotul pacienilor care au administrat
concomitent cu tratamentul de baz i ozonoterapia datele relative a limfocitelor statistic s-au
majorat, a fost stabilit creterea indicilor T-limfocitelor totale (p<0,05) i a numrului relativ al
T-limfocitelor activi (p<0,01). Tratamentul complex administrat a condiionat majorarea CD4-
limfocitelor (de la 39,310,41 pn la 41,990,31; p<0,01); majorarea indicelui imunoregulator,
de la 1,400,04 pn la 1,620,07 (p<0,001); diminuarea complexelor imunocirculante de la
118,30,2 un pn la 97,50,2 un (p<0,001) i majorarea concentraiei complementului de la
27,30,2 pn la 33,40,1 un (p<0,001). n procesul tratamentului complex cu utilizarea
ozonului, s-a determinat o dinamic i a imunoglobulinelor. Indicii Ig M au diminuat de la
1,890,04 g/l pn la 1,640,03 g/l; indicii Ig G i Ig A - de la 13,240,72 pn la 9,00,54 g/l, p
< 0,01 i de la 3,90,12 g/l pn la 2,300,01 g/l respectiv (p<0,001).
Diminuarea manifestrilor clinice ale maladiei, att stabilizarea indicilor imunitii
celulare i umorale, ct i a sistemului antioxidant al organizmului pe parcursul tratamentului
complex cu ozon, favorabil s-au reflectat i vizavi de indicii calitii vieii pacienilor. Dinamica
majorrii specifice a toleranei la efort fizic s-a majorat de la 35,922,40 pn la 45,212,55,
%+25,91; activitatea fizic avea tendin spre majorare de la 32,122,38 pn la 44,382,70,
%+38,16, comparativ cu lotul martor, unde schimbri semnificative ai indicilor calitii vieii
nu au fost determinate.

Concluzii
1. Includerea serului fiziologic ozonat n tratamentul complex al leziunilor erozive
regiunii gastroduodenale pe fundal de BPCO reduce termenii ameliorrii manifestrilor
sindromului algic (14,80,9 zile) i a sindromului dispeptic (15,20,8 zile) i diminuarea mai
precoce a perioadei de cicatrizare.
2. Analiza parametrilor clinico-biochimici, evaluarea indicilor stattului imun la pacieni,
ce au administrat tratament complex cu ozon denot un profil bun de inofensivitate a
preparatului n calitate de supliment la tratamentul standard.
3. Astfel, includerea ozoneterapiei n tratamentul complex al BCOP, ca soluii perorale i
infuzii intravenoase cu soluie fiziologic ozonat, contribuie la majorarea semnificativ a
eficacitii terapeutice al efectului antiinflamator. Metoda respectiv poate fi recomandat pentru
utilizarea pe larg n tratamentul complex pacienilor cu BCOP.

Bibliografie
1. Agusti A.G.N., Noguera A., Sauleda I. et al. Systemic effects of chronic obstructive
pulmonary disease. Eur. Respir. I. 2009; 21: 347-360
2. Agusti A.G. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. Proc. Am.
Thorac. Soc. 2009;2: 367-370.
3. Christensen S., Thomsen R.W., Torring M.L., Riis A., Norgaard M., Sorensen H.T.
Impact of COPD on outcome among patients with complicated peptic ulcer. In: Chest. 2009, vol.
133(6), p. 1360-1366.
4. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. (GOLD) global strategy for
the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Updated
2007. Mcp vision, inc., 2010, vol. 88.
5. Joppa P., Petrasova D., Stancak B., Tkacova R. Systemic inflammation in patients with
COPD and pulmonary hypertension. In: Chest 2010, vol. 130, p. 326-333.
6. Sutherland E.R., Cherniak R.M. Management of chronic obstructive pulmonary
disease. In: New engl. J. Med. 2004, vol. 350 (26), p. 2689-2697.

292
 7. Takeuchi Y., Takahashi M., Fuchikami J. Vulnerability of gastric mucosa to
prednisolone in rats chronically exposed to cigarette smoke. In: J. Pharmacol. Sci. 2008, vol. 106
(4), p. 585-592.
8. ..
. . 2007. 2. 104 116
9. .. .., .., .., ..,
..
: -
. 2005. - 1.- . 93-101.

STAREA FUNCIONAL A ZONEI DUODENALE LA PACIENII

CU HEPATITA CRONIC VIRAL B
Tatiana Ghelimici
Laboratorul Gastroenterologie, USMF Nicolae Testemianu

Summary
The functional state of the duodenal area in patients with chronic viral hepatitis B
In chronic viral hepatitis B.there were erosive-ulcerous injuries(31.0%) than in cronic
duodenitis(52,6%) with an increased dissemination degree with Hp in the gastric mucous
membrane. Duodenal ilnesses identified in the chronic viral hepatitis B, have complex
pathogenic mechanisms and dependent not only the Helicobacter pylori infection, but also on the
persistence of the B virus, immunologic changes, in the antioxidant system and on fat
peroxidation and others.

Rezumat
In hepatita cronic viral B destul de frecvent au fost depistate leziuni eroziv-ulceroase in
zona duodenal (31%) i duodenite cronice (52,6%) cu grad mai nalt de diseminare cu
Helicobacter pylori n mucosa gastric. Afeciunele duodenale depistate la pacienii cu hepatita
viral B, au mecanisme patogenetice i depind nu numai de infecia Helicobacter pylori, dar i de
persistena virusului B, de dereglrile imunologice i n sistemul antioxidant, de peroxidarea
lipidic.

Actualitate
Hepatitele cronice virale reprezint o problem serioas i actual a sntii. Cu
hepatitele cronice virale sunt legate decesele prin hepatita acut i totodat este nalt riscul
dezvoltrii cirozei hepatice i cancerului primar al ficatului. n lumea ntreag aproximativ la 350
mln de oameni se apreciaz infecia cronic HBV i depinde de gradul de rspndire a virusului
n zonele geografice.-poate nalt >8%, Taivan- 10-13,8%, Vietnam 5,3-12%, Africa -5-19%,
Japonia-4,4-13%, Europa -0,3-12%, moderat (2-7%) Korea de Sud-2,6-5,1%, India-2,4-4,7%,
minimal (<2%) (1,2). n SUA 1,25 mln de oameni posed HbsAg. [1] n mai mult de 6 mln
persist HBV. La 15-40% capt o evoluie progresiv afectarea ficatului. Anual decedeaz
aproximativ 2 mln. Factorii umani care pot complica evoluia patologiei hepatice: 1. alcool; 2.
Infecia bacterial i viral; 3. ncrctura viral; 4. durata afeciunii; 5. narcomania i HIV-
SIDA; 6. Genotipul HBV. Pacientul cu HBV infecie prezint un pericol mare pentru sntatea
public. ntr-o concentraie mai mare virusul se depisteaz n snge, n concentraie mai mic
n sperm, saliv. Virusul HBV se pstreaz mai mult de 7 zile n mediul nconjurtor, de
asemenea i pe diferite obiecte fr prezena semnelor vizibile de snge. Replicarea HBV se
produce hepatic i extrahepatic. Replicarea hepatic prevaleaz i se desfoar n nucleul i
293
citoplasma celulei gazd. Integrarea genomic a HBV n hepatocite se finiseaz cu prezentarea
antigenelor Hbcor Ag i HbeAg pe membrana hepatocitelor. Prezena de durat a HBV n
hepatocite are drept consecin integrarea aparatului genetic al virusului n genomul celulei.
Virusul devine inaccesibil pentru controlul imun ceea ce prezint unul din mecanismele
cronicizrii infeciei HBV.
n 10-20% de cazuri au loc manifestri extrahepatice n ganglionii limfatici, splinei,
mduva osoas i se poate dezvolta periartereita nodular, anemia aplastic, glomerulonefrita
acrodermatita papuloas, cheratit i ureit. Duodenul este un organ situat n zona
hepatopancreatic- duodenal. Joac un rol important n regularea hormonal a fazei intestinale.
S-a demonstrat c modificrile din partea mucoasei duodenului clinice, endoscopice i
morfologice se apreciaz n 15-80% ntr-o msur mai mare n stadiul de formare a cirozei i
ntr-o msur mai mic n hepatita cronic -76,3% [5], dar Helicobacter pylori se ntlnete n
85% cazuri de afectare a duodenului i servete ca unul din factorii etiopatogenetici principali
dup virus. Creterea ncrcturii virale de 1,3 ori contribuie la creterea frecvenei dezvoltrii
duodenitei de cteva ori. Se asociaz aciunea schimbrilor metabolice cu prezena procesului
necroinflamator n ficat, dereglarea strii funcionale a hepatocitelor i se nrutete circulaia
[7], cu dezvoltarea ulterioar a hipertenziei portale i gastropatiei.

Scopul
Aprecierea datelor clinico-imunologice i biochimice, inclusiv i cercetarea activitii
peroxidrii lipidelor (POL) i a sistemului antioxidant (SAO) n mucoasa gastric la pacienii cu
HBV n asociere cu leziunile duodenale.

Material i metode
Au fost cercetate 17 de bolnavi cu HBV. 9 brbai, 8 femei, cu vrsta de la 18 pn la 60
ani. Diagnosticul hepatitei cronice a fost stabilit pe baza datelor clinice i de laborator, cu
aprecierea sindroamelor hepatice de baz. La toi pacieni a fost constatat prezena anti HBV
anticorpi (ELISA II), i ARN HBV (metoda PCR). Concomitent au fost fcute: ultrasonografia
cavitii abdominale, gama-scintigrafia ficatului, n caz de necesitate biopsia hepatic, cu
evaluarea indicelui activitii histologice. Evaluarea mucoasei gastrice a fost efectuat prin
metode endoscopice i histologice. Pacienii ai fost testai paralel la prezena HP prin dou
metode histologic i ureazic rapid, cu aprecierea gradului diseminrii Hp n mucoasa
gastric. De asemenea la toi bolnavii a fost estimat activitatea aldehidei malonice n mucoasa
gastric, ca marker al activitii peroxidrii lipidice (POL). pentru aprecierea funciei sistemului
antioxidant (SAO) au fost studiate superoxidismutaza, catalaza, Prezena Hp i a markerilor
POL/SAO a fost stabilit pn i dup eradicarea Hp cu medicamentele din prima linie, dup
MAASTRIHT 2000. Lotul martor a fost constituit din 30 de persoane practic sntoase, fr
anamnez agravat (fr patologie hepatic, digestiv, diabet zaharat, patologie cardiac i
obezitate). Normativele biochimice i imunologice (ALT, AST, IgA, IgM, IgG, ) prezentate n
studiu au fost elaborate n clinica d-nei profesor universitar V.-T. Dumbrava.

Rezultate
Pacienii au fost repartizai n 2 grupuri. Prima grup a fost constituit din 8 persoane
29,6% cu hepatita cronic viral B n asociere cu duodenit cronic i nivel minimal de
nsmnare a H.pylori. a doua grup, constituit din 19 persoane -72,4% cu nivel maximal de
nsmnare a H.Pylori i patologie duodenal. La pacienii 1 grup s-a apreciat esofagit de
reflux n 12,5% cazuri (1), gastrit de reflux 12,5% (1), gastrit cronic 62,5% (5), duodenit -
50% (4), reflux duodeno-gastral 12,5% (1), duodenit eroziv 25% (2), deformarea
postulceroas a bulbului duodenal.

294
 La pacienii grupului 2 esofagit 5,3% (1), gastrit cronic 57,8% (11), gastrit de
reflux 31,6% (6), reflux duodeno-gastral 36,8% (7), duodenit 52,6% (10), deformare
postulceroas a bulbului duodenal 15,7% (3) i ulcere 15,7% (3).
La pacienii cu hepatit cronic viral B n ambele grupe starea funcional a ficatului a
fost determinat prin nivelul ALT. n 1 grupa 0,6700,01 (p<0,001) i AST 0,550,04
(p>0,001) i-n grupa 2 ALT 1,250,01 (p<0,001) i AST 0,720,02. Studierea
imunoglobulinelor A 1 grupa 31213 (p<0,001) i-n a 2 grup 33516 (p<0,001). Ig M 1
grupa 150,8615 (p<0,001) i-n grupa 2 181,616 (p<0,001); Ig G 1 grupa 1387,8670
i-n grupa 2 -1667,2111,8 (p<0,001).
Studierea POL (oxidarea peroxistic a lipidelor) n sex: 1 grup 6,990,16 (p<0,001) i-
n 2 grupa -7,250,16 (p<0,001). Sistemul antioxidant superoxiddismutaza i 1 gr. 53,292,21
i-n 2 gr.- 50,262,6 (p<0,001). Catalaza 1 gr. 35,133,22 (p<0,001) i 2 gr. 36,42,12
(p<0,001). n mucoasa stomacului POL 1 gr. 29,32,74 (p<0,001) i-n 2 gr. -24,71,7
(p<0,001), superoxiddismutaza 1 gr. 3,140,23 (p<0,001) i 2 gr. 2,80,2 (p<0,001).
Catalaza 1 gr. 23,542,7 (p<0,001) i-n gr.2 21,731,8 (p<0,001).
Tabelul 1
Activitatea transaminazelor la pacienii cu hepatita cronic HBV asociat cu patologia
duodenal
Indice 1 grupa Norma p (1 grupa/2 2 grupa p (2
grupa) grupa/Norma)
ALT 0,670,01 0,430,01 p<0,001 1,250,1 p<0,001
AST 0,550,04 0,30,01 p<0,001 0,720,02
IgA 312,013 245,010 p<0,001 335,016 p<0,001
IgM 150,8615 81,06 p<0,001 181,016 p<0,001
IgG 1387,8670 1066,035 p<0,001 1667,21118
Catalaza 35,133,22 18,230,54 p<0,001 36,42,12 p<0,001
SOD 53,292,21 31,20,78 p<0,001 50,262,6
POL 6,990,16 4,530,11 p<0,001 7,250,16 p<0,001
Biopsia mucoasei gastrice
Catalaza 23,572,7 11,370,25 p<0,001 21,731,8 p<0,001
SOD 3,140,23 5,210,10 p<0,001 2,80,2 p<0,001
POL 29,31 16,460,18 p<0,001 24,71,7 p<0,001

Discuii
Datele obinute relev un grad nalt de afectare a zonei gastroduodenale la pacienii cu
grad nalt de nsmnarea a H.pylori i hepatita cronic viral B. afectarea stomacului 1 gr.
37,5 (3) i-n 2 gr. 57,8% (11). Duodenul 1 gr. 50 % (4) i-n 2 gr. - % (), duodenit eroziv 1
gr. 25 % (2) i-n 2 gr. -36,8% (7). Gradul de infectare cu H.pylori a mucoasei tractului
gastroduodenal nrutete starea funcional i contribuie la cronicizarea procesului n mucoasa
i-n ficat. n cadrul afectrii mucoasei tractului gastro-intestinal cu H.pylori apare disfuncia
sistemului imun: 1- insuficiena verigii T-helper (CD4+) i 2. majorarea activitii limfocitelor
citotoxice (CD8+). 3. Se apreciaz modificrile sintezei imunoglobulinelor de ctre celulele B i
creterea sintezei IgM i IgG, ceea ce s-a determinat i-n studiul nostru. n grupul 2 -Ig M-181,6
i Ig G-1667,22111,8. 4. Crete cantitatea limfocitelor NK (CD16) citoliza neimun. 5. Se
intensific apoptoza celular. Se micoreaz activitatea fagocitar a monocitelor i neutrofilelor.
n afectarea viral a mucoasei tractului gastro-intestinal se micoreaz proliferarea celular i se
intensific apoptoza celular epiteliale i 1. Se micoreaz sinteza somatostatinei. Somatostatina
gastroprotector ce inhib secreia gastrinei i un ir de substane biologic active. Intensific
activitatea proliferativ n mucosa gastrica [8] i micoreaz proliferarea epiteliocitelor. 2. Se
majoreaz eliberarea endotelinei-1, are loc activarea regenerrii celulare, stimularea mitozei i
295
inhibarea apoptozei . 3. Crete sinteza oxidului de azot se deregleaz tonusul vaselor.,crete
secreia acidului clorhidric se iniiaz apoptoza, ceea ce contribuie la dezvoltarea refluxului
duodeno-gastric factor chimic aruncarea bilei n lumenul stomacului. Oxidul de azot
sintetizeaz oxid nitric sintetaza (i-NOS) reguleaz controlul duratei rspunsului imun i
inflamator, sintetizeaz liposaharide, citokine TNF-, IFN-, IL1 i activeaz reaciile
oxigendependent n organism: intensific POL i micoreaz SAO Patologia zonei
gastroduodenale la pacienii cu hepatita viral B depinde nu numai de nsui virusul i H.pylori,
dar i de un ir de schimbri metabolice exprimate, POL dar i de imunitatea celular i umoral.

Concluzii
1. Hepatita cronic viral B n 46,55% (27) se asociaz cu dezvoltarea patologiei
duodenului.
2. Factorii etiopatogenetici sunt:prezena virusului n mucoasa gastrica, dereglrile
metabolice, insuficiena hepatocelular i prezena H.pylori.
3. Dependena evident ntre gradul de afectare a organelor tractului gastro-duodenal i
starea ficatului i gradul de infectare cu H.pylori. Modificrile vdite s-au apreciat n grupul 2 de
pacieni.

Bibliografie
1. Mast E.E. et al. MMWR. Recomm. Rep. 2006:55; 1-33
2. Custer B. et al. J. Clin. Gastroenterology 2004:38 (10 supp). S.158-168
3. ., .
. . . 2005: 10: 30-33
4. ., . . .. 1998:4:12-
16
5. ., . -
12 . . . 9; 2008:46-50
6. ., . 12 . . . 8; 2008: 53-
56
7. Zavras Y., Reider G. Hipergastrinemia in response to gastric inflamation supresses
somatostatin. Liver Phygsiol. 2002; 282(1)75-83
8. . .
. 2004; 5:111-116
9. ., . NO-
. .
2005; 2:4-10
10. ., .
. . 2005;
4:6-11

296
 FRECVENA MUTAIILOR GENEI CFTR LA PACIENII CU PANCREATIT
CRONIC DIN REPUBLICA MOLDOVA
Rodica Bugai
Catedra Medicin Intern nr. 3 USMF Nicolae Testemianu

Summary
The frequency of CFTR gene mutations in chronic pancreatitis
patients of the Republic of Moldova
Over the past two decades it has been shown that chronic pancreatitis is a variable part of
cystic fibrosis syndrome caused by mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator gene (CFTR). The aim of this study was to assess the frequency of CFTR gene
mutations in patients with chronic pancreatitis of the Republic of Moldova. The results indicated
the presence of mutant alleles of CFTR in 70% of patients, 23.3% homozygous and 46.4%
heterozygous and 60% in healthy individuals, of whom - 3 (10%) homozygous and 15 (50%)
heterozygous, and demonstrate the importance of these mutations in genetic susceptibility to
chronic pancreatitis in the population of RM in correlation with other risk factors.

Rezumat
Pe parcursul ultimelor dou decenii a fost demonstrat c pancreatita cronic reprezint o
parte variabil a sindromului de fibroz chistic, cauzat de mutaii n gena ce codific
regulatorul de conducere transmembranar al fibrozei chistice (CFTR). Scopul acestui studiu l-a
constituit evaluarea frecvenei mutaiilor genei CFTR la pacienii cu pancreatit cronic din
Republica Moldova. Rezultatele au relevat prezena alelelor mutante ale CFTR la 70% pacieni,
23,3% homozigoi i 46,4% heterozigoi i la 60% persoane sntoase, dintre ei- 3 (10%)
homozigoi i 15 (50%) heterozigoi i denot importana acestor mutaii n susceptibilitatea
genetic pentru pancreatit cronic la populaia din RM n corelaie cu ali factori de risc.

Actualitatea
Pancreatita cronic reprezint o parte variabil a sindromului de fibroz chistic, cauzat
de mutaii n gena ce codific regulatorul de conducere transmembranar al fibrozei chistice
CFTR [18]. Multiple studii au remarcat o prevalen nalt a mutaiilor CFTR la pacienii cu PC
de diferit etiologie.
Fibroza chistic este o tulburare autosomal recisiv, cu o inciden de cca 1:2500 nscui
vii. n 1989 CFTR a fost identificat ca gen de baz, iar n 1998 Sharer i colegii i Cohn i
colegii au prezentat o asociere de mutaii CFTR cu pancreatita cronic [5,16]. Varietatea de
tulburri pancreatice n mutaiile acestei gene difer de la pierderea complet a funciei
pancreatice pn la o funcie pancreatic normal.
Gena ce codific CFTR este localizat pe braul lung al cromosomului 7:7q31, se ntinde
pe cca 250 Kb i conine 27 exoni de la perechea de baze 116,907,253 la perechea de baze
117,095,955 [15]. CFTR codific o protein transmembranar de pe suprafaa majoritii
celulelor epiteliale i funcioneaz ca un canal AMF-ciclic, ce permite trecerea anumitor anioni
prin peretele celular (eg. Cl-) datorit gradientului lor electrochimic [17].
De regul, CFTR se gsete n celulele epiteliale ale multor organe, inclusiv pulmoni,
ficat, pancreas, tractul digestiv, organele reproductive, piele. n mod normal, proteina CFTR
conduce clorurile i tiocinatele, ncrcate negativ, n afara celulei epiteliale. n rezultat se
formeaz un gradient electric i ionii de sodiu, ncrcai pozitiv, se mic n aceia direcie ca
clorura printr-o cale paracellular. Din cauza acestei micri, potenialul lichid al mucusului este
redus. Aceasta rezult n ieirea apei din celul prin osmoz i formarea unui mucus mai lichid
[11]. CFTR transport att clorurile, ct i bicarbonaii i este esenial pentru secreia normal de
ctre celulele pancreatice a bicarbonailor, care au un rol protectiv n drenarea secreiei
297
pancreatice; n apariia mutaiilor are loc reducerea fluxului de lichid pancreatic cu
hiperconcentrare de proteine i blocare a ducturilor [20].
La momentul actual sunt cunoscute mai mult de 1700 de mutaii ale CFTR, dar
majoritatea dintre ele nu sunt asociate cu fibroza chistic. Aceste mutaii pot fi divizate n 6
clase, bazate pe consecinele funcionale ale polimorfismului asupra funciei de canal: clasele I-
III sunt considerate severe, clasa IV-VI de variabilite uoar [8]. n fibroza chistic, mutaia cea
mai frecvent este F508del, reprezentnd aproximativ 66% din toate alelele mutante [19]. Se
presupune c pacienii cu PC izolat, n absena altor manifestri clinice ale fibrozei chistice, ar
putea fi purttori ai mutaiilor mai uoare, clasa V-VI, n cel puin o alel. La secvenierea
complet a ADN 60% din pacieni au fost diagnosticai cu mutaii CFTR [2,13] .
Prezint interes faptul, c evoluia clinic a fibrozei chistice poate fi variabil la pacienii
care poart aceleai mutaii, indicnd influena factorilor de mediu i, poate, alte modificri
genetice. Pn n prezent nu sunt cunoscute toate mecanismele care stau la baza dezvoltrii
pancreatitei cronice n mutaiile genei CFTR. Studierea patologiilor asociate cu mutaiile CFTR
este limitat de imposibilitatea investigrii complete a secvenei genomice a genei CFTR pe
loturi mari de pacieni, deoarece aceast gen codific 1480 aminoacizi.
n 2 studii, care au analizat secvenierea complet a CFTR i mutaiile PRSS1 i SPINK1
n PC, au fost depistai 25% i 30% de purttori a cel puin o mutaie CFTR i civa au fost
determinai ca fiind heterozigoi pentru diferite mutaii CFTR sau trans- heterozigoi pentru o
mutaie CFTR i o mutaie SPINK1 sau PRSS1 [1,13]. Tot n aceste studii s-a demonstrat c
pacienii cu pancreatit idiopatic au o probabilitate de 4-6 ori mai mare de a fi purttori de
mutaii CFTR, comparativ cu populaia general, iar pacienii heterozigoi au un risc de 40 ori
mai mare pentru pancreatit [13]. mbinarea de 2 mutaii CFTR i mutaia N34S a inhibitorului
pancreatic de tripsin (SPINK1) crete riscul pentru pancreatite de 900 ori [7].
Asocierea mutaiilor CFTR cu pancreatitele alcoolice este incert, fiind absent n unele
studii [10,16], i prezent n 23-40 % din pacienii Italieni [14], Spanioli [4] i Japonezi [9].
Casals i coautorii [4] au presupus c exist un spectru diferit de mutaii CFTR la pacienii cu
PC alcoolic vs pacienii cu PC idiopatic. Merit menionat faptul c n populaia japonez
frecvena fibrozei chistice este cu mult mai rar dect n rile vestice-1/350 000 vs 1/2500, iar
ntr-un studiu pilot, efectuat n Japonia prin investigarea testului de transpiraie pe deget, s-a
determinat prezena disfuniilor genei CFTR la 52 % pacieni cu PC (21 alcoolic i 4 idiopatic)
vs 16 % control [12].
50 % din pacienii cu PC idiopatic instalat precoce au mutaii SPINK1 sau CFTR [6].
Studiile efectuate pn n prezent au demonstrat c mutaiile CFTR singure nu sunt
suficiente pentru patogeneza PC la majoritatea pacienilor i sunt necesare studii suplimentare
pentru a elucida rolul CFTR n patogeneza PC [3].

Scopul
Evaluarea frecvenei mutaiilor genei CFTR la pacienii cu pancreatit cronic din
Republica Moldova.

Material i metode
Studiul a inclus 30 pacieni cu PC cu vrsta 27-55 ani, dintre ei: 20-cu PC cu recidive,
brbai/femei-12/8 (grupul A), 5cu PC pseudotumoral, brbai/femei-4/1 (grupul B) i 5 cu
PC form latent, brbai/femei- 2/3 (grupul C). 30 persoane practic sntoase au format grupul
de control. Argumentarea diagnosticului de PC s-a efectuat n baza datelor anamnestice, clinice
i paraclinice (hemoleucograma; -amilazei urinei; analiza biochimic a sngelui: glucoza, -
amilaza, lipaza, protena total, albumina, bilirubina, GGTP, FA, Ca; coprograma; elastaza-1 n
materiile fecale; ecografia transabdominal; CT abdominal, ERCP). Ca specimen pentru
determinarea polimorfismului genei SPINK1 a fost folosit sngele venos, cu utilizarea metodei
298
de polimerizare n lan (PCR) i a primer-ilor corespunztori, n laboratorul Institutului de
Genetic al A RM. Acordul informat a fost obinut de la toate persoanele incluse n studiu.

Rezultate i discuii
Rezultatele studiului au relevat prezena alelelor mutante ale CFTR la 21 (70%) pacieni,
23,3% homozigoi i 46,4% heterozigoi. Referitor la repartizarea pe grupe am obinut
urmtoarele rezultate: 80% n grupul A -6 homozigoi (30%) i 10 heterozigoi (50%), 40% n
grupul B- 1 homozigot i 1 heterozigoi, i la 60 % n gr. C - 3 heterozigoi.
Evaluarea grupului de control a demonstrat prezena alelelor mutante ale CFTR la 18
(60%) persoane, dintre ei- 3 (10%) homozigoi i 15 (50%) heterozigoi.

Figura 1. Prezena alelelor mutante ale genei CFTR la pacienii cu pancreatit cronic i
grupul de control

Conform datelor din literatur pacienii heterozigoi au un risc de 40 ori mai mare pentru
pancreatit [13].
Este posibil, ca n urmtorii ani mai multe patologii s fie definite ca fiind rezultatul
secreiei inadecvate de ioni prin celulele epiteliale i s fie atribute mutaiilor CFTR. Nu se
exclude c mutaiile CFTR predispun unii pacieni ctre PC atunci cnd sunt expui unor factori
de mediu toxici sau ,, sociali, aa cum este de ex. consumul de alcool, sau atunci cnd sunt
asociate cu alte gene modificate, care nu au fost deocamdat identificate.

Concluzii
1. Studiul efectuat pe populaia heterogen a Republicii Moldova demonstreaz
frecvena nalt a alelelor mutante n gena ce codific CFTR la pacienii cu pancreatit cronic
i necesit studiere de perspectiv.
2. Evaluarea mai ampl a corelaiei riscului genetic i a factorilor de mediu ar putea
identifica indivizii cu o probabilitate nalt de dezvoltare a pancreatitei cronice, fapt ce ar putea
permite prevenirea, diagnosticarea precoce i reducerea riscurilor acestei patologii.

Bibliografie
1. Audrezet MP, Chen JM, Le Marechal C et al. Determination of the relative
contribution of three genes- the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene, the
cationic trypsinogen gene, and the pancreatic secretory trypsin inhibitor gene-to the etiology of
idiopatic chronic pancreatitis. Eur J Hum genet, 2002; 10:100-6.
2. Bishop MD, Freedman SD, Zielenski J, et al. Does complete DNA analysis identify a
higher percentage of cystic fibrosis mutations in patients with idiopathic chronic and recurrent
acute pancreatitis? Gastroenterology 1999; 116:A1113.
299
 3. Bdeker H, Mssner J, Teich N. Hereditary chronic pancreatitis. Orfanet J Rare Dis.
2007; 2:1 doi:10.1186/1750-1172-2-1.
4. Casals T, Aparisi L, Martinez-costa C, et al. Different CFTR mutational spectrum in
alcoholic and idiopatic chronic pancreatitis? Pancreas 2004; 28:374-379.
5. Cohn JA, Friedman KJ, Noone PG, et al. Relation between mutations of the cystic
fibrosis gene and idiopathic pancreatitis. New Engl J Med. 1998;339:653658. doi:
10.1056/NEJM199809033391002. [PubMed]
6. DiMigno MJ, DiMiagno EP. Chronic pancreatitis.Curr Opin Gastro 2005;21/5:544-
554.
7. Grendell JH. Genetic factors in pancreatitis. Curr Gastroenterol Rep 2003; 5:105-109.
8. Grigorescu M., Grigorescu MD. Genetic factors in pancreatitis. Romanian Journal of
Gastroenterology. March 2005, Vol. 14.No.1, 53-61.
9. Fujiki K, Ishiguro H, Suzuki Y, et al. Genetic evidence for CFTR dysfunction in
Japanese: background for chronic pancreatitis. J Med Genet 2004; 41:e55.
10. Malats N, Gasals T, Porta M, et al. Cystic fibrosis transmembrane regulator
(CFTR)delta F508 mutation and 5T alllele in patients with chronic pancreatitis and exocrine
pancreatic cancer. PANKRAS II Study Group. Gut 2001;48:70-74.
11. Moskwa P, Lorentzen D, Excoffon KJ, Zabner J, McCray PB, Nauseef WM, Dupuy
C, Bnfi B (January 2007). A novel host defense system of airways is defective in cystic
fibrosis". Am. J. Respir. Crit. Care Med. 175 (2): 17483. doi:10.1164/rccm.200607-1029OC.
PMC 2720149. PMID 17082494
12. Naruse S, Ishiguro H, Suzuki Z, et al. A finger sweat chloride test for the detection of
a high-risc group of chronic pancreatitis. Pancreas 2004;28:80-85.
13. Noone PG, Zhou Z, Silverman LM, et al. Cystic Fibrosis Gene Mutations and
Pancreatitis Risk: Relation to Epithelial Ion Transport and Trypsin Inhibitor Gene Mutations.
Gastroenterology 2001; 121:1310-1319.
14. Pezzilli R, Morselli-Laba AM, Mantovani V, et al. Mutations of the CFTR gene in
pancreatic disease. Pancreas 2003;27:332-336.
15. Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem B, Drumm ML, Melmer G, Dean M, Rozmahel
R, Cole JL, Kennedy D, Hidaka N . "Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome
walking and jumping". Science 1989 245 (4922): 105965. doi:10.1126/science.2772657.
PMID 2772657.
16. Sharer N, Schwartz M, Malone G, et al. Mutations of the cystic fibrosis gene in
patients with chronic pancreatitis. New Engl J.1998;
339:645652.doi:10.1056/NEJM199809033391001. [PubMed]
17. Sheppard DN, Welsh MJ (January 1999). Structure and function of the CFTR
chloride channel. Physiol. Rev. 79 (1 Suppl): S2345. PMID 9922375.
18. Teich N, Mssner J. Genetic aspects of chronic pancreatitis. Med Sci Monit, 2004;10
(12): RA325-328 [PubMed].
19. The Cystic Fibrosis Analisys Consortium. Population variation of comon cystic
fibrosis mutations. Hum Mutat.1994;4:167-177.
20. Whitcomb DC. Mechanisms of disease: advances in understanding the mechanisms
leading to chronic pancreatitis. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2004; 1:46-52.

300
PANCREATITA CRONIC RECIDIVANT CU ANAMNEZ FAMILIAL, ASPECTE
CLINICO-PARACLINICE
Varvara Tarale, Rodica Bugai, Ion brn
Catedra Medicin Intern nr. 3 USMF ,, Nicolae Testemianu

Summary
Relapsed chronic pancreatitis with family history-clinical and paraclinical aspects
The aim of the study was to assess the clinical and laboratory features of patients with
family history of chronic pancreatitis. The results demonstrated that patients with a family
history of chronic pancreatitis have an onset at a young age, with the prevalence of heavy dolor
syndrome with progression to exo- and endocrine insufficiency. The study of genes involved in
the development of chronic pancreatitis in such patients would be required for prevention,
treatment optimization and minimization of complications.

Rezumat
Studiul a avut drept obiectiv evaluarea particularitilor clinico-paraclinice ale pacienilor
cu anamnestic familial de pancreatit cronic. Rezultatele au demonstrat, c pacienii cu
pancreatita cronic cu anamnez familial au un debut la o vrsta tnr, cu predominarea
sindromului dolor intens, cu progresarea spre insuficien exo- i endocrin. Studierea genelor
implicate n dezvoltarea pancreatitei cronice la astfel de pacieni ar fi necesar n vederea
profilaxiei, optimizrii tratamentului i minimalizrii complicaiilor.

Actualitatea
Pancreatita cronic (PC) rmne a fi o problem dificil, boala fiind progresiv,
ireversibil, deseori ajungnd la o malignitate evolutiv trenant, imprevizibil, cu complicaii
severe, care poate duce la apariia insuficienei endocrine i exocrine [1]. Incidena anual a PC a
fost relatat n mai multe studii retrospective i variaz de la 3,5 -la 9 cazuri/ 100 000 de
populaie [13]. n Republic Moldova n anul 2005 incidena PC a constituit 27,6 cazuri la 10000
de locuitori [11]. PC afecteaz preponderent brbaii n vrst de 35-45 ani, frecvena fiind de 3
ori mai mare dect la femei [12].
PC este o maladie polietiologic. n pofida faptului, c n majoritatea rilor dezvoltate
alcoolul, n cca 70% cazuri, a fost definit ca fiind unul din factorii principali exogeni n
declanarea PC, tot mai multe dovezi tiinifice din ultimele decenii demonstreaz c aceast
patologie are predispoziie genetic [10].
PCE a fost descris pentru prima dat de Comfort i Steinberg n anul 1952, pe cnd lucra
la Clinica Mayo [5]. Conform EUROPAC pancreatita ereditar se definete, cnd
s-au constatat dou sau mai multe rude de gradul nti sau trei i mai multe rude de gradul doi, n
dou sau mai multe generaii cu pancreatit acut recurent i/sau pancreatit cronic n absena
altor factori cauzali [5]. PCE este o form a PC cu debut precoce, cu o penetran de 80%.
Mutaii ale genei care codific tripsinogenul cationic (PRSS1), inhibitorul serinic de proteaz, de
tip Kazal 1(SPINK1) i regulatorul transmembranar al fibrozei chistice (CFTR) au fost dovedite
ca fiind asociate cu PCE [9]. Mutaiile N29I i R122H ale PRSS1 sunt autosomal-dominante.
n ultimele trei decade, datorit perfectrii metodelor genetice de diagnostic, frecvena
pancreatitei ereditare a crescut de patru ori i constituie aproximativ 5%. PCE se ntlnete cu
aceeai frecven la ambele sexe [4]. Manifestrile clinice ale pancreatitei ereditare apar cel mai
des la vrsta de 3-10 ani, a dou recidiv fiind la vrsta de 20-25 de ani, care n majoritatea
cazurilor coincide cu nceputul utilizrii alcoolului [2]. Manifestrile clinice snt nespecifice i
nu se deosebesc de clinica pancreatitei acute. n Marea Britanie au fost consultate treisprezece
familii cu PCE. Vrsta medie de debut a simptomelor de pancreatit a fost mai mic n grupul de

301
mutaie R122H, ntre 8,4 i 6,5 de ani, cei mai muli pacieni cu aceeai mutaie au dezvoltat
simptome la vrsta de 20 de ani. i tendina spre insuficiena endocrin (DZ, insulinodependent)
n ambele grupe a fost mai mare dect insuficiena exocrin [7].
Durerea este principalul simptom n PC i afecteaz grav calitatea vieii [8]. Durerile
abdominale pot fi continue (n forma latent), intermitente (n forma recidivant) sau pot fi
absente. Intensitatea este mare, dar nu drastic, ca n pancreatita acut, i se caracterizeaz prin
absena modificrilor obiective abdominale [6]. Dac n procesul patologic este inclus numai
parenchimul pancreasului, iar ducturile i terminaiunile nervoase snt intacte, atunci sindromul
dolor timp ndelungat poate fi absent [14]. La pacienii cu PC, dezvoltarea insuficienei exocrine
este considerat a fi un proces ireversibil [15]. La pierderea a 90% din funcia exocrin a
pancreasului apare maldigestia evident i malabsorbia [15]. Manifestarea clinic a
malabsorbiei de lipide include diareea cu steatoree i malabsorbia vitaminelor liposolubile
(A,D,E,K), dei manifestrile clinice ale acestor deficiene snt rareori prezente [15]. Semn al
maldigestiei i malabsorbiei de proteine este coninutul fibrelor musculare n scaune. Steatoreea
este mai problematic pentru pacient dect creatoreea, deoarece se asociaz cu diaree i balonare
[12]. Diabetul zaharat (DZ) se dezvolt ntr-o etap ulterioar a pancreatitei ereditare peste 8-
10 ani apare la 20% din pacieni. La nceput e posibil dezvoltarea hiperinsulinismului, mai trziu
apare diabetul zaharat. Pacienii cu PC calcificant (care mai des se dezvolt la bolnavii cu PCE)
i mai ales la cei la care calcificrile pancreatice apar precoce, dezvolt DZ mai frecvent dect la
cei fr calcificri pancreatice [3]. De asemenea, patologia dat apare mai frecvent la pacienii cu
antecedente familiale de diabet, ceea ce sugereaz o posibil rezerv pancreatic sczut sau
presupune o alterare a rspunsului la insulin [15].
Identificarea PCE cu metode tradiionale este inutil, pentru c markerii specifici
morfologici i biochimici pentru diagnosticarea PC cu anamnez familial nu exist.

Scopul
Studierea particularitilor de diagnostic i clinico-paraclinice ale pacienilor cu pancreatita
cronic cu anamnez familial.

Materiale i metode
A fost efectuat un studiu descriptiv pe un lot de 40 de pacieni (25 femei i 15 brbai)
din Spitalul Clinic Municipal Sf. Arhangel Mihail, mun. Chiinu, cu vrste cuprinse ntre 21 i
73 de ani, vrsta medie fiind 53,1 (2,49 ani), cu diagnosticul de PC cu recidive n acutizare.
Pacienii au fost divizai n 2 grupe, n dependen de prezena sau lipsa anamnezei de pancreatit
familial. Anamneza familial (AF) a fost definit de prezena pancreatitei acute sau cronice la
dou rude de gradul nti sau trei sau mai multe rude de gradul trei, n dou sau mai multe
generaii, n absena altori factori de risc. Pentru investigarea pacienilor a fost folosit un
chestionar, care cuprindea urmtoarele aspecte : date de paaport, diagnosticul, examinarea
clinic i paraclinic, complicaiile, timpul de observaie n staionar, antecedente patologice,
factori de risc, regimul alimentar, IMC, vrsta la care a debutat boala, dac s-a tratat regulat n
staionar sau ambulator, anamneza familial de PC. Investigaiile paraclinice au inclus:
hemoleucograma; -amilazei urinei, analiza biochimic a sngelui (glucoza, -amilaza, lipaza,
protena total, albumina, bilirubina, GGTP, FA, Ca), coprograma, elastaza-1 n materiile fecale,
ecografia abdominal, CT abdominal, ERCP. Rezultatele cercetrilor au fost prelucrate, utiliznd
programele Statistica 6.0 (Statsoft Inc) i EXCEL cu ajutorul funciilor i modulelor acestor
programe.

302
 Rezultatele i discuii
Pacienii luai n studiu au fost repartizai n 2 grupe n dependen de prezena
anamnesticului familial de PC: 18 (femei/brbai-11/7 ) pacieni cu AF, ceea ce constituie 45%,
i 22 (55%) pacieni, femei/brbai-14/8, fr AF.
Analiznd datele dup vrst, am depistat c PC la cei cu AF apare la pacieni mai
precoce, vrsta medie constituie 30,90.08 ani, vs pacienii cu PC fr AF - 460.25 ani, ceea ce
corespunde cu datele dn literatura de specialitate, care au demonstrat c prima manifestare
clinic a PE apare mai frecvent la vrsta de 3-10 ani, dar deoarece este asemntoare cu clinica
altor patologii gastro-intestinale este deseori diagnosticat tardiv, iar al doilea peak apare
aproximativ la 25 de ani, atunci cnd se asociaz ntrebuinarea de alcool.
Studiind cei mai frecveni factori de risc n dezvoltarea PC la pacienii din lotul de studiu,
am constatat precum c 7 brbai cu AF de PC snt fumatori (aproximativ 20 de igri pe zi), ceea
ce reprezint 38,8%. Dintre care 6 au mrturisit c n afar de nicotin consum i alcool,
reprezentnd 33,3% din ntregul lot de studiu. Din grupul femeilor cu AF de PC una a recunoscut
ambele vicii. Studiile recente au dovedit, c fumatul este un factor sever de risc n dezvoltarea
PC, preponderent la persoanele, care folosesc alcool.
Evaluarea incidenei maladiilor asociate PC a stabilit urmtoarele patologii ale sistemului
digestiv, care reprezint condiii de declanare sau de agravare a evoluiei bolii : colecistit
cronic s-a depistat la 9 pacieni cu AF de PC (50%) i la 13 bolnavi fr AF de PC (59%);
sindrom postcolecistectomic au avut 4 persoane cu PC cu AF (22,2%), fr AF de PC 5 bolnavi
(22,7%); gastroduodenit 5 pacieni cu AF de PC (27,7%), 7 fr AF de PC (31,8%); DZ tip2
8 pacieni cu AF de PC (44,4%) i 3 fr AF de PC (13,6%); hepatita viral B 2 pacieni cu PC
cu AF (11,1%) i 6 fr AF de PC (27,2%); maladia ulceroas n remisie- 2 cu AF (11%) , 3 fr
AF (13,5).
Rezultatele studiului coincid cu datele din literatur, care afirm, c cei mai frecveni
factori declanatori endogeni sunt: patologia biliar, colecistita cronic, sindromul
postcolecistectomic, preponderent la femei.
Conform datelor unui studiu efectuat n Romnia s-a dovedit, c nivelul de dezvoltare a
insuficienei pancreatice exocrine crete proporional cu durata de evoluie a bolii: 25% la 5 ani,
58% la 10 ani i 80% la 15 ani, din care rezult, c cu ct mai trziu este diagnosticat boal, cu
att mai devreme apare insuficiena exocrin. Am studiat vechimea patologiei date, explornd
vrsta la care a debutat boala. Cunoscnd perioada de stare a maladiei la aceti pacieni, dispunem
de posibilitatea de a aprecia rata dezvoltrii insuficienei pancreatice exocrine. Astfel am obinut
urmtoarele rezultate: PC cu AF - 5 bolnavi, durata bolii 5ani (27,7%); 7 pacieni cu o durat
a bolii de 6-10 ani (38,8%); 6 bolnavi cu o perioad mai ndelungat 11-15 ani (33,3%). n
grupul de pacieni cu PC fr AF: 2 - cu o durata a bolii 5 ani (9%) ; 9 durata de 6-10 ani
(40,9%); i 11 pacieni cu durata 11-15 ani (50%).
Analiza manifestrii sindromului dolor a demonstrat: 4 pacienii cu AF - au acuzat dureri
cu caracter violent (22,2%), 7 au remarcat durere intens (38,8%), 5 bolnavi cu simptom algic
moderat (27,7%), ali 2 au exprimat durere de intensitate mic, perceput ca un disconfort
epigastric (11,1%). Dintre bolnavii fr AF de PC - 3 au prezentat durerea violent (13,6%), 5 au
prezentat durerea intens (22,7%), 7 au relatat durerea moderat (31,8%) i 7 - durere de
intensitate mic (31,8%) (fig. 1).
Evaluarea manifestrilor sindromului dispeptic la pacienii din eantionul clinic a
constatat, c 5 pacieni dintre cei cu AF de PC, au prezentat grea (27,7%), 2 vom (11,1%), 7
meteorism (38,8%), 2 - diaree (11,1%) i 2 - constipaii (11,1%). Din rndul bolnavilor fr AF
de PC 6 au avut grea (27,2%), 2 - vom (9%), 9 - meteorism (40,9%), 3 - diaree (13,63%) i 2 -
constipaii (9,09%) (fig. 2).

303
 40,00%
38,80%
35,00%

31,80%
30,00% 27,70% 31,80%

25,00%
27,70%
22,20%
20,00% 13,60%
PC cu AF
15,00% PC fr AF

10,00%

5,00% 11,10%

0,00% PC fr AF

violent PC cu AF
intens
m oderat
intens itate
m ic

Figura 1. Caracterul durerii la pacienii cu pancreatit cronic

45,00%
40,90%
40,00%
38,80%
35,00%

30,00%
27,20%
27,70%
25,00%
PC cu AF

20,00% PC fr AF

15,00% 13,63%

11,10%
9% 11,10% 9,09%
10,00% 11,10%

5,00%

0,00%
grea vom meteorism diaree constipaii

Figura 2. Manifestrile sindromului dispeptic n pancreatita cronic

Sindromul endocrin a fost prezent la 8 pacieni din cei cu AF de PC, manifestat prin DZ
tip 2 (44,4%), dintre ei - 5 cu DZ insulino-dependent (27,7%), 3 - cu DZ insulino-nondependent
(16,6%) i 3 bolnavi fr AF de PC (13,6%) -1 cu DZ insulino-dependent(4,5%) i 2 cu DZ
insulino-nondependent (9,09%). La examenul biochimic al sngelui am determinat modificarea
urmtorilor parametri: proteina total sczut la 2 pacieni cu AF (11,1%) i 2 fr AF (9,09%),
creterea GGTP la 5 persoane cu AF de PC (27,7%) i la 7 fr AF de PC (31,8%), glicemia
crescut la 6 cu AF (33,3%) i la 4 fr AF (18,1%), Ca seric elevat la 2 cu AF (11,1%) i la 5
fr AF (22,7%). Din enzimele serice s-a determinat creterea -amilazei la toi pacienii cu AF
(100%) i la 11 fr AF (50%), lipaza crescut la 1 pacient cu AF (5,5%) i la 2 bolnavi fr AF
(9,09%). Nu s-au determinat modificri ale AlAT, AsAt, FA, bilirubinei. Cercetarea Elastazei-1
fecale, specifice pancreatice, o enzim ce nu degradeaz n timpul transportului su intestinal, a
fost efectuat la 7 pacieni n cadrul clinicii Med Expert cu evocarea unui nivel sczut al acesteia
173,2 4,57 g/g. Coprograma a relevat modificri ale funciei exocrine pancreatice, manifestate
la toi pacienii din ambele grupe, prin prezena fibrelor musculare cu striaii (++), fr striaii,
304
(++); celuloz vegetal digestibil (++); amidon (+); acizi grai (++); grsimi neutre (++), fr
diferen esenial n ambele grupe. Ecografia transabdominal la toi pacieni a determinat
contur neregulat al parenchimului pancreatic; la 12 bolnavi (66,6%) cu AF i la 10 fr AF
(45,4%) s-a depistat ecogenitate neomogen; la 9 (50%) cu AF i la 6 (27,2%) fr AF s-au
determinat modificri difuze ale parenchimului pancreatic. ,,Simptom al pragului pancreatic
(mrirea dimensiunilor pancreasului) s-a confirmat la 10 (55,5%) pacieni cu AF de PC i la 8
(36,3%) din cei fr AF de PC.

70,00%

66,60%
60,00%
45,40%

50,00%
55,50%
50% 36,30%
40,00% 27,20%
PC cu AF
30,00%
PC fr AF
20,00%

10,00%
PC fr AF
0,00%

ecogenit.neomog. PC cu AF
modificri difuze
contur neregulat

Figura 3. Modificrile ecografice ale pancreasului la pacienii cu pancreatit cronic

Efectuarea FEGDS a artat urmtoarele rezultate: la pacienii cu AF de PC - gastrit

eritematos-exudativ la 12 (66,6%), bulbita eritematoas - 5 (27,7%), gastrit atrofic difuz-3
(16,6%); vs pacienii fr AF de PC - gastrita la 11 (50%), bulbita eritematoas - 7 (31,8%),
gastrita atrofic difuz - 4 ( 18,1%).

Concluzii
1. Pacienii cu pancreatit cronic cu anamnez familial sunt dagnosticai la o vrst
tnr, n clinic predomin sindromul dolor intens, cu progresarea spre insuficien exo- i
endocrin.
2. Factorii de risc eseniali la pacienii cu pancreatit cronic cu anamnez familial sunt
alcoolul i tabagismul (la brbai), boala colecistului i sindromul postcolecistectomic (la femei).
3. Sindromul dispeptic i dereglrile funciei exocrine nu difer la pacienii cu pancreatit
cronic familial vs pacienii fr anamnez familial.
4. Pacienii cu anamnez familial de pancreatit cronic necesit studierea genelor
implicate n aceast patologie, n vederea profilaxiei, optimizrii tratamentului i minimalizrii
complicaiilor.

Bibliografie
1. Hotineanu V., Cazacu A., Corecaia V., .a. Evaluarea strii bolnavilor cu pancreatita
cronic calculoas n perioada postoperatorie. Curierul medical, Nr.4 (286) 2005, p. 10-14.
2. Protocolul clinic naional Pancreatita cronic la adult. Chiinu, 2009, p.23-45.
3. brn I., Bugai R. Pancreatita cronic. Actualitate. Etiologie i patogenie. Sisteme de
clasificri. Diagnosticul de laborator i instrumental. Buletinul Academiei de tiine a Moldovei.
tiine medicale. Nr.2: (16): 2008.

305
 4. Voinea Florea Capitol V: n:Pancreatita cronic (Eugen Dumitru, Voinea Florea).
Editura Ex Ponto, Constana 2006, pag. 118-184.
5. Buchler Markus W, Martignoni Marc E, Friess Helmut, Malfertheiner Peter. A
proposal for a new clinical classification of chronic pancreatitis. BMC Gastroenterology, 14
December, 2009, 9:93, doi:10. 86/1471-230X-9-93, p.1-5.
6. Draganov P., Forsmark C.E. Diseases of the Pancreas : Chronic Pancreatitis. http/www.
Medifocus. Com/guide. Updated 10/08/2006.
7. Gupta V., Toskes P.P. Diagnosis and management of chronic pancreatitis. Postgraduate
Medical Journal,2005,81:491-497.
8. Pezzilli R. Pain in Chronic Pancreatitis: From the Bench to the Bedside. JOP.Journal of
the Pancreas.2012 Mar 10; 13 (2):245-246.
9. Rebours V, Boutron-Ruault M-C, Schnee M, et al. The natural history of hereditary
pancreatitis: a national series. GUT An International Journal of Gastroenterology and
Hepatology, 2013, vol.62, issue 4, p. 97-103.
10. Rosendahl J., Bodeker H., Mossner J, TeichN. Hereditary chronic pancreatitis
.Orphanet Journal of Rare Diseases (Bio Med Central), 2007; p.1-10.
11. Steer Michael L., Waxman M.D. Irving, Freedman S. Chronic pancreatitis. The New
England Journal of Medicine, 1995, p. 1482-1490.
12. Vitone L J, Greenhalf W, Howes NR, Neoptolemos JP. Hereditary pancreatitis and
secondary screening for aerly pancreatic cancer. Division of Surgery & Oncology, UK, Vol. 50,
2005, p. 74-84.
13. ., .. . . .#01/09, .
15-20.
14. .. . . .
(http:/www.Ivrach.ru/2011/07/15435229).
15. www.sntate public.md. Incidena pancreatitelor cronice n Republica Moldova

ASPECTE CLINICOALERGOLOGICE ALE TOXOCAROZEI

Anatolie Gribiniuc, Vera Onu, Vlada-Tatiana Dumbrava, Marina Casapciuc
Clinica medical nr. 4, Departamentul Medicin intern, Disciplina gastroenterologie USMF
Nicolae Testemianu, Spitalul Clinic Republican

Summary
Allergy clinical aspects of toxocariasis
Human toxocariasis is a helminthozoonosis with different clinical spectrum of the disease
from asymptomatic, especially in adults to heavy and serious health damage.
Labeling of these manifestations of separate syndromes or comorbid disease diagnoses
creates major problems. Immunopathogenicity innards diversity, perpetual alert immune antigen
induces an inadequate anthyparasitic immune response, chronic sufficiency and etiologic
treatment inefficiency. Including in the treating formula different pathogenetic and symptomatic
medications on the basis of an exact diagnoses the effectiveness of the given drugs essentialy
increases.

Rezumat
Toxocaroza uman este o zoohelmintoz, manifestat printr-un polimorfism clinic de la
asimptomatic pn la grav cu repercursiuni serioase asupra sntii. Etichetarea acestor
manifestri unor sindroame separate sau ca maladie comorbid creeaz probleme diagnostice
majore. Diversitatea mecanismelor imunopatogenetice, alerta imun antigenic perpetu
306
induce un rspuns imun antiparazitar inadecvat cu cronicizarea suferinei i ineficiena
tratamentului etiologic. Includerea n formula curativ a diferitor remedii patogenice i
simptomatice n baza unui diagnostic sigur i cert amplific substanial randamentul medicaiei.

Ultimii ani sunt marcai de revenirea n practica medical a bolilor parazitare, condiionat
de deplasrile oamenilor n zone endemice ale globului (n scop turistic, personal, profesional
etc.). O parazitoz frecvent ntlnit n ara noastr n ultimii ani, ce ridic probleme de
diagnostic, tratament i evoluie, este toxocaroza (Tz).
Importana major n transmiterea agentului Tz o are geofagia obiceiul de a gusta sau a
mnca pmnt, nisip, lut, observat la copii, cu predilecie, la cei care sufer de anemie feripriv.
Tz reprezint o parazitoz tisular provocat de larve Toxocara canis (TC) parazit al
cinelui, T. Mystax parazit al pisicei, T. Leonina parazit al leilor, T. Vitulorum parazit al
vacii.
Pentru prima dat Tz a fost descris n 1782 de ctre Werner P. C., care a depistat n
intestinul cinilor helmini rotunzi asemntori cu ascaride. n 1916 Stiles C. W. primul a numit
acest agent cu termenul toxocara. Mai apoi, n 1916, Johnston T. N. a descoperit T. canis.
Dup anii 1920 au fost depistate larve de T n bioptatul din ficat, ochi, creier al copiilor decedai.
n 1952 Beover P. a descris fenomenul de migrare a larvelor animalelor la om ca larva
migrans (larve migrante). Larva migrans este un grup mare de maladii zoonoze, care se
caracterizeaz prin urmtoarele particulariti: 1) parazitul adult T este propriu animalelor din
gospodrii; 2) omul contamineaz accidental parazitul, fiind o gazd intermediar; 3) n
organismul uman larvele nu ajung pn la maturizare sexual; 4) complexul de simptome este
condiionat de migrarea larvelor sau helminilor imaturi i a metaboliilor lor n organele interne,
pielea omului.
n Moldova cercetrile de laborator consacrate depistrii bolnavilor i evalurii rspndirii
Tz n mediu ambiant au demarat la Centrul Naional de Sntate Public n aa. 2008 2009. Pn
atunci specialitii de ramur organizau i efectuau msuri direcionate luptei i profilaxiei Tz. La
persoanele investigate de Centru Naional de Sntate Public Tz s-a constatat: n 2008 la
39,5%, n 2009 la 32,9%, n 2010 la 24,6% examenai.
Cercetarile sanitar-helmintologice ale solului n locurile aglomerate de copii, efectuate n
diferite raioane ale Moldovei au depistat ou de helmini n 2008 n 23,7%, n 2009 n
20,7%, n 2010 n 33,8% probe de pmnt. Oule de nematode sunt foarte mici (0,08 mm) i se
pot rspndi departe de locul defecaiei animalelor domestice cu vntul, ploile, mersul oamenilor
i deplasrile animalelor. Aceste studii epidemiologice confirm incidena relativ nalt de
infestare cu helmini condiionat de contaminarea solului cu ou infectate i larve.
Forma adult este un vierme rotund cu lungimea 4 18 cm ce conveuiete n stomacul i
intestinul subire al cinilor, pisicilor, vacilor, lupilor, vulpilor. Contaminarea populaiei se
produce n mod accidental, omul fiind gazd intermediar.
Persoanele infestate cu T nu pot fi surs de invazie, deoarece n organismul uman parazitul
nu ajunge la stadiul matur (nu devine vierme) i, deci, nu elimin ou n mediu nconjurtor. Tz
se nregistreaz mai frecvent la copii, veterinari, ngrijitorii de cini, pisici. Contaminarea uman
se produce prin ingerare de ou embrionate din sol (fenomenul de pic, geofagie), consumnd
cruditi nesplate, carne crud/semipreparat sau prin mini murdare de sol.
Speciile de T aduli triesc n intestinul animalelor, care elimin odat cu fecalele i oule
paraziilor. Din ou ies larve. Paraziii aduli triesc de la 4 pn la 6 luni. Femelele depun n
fiecare zi pn la 200 mii ou rotunde, care sunt eliminate cu masele fecale i contamineaz
mediul nconjurtor. Oule se pot pstra n sol muli ani, dar n anumite condiii de umiditate i
cldur (>15 C) se maturizeaz n 5 10 zile, dup ce devin contagioase pentru om. Fiind
nghiite de om, oule embrionate localizate la nivelul intestinului subire, devin larve, care pot
307
migra oriunde n organism, denumite larva migrans visceralis. Larvele de T penetreaz
peretele intestinal, nimerind n sistemul portal, ficat prin vena cava inferior. Unele larve
migreaz prin circulaia sistemic spre plmni, inim i alte organe. n timpul fazei de migrare
visceral apare eozinofilia i se dezvolt necroza tisular. Reacia este mai puin intens n ochi,
unde se pot gsi mononucleare i rar eozinofile. n patogeneza diferitor helmintoze particip
reaciile alergice de tip imediat, mai rar de tip ntrziat sau ambele tipuri de hipersensibilitate
concomitent. n aceste reacii particip mastocitele, bazofilele i neutrofilele. Are loc creterea
nivelului histaminei, factorul chemotaxic al neutrofilelor. Un rol important n mecanismul imun
antiparazitar l joac eozinofilele, care n comun cu IgE asigur protecia organismului uman,
nivelul acestora crescnd n Tz. Aciunea de alterare a eozinofilelor asupra helminilor, care se
manifest prin cooperarea IgE cu C3, este legat de prezena n granulele eozinofilelor a unor
factori citotoxici peroxidaza, fosfolipaz B etc. Anticorpii (Ac) IgE antiparazitari induc efectul
citotoxic al macrofagilor i monocitelor asupra helminilor. Sunt date despre fixaia direct a
mastocitelor i monocitelor pe suprafaa helminilor. Antigenii (Ag) helminilor sunt unii dintre
cei mai puternici stimulatori ai sintezei IgE. Sunt majorate valorile IgE totale serice, IgG ctre T;
se constat eozinofilie stabil n sngele periferic i mduva osoas. Proliferarea eozinofilelor
este reglat de limfocitele T cu participarea mediatorilor reaciei de inflamaie, eliberai de
limfocitele sensibilizate, neutrofile, bazofile. Substanele eliberate de helmini includ n
rspunsul imun subpopulaiile celulelor T ce regleaz sinteza IgE. Are loc inhibiia activitii
limfocitelor T supresor, ceea ce duce la stimularea activitii limfocitelor T helper. Complexele
imune deja formate atrag n zona de afectare eozinofilele. Rspunsul imun al gazdei la parazit
este mediat de eozinofile (reacie granulomatoas) i hipergamaglobulinemie cu hipersintez de
IgE (ca manifestare a subpopulaiei Th2 a limfocitelor T helper). Producia cronic de Ag
helmintic cu stimularea perpetu a sistemului imun poate induce o alert imun, care st la
baza simptomatologiei clinice. n cazul invaziilor masive se dezvolt granuloame multiple n
ganglionii limfatici, plmni, miocard, ficat, pancreas, creier i alte organe.
Tabloul clinic este determinat de intensitatea invaziei, afectarea larvelor a organelor i
esuturilor, frecvena reinvaziei i caracterul rspunsului imun. Este caracteristic o evoluie de
lung durat, pe parcursul a mai multor ani, cu recidive determinate de ecloziunea periodic a
larvelor din granuloame i reluarea migraiei.
n poliformismul clinic se disting forma visceral i ocular ale Tz. Forma visceral clinic
poate evolua prin:
invazie cu T fr manifestri clinice, dar cu prezena Ac ctre Ag TC n titre joase;
Tz clinic manifest, cu delimitarea stadiului acut i cronic.
La stadiul cronic se refer aa numita eozinofilie asimptomatic, care se manifest doar
prin eozinofilia sngelui i prezena Ac antitoxocara n titre diagnostice.
Tz afecteaz mai frecvent copiii de la 1-5 ani, preponderent beii. Tabloul clinic al
stadiului acut al formei viscerale este caracteristic unei maladii acute infecios-alergice cu
afectarea diferitor organe i sisteme.
Perioada de incubaie, de obicei, dureaz 2-3 sptmni. Debutul, ca regul, este brusc cu
hipertermie (de la subfebril pn la 39C cu frisoane) recidivant (62 80% cazuri),
polilimfoadenopatie (80% cazuri), sindrom pulmonar, hepato , splenomegalie (65 87%
cazuri), urticarie i edem Quincke (20% cazuri), eozinofilie, hipergamaglobulinemie seric.
Afectarea sistemului bronhopulmonar este cea mai frecvent (20-50% cazuri) manifestare
a Tz de la simptome catarale uoare pn la bronhoobstrucie grav i pneumonie. Clasic
evolueaz ca sindromul Lffler I: leucocitoz (pn la 70109/l), eozinofilie (pn la 90%), tusea
ltrtoare rebel (30% cazuri), infiltrate migratorii pulmonare. Tusea este uscat, predominant
nocturn. Frecvent se constat accese de bronhospasm cu dispnee grav, cianoz, raluri sibilante
i umede. Radiologic se constat infiltrate "migratoare" pulmonare, pneumonie, simptomul
308
"biforniei de omt", modificari interstiiale, atelectazie. Uneori tusea poart un caracter
persistent de lung durat cu crize de sufocare (wheezing 60 80% cazuri) i evoluie n astm
bronic. Cercetrile clinice au demonstrat c la 40% bolnavi cu astm bronic atopic i
eozinofilie sangvin se constat sensibilizare la Ag Tc (Ac IgE ctre Ag Tc) cu evolutie grav.
Sindromul abdominal poate domina tabloul clinic cu abdomenalgii colicative
postprandiale, dispepsie, diminuarea apetitului i masei ponderale, hepato-, splenomegalie,
sindrom citolitic i colestatic. USG atest modificri ale ficatului (structuri liniare hiperecogene,
focare ovale hipoecogene, focare de calcificaie), limfoadenopatie portal, splenic, paraaortal.
Bioptatul hepatic relev infiltrarea stromei cu eozinofile, hepatit acut, granuloame, larve de T,
abcese piogene.
Alterarea cordului este mai rar, dar are o evoluie mai grav i este condiionat de
migrarea larvelor n miocard sau ca rezultat al reaciilor de hipersensibilitate la parazit. Se
constat tahicardie, suflu sistolic, aritmie. Sunt descrise cazuri de dezvoltare a sindromului
Lffler II (vasculit eozinofilic cu endocardit, septal), cardiomiopatie restrictiv, insuficien
valvular, tromboembolie, granulomatoz miocardului cu larve n miocard.
Afectarea sistemului nervos central evolueaz cu cefalee, insomnie, sindrom convulsiv,
meningoencefalit, arahnoidit, mielit, pareze, dereglri psihice.
Sindromul cutanat poate decurge concomitent cu alte manifestri viscerale sau poate fi
unica sau de baz manifestare a invaziei. Se observ eritem, erupii papuloase, urticrie,
formaiuni dureroase subcutanate recidivante. Bioptatul cutanat atest infiltraia dermei cu
eozinofile i celule gigantice.
Printre alte afectri se constat alterarea muschilor (mialgii, induraia muchilor), glandei
tiroide, pancreatita i granulomatoza intestinal eozinofilic.
Tz ocult (atipic) se constat mai frecvent la elevi i maturi, care sunt mai puin
competeni de a dezvolta un rspuns imun adecvat de protecie. Astfel, apare pericolul migraiei
larvare nelimitate cu afectri grave de organe i sisteme. Se caracterizeaz prin simptome mai
puin specifice dect cele din cadrul larvei migrans: astenie, cefalee, febr, mialgie, leziuni
cutanate, tuse cu raluri, abdomenalgii, dispepsie, nsoite de titre majorate de Ac toxocarici.
Eozinofilia, ns, se depisteaz rar.
Tz asimptomatic evolueaz doar cu eozinofilia sngelui 6 18%, fr leucocitoz i titre
moderate de Ac ctre Tc (1:400 1:800). Se atest destul de frecvent la populaia multor ri.
Copiii sunt vulnerabili la maladii: se constat limfoadenopatie periferic, hepatomegalie, febr,
astenizare, sindromul dispeptic, artralgii, n special, la bolnavii cu astm bronic, urticrie,
dermatit atopic.
Tz ocular preponderent se nregistreaz la biei mai mari de 12 ani, afectarea fiind
monoocular a esuturilor proprii ale ochiului i regiunii paraorbitale. Se dezvolt diminuarea
acuitii vederii (84% cazuri) pn la orbire, strabism (10% cazuri), endoftalmit (6% cazuri),
corioretinit posterioar, papilit, cheratit, uveit, iridociclit, abcese n corpul ciliar i vitros,
exoftalm, tablou clinic al formaiunii de volum (granulom) a esutului adipos paraorbital. Alte
semne clinice (hipereozinofilia, afectarea visceral) sunt, de regul, absente.

Indicii de laborator atest:

eozinofilia sangvin (6-90 %) pn la 10000 celule/mcl, eozinofilia sputei i lichidului
bronhoalveolar (pn la 62-76 %);
leucocitoz pn la 70x109/l i mai mult;
scderea hemoglobinei pn la 80-100 g/l;
accelerarea VSH n limitele 17-47 mm/or;
hiperaminotransaminazemie, creterea fosfatazei alcaline i bilirubinei, hiperproteinemie i
hipergamaglobulinemie;

309
 creterea IgE totale pn la 1000 KU/l i mai mult.
Imunodiagnosticul Tz atest apariia Ac IgE anti Toxocara peste 0,5 4 sptmni
dup invazie cu persistena lor timp de luni i ani n titrul diagnostic de boal 1:800. Titre mai
joase mrturisesc despre invazie sau pot fi determinate n cazul Tz oculare condiionate de
izolarea imun a esuturilor oculare. Pentru diagnosticul Tz se determin Ac specifici IgE ctre
Ag Tc n titre 3,4 2000 KU/l. n cazuri grave ale formei viscerale se constat creterea IgG,
uneori IgM i IgA. Este necesar de exclus rezultatele fals pozitive prin ncruciare antigenic cu
alte parazitoze.
Examinarea alergologic este indicat bolnavilor cu Tz care :
1. Au ereditate atopic;
2. Au avut manifestri alergice n anamnez;
3. Au o evoluie trenant a sindromului bronhopulmonar.
Ea include:
1. Anamnez alergologic;
2. Testarea cutanat la alergeni;
3. Determinarea IgE totale i IgE specifice la alergeni bacterieni, fungici, alimentari, polenici,
epidermali, menajeri.
Tratamentul Tz trebuie s fie complex: etiopatogenic, antiinflamator, simptomatic.
Eficacitatea tratamentului depinde nu numai de activitatea preparatului antiparazitar, dar i
de forma clinic a bolii, stadiul maladiei i rspunsul imun.
Indicaiile pentru efectuarea terapiei specifice sunt: 1. prezena simptomelor clinice a
formei viscerale a Tz; 2. necesitatea lichidrii sau micorrii intensitii invaziei cu scopul
profilaxiei presupusei migrri a larvelor n creier sau ochi. n Tz asimptomatic cu nivel ridicat
de eozinofile n sngele periferic i titre joase de Ac anti Toxocar, terapia specific nu se
efectueaz. Pacienii trebuie s se afle la evidena dispensar.
Indicaiile pentru tratamentul formei oculare de Tz se determin individual n dependen
de localizarea larvelor, volumul afectrii, posibilele complicaii de pierdere a vederii.
Terapia specific antiparazitar. Tratamentului etiologic vizeaz distrugerea parazitului,
amendarea manifestrilor clinice, evitarea reaciilor adverse la chimioterapice.
Schema standard de tratament al Tz nu exist. Tratamentul n mare msur este individual.
n practic se folosesc diferite scheme de administrare a preparatelor antiparazitare. n
tratamentul Tz se folosesc 2 grupe de preparate: 1) dietilcarbamazin i 2) preparate din
grupul benzimidazolului carbamat.
Dietilcarbamazina (DEC) este un derivat al piperazinei. n Rusia se produce sub
denumirea de Ditrazin citrat. Preparatul duce la paralizia musculaturii helminilor i larvele pierd
capacitatea fagocitozei. Pentru tratamentul Tz se folosesc dozele de 3-4 mg/kg/zi timp de 21 zile
cu un efect terapeutic bun (ameliorarea clinic, micorarea eozinofilelor, nivelului de Ac
specifici).
Preparatele din grupul carbamatbenzimidazolului se folosesc n tratamentul helminilor
din 1961. Tiabendazolul (Mintezol) se folosete n tratamentul nematodozelor, mecanismul de
aciune fiind legat de inhibiia fumarat-reductazei, dereglarea proceselor de agregare a
microtubulilor parazitari, prentimpinarea migrrii larvelor i, n felul acesta, limitnd afectarea
organismului bolnavului. Mintezolul se indic n doze de 25-50 mg/kg/zi timp de 5-10 zile.
Tratamentul necesit cteva cure de tratament. Eficacitatea tatamentului este n mediu de 50 %.
Mebendazolul (Vermox, Vormin) se folosete n tratamentul nematodozelor din 1972.
Mebendazolul se administreaz n doze de 10 mg/kg/zi n 3 prize pe zi timp de 10 15 zile. Se
impune efectuarea curelor repetate cu intervale de 2 sptmni. Se folosesc i doze mai mari
(pn la 20 mg/kg/zi) n 3 prize timp de 21 zile. Mecanismul de aciune a preparatului este
determinat de dereglarea activitii sistemului de celule microtubulare a canalului intestinal al
helmintului. Preparatul dezorganizeaz funcia lor, inhib utilizarea glucozei i sinteza n
310
organismul helminilor, ceea ce duce la degenerarea ireversibil a intestinului i moartea
helminilor. Este contraindicat copiilor sub 2 ani, gravidelor.
Albendazolul (Zentel, Escasol produs de GlaxoSmithKline) se folosete n tratamentul
nematodozelor din 1983. Este derivat al benzimidazolului, inhib polimerizarea tubulinei i
blocheaz, astfel, captarea glucozei de ctre paraziii sensibili (nematode i majoritatea
cestodelor) i larvele lor, le epuizeaz stocurile de glicogen, reduce sinteza de ATP. Paraziii
sunt imobilizai i pier ncet i pe parcursul a ctorva zile sunt eliminai din organism. n
tratamenul Tz Albendazolul se administreaz n doza de 10 mg/kg/zi n 2 prize timp de 10-14
zile. Preparatul se administreaz peste 20-30 minute dup mese. De obicei, se impun cure
repetate de tratament. Eficacitatea tratamentului este aproximativ de 50 %. Se mai folosesc doze
de 20 22 mg/kg/zi timp de 21 zile, dar aceast schem nu este suficient probat. O condiie
obligatorie pentru administrarea Albendazolului este controlul regulat, la fiece 5 zile, a
hemoleucogramei i fermenilor hepatici.
Actualmente se ntreprind noi metode de tratament ale Tz cum ar fi chimioterapia. Se
folosesc forme liposomale de preparate antihelmintice i imunomodulatoare, care ar avea efect
antiparazitar sporit fr a majora doza preparatului antiparazitar i durata medicaiei.
Cercetrile se efectueaz la nivel experimental.
Tratamentul patogenetic. n caz de febr nalt sunt indicate mijloace antipiretice. n
sindromul bronhoobstructiv se folosesc bronholitice. n manifestri alergice se indic preparate
antihistaminice (Pollezin, Lordestin). n evoluie grav cu afeciuni poliorganice se
administreaz glucocorticosteroizi (prednizolon) n doze 1-2 mg/kg/zi pn la ameliorarea strii
i apoi treptat se anuleaz. La afectarea grav a strii funcionale a ficatului se indic
mebendazolul. Administrarea albendazolului este posibil numai dup normalizarea strii
funcionale a ficatului. n prezena semnelor clinice i/sau dereglrilor de laborator n sistemul
imun al pacienilor, nainte de administrarea preparatelor antiparazitare, se efectueaz o cur de
tratament cu imunomodulatoare. Se poate de folosit polioxidoniu n doze crescnde 5-10 injecii
la interval de 2 zile ntre injecii. n prezena abceselor piogene n ficat i/sau alte complicaii
bacteriene, adugtor la preparatele antiparazitare se indic antibacteriene.
Tratamentul simptomatic. Din practica colaboratorilor Clinicei Medicale nr. 4,
Departamentul Medicin Intern USMF Nicolae Testemianu i seciei Alergologie SCR
medicaia simptomatica concomitent vizeaz :
1. aport hidric (ap mineral cu mineralizare redus, ap filtrat pn la 40 ml/kg corp zi);
2. respectarea dietei nr. 5 dup Pevzner pe o durat de 3 6 luni;
3. indicarea antiacidelor (Fosfalugel) n scopul profilaxiei apariiei sindromului dispeptic n
timpul medicaiei etiotrope;
4. administrarea enterosorbenilor (crbune alb, enterosgel, lactofiltrum etc.) pe toat durata
tratamentului antiparazitar i 5 zile posttratament etiologic, i a decoctului de fin de
semine de in timp de 3 luni;
5. utilizarea preparatelor vegetale de hepatoprotectoare (Hepatovit, Biorozmarin),
colespasmolitecelor naturale (Biozar) i colereticelor naturale (Flamin) pe o perioad de 2
3 luni;
6. folosirea enzimelor pancreatice (Pangrol, Kreon) n doze adecvate masei corporale timp de o
lun;
7. administrarea imunomodulatoarelor de genez organic (Biospirulina, Propolis), ce conin
vitamine, minerale, microelemente, fibre alimentare, proteine vegetale uor asimilabile timp
de 1 3 luni;
8. la depistarea perturbrilor microbiocenozei intestinale se utilizeaz simbiotice (Narinax
forte, Bifiform), sinbiotice (Imunosan, Lacto G) pe o durat 1 2 luni.

311
 Controlul toleranei chimioterapiei. nainte de a ncepe cura de tratament antiparazitar e
necesar investigarea bolnavului, care presupune: analiza biochimic a sngelui (proteina
generala, bilirubina, ureea, ALT, AST, GGTP, FA, Fe seric, analiza generala a urinei, ECG,
cercetri prin metode instrumentale, volumul crora este determinat de evoluia clinic a
invaziei.
Dup cura de tratament se repet analiza general a sngelui, urinei, analiza biochimic a
sngelui. Controlul serologic (determinarea Ac ctre Ag T) se indic la un interval nu mai mic de
2 luni .
Criteriile de baz ale eficienei tratamentului efectuat sunt: regresul semnelor clinice,
micorarea eozinofiliei, diminuarea titrului de Ac specifici ctre Ag T. Ca metod suplimentar
de evaluare a eficacitii medicaiei este determinarea nivelului Ig E ctre Ag TC.
Unii cercettori propun pentru evaluarea eficacitii tratamentului antiparazitar
determinarea Ag circulani toxocari. Metoda se bazeaz pe capacitatea de producere a Ag de
ctre larvele viabile. Se propune determinarea complexelor imune specifice, nivelul crora este
majorat n invazii active. Micorarea nivelului lor confirm inhibarea activitii larvelor.
Pronosticul n Tz n majoritatea cazurilor este favorabil. Pacienii cu anamnez ereditar
agravat pot face astm bronic. n caz de dereglri majore ale imunitii, inclusiv pacienii HIV
infectai, la invazii masive i migrarea larvelor n organe vitale poate surveni decesul.
Dispensarizarea bolnavilor cu Tz. Bolnavii cu Tz se afl la evidena medicului
infecionist sau medicului de familie. Dispensarizarea include:
consultaia bolnavilor nu mai rar dect o dat la 2 luni;
analiza generala a sngelui n fiecare lun;
determinarea Ac la Tz de 4 ori pe an;
efectuarea spirogramei pacienilor cu forma pulmonar a Tz pe tot parcursul dispensarizrii;
consultaia alergologului la pacienii cu sindrom pulmonar sau cutaneo-alergic pe tot
parcursul dispensarizrii;
pacienii cu Tz ocular se afl la evidena medicului oftalmolog.

Metodele de cercetare suplimentare se determin individual n dependen de forma clinic a

bolii.

Bibliografie
1. Andrie L., Casapciuc M., Cazacu G. et all. Patologia alergoparazitar asociat: actualiti,
probleme de diagnostic i tratament. Analele tiinifice, ediia IX, vol. 3. Probleme actuale n
medicina intern. Zilele universitii USMF N.Testemianu. 15-17 octombrie, p. 152 156.
Chiinu 2008.
2. Matei D. Infestaia cu toxocara canis la copil. Practica Medical. 2006; 1-2: 35-39.
3. Plcint Gh., Paveliuc P., Bujor T. Toxocaroza larvar prezentare de caz. Curierul medical,
vol. 56, nr.1. 2013, p.76-80.
4. Dickson Despommier. Toxocariasis: Clinical Aspects, Epidemiology, Medical Ecology and
Molecular Aspects. Clin Microbiol Rev. 2003; 16(2): 265-272.
5. Guerrant R. Tropical Infectious Diseases 3rd ed. Saunders. 2011;1209-1214.
6. Mandell, Douglas, Bennett's. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. Elsevier
Inc. 2010; 3617-3618.
7. Palmer SR, Lord Soulsby EJ, David Ian HS. Zoonoses. Oxford University Press, 2005; 757-
770.
8. Robert W Tolan. Pediatric toxocariasis. 2012. Sursa: http://emedicine.
9. Schwartz Eli. Tropical diseases in travelers. Blackwell Publishing. 2009; 346-347.

312
10. . . (,
)// . . ... ., 2003.
11. . . //
. . ... ., 2004.
12. . ., . ., . . . .
. ., 1999.
13. . . . . .
. , 2004., 48 .

ABORDAREA CONTEMPORAN A IMUNOPATOGENEZEI MALADIILOR

ALERGICE I PRINCIPIILOR DE IMUNOMODULARE
(Revista literaturii)
Elena Berezovscaia
Laboratorul Alergologie i imunologie clinic al USMF Nicolae Testemianu

Summary
The modern aspects of Allergy immune pathogenesis and principles of
immunomodulation (Review)
The allergic diseases are widespread throughout the world and have a special place in the
structure of the population morbidity. The frequency of atopy has a general tendency to increase.
Reduced quality of life, high costs for treatment of patient, significant level of the disability
make Allergy as a medical and a socio-economic issue of our time. Recent breakthroughs in the
understanding of the cellular immunity functions, mechanisms of atopic inflammation and
pathogenesis of the allergic diseases contributed to the appearance of new approaches in the
treatment. The new medications synthesized by on the base of biologically active substances
have been developed for the prevention and correction of these disorders.

Rezumat
Maladiile alergice au devenit extrem de incidente n ntreaga lume i ocup un loc distinct
n structura morbiditii populaiei. Problema de atopie are o tendin general de cretere. Prin
afectarea indicilor de calitate a vieii, costurile nalte de tratament, capacitatea semnificativ de
invalidizare maladiile alergice se contureaz tot mai mult ca o problem cu implicaii socio-
economice considerabile. Progresele recente n nelegerea funciilor al imunitii celulare,
mecanismelor inflamaiei atopice i patogenezei maladiilor alergice au contribuit la apariia unor
abordri noi de tratament. Noile medicamente sintetizate pe baz de substane biologic active, au
fost dezvoltate cu scopul de a preveni sau corecta aceste tulburri.

Actualitatea
Industrializarea i revoluia tehnologic care s-au produs n secolul trecut au rezultat nu
doar cu perturbri ecologice, inclusiv modificarea climei, poluarea mediului ambiant, utilizarea
excesiv a antibioticelor i preparatelor dezinfectante, dar i cu adoptarea unui mod hipodinamic
de via al populaiei urbane. n sum toi aceti factori au perturbat reaciile imune normale ale
organismului uman i au favorizat majorarea numrului de maladiilor alergice (MA), care au
devenit larg rspndite n ntreaga lume i au tendin continu de cretere 21. Conform
estimrilor Academiei Europene de Alergie i Imunologie Clinic (EAACI - The European
Academy of Allergy and Clinical Immunology), alergozele afecteaz calitatea vieii a peste 60,
mln de oameni de, ceea ce a conferit problematicii legate de MA valene socio-economice
ponderale.
313
 Studiile arat c aproximativ 30 % din populaia european sufer de rinit alergic,
(RA), 20% de astm bronic (AB) i 15% de diverse afeciuni alergice ale pielii [1, 3, 15]. Date
similare au fost constatate i n alte state dezvoltate ale lumii. i mai periculos este faptul c
afeciunile alergice tind spre o evoluie sever la un numr tot mai mare de pacieni - 15-20% [3,
13].
n ultimii ani au fost realizate progrese semnificative n descifrarea cauzelor i
mecanismelor de dezvoltare a inflamaiei alergice, pentru care au fost elaborate i o serie de
procedee inedite de tratament. Au fost de asemeni convenite i un ir de acorduri i standarde
internaionale i naionale pentru diagnosticul i terapia astmului bronic, rinitei alergice,
dermatitei atopice.
Conceptul contemporan al imunopatogenezei maladiilor alergice
ncepnd cu a doua jumtate a sec. XX, una din direciile prioritare ale imunopatologiei
clinice este studiul interrelaiei dintre rspunsul imun celular i umoral, pentru care sunt expuse
diferite opinii i poziii, unele chiar contradictorii.
La 1986 studiile sub acest aspect au rezultat cu descoperirea a 2 subuniti ale
limfocitelor T CD4: Th1 i Th2, care se difer esenial ca funcie i prin capacitatea de elaborare
a citokinelor (tab.1).
Tabelul 1
Funciile principale ale subpopulaiilor de limfocite CD4
Funcii Celule int Sinteza de citokine
Imunitatea antiviral, anti-
Celule NK;
bacterian; scindarea IL-2, IL-3, IL-15,
T helper de limfocitele T
intracelular a micro- IFN-, TNF-,
tip I [Th1] citotoxice,
organismelor; sinteza de TNF-, GM-CSF
macrofage
anticorpi de clasa IgG
Stimularea procesului de
proliferare i difereniere a Limfocitele B, IL-4, IL-5, IL-6,
T helper de
limfocitelor B, precum i mastocite, IL-10, IL-13,
tip II [Th2]
sinteza de anticorpi de eozinofile GM-CSF
diferite clase, n special IgE

Pe parcursul urmtoarelor 2 decenii cunotinele despre mecanismele i funciile acestor

celule s-au multiplicat considerabil, actualmente fiind cunoscute deja 5 subuniti separate de
limfocite CD4: Th1, Th2, Th reglatorii Th 17 (productoare de IL-17), Th9, Th22
productoare de IL-22 [13, 11,19, 24, 27].
Se consider, c Th2 sunt responsabile de un ir de stri imunopatologice, inclusiv
dezvoltarea MA. De altfel, rspunsul imun la ptrunderea alergenului n organism nu este o
manifestare a unei careva patologii. El se dezvolt n organismul fiecrui individ sntos, fiind
destinat pentru eliminarea agenilor non-proprii. Spre deosebire de indivizii sntoi la care
alergenul induce sinteza imunoglobulinelor specifice de clasa G (IgG), n organismul bolnavilor
cu MA, datorit dezechilibrului de citokine eliberate de Th2, la ptrunderea alergenului sunt
produi n exces anticorpi de clasa E (IgE), ce induc declanarea rspunsului imun de tip
reagenic (HTI).
Postulatul principal al conceptului de reglare al imuniti adaptive const n antagonismul
celor 2 populaii de limfocite T-helperi: activarea Th1 induce supresiunea activitii Th2 i
invers. Antagonismul se realizeaz, n special, de ctre 2 citokine: IFN- produs de Th1 activate
inhib funcia Th2, iar IL-4 secretat de Th2 activate dimpotriv - suprim Th1 [7].
Rspunsul alergic se caracterizeaz prin modificarea coraportului de Th1/Th2 cu
predominarea efectelor patogenetice ale Th2 cu eliberarea citokinelor proinflamatorii (IL-4, IL-
5, IL-13) i inducerea rspunsului imun de tip IgE, care incit inflamaia alergic [18]. Rspunsul
314
Th2 este vectorul principal n rspunsul imun inflamator. Celulele Th17 se implic n patogenia
MA n care neutrofilele i nu eozinofilele sunt cele antrenate predominant n dezvoltarea
inflamaiei [2]. Aadar, iniierea maladiilor atopice combin dereglri ale echilibrului imun de
ordin congenital i adaptiv i se realizeaz n rezultatul interaciunilor dintre gene i mediu.
Aspecte contemporane al terapiei maladiilor alergice
Terapia medicamentoas este extrem de important n controlul simptomaticii MA.
Printre remediile farmacologice generice se disting n primul rnd preparatele cu activitate
antimediatoare (n primul rnd, remediile antihistaminice) precum i cele care suprim inflamaia
(n special glucocorticoizii, preparatele acidului cromoglicic (cromoglicatele), antileucotrienele).
Spre regret, practica asistenei medicale a pacienilor cu MA este departe de a fi perfect.
Gama larg de preparate antihistaminice, imunosupresoare, steroizii antiinflamatori, substanele
membranostabilizante, antileucotrienele i bronhodilatatoare reduc frecvena i severitatea
exacerbrilor, prelungesc intervalul de remisiune, susin calitatea vieii pacienilor, dar nu pot
vindeca afeciunea.
Unii cercettori ai problemei sunt de opinia, c prin reglarea rspunsului imun umoral se
poate obine o eficacitate mai evident asupra mecanismelor inflamaiei alergice i chiar
nsntoirea pacienilor. Astfel, n ultimele decenii se dezvolt i se implementeaz n practic
conceptul de terapie alternativ a MA, principiul cruia este bazat pe modificarea potenialului
reactogen al sistemului imun al pacientului la contactul acestuia cu alergenul - terapia
alergenspecific. Metoda dat contribuie la intensificarea toleranei la alergene i comutarea
rspunsului imun umoral de la sinteza IgE la cea de IgG, care favorizeaz nsntoirea
pacientului cu alergie [5, 18 30].
Imunoterapia alergenspecific (ITAS) presupune administrarea treptat a dozelor crescende
de alergen la pacientul cu maladie mediat de IgE, care urmrete ameliorarea simptomelor
aparente la expunerea ulterioar la alergenul cauzal [14]. Realizarea cu succes a ITAS pe
parcursul a 3-5 ani induce tolerana clinic i imunologic la alergenul dat. n asociere cu
farmacoterapia, metoda permite reuita unei remisiuni complete a MA. ITAS se caracterizeaz
prin efect prelungit pe durata a civa ani dup suspendarea tratamentului. Este o msur
eficient n prevenirea, extinderea spectrului de sensibilitate i eradicarea procesului atopic. Prin
urmare, odat ce s-au constatat indicaiile ITAS, aceasta urmeaz a fi iniiat ct mai curnd
posibil n scopul modificrii evoluiei naturale a MA [20].
Eficacitatea clinic a ITAS a fost confirmat n numeroase cercetri, care denot
posibilitatea unei intervenii de principiu asupra verigilor cheie ale inflamaiei alergice cu
nsntoirea perfect a bolnavilor cu MA. Cu toate acestea, mai multe aspecte ale ITAS rmn a
fi dezvoltate i elucidate. n plus, existena a doar unei metode eficiente de tratament, care are i
ea anumite limite, este insuficient pentru modificarea situaiei de ansamblu a MA, de aceea
cutrile pentru elaborarea unor noi procedee i remedii cu aciune asupra mecanismelor
etiopatogeniei constituie o sarcin important a medicinei contemporane.
Imunomodulatorii de origine microbian i mecanismele lor de aciune
Cunoaterea mecanismelor imunologice care se regsesc la originea maladiilor atopice a
impulsionat investigaiile asupra metodelor i substanelor biologic active capabile s previn sau
s redreseze dereglrile bilanului de celule Th1/Th2 n favoarea Th1 [31].
Actualmente cele mai operante remedii se consider agonitii receptorilor imunitii
congenitale: fragmentele biologic active minime (FBAM) naturale i sintetice ale moleculelor
patogen asociate (PAMP The Pathogen-associated molecular patterns). Imunomodulatorul
Licopid este unul din reprezentanii sintetici ai glucozaminilmuramildipeptidei (GMDP),
nregistrat n Moldova (Certficat de inregistrare nr. 83, 28.12.2012) ca remediu de uz medical
[32]. Licopidul este analogul sintetic al fragmentelor active de pe membrana celulelor
bacteriene-GMDP, care posed efect imunomodulator. Fragmentele biologic active minime ale
GMDP sunt prezentate de componena membranei bacteriene i particip n procesul de
315
autoreglare al imunitii. De aceea aciunea asupra organismului uman a analogului sintetic a
GMDP Licopidul ntr-o msur mai mare se apropie de procesul de autoreglare imun natural.
Licopidul nu conine contaminante bacteriene, care induc efecte secundare, de aceea el este bine
tolerat de pacieni.
Activitatea biologic a preparatului se realizeaz prin ataarea GMDP la receptorul
intracelular al proteinei NOD2, prezent n citoplasma fagocitelor (neutrofile, macrofage, celule
dendritice). Preparatul stimuleaz activitatea funcional (bactericid, citotoxic) a fagocitelor,
intensific prezentarea antigenelor, proliferarea limfocitelor T i B, stimuleaz sinteza
anticorpilor specifici, contribuie la normalizarea raportului de limfocite Th1/Th2 n favoarea
Th1. Aciunea farmacologic se realizeaz prin intensificarea secreiei de interleukine, TNF-,
IFN- i a factorilor coloniestimulani. Remediul majoreaz activitatea celulelor NK. Eficacitatea
clinico-imunologic a Licopidului n tratamentul maladiilor atopice a fost demonstrat
experimental i clinic, n ultimii ani fiind aduse probe certe pentru aciunea preparatului asupra
mecanismelor patogenetice ale inflamaiei alergice prin modificarea coraportului Th1/Th2 n
favoarea Th1 [25,26,30].
GMDP este un activator al imunitii congenitale i adaptive, el intensific aprarea
organismului la infeciile virale, bacteriene i fungice, posed efect adjuvant n dezvoltarea
reaciilor imunologice. S-a demonstrat, c FBAM minorizeaz secreia de IL-4 n culturile
mononucleare intacte i stimulate la bolnavii cu MA fr a incita reacii adverse n celulele
donatorilor sntoi [28,35].
Licopidul a fost aprobat pentru utilizarea clinic la aduli i copii n Federaia Rus,
Kazahstan, Belarus i n Moldova. Prin efectul de stimulare optim a activitii
monocitelor/macrofagelor Licopidul se implic n toate verigele sistemului imun fagocitoza,
activitatea citotoxic a macrofagelor, NK i limfocitelor T, imunitatea umoral.
Dup cele constatate de o serie de studii, Licopidul aplicat n terapia complex a adulilor
cu astm bronic (AB) complicat cu imunodeficien secundar (IDS) i infecii recidivante
bacteriene i virale, cu evoluie torpid sub medicaia tradiional, a permis mbuntirea clinic
n 94% de cazuri [31].
Aceleai rezultate au fost obinute i la bolnavii cu AB indus de infecii, cnd
administrarea antibioticelor i Licopidului au prevenit recidivele astmatice [23].
Utilizarea acestui remediu imunomodulator la copii a diminuat de peste 2 ori frecvena i
durata afeciunilor virale recidivante ale cilor respiratorii superioare. De asemenea remediul a
contribuit la diminuarea gradului de obstrucie a cilor respiratorii n timpul exacerbrilor i a
favorizat indicii picfluorometriei [29]. Cercettorii au constatat, c pe fondalul administrrii
Licopidului are loc redresarea statusului pacienilor cu sindrom asteno-vegetativ (dispariia
simptomelor de intoxicaie cronic, mbuntirea poftei de mncare, ajustarea masei corporale la
normele de vrst). La cercetarea indicelui de IgE totale dup 2 luni de tratament cu Licopid s-a
constatat dubla lui reducere la 17 copii, care aveau n antecedente titre crescute. Concomitent s-a
observat reducerea numrului de copii cu disimunoglobulinemie.
Conform unui alt studiu care a urmrit efectele Licopidului inclus n terapia complex a
30 de copii cu AB de form moderat-sever i sindrom asociat manifest de imunodeficien
secundar, s-a reuit reducerea de frecven a infeciilor virale respiratotii, a herpesului labial
recidivant i a maladiilor cronice ale organelor ORL [34]. Imunocorecia cu Licopid s-a realizat
dup schema de medicaie a cte 1 mg de 2 ori pe zi pe parcursul a 10 zile, cura fiind reluat la
intervalul de o lun, doza total de substan administrat 40 mg. Monitorizarea pacienilor
realizat pe parcursul a 6 luni atest reducerea esenial a severitii i frecvenei acutizrilor.
Cercetrile realizate de S. Rezaichina (1999) pe un lot de pacieni cu dermatit atopic
(DA) au demonstrat la acetia reducerea prioritar a activitii funcionale a fagocitozei
neutrofile (modificarea metabolismului oxigendependent al neutrofilelor), perturbare care se
restabilea numai la administrarea Licopidului. n urma suplimentrii Licopidului n terapia
316
complex a bolnavilor cu DA de gravitate medie s-a remarcat scderea esenial a frecvenei
acutizrilor maladiei i ameliorarea clar a indicilor de laborator modificai [17, 32].
Efectul pozitiv al Licopidului s-a fcut resimit i de la suplimentarea acestuia la terapia
de baz a urticariei cronice [16, 22].
Licopidul are o toxicitate minor (LD50 este 49000 mai mare dect doza terapeutic). n
condiie de experiment la administrarea peroral n doze de peste 100 de ori mai mari dect cele
terapeutice, preparatul nu dezvolt efecte toxice asupra sistemului nervos central i
cardiovascular, precum nu induce nici alterri morfologice i patologice ale organelor interne.
Important c testrile preparatului Licopid nu au indus efecte iritante pe derm, mucoasa
cavitii bucale i a tractusului gastro-intestinal, acesta nu manifest embriotoxicitate i aciune
teratogen, nu induce aberaii cromozomiale, mutaii genice i genomice.

Concluzii
Maladiile alergice sunt larg rspndite n ntreaga lume i se poziioneaz pe un loc aparte
n structura morbiditii populaiei de toate vrstele. Problema atopiei are o tendin general de
agravare. Prin afectarea indicilor de calitate a vieii, costurile nalte de tratament, capacitatea
semnificativ de invalidizare maladiile alergice se contureaz tot mai mult ca o problem cu
implicaii socio-economice considerabile. Descifrarea mecanismelor i cunoaterea n detaliu a
funciilor imunitii celulare au rezultat cu elucidarea cauzelor i cu interpretarea adecvat a
mecanismelor de inflamaie alergica. Acest fapt a contribuit la elaborarea de noi metode de
tratament. S-au sintetizat medicamente pe baz de substane biologic active cu scopul de
prevenire sau corectare a perturbrilor care au loc. Introducerea n tratamentul maladiilor
alergice a unui imunomodulator de origine microbian: Licopid - a fost argumentat
patogenetic i clinic, iar modelarea diferitor variante contemporane de terapie
imunopatogenetic induc sperana unei soluii care s modifice calitativ cursul evolutiv al
procesului alergic.

Bibliografie
1. Asher MI, Montefort S, Bjorksten B, Lai CK, Strachan DP, Weiland SK, Williams H.
Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis,
and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross-sectional
surveys. Lancet.2006; 368(9537):733743. doi: 10.1016/S0140-6736(06)69283-0. [PubMed]
[Cross Ref]
2. Cosmi L, Liotta, Maggi E, et al. Th17-new players in asthma pathogenesis. Allergy.
2011; 66 (8): 989998.
3. European Federation of Allergy and Airway diseases, Patients Associations, (EFA)
Fighting for breath http://wwwefanetorg/activities/documents/Fighting_For_Breath1pdf.
4. Eyerich S., Eyerich K., Pennino D., Carbone T., Nasorri F., Pallotta S., Cianfarani F.,
Odorisio T., Traidl-Hoffmann C., Behrendt H., Durham S.R., Schmidt-Weber C.B., Cavani A.
Th22 cells represent a distinct human T cell subset involved in epidermal immunity and
remodeling. J.Clin.Invest. 2009. Vol.119,N.12. P.3573-3585.
5. Hamelmann E, Herz U, Holt P, et al. New visions for basic research and primary
prevention of pediatric allergy: an iPAC summary and future trends. Pediatric allergy
immunology. 2008; 19 (Suppl. 19): 516.
6. Harrington L.E., Hatton R.D., Mangan P.R. Interleukin 17-producing CD4+ effector
T cells develop via a lineage dis-tinct from the T helper type 1 and 2 lineages. Nat. Immu-nol.
2005. V. 6. P. 11231132.
7. Jaheway C.A., Travers P. Immunology: The immune system in health and disease /
Second ed.- Publishing Inc, 1996.

317
 8. McGeachy M.J., Bak-Jensen K.S., Chen Y. et al. TGF-beta and IL-6 drive the
production of IL-17 and IL-10 by T cells and restrain T(H)-17 mediated pathology. Nat.
Immunol. 2007. V. 8. P. 13901397
9. Mossman T.R., Cherwinsky H., Bond M.W. et al. Two types of murine helper T cell
clone. J. Immunol. 1986. V. 136. P.
10. Nograles K.E., Zaba L.C., Shemer A., Fuentes-Duculan J., Cardinale I., Kikuchi T.,
Ramon M., Bergman R., Krueger J.G., Guttman-Yassky E. IL-22-producing T22 T cells
account for upregulated IL-22 in atopic dermatitis despite reduced IL-17-producing TH17 T
cells. J.Allergy Clin.Immunol. 2009. Vol. 123, N. 6. P. 1244-1252.
11. OConnor W., Zenewicz L.A., Flavell R.A. The dual nature of Th17 cells: shifting
the focus to function. Nature Immunol-ogy. 2010. V. 11, 6. P. 471476
12. Pulendran B., Cumar P., Kutler C. et all Lipopolysacharides from distingt pathogens
induct different classes of immune responses in vivo. J. Immunology., 2001. V. 167. . 5067
5076.
13. Research needs in allergy: an EAACI position paper, in collaboration with EFA Clin
Transl Allergy. 2012; 2: 21.
14. Standards for practical allergen-specific immunotherapy.Alvarez-Cuesta E, Bousquet
J, Canonica GW, Durham SR, Malling HJ, Valovirta E, EAACI, Immunotherapy Task
Force.Allergy. 2006; 61 Suppl 82:1-20.
15. World Health Organization http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs307/en/index.html.
16. , . . , .. . .
. . , 2011. N 2 . . - . 11-19
17. : ,
: . ., 2004, 104 .
18. ..
. , 2012, 91, 3, C. 69-75
19. ..
( 22) . . 2010.
2(48). .7-10.
20. .., .., ..
- ,
. . .:2008. 5. 6 .52-56
21. . . ? .
. 2004. 1. . 3741.
22. .. :
Helicobacter pylori -
14. 00. 36 . . . . .
, 2008, 50 c.
23. .., .., ..
- . Int J
Immunorehabilit 1997; 7: P.105.
24. .. Th17 :
. . 2009. . 8, 2. . 315.
25. ..
IgE- . . . . .
. , 2007; 22 c.
26. .., .., .., .
.
2008; 5: C.4854.

318
 27. .., .., ..
T- 17- . , 4, 2011,
C.93-99.
28. ..
. . . . . . 2007; 21 c.
29. .., .., ..
. , ,
. 2003. 4. . 52-56.
30. .. . .:
. . .. .. . .: , 2010: 169179 c.
31. .., .., .., .., ..,
..
. , 2009 4 4 .1-8
32. . . ()

: . . . . . ., 1999. 17 .
33. . ... . 1998
. http://www.antibiotic.ru/books/immun/imm01.shtml
34. ..

. . . . . . --, 2004; 24c.
35. ..
.
. . . . . ., 2008; 23c.

STEATOZA HEPATIC NONALCOOLIC: OARE ESTE IMPLICAT FLORA

INTESTINAL - MECANISME PATOGENETICE ORIGINALE?
Angela Peltec
Departamentul Medicina intern, Disciplina gastroenterologie
USMF Nicolae Testemitanu

Summary
Nonalcoholic fatty liver disease: blame the gut microbiota the
original pathogenetic mechanisms?
In the past decade, a growing body of research functionally links the intestinal microbiota
with the development of steatosis and with the progression to NASH. The composition of the
microbiota directly influences calorie extraction, body fat composition, and body weight.
Microbiota dysbiosis can promote NASH both by decreasing choline levels and increasing toxic
methylamines. Bile acids may be further crucial factors linking gut microbiome composition,
dysmetabolism and liver damage in NAFLD. Intestinal microflora produces a number of
potentially hepatotoxic compounds such as ethanol, phenols, ammonia, which generate of
reactive oxygen species and consequently liver inflammation.

Rezumat
n ultimul deceniu, un numr mare de cercetri leag funcional microbiota intestinal cu
dezvoltarea steatozei i cu progresia steatohepatitei nonalcoolice. Compoziia microbiotei
influeneaz direct extragerea de calorii, compozitia tesutului adipos din organism i greutatea
corporala. Disbioza microbiotei poate promova steatohepatita nonalcoolic att prin scderea
319
nivelului de colin, ct i prin creterea nivelului metilaminei toxice. Acizii biliari pot fi n
continuare factori cruciali care leag compoziia microbiome intestine, dysmetabolism i leziuni
hepatice n boala fictatului gras nonalcoolic. Microflora intestinal produce un numr de
compui cu potenial hepatotoxic, cum ar fi etanolul, fenoli, amoniac, care genereaz specii de
oxigen reactiv i n consecin inflamaia hepatic.

Introducere
Microflora intestinal este acum considerat ca un organ metabolic intern major, compus
din > 1014 microorganisme i care conine un al doilea genom (denumit metagenom), care este de
pn la 100-400 de ori mai mare de ct cel a omului [6]. Proiectele tiinifice, cum ar fi proiectul
Microbiomul Uman - Human Microbiome Project [8] i consoriul MetaHit [6] au permis
progrese majore n nelegerea compoziiei i funciei microbiotei intestinale n diferite condiii
patologice. Datele contemporane sugereaz un impact important al microbiotei intestinale asupra
sntii [9] i n patogeneza unor [10] bolile inflamatorii i metabolice cum ar fi diabetul zaharat
de tip 2 [11] i obezitate. Literatura recente indic, de asemenea, un rol potenial al microflorei
intestinale n dezvoltarea steatozei hepatice nonalcoolice.
Exist o strns interaciune ntre intestin i ficat, numit "axa intestin-ficat". Relaie
funcional ntre ficat i tractul gastro-intestinal este evideniat de mai multe procese fiziologice
importante care interconecteaz intim acestea organe. Termenul axa intestin-ficat a fost
introdus de ctre Volta i colab [1] n 1978, n contextul studierii producerii de anticorpi IgA
ndreptate mpotriva microorganismelor intestinale i antigenilor alimentari n ciroz hepatic.
De atunci, literatura de specialitate de nenumrate ori a evaluat legturile funcionale ntre cele
dou organe [2] n condiii de sntate i boal.
Ficatul este cel mai mare organ din corpul uman i are un sistem dublu de vascularizare.
Artera hepatic, care provine din artera celiac, livreaz snge oxigenat ficatului i vena porta
conduce sngele venos de la intestine i splin. Aproximativ 75% din fluxul sanguin hepatic este
derivat din vena port (1000-1200 ml/min), i prin urmare, ficatul este constant expus la
nutrieni, toxine, antigene derivate din alimente, produse microbiene, i metabolii derivai din
microorganisme provenite din tractul intestinal [5]. Relaia dintre intestin i ficat a fost bazat pe
faptul c majoritatea substanelor de care beneficiaz ficatul sunt absorbite de intestin i mai
mult de 70% de snge ce alimenteaz ficatul deriv din vena port, fluxul venos direct a
intestinului [12 ]. O afectare a barierei intestinale expune ficatul la factori toxici provenii din
intestin i o dereglare a funciilor fiziologice a ficatului poate determina disfuncia intestinal.
Un rol-cheie n meninerea sntii axei intestin-ficat a fost atribuit bacteriilor intestinale.
Tractul gastro-intestinal uman, n special intestinul gros, conine 10-100 trilioane bacterii
i de aproximativ 500-1500 de specii bacteriene diferite ale corpului uman [3]. Microflora
intestinal const dintr-un amestec dinamic de microbi care cantitativ i calitativ difer foarte
mult ntre specii i indivizi [14]. n plus, populaiile microbiene aderente de suprafa, de
asemenea, difer cu populaiile microbiene luminale, ntradevr, raportul dintre anaerobi i
aerobi este mai mic la populaiile de pe suprafaa mucoasei de ct cei luminali [15]. Stilul de
via, vrsta, obiceiuri alimentare, expunerea la antibiotice i genotipul gazdei joac roluri
eseniale n compoziia microflorei intestinale [4]. Mai mult dect att, o perturbare a echilibrului
delicat care reprezint ecosistemului comunitilor bacteriene ale tractului gastro-intestinal poate
duce la patologii metabolice i inflamatorii severe. Omul i bacteriile intestinale au dezvoltat o
relaie comensal adaptiv susinut de interaciunea sinergic a multiplelor mecanisme de
aprare intestinal, inclusiv factorii luminali, inhibarea de ataare de mucoas, de prevenire
mpotriva penetrrii i mecanisme al clearance -lui imunologic.
n ultimele decenii, steatoza hepatic non-alcoolic a devenit una dintre cele mai comune
forme de boli cronice a ficatului [16]. Acesta include un spectru larg de condiii patologice
hepatice, variind de la simpla acumularea de grasime n ficat pn la steatohepatita nonalcoolica,
320
cu sau fr fibroz, care poate progresa n cele din urm la ciroza i carcinomul hepatocelular
[17]. Patogeneza bolii ficatului gras nonalcoolic (BFGNA) nu a este bine neles. Ca i alte
patologii complexe, atat factorii genetici ct i mediu contribuie la dezvoltarea BFGNA. Exist
un numr mare de dovezi care atest implicarea microbiotei intestinale n BFGNA [18]. n acesta
lucrare am analizat cunotinile actuale privind microbiota intestinal i implicarea ei n
mecanismele patogenetice poteniale al BFGNA.
BFGNA i microbiota intestinal
Boala ficatului gras nonalcoolic este cauza principala a patologiei hepatice cronice n
societatea occidental, avnd o prevalen de la 20% la 40% n populaia general. Importan
clinic a BFGNA a crescut n ultimii ani, ce poate fi explicat de epidemie de obezitate, stilul de
via sedentar i alimentaia hipercaloric adoptat de oamenii din rile occidentale, reflectnd
creterea prevalenei bolilor cardiovasculare, endocrine i metabolice.
In timp ce majoritatea pacienilor cu BFGNA rmn asimptomatici, la 20% din pacieni
se dezvolt steatohepatita nonalcoolic (SHNA), care, la rndul su, poate duce la ciroz,
hipertensiune portal, carcinom hepatocelular (CHC) i creterea mortalitii. Steatohepatita
nonalcoolic poate fi clasificate ca primar (asociat cu diabet zaharat de tip 2, obezitate i
hyperlipemie) i secundar (ce apare dup interveniile farmacologice, nutriie parenteral, by-
pass jejunoileal chirurgical sau boala Wilson). In ciuda prevalentei sale ridicate, factorii care
conduc la progresia bolii ficatului gras nonalcoolic spre steatohepatita nonalcoolic raman
insuficent elucidate.
Conform teoriei clasice, SHNA se dezvolta n dou etape:
prima etap - ficat sntos deveni steatosic ca urmare a rezistenei la insulin, care, la rndul
su, mrete transportul acizilor grai din esutul adipos;
a doua etap, insult suplimentar, lipopolysaccharide bacteriene (LPS) provenite din colon
induc stres oxidativ prin generarea de specii reactive de oxigen, provocnd creterea peroxidrii
lipidelor si producia de citokine, n special fartorul al necrozie tumorale, care sustine lezarea
hepatic [20].
n ultimul deceniu, un volum mare de studii leag funcional microbiota intestinal cu
dezvoltarea steatozei (prima lovitur) i cu progresie a SHNA (a doua lovitur). O teorie recent
sugereaz c dat fiind faptul c steatoza hepatic simpl este un proces benign n majoritatea
cazurilor, steatohepatita nonalcoolic ar putea fi o boal separat cu o patogeneza diferit.
Lovituri multiple, n special factorii derivai din colon i esut adipos pot aciona paralel,
inducnd inflamaia hepatic [21].
Microbiota intestinal poate contribui la dezvoltarea SHNA prin diferite mecanisme:
1. Promoveaza dezvoltarea obezitii prin creterea capacitii de a extrage i stoca
ulterior energia din alimente;
2. Alterarea permeabilitii intestinale provoac inflamaia minimal i tulburri imune;
3. Disbioza microbiotei induce scderea nivelului de colin i creterea cantitii de
metabolii toxici de colina;
4. Modificarea metabolismul acizilor biliari;
5. Componena microbiomului influeneaz creterea produciei de etanol endogen.
A. Microflora intestinal poate promova obezitatea prin creterea capacitii de a
extrage i de a stoca ulterior energie din alimente
Aportul caloric din dieta occidental este un factor ce determin sindromul metabolic.
Microflora intestinal este capabil de a procesa polizaharide dietetice nedigerabile prin alte
mijloce [22-24] n acizi grai cu lan scurt [25], care pot fi ulterior absorbite de intestin. Mai mult
dect att, microflora intestinal are un impact direct asupra reglementrii genetice privind
favorizarea creterii stocrii n esutul adipos. Experimentele ce compar materiile fecale ale
persoanele obeze i indivizilor slabi au demonstrat c nivelul de acizi grai cu lan scurt a fost
mai mare la indivizi obezi, n timp ce coninutul caloriilor reziduale din alimente au fost
321
concomitent redus. Microbiota de la animale obeze o avut o capacitate crescut de a extrage i
stoca ulterior energie n comparaie cu cea a animalelor slabe [25,26].
n populaiile obeze cu o prevalenta ridicata a bolilor legate de obezitate, numrul total al
microflorei intestinale a fost redus. De asemenea, copiii din Africa rural atest creterea
abundenei i biodiversitii microbiotei n comparaie cu copiii sntoi de aceeai vrst, din
Europa de Vest [27].
Compoziia microbiotei difer la persoanele obeze i slabe, prin creterea nivelului
Bacteroidetes i scderea nivelul Firmicutes la indivizi obezi, dei ei inger aceeai cantitate de
alimente, sugernd ca Bacteroidetes pot fi sensibili la aportul de calorii [28]. Ravussin i al. a
sugerat c creterea coninutului de grsimi, mai degrab dect modificrile n greutate a condus
la creterea numrului de Firmicutes [29].
Obiceiurile alimentare pe termen lung au un efect profund asupra microflorei intestinale
umane, prin urmare exercetnd potenial metabolic nociv [31]. A fost propus ca microflora
intestinal uman s fie mprit n trei Enterotipuri, care pot fi comparate cu grupurile
sanguine i au fost identificate pe baza unor studii al microbiotei n diferite grupuri mari de
pacienti. Fiecare Enterotip sugerat este dominat de un alt gen - Bacteroides, Prevotella sau
Ruminococcus [36]. Acestea Enterotipe difer n funcie de abundena a trei genuri dominante,
fiecare dintre ele capabile s proceseze anumite tipuri de substane nutritive [30]. . Enterotipul
1, bogat n Bacteroides spp., a fost asociat cu dieta bogat n proteine i grasimi animaliere (dieta
occidental); Enterotipul 2 (dominat de Prevotella spp.) este asociat cu consumul de alimente
bogate n carbohidrai/fibre. Enterptipul 3 (dominat de Ruminococcus) prevaleaz la persoane
ce consum alcool i grsimi polinesaturate.
Rezultatele acestea indic faptul c structura microbiotei influeneaz direct extragerea de
calorii, compozitia tesutului adipos din organism i greutatea corporal. Mai multe linii de
dovezi coreleaz acum compoziia microflorei intestinale la om cu diferite parametrii metabolice
i inflamatorii, precum i obiceiurile alimentare [32]. Luate mpreun, studiile acestea arat c
structura microbiotei este un factor important n statutul metabolic al gazdei i perturbarea sa
este asociat cu dereglri metabolice, care sunt legate cu "prima lovitur" (steatoza) din cadrul
bolii ficatului gras nonalcoolic.
B. Alterarea permeabilitii intestinale de ctre microflora intestinal induce
inflamaie de grad sczut i dezechilibru imun
Epiteliul intestinal joac un rol central n delimitarea microorganismelor din intestin de
sistemul imun al gazdei. Celulele epiteliale intestinale sunt legate una de alta cu jonciuni
strnse, care joac un rol esenial n meninerea integritii barierei intestinale. BFGNA i
steatoz hepatic au fost asociate cu sindromul de suprapuluare bacterian a intestinului subire
(SSBIS) i creterea permeabilitii intestinale [33].
n plus, starea permeabilitaii intestinale i prevalena sindromului de suprapuluare
bacterian a intestinului subire coreleaz cu severitatea steatozei, dei nu cu prezena
steatohepatitei [34]. La pacieni cu BFGNA, permeabilitatea intestinului i prevalena SSBIS au
fost crescut semnificativ comparativ cu persoanele sntoase, sugernd c suprapuluarea a florei
bacteriene intestinale ar putea duce la translocarea bacterian, endotoxemia portal i n cele din
urm leziuni hepatice. Recent, Gabele i al au prezentat dovezi experimentale noi privind
asocierea dintre afectarea functiei de bariera intestinal, fibrogeneza hepatic i inflamaia [35].
Toate aceste date susin teoria c tulburrile homeostazice dintre bacterii i gazd la nivel
celulelor intestinale epiteliale duc nu numai la alterarea barierei intestinale, dar, de asemenea,
promoveze translocarea bacteriana din intestin n circulaia portal, inducnd leziuni hepatice.
C. Alterarea metabolismului de colina alimentar
Colina este o component fosfolipidic important a membranei celulare, i un partener
cheie al metabolismului lipidic n ficat, care promoveaz transportul lipidelor din ficat. O dieta
cu deficit de colin induce steatoz hepatic. Mai mult dect att, instalarea steatozei la persone
322
cu dieta srac n colina a fost asociat cu un dezechilibru n componena claselor
Gammaproteobacteria/Erysipelotrichi. Prin urmare, dysbioza microbiotei poate promova
SHNA, att prin scderea nivelului de colin, ct i prin creterea metilaminei toxice. Enzimele
produse de microflora intestinal catalizeaz conversia colinei alimentare n metilamina toxic.
Asimilare de ctre ficat a acestor amine pot provoca inflamaia hepatic.
D. Modificarea metabolismul acizilor biliari
Acizii biliari pot fi factori cruciali care leag compoziia microbiomului intestinal,
dysmetabolismul i detereorare hepatic n BFGNA. Reprezentnd principalele componente ale
bilei, acizii biliari sunt secretai n duoden i patricip la emulsionarea substanelor nutritive
dietetice liposolubile pentru a facilita digestia i absorbtia lor. Ei au, de asemenea, o activitate
antimicrobian puternic. Acizii biliari deterioreaz membrana celulelor bacteriene prin
interaciunea cu fosfolipidele membranare, producnd activitate bactericid. Grasimi alimentare
(bogate n grasimi saturate), prin promovarea schimbrii n compoziia acizilor biliari a gazdei,
pot modifica semnificativ condiiile de acumulare a microbiotei intestinale, provocnd disbioz.
Reciproc, microbiota intestinal este capabil de a modula metabolismul acizilor biliari, prin
stimularea receptorilor farsenoid X. Prin urmare, prin modificarea metabolismului acizilor biliari
flora intestinal ar putea contribui indirect la dezvoltarea BFGNA. De fapt, acizii biliari au un rol
central n digestie, absorbie fraciunei liposolubile al nutrienilor i n homeostazia
colesterolului, care reglement n continuare metabolismul lipidelor i glucozei, jucnd astfel un
rol important n rezistena la insulin. Metabolismul acizilor biliari poate fi, de asemenea,
afectat de diversivitatea i activitatea microbiotei intestinale.
E. Compoziia microbiomului influeneaz creterea produciei de etanol endogen
Microflora intestinal produce o serie de compui cu potenial hepatotoxic, cum ar fi
etanolul, fenoli, amoniac, care sunt livrate n ficat prin circulatia portala. Aceti compui
activeaz celulele Kupffer i stimuleaz producia de oxid nitric i citokine. Acetaldehida i
acetatul sunt doi metabolii principali al etanolului. n timp ce acetatul este un substrat pentru
sinteza acizilor grai, acetaldehida poate duce la producerea de specii reactive de oxigen (SRO).
Acestea pot provoca leziuni hepatice, contribuind la perturbarea funciei de barier intestinal i
a mecanismelor de a dou lovitur din SHNA. Zhu i colab. a observat o cretere numrului de
bacterii productoare de alcool n microbiota intestinal la copii cu SHNA, asociat cu o
concentraie ridicat de alcool n snge, fr consum de alcool alimentar [37]. Important este
faptul c acest alcool produs endogen are un rol bine stabilit n generarea de SRO i, prin urmare,
provacarea inflamaiei hepatice. n plus, alcoolul endogen participa la creterea permeabilitii
intestinale.

Concluzie
Dovezile prezentate aici demonstreaza ca pacientii obezi prezint modificri a microflorei
intestinale, cu o cretere a ponderii relative a Bacteroidales i Clostridiales. Compoziia
microbiotei influeneaz direct extragerea de calorii, compozitia tesutului adipos din organism si
greutatea corporala.
Suprapuluarea bacterian i creterea permeabilittii intestinale sunt observate la pacienii
cu BFGNA. Perturbrile homeostazice dintre bacterii i gazd la nivelul celulelor epiteliului
intestinal provoac alterarea barierei intestinale, promovnd translocarea bacterian din intestin
n circulaia portal, ce induce leziuni hepatice.
Dysbioza microbiotei poate promova SHNA att prin scderea nivelului de colin, ct i
prin creterea nivelului metilamine toxice. Absorbia de ctre ficat a acestor amine poate induce
inflamaia hepatic.
Acizii biliari pot fi factori cruciali care leag compoziia microbiomului intestinal,
dysmetabolismul i detereorare hepatic n BFGNA. Grasimi alimentare (bogate n grasimi
saturate), prin promovarea schimbrii n compoziia acizilor biliari a gazdei, pot modifica
323
semnificativ condiiile de acumulare a microbiotei intestinale, provocnd disbioz. Prin urmare,
prin modificarea metabolismului acizilor biliari flora intestinal ar putea contribui indirect la
dezvoltarea BFGNA.
Microflora intestinal produce o serie de compui cu potenial hepatotoxic, cum ar fi
etanolul, fenoli, amoniac, care sunt livrate n ficat prin circulatia portala. Acest alcool produs
endogen are un rol bine stabilit n generarea de specii reactive de oxigen i, prin urmare,
inflamatiei hepatice. Suntem convini c evaluarea viitoare a tuturor acestor procese
fiziopatologice vor ghida eforturile de a dezvolta noi terapii pentru BFGNA.

Bibliografie
1. Volta U, Bonazzi C, Bianchi FB, et al. IgA antibodies to dietary antigens in liver
cirrhosis. Ric Clin Lab 1987;17:23542.
2. Ilan Y. Leaky gut and the liver: a role for bacterial translocation in nonalcoholic
steatohepatitis. World J Gastroenterol 2012;18: 260918.
3. Lozupone, C. A., Stombaugh, J. I., Gordon, J. I., Jansson, J. K., & Knight, R.
Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature 2012; 489: 220230.
4. Claesson, M. J., Jeffery, I. B., Conde, S., Power, S. E., OConnor, E. M., Cusack, S.,
et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature 2012;
488: 178184.
5. Miyake, Y., & Yamamoto, K. (2013). Role of gut microbiota in liver diseases.
Hepatology Research 2013; 43(2): 139146.
6. Qin J, Li R, Raes J et al. A human gut microbial gene catalogue established by
metagenomic sequencing. Nature 2010; 464: 5965.
7. Weinstock GM. Genomic approaches to studying the human microbiota. Nature
2012; 489: 250256.
8. Turnbaugh PJ, Ley RE, Hamady M, Fraser-Liggett CM, Knight R, Gordon JI. The
human microbiome project. Nature 2007; 449: 804810.
9. Thomas LV, Ockhuizen T. New insights into the impact of the intestinal microbiota
on health and disease: a symposium report. Br J Nutr 2012; 107(Suppl 1): S113.
10. Harris K, Kassis A, Major G, Chou CJ. Is the gut microbiota a new factor
contributing to obesity and its metabolic disorders? J Obes 2012; 2012: 879151.
11. Serino M, Luche E, Gres S et al. Metabolic adaptation to a high-fat diet is associated
with a change in the gut microbiota. Gut 2012; 61: 54353.
12. Son G, Kremer M, Hines IN. Contribution of gut bacteria to liver pathobiology.
Gastroenterol Res Pract; 2010. Epub 2010 Jul 28.
13. Guarner F, Malagelada JR. Gut flora in health and disease. Lancet
2003;361(9356):512-9.
14. Abt MC, Artis D. The intestinal microbiota in health and disease: the influence of
microbial products on immune cell homeostasis. Curr Opin Gastroenterol 2009;25(6):496-502.
15. Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN, Purdom E, Dethlefsen L, Sargent M, et al.
Diversity of the human intestinal microbial flora. Science 2005;308(5728):1635-8.
16. Day CP. Non-alcoholic fatty liver disease: a massive problem. Clinical Medicine
2011;11:1768.
17. Brunt EM. Pathology of nonalcoholic fatty liver disease. Nature Reviews
Gastroenterology and Hepatology 2010;7:195203.
18. Miele L, Valenza V, La Torre G, et al. Increased intestinal permeability and tight
junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2009;49:1877-1887.
19. Marchesini, G., Bugianesi, E., Forlani, G., Cerrelli, F., Lenzi, M., Manini, R., et al.
(2003). Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome. Hepatology, 37,
917923.
324
 20. Law K, Brunt EM. Nonalcoholic fatty liver disease. Clin Liver Dis 2010;14(4):591-
604.
21. Tilg H, Moschen AR. Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease:
the multiple parallel hits hypothesis. Hepatology 2010;52(5):1836-46.
22. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, Magrini V, Mardis ER, Gordon JI. An
obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006; 444:
10271031.
23. Sonnenburg JL, Xu J, Leip DD et al. Glycan foraging in vivo by an intestine-adapted
bacterial symbiont. Science 2005; 307: 19551959.
24. Gill SR, Pop M, Deboy RT et al. Metagenomic analysis of the human distal gut
microbiome. Science 2006; 312: 13551359.
25. Topping DL, Clifton PM. Short-chain fatty acids and human colonic function: roles
of resistant starch and nonstarch polysaccharides. Physiol Rev 2001; 81: 10311064.
26. Schwiertz A, Taras D, Schafer K et al. Microbiota and SCFA in lean and overweight
healthy subjects. Obesity (Silver Spring) 2010; 18: 190195.
27. De Filippo C, Cavalieri D, Di Paola M et al. Impact of diet in shaping gut microbiota
revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc Natl Acad Sci U
S A 2010; 107: 14691 14696.
28. Clarke SF, Murphy EF, Nilaweera K et al. The gut microbiota and its relationship to
diet and obesity: new insights. Gut Microbes 2012; 3: 186202.
29. Ravussin Y, Koren O, Spor A et al. Responses of gut microbiota to diet composition
and weight loss in lean and obese mice. Obesity (Silver Spring) 2012; 20: 738747
30. Arumugam M, Raes J, Pelletier E et al. Enterotypes of the human gut microbiome.
Nature 2011; 473: 174180.
31. Wu GD, Chen J, Hoffmann C et al. Linking long-term dietary patterns with gut
microbial enterotypes. Science 2011; 334: 105108.
32. Claesson, M. J., Jeffery, I. B., Conde, S., Power, S. E., OConnor, E. M., Cusack, S.,
et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature 2012;
488: 178184.
33. Artis D. Epithelial-cell recognition of commensal bacteria and maintenance of
immune homeostasis in the gut. Nat Rev Immunol 2008; 8: 411420.
34. Miele L, Valenza V, La Torre G et al. Increased intestinal permeability and tight
junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2009; 49: 18771887.
35. Gabele E, Dostert K, Hofmann C et al. DSS induced colitis increases portal LPS
levels and enhances hepatic inflammation and fibrogenesis in experimental NASH. J Hepatol
2011; 55: 13911399.
36. Arumugam, M., Raes, J., Pelletier, E., Le Paslier, D., Yamada, T., Mende, D. R., et
al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 2011; 473: 174180.
37. Zhu L, Baker SS, Gill C et al. Characterization of the gut microbiome in non-
alcoholic steatohepatitis (NASH) patients: a connection between endogenous alcohol and NASH.
Hepatology 2013; 57(2): 601-9.

325
 ESTIMAREA ANAFILAXIEI N TERITORIU URBAN
Larisa Rezneac, Valentina Jornea
Catedra Urgen Medical USMF Nicolae Testemianu

Summary
Estimating anaphilaxis in urban area
Prevalence and incidence of allergic pathology had increased in the last 20-30 years due
to the increase in temperature, industrial pollution, lower humidity, rised number of domestic
animals, food makers and others. After statistics in Moldova allergic reactions had increased
slightly, but the numbers do not differ from international data. In urban areas such as Chisinau,
the number of patients with anaphylaxis between 2010-2012 did not differ significantly - 1.2%
with the peak demand in the spring and summer.

Rezumat
Prevalena i incidena patologiei alergice a crescut n ultimii 20-30 de ani ca urmare a
creterii temperaturii, polurii industriale, scderii umiditii, creterea numrului de animale
domestice, factorii alimentari .a Dup datele statistice n Republica Moldova se determin o
cretere uoar a reaciilor alergice, ns cifrele nu difer de datele internaionale. n teritoriul
urban, cum este municipiul Chiinu, numrul de pacieni cu anafilaxie n anii 2010-2012 nu
difer semnificativ 1,2% cu vrful de solicitri n lunile de primvar-var.

Introducere
n ultimii ani a crescut sensibilitatea oamenilor, ceea ce a condus la sporirea numrului de
anafilaxii. n marea majoritate sunt oameni din mediul urban, ceea ce este ca urmare a stresului,
alimentelor ce conin multe E-uri sau produselor chimice de uz casnic, folosirea pe larg a tot mai
multe medicamente n mod haotic de sinestttor. Toate aceste au fcut ca anafilaxia s se
ntlneasc tot mai des n diagnosticele terapeutice ale medicilor de familie, dar n apelurile de
ambulan.
Riscul de anafilaxie nu este influenat de vrst, ocupaie, ras, sex i nici de factori
geografici. Dup datele literaturii indivizii atopici nu au un risc mai mare de anafilaxie dect
indivizii non atopici. Singurul factor care crete riscul de anafilaxie sunt expunerile repetate la un
antigen sensibilizat i episoadele precedente. Dar i ele nu dau riscul de recuren al anafilaxiei
de 100%, ci numai 40-60% pentru nepturile de insecte, 20-40% pentru substanele de contrast
radiologic i ntre 10-20% pentru penicilin (2).
Informaiile referitoare la epidemiologia anafilaxiei n serviciul de urgen sunt
insuficiente. Prevalena i incidena patologiei alergice a crescut n ultimii 20-30 de ani ca
urmare a creterii temperaturii, polurii industriale, scderii umiditii, creterea numrului de
animale domestice, factorii alimentari .a (1).
Conform datelor lui G. Dutau (2006) patologia alergic afecteaz 20-30% din populaia
general, iar 3-6% fac oc anafilactic. Incidena anafilaxiei constituie 15-40 cazuri la 100 mii
populaie. Incidena anual a reaciilor anafilactice la nivel mondial este estimat la 154 cazuri la
1 milion de pacieni spitalizai (3).
Dup datele statistice n Republica Moldova se determin o cretere uoar a reaciilor
alergice, ns cifrele nu difer de datele internaionale.

Materiale i metode
Noi am analizat retrospectiv datele statistice pe anii 2010-2012, care au constatat o
stabilitate relativ a solicitrilor de urgen pentru reaciile alergice n municipiul Chiinu.

326
 Tabelul 1
Solicitrile totale i cu anafilaxie
Anul Reacii alergice Totalul de solicitri
2010 3.148 (1,22%) 258.280
2011 2.959 (1,15%) 258.254
2012 2.982 (1,18%) 253.106

Pentru o caracteristic mai profund a adresrilor de urgen cu anafilaxie s-a analizat

caracteristica epidemiologic i clinic a pacienilor cu anafilaxie dup adresrile din sectorul
Botanica a municipiului Chiinu din anul 2011. S-a efectuat o analiz retrospectiv a
bordirourilor de solicitare AMU: anamneza, acuzele, grupele de vrst, sex, sezon, cauzele ce au
provocat reaciile alergice.
n total au fost studiate datele la 397 de pacieni din sectorul Botanica, pe perioada anului
2011, dintre care 364 sau 92% s-au dovedit a fi din sectorul urban, iar 33 sau 8% din cel rural.
Studiul a cuprins persoane cu vrsta ntre 19 i 82 de ani, deci vrsta medie a fost ntre
33-47ani, confirmnd c populaia tnr este afectat mai des, cu vrfurile de adresate n lunile
aprilie, mai i septembrie. Creterea numrului de solicitri ncepe cu luna aprilie i dureaz
toat perioada cald a anului, ca urmare a apariiei reaciilor alergice la polen, mucturi de
insecte, substane chimice managere.

Figura 1. Repartizarea solicitrilor pe lunile anului i sex

Analiznd fiele de adresare s-a observat c femei au fost 237 sau 59,7%, iar brbai 160
sau 40,3%, pe cnd n literatura de specialitate mai predispui la alergii i un factor de risc
crescut au brbaii.
Etiologia anafilaxiei n solicitrile efectuate n cea mai mare parte 195 sau 49% nu s-a
putut identifica. Anafilaxia medicamentoas i alimentar a constituit 169 cazuri sau 43%, 21 de
pacieni cu mucturi de inmsecte i 3 cu alergie chimic.

327
 Figura 2. Etiologia anafilaxiei n solicitri

Pacienii dup gravitate au fost repatrizai n dou grupe: 188 cei cu manifestri
alergice uoare, care dup acordarea ajutorului medical au rmas la domiciliu i transmii la
medicina primar; 209 - cei cu gravitate medie i grav care au necesitat spitalizare. Din cei ce
au necesitat spitalizare 84 de pacieni au refuzat s se spitalizeze, iar 125 au fost spitalizai. Din
cei rmai acas la 9 pacieni sau 3,3% s-a declanat anafilaxia bifazic fiind necesare solicitri
AMU repetate. Decese nu au fost.
Din manifestrile clinice, n primul lot, cele mai dese erau plngeri la erupii, slbiciune
general, prurit, hiperemie, cefalee, edem al feei. n lotul doi plngerile au fost pe slbiciune
general, vertij, dispnee, vom, anxietate, ceea ce sunt consecinele hipotoniei i dereglrilor
respiratorii n urma anafilaxiei instalate de gravitate medie i grav.

Discuii
Anafilaxia este o hipersensibilitate, care produce o cascad de reacii cu potenial letal,
prin eliberarea dependent de IgE sau non IgE a mediatorilor din mastocite i bazofile, cu
implicare multisistemic, hipotensiune arterial, insuficien respiratorie acut i angio-edem.
Anafilaxia, fiind relativ frecvent, evoluia ctre o reacie sever, amenintoare de via,
este rar, dac se acord ajutor adecvat n timp util. Ptrunderea alergenului la primul contact n
organism duce la sensibilizarea organismului cu formarea de IgE, fr s avem careva simptome
clinice. Are loc faza de sensibilizare care poate dura pn la 48-72 de ore. Aceasta ne lmurete
de ce la pacieni, crora li s-a efectuat proba la un medicament i a ieit negativ, dup cteva
administrri de medicament, dau anafilaxie, fiindc proba a fost prima sensibilizare a pacientului
la acest medicament (3).
n faza a doua a anafilaxiei, la contactul repetat cu alergenul are loc formarea de
complexe antigen-anticorp, se produce distrugerea membranelor celulare (faza patochimic) cu
influxul masiv de substane biologici active. Aceste substane: bradichinina, histamina,
serotonina, substana lent reactiv, produc declanarea clinic a anafilaxiei prin vasodilataie,
creterea permeabilitii vasculare, spasmul musculaturii netede, andioedem, bronhospasm i
altele (4).
Unele substane, cum ar fi produse de contrast, derivai ai sngelui, salamuri afumate,
ciocolata, anestezice locale, pot elibera substane biologice active fr a forma complexe imune,
fiind histamino-eliberatoare directe sau interfernd n sinteza acidului arahidonic i declannd
clinica anafilaxiei (2).
Severitatea reaciilor anafilactice este direct proporional cu timpul trecut de la
expunere, cu dezvoltarea colapsului cardiovascular datorat hipovolemiei relative instalate. Beta-
328
blocantele, folosite pe larg n ultimul timp, pot crete incidena i severitatea reaciei anafilactice
cu inducerea unui rspuns paradoxal la epinefrin (3).
La pacienii studiai de noi n marea majoritate anafilaxia a fost de cauz necunoscut,
ceea ce confirm i datele literaturii. Muli pacieni nu pot concretiza de la ce au aprut primele
erupii sau s observe n ce context a aprut anafilaxia. Pe locul doi stau alergiile de natur
medicamentoas, dat faptului c muli oameni primesc medicamente fr un control din partea
medicilor i sensibilizndu-se dezvolt ulterior reacii alergice.
n ultimii ani o pondere mare o constituie alergiile alimentare, mai ales la copii i oameni
tineri, ceea ce s-a vzut i n studiul nostru unde 20 de procente au constituit alergiile alimentare.
Este foarte important de menionat c, pe lng reaciile monofazice alergice, se ntlnesc
i reaciile bifazice (3), ceea ce a confirmat i studiul nostru. Din cei 84 de pacieni, care au
refuzat spitalizarea, 9 au efectuat solicitri repetate, necesitnd un tratament mult mai amplu la
starea lor grav cu spitalizare.
n studiul nostru nu a fost nici un caz de deces, fiindc adresrile au fost la timp i
tratamentul s-a efectuat conform Protocolului Naional de anafilaxie care este revizuit. Este
important ca atunci cnd se examineaz pacienii s se trag atenie la toate semnele clinice. De
multe ori un vertij sau o ameeal sunt primele semne de instalare a hipotoniei i ne depistarea la
timp poate avea un final tragic.

Concluzii
Populaia trebuie s fie informat i instruit privind reaciile alergice de medicina
primar i la apariia primelor manifestri clinice s apeleze la medic i nu s ncerce s se
trateze singuri.
n teritoriul urban, cum este municipiul Chiinu, numrul de pacieni cu anafilaxie n
anii 2010-2012 nu difer semnificativ 1,2% cu vrful de solicitri n lunile de primvar-var.
Cele mai multe anafilaxii au cauz nedeterminat, urmate de reacii alergice
medicamentoase i alimentare, iar cele mai expuse la alergii sunt femeile n marea lor majoritate
de vrst tnr apt de munc ntre 33 i 46 ani.
n marea majoritate 53% au fost pacieni de gravitate medie i grav, ce au necesitat
spitalizare, iar la cei ce au refuzat internare s-a dezvoltat o reacie alergic bifazic, avnd o
stare general mai grav dect la prima adresare.
Toi pacienii au primit tratament contemporan conform Protocolului Naional, iar
pacienii de gravitate uoar au fost transmii la medicina primar pentru a continua tratamentul.

Bibliografie
1. A review of services for allergy. The epidemiologie, demand for, and provision of
treatment and effectiveness of clinical interventions. Departement of Health, 2006, Allergy Clin
Immunol 2004;1 13(5):832-6.
2. Ciobanu Gh. ocul anafilactic. Chirurgie OMF i anestezie. 2009, p27-41.
3. Judith E.Tintinalli Medicina de Urgen. Ghid pentru studio conprehensiv. 2010,
p285.
4. Lippman M, Anaphylaxis and anaphylactoid Reactions. Manual of Medical
Terapeutics, William Clainborne, Michael Ridner (editors), Litte Brown, 1989.

329
 DEPENDENA CONCENTRAIEI OXIDULUI NITRIC N SERUL SANGUIN I
SUCUL GASTRIC DE SEVERITATE ESOFAGITEI PEPTICE
Tatiana Statova , Valeriu Istrati, Alina Scurtu, Anatolie Scorpan, Ghenadie Calin, Raisa
Hotineanu, Ludmila Condrachi
Catedra Medicin Intern-Semiologie USMF Nicolae Testemianu

Summary
The relationship between metabolite level of nitric oxide in patients
with gastro-esophageal disease and severity of peptic esophagitis
There are presented results of studying 17 patients with gastro-esophageal reflux disease
and 11 healthy volunteers of age 18-30. It was revealed, that nitric oxide level in patients
exceeds that in healthy volunteers. It was noted also, that nitric oxide level is different depending
on disease form (erosive or non-erosive form). Study revealed direct correlation between indices
of metabolism of nitric oxide and damage rate of mucous membrane: metabolite level of NO
increased with increasing erosive processes in mucous membrane of esophagus.
In patients with GERD was revealed higher level of NO in gastric juice than in healthy
control.

Rezumat
Sunt prezentate rezultatele investigrii a 17 pacieni cu boala de reflux gastroesofagian i
11 persoane sntoase (voluntari) cu vrsta cuprins ntre 18-30 ani. S-a determinat c nivelul
oxidului nitric n serul sanguin la bolnavi este mai mare dect la persoanele sntoase. Am
remarcat c nivelul NO difer n dependen de forma BRGE, fiind mai ridicat la cea eroziv.
S-a apreciat corelaie direct a indicilor oxidului nitric cu gradul de afectare a mucoasei
esofagiene: nivelul NO a crescut o dat cu agravarea proceselor erozive ale esofagului.
La pacienii cu BRGE s-a evideniat un nivelul mai ridicat de oxid nitric n sucul gastric
comparativ cu persoanele sntoase.

Actualitatea
Boala refluxului gastroesofagian ocup poziii dominante n distribuia patologiilor
tractului gastrointestinal superior, devenind una din cele mai actuale i larg studiate probleme n
gastroenterologia contemporan[2]. Cercetri epidemiologice multiple demonstreaz c
incidena BRGE, inclusiv forma neeroziv, se menine stabil nalt n ultimele decenii. Studii
efectuate n Europa i SUA au artat c 20-25% de populaie prezint semne ale BRGE, iar la
7% simptomele apar zilnic[5].
Elementul principal n dezvoltarea BRGE se consider dereglarea motilitii esofagiene,
ce contribuie la apariia refluxului gastroesofagian [1]. n patogenia dereglrilor motorii a
esofagului un rol important au i schimbri metabolice a oxidului nitric [Konturek J., 1997].
Oxidul nitric este una dintre cele mai importante molecule biologice. Oxidul nitric
particip n reacii imune, inflamatorii, regleaz permeabilitatea vascular. Inductorii principali
sunt citokinele antiinflamatorii. Producerea oxidului nitric este realizat de ctre enzima
inductibil NO-sintaza (iNOS), expresia cruia se realizeaz n celulele macrofagale. Activarea
iNOS, formarea oxidului nitric i catabolismul ulterior este nsoit de creterea nivelului
metaboliilor finali NO2, NO3[4].
Studierea nivelului metaboliilor NO este o problem de actualitate major i
indispensabil pentru aprofundarea cunotinelor despre patogenia BRGE. Perspectiva studiului
const n evidenierea criteriilor noi clinice i de diagnostic i dezvoltarea recomandrilor de
influen asupra proceselor de formare a BRGE [3].

330
 Scopul lucrrii
Studierea metabolismului oxidului nitric la pacieni cu boala de reflux gastroesofagian.

Obiectivele
1. Determinarea nivelului metaboliilor oxidului nitric n serul sanguin la bolnavi de
BRGE i compararea cu nivelul lor la persoane sntoase.
2. Studierea gradului de alterare a mucoasei esofagiene n dependen de nivelul
metaboliilor NO.
3. Determinarea nivelului metaboliilor oxidului nitric n sucul gastric la bolnavi de
BRGE i compararea cu persoanele sntoase.

Metode i materiale
n studiu au fost incluse 28 persoane de vrsta 18-30 de ani (241,3), divizai n dou
loturi: 17 persoane - lotul de studiu i 11 persoane sntoase - lotul-control.
Criterii de includere n studiu:
Bolnavi de BRGE care prezentau pirozis i/sau regurgitare, vrsta > 18 ani.
acordul informat al persoanelor cercetai pentru efectuarea investigaiilor
instrumentale i de laborator.
Metode:
- esofagogastroduodenoscopie
EGDS s-a efectuat dup metodica standartizat cu folosirea endoscopului Olimpus. A
fost evideniat forma endoscopic-negativ i esofagit de reflux, evaluarea severitii cruia a
fost efectuat n conformitate cu Clasificarea din Los-Angeless(1994).
- metoda fotometric cu reactiv Griess.
Pentru studierea metabolismului oxidului nitric la cei cercetai a fost determinat nivelul
NO n serul sanguin i a sucului gastric dup metod fotometric cu ajutorul reactivului Griess.
Metoda const n determinarea lungimii de und, intens colorat n culoarea zmeurie ( max
520 ). Reactivul lui Griess prezint un amestec de volume egale a soluiei apoase 0,05 % N-
naftiletilendiamin i a soluiei de 1 % de sulfanilamid n acid acetic. Deoarece reactivul lui
Griess permite detectarea numai nitritului ( NO n esuturi este rapid oxidat n nitrai i nitrii),
condiie necesar a analizei este transformarea nitrailor n nitrai, fiind obinut prin reacii ale
acidului sulfonic cu nitraii i legarea ulterioar cu naftiletilendiamin.
Lichidul fiziologic (ser sau suc gastric) 2 ml se amestec cu 2 ml de reactiv Griess i se
las la ntuneric pentru 20-30 de minute. Dup ce se msoar schimbarea lungimii de und 520
nm n comparaie cu soluia de control (reactiv Griess cu ap distilat n raport 1:1).

Rezultate proprii i discuii

Conform datelor endoscopice a fost remarcat gradul diferit de leziune a mucoasei
esofagiene. La 10 persoane cercetate (58,8%) a fost determinat forma neeroziv a BRGE i la 7
persoane (41,2%) forma eroziv a BRGE (Los-Angeless 1994):
gradul - 2 persoane (11,8%),
gradul 3 persoane (17,6%),
gradul 2 persoane (11,8%).
Pentru a identifica particularitile modificrii nivelului NO a fost studiat concentraia
metaboliilor oxidului nitric n ser sanguin a bolnavilor de BRGE i compararea rezultatelor cu
datele endoscopice, precum i cu rezultatele obinute n lotul de control. Din studiu au fost
excluse persoanele care prezentau factori, care ar putea afecta direct sau indirect nivelul
metaboliilor NO n ser.
S-a constatat c concentraia medie a metaboliilor NO la bolnavii de BRGE era mai mare
dect n lotul de control. n studierea nivelului metaboliilor NO au fost obinute urmtoarele
331
date: nivelul oxidului nitric n lotul de control - 76,11,6 mcmol/l, iar n lotul de studiu -
83,52,4 mcmol/l.

85

80
Nivelul mediu a metaboliilor
75 NO n ser sanguin

70
BRGE Lotul de
control

Figura 1. Nivelul mediu al metaboliilor oxidului nitric n serul sanguin n lotul de studiu i lotul
de control

A fost remarcat faptul c nivelul NO la bolnavi era diferit n dependen de varianta

endoscopic a patologiei ( forma eroziv sau neeroziv). n grupul bolnavilor cu forma
neeroziv, fiind 78,62,5 mcmol/l i a fost aproape de nivelul NO al lotului de control (76,11,6
mcml/l). Concentraia iniial mai nalt a nitriilor a fost observat la pacieni cu forma eroziv
a bolii - 90,53,0 mcmol/l (<0,05) n comparaie cu lotul de control i lotul de pacieni cu forma
neeroziva a BRGE.
Tabelul 1
Concentraia de nitrii plasmatice n loturi
Grupa de control BRGE neeroziv BRGE eroziv
Nivelul nitriilor n 76,11,6 78,62,5 90,53,0
ser sanguin, mcmol/l

n baza rezultatelor s-a constatat c nivelul NO n serul sanguin este mai mare n
esofagita eroziv n comparaie cu lipsa de eroziuni. Nivelul metaboliilor oxidului nitric la
bolnavi cu forma eroziv a bolii a fost diferit n dependen de gradul esofagitei de reflux: la
pacieni cu grad A - 82,51,9 mcmol/l, pacieni cu grad B - 92 4,1 mcmol/l, bolnavi cu grad C
96,33,4 mcmol/l.
Tabelul 2
Nivelul nitriilor n ser sanguin n dependen de gradul esofagitei de reflux
gradul grad grad
Nivelul nitriilor n 82,51,9 924,1 96,33,4
ser sanguin,
mcmol/l

Astfel, s-a apreciat relaia dintre nivelul NO n ser sanguin i gradul severitii esofagitei
de reflux: creterea gradului de leziuni esofagiene este corelat cu concentraii crescnde ale
nitriilor n snge (<0,05).

332
 Studierea metaboliilor NO n suc gastric
Pe parcursul studiului s-a determinat c nivelul metaboliilor oxidului nitric n sucul
gastric la bolnavi a fost 62,64,7 mcmol/l, iar la persoanele sntoase - 53,62,4 mcmol/l. Astfel
concentraia oxidului nitric la pacienii cu BRGE este mai mare dect la persoanele sntoase,
sugernd participarea NO ca verig patogenetic n dezvoltarea bolii de reflux gastroesifagian.

Persoane sntoase
53.6

Nivelul NO n suc gastric

Bolnavi de BRGE
62.6

Figura 2. Nivelul oxidului nitric n sucul gastric

Concluzii
1. La BRGE este detectat o cretere a concentraiei de produse finale metabolice de oxid
nitric n serul sanguin. Nivelul metaboliilor NO la bolnavi este semnificativ mai mare dect
rezultatele lotului de control.
2. Nivelul metaboliilor NO se mrete n ambele forme a BRGE (eroziv, ct i
neeroziv), totui modificri mai pronunate ale metabolismului oxidului nitric sunt caracteristice
pacienilor cu forma eroziv,ceea ce demonstreaz rolul oxidului nitric n dezvoltarea leziunelor
erozive ale esofagului.
3. Este determinat relaia direct a nivelului oxidului nitric cu gradul afectrii mucoasei
esofagiene, ceea ce confirm implicarea NO n patogenia bolii. Nivelul NO a crescut
concomitent cu agravarea proceselor erozive a esofagului.
4. La pacienii cu BRGE se evideniaz un nivelul mai ridicat al oxidului nitric n sucul
gastric dect la persoanele sntoase.

Bibliografie
1. Coron E., Hatlebakk J.G., Galmiche J.P. Novel Developments in Non-erosive and
Erosive Gastroesophageal Reflux Disease // Curr Opin Gastroenterol. 2006; 22(4), 399-405.
2. Dent J., El-Serag H.B., Wallander M.A., Johansson S. Epidemiology of
gastroesophageal reflux disease: a systematic review // Gut 2005; 54:710-717.
3. Holloway R.H. Systemic pharmacomodulation of transient lower esophageal
sphincter relaxations // Am J d 2001; 3:111-113.
4. A. Scorpan, A.Scurtu, V.Istrati, V-T. Dumbrava, G.Bivol, I. Guu. Epidemiologia
bolii de reflux gastroesofagian . Curierul medical, nr.3(327),2012, p.308-310.
5. ..
/ .., .., ..
1999 N6, .61-66.
6. .., .. : .
2008, 404-407.

333
 BOALA RENDU-OSLER I HEMORAGIA DIGESTIV SUPERIOAR
Cristina Oleineac, Natalia Stvil, Adela urcanu
Clinica Medical nr. 4, Disciplina Gastroenterologie si hepatologie,
USMF Nicolae Testemianu

Summary
Gastric hemorrhage in patients with Rendu-Osler Disease
Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT) is a rare autosomal-dominant inherited
disease caused by heterozygous mutations in the genes involved in the transforming growth
factor- family signaling cascade. In this article we highlight the modern view on the
physiopathology, clinical and laboratory diagnostic and treatment of HHT. Therefore we focus
on the involvement of gastrointestinal tract in patients with HHT. We also report here a case of
HHT, having an inappropriate clinical picture, who was evaluated and managed in our hospital.

Rezumat
Teleangiectazia ereditar hemoragic este o patologie rar autosomal dominan cauzat
de mutaiile heterogene n genele implicate n transmiterea semnalelor de ctre factorul de
transformare . n acest articol am elucidat viziunile moderne ce in de fiziopatologia, clinica,
diagnosticul i tratamentul HHT. Ulterior ne-am focusat pe manifestrile gastro-intestinale ale
acesteia. De asemenea reportm un caz clinic, al unui pacient cu HHT care dezvolt un tablou
clinic nespecific, diagnosticat i tratat n clinica noastr.

Introducere
Noi vom ncepe acest raport neordinar, i anume cu prezentarea unui caz clinic care ne-a
implicat n cercetarea acestei teme i ne-a elucidat o serie de aspecte a acestei patologii.
Bolnavul de 22 ani s-a adresat la o unitate de urgen medical cu durere retrosternal sever
nsoit de transpiraii reci i astenie pronunat. Bolnavul a fost suspectat cu infarct miocardic,
astfel i s-a efectuat ECG stabilindu-se diagnosticul IM pe peretele anterior la ventriculul drept.
Dup tratament a fost externat i ambulator a urmat tratamentul pentru stenocardie. Pn la acest
moment practic cazul dat este clar, doar c apar careva ntrebri: pare a fi prea tnr acest bolnav
pentru infarctul miocardic?
n vizorul nostru bolnavul apare peste 9 ani cnd din nou se adreseaz la o unitate de
urgen medical cu hemoragie digestiv superioar care a fost suspectat ca ulceroas, dei la
examenul endoscopic nu a fost observat ulcerul gastric. De ce oare? Cercetnd bonavul a fost
observat c pe buze, limb, nas, frunte sunt prezente teleangiectaziile. Din anamneza s-a mai
aflat c bolnavul, sora sa, i fiica sufer de epistaxis, la examinarea lor au fost observate
teleangiectaziile cavitaii bucale. A fost suspectat boala Rendu-Osler. Am evaluat criteriile de
diagnostic (redate mai jos) i acest tnr s-a ncadrat n boala Randu-Osler veridic (ntrunete 3
criterii).
Analiza retrospectiv al acestui caz a permis s presupunem c posibil infarctul miocardic
aprut la acest biat tnar este legat cu boala Randu-Osler, datorit coronarotrombozei ca urmare
a teleangiectaziilor vasculare i la examenul endoscopic nu s-a depistat nia ulceroas.
Prin acest caz atragem atenia la importana examinrii subiective, anamnezei att a bolii,
ct i anamnezei vieii bolnavului, precum i examenul obiectiv detaliat, care cu certitudine ne
va direciona corect spre diagnostic.
Cercetnd literatura de specialitate am observat c hemoragia digestiv superioar este ca
o manifestare a bolii Rendu-Osler, iar telengiectaziile sunt sursa hemoragiilor diferitelor pri ale
stomacului i intestinelor. Hemoragiile gastro-intestinale survin la 10-40% pacieni, dup vrsta
de 35 de ani [5]. Pe cnd hemoragia gastric izolat se depisteaz mai rar, dar se poate repeta la
334
acela bolnav de mai multe ori. J. Weingart a relatat un bolnav care de 48 de ori a suportat
hemoragie gastric. Boala Rendu-Osler ca cauz de hemoragie gastric poate fi suspectat n
lipsa anamnezei ulceroase, lipsa epigastralgiilor i dispepsiei, prezena teleangiectaziilor feei.
Boala nu este foarte raspndit, cu toate acestea, se gsete aproape n toate rile lumii,
inclusiv n mai multe grupuri etnice i rasiale. S-a relevat faptul c n populaiile studiate,
afeciunea se nregistreaz mai frecvent dect se credea anterior. n unele studii, frecvena bolii
s-a estimat la 1 caz la 50 mii locuitori, n altele 1:2351. S-a studiat frecvena de apariie n
raport cu grupele de snge, cu relevarea urmatoarelor rezultate: 0 (I) - 37,8%, A (II) - 31,4%, n
(III) - 23,1%, AB (IV) - 7,7%. Rh negativ a fost detectat la 12,9% din pacieni. S-a constatat la
fel faptul c la pacienii cu grupa 0(I) manifestrile predominante au fost sindromul hepatolienal
i hemoragii gastro-intestinale [3] Ne-am propus s relatm un review literar despre boala
Rendu-Osler din aspectul gastroenterologic, avnd n vedere c este o maladie rar, mai puin
cunoscut i necatnd la faptul c mecanismele de dezvoltare sunt mai bine elucidate totui
diagnosticarea acestei maladii este insuficient, iar uneori chiar i nerecunoscut de cliniciti, iar
evoluia ei fiind sever, chiar i cu consecine fatale.
Generalitai in boala Rendu-Osler
Sindromul Rendu-Osler-Weber, sau telangiectazia ereditar hemoragic(HHT), este o
afeciune rar, determinat genetic, care afecteaz vasele sanguine din tot corpul cu o nalt
tendin de sngerare. HHT este o tulburare autosomal dominant caracterizat prin displazie
vascular i hemoragie. Pn n prezent, se descriu patru forme genetice ale bolii. n prima
opiune (HHT1), se atest mutaia genei endoglinei. Se remarc faptul c gena este situat pe
braul lung al cromozomului 9 (9q33-Q34, 1). A doua opiune (HHT2) este cauzat de o mutaie
a genei ALK1 (activin-receptor-like kinaza I), care este situat pe cromozomul 12 n apropierea
centromerului (12q11-Q19). n ambele tipuri de mutaii, rezult al treilea tip HHT 3. Endoglina
i ALK1 reprezint receptori pe suprafaa celulelor implicate n mecanismele de semnalizare,
mediate de factorul transformabil de cretere. Mutaii n genele ALK1 i endoglin duce la
scderea concentraiei lor pe suprafaa celulelor. A patra opiune - o forma rar, asociat cu
polipoza juvenil, este cauzat de o mutaie n gena SHAD4.
Heterogenitatea genetic st la baza heterogenitaii clinice. Malformaiile arterio-venoase
pulmonare (AVMS) sunt mult mai frecvente n HHT1 dect HHT2. n cea de-a doua variant a
bolii exist un nceput mai trziu dect cu NGT1. Prevalena mutaiei AJIKI s-a atestat la
pacienii cu HHT2 i hipertensiune pulmonar primar. AVMS pulmonare sunt gsite i n
HHT3. Malformaii vasculare hepatice sunt observate la HHT2, la femei mai frecvent dect la
brbai. AVMS cerebrale sunt diagnosticate mai frecvent la pacienii HHT1. Din poziia de
fiziopatologie aceasta duce probabil la dereglri primare ale angiogenezei, n legtur cu
patologia factorului de cretere, care afecteaz dezvoltarea i producia matricei esutului
conjunctiv, integritatea anatomic i funcional a vaselor sanguine [1]. Fibrele de colagen,
microfibrilele de elastin, membrana bazal reprezint principalele elemente vasculare cu sarcina
electric pozitiv la care are loc aderarea plachetelor ncarcate negativ i iniierea hemostazei
primare. ns interaciunea dintre colagen i plcuele sanguine n cadrul acestei afeciuni nu are
loc, din cauza perturbrilor de sinteza a colagenului, vasele mici sunt formate doar din endoteliu
fara tunic i conjunctiv [2]. Astfel n caz de lezare a acestor zone de vascularizaie precar, se
declaneaz hemoragii greu controlabile, din cauza lipsei timpului vasculo-plachetar al
hemostazei.
Acestei afeciuni i se atribuie triada clasic de simptome: 1) anomalii vasculare, cum sunt
telangiectaziile, angioame, anevrisme; 2) diateza hemoragic ( mai ales sngerari nazale frecvent
recidivante ); 3) model de motenire autozomal dominant. [3]

335
Cele mai caracteristice schimbri vasculare, sunt telengiectaziile. Cele mai tipice localizri sunt
detectate n membranele mucoase ale septului nazal, n zona Kisselbaha i mucoasa tractului
gastro-intestinal.
Tabelul 1
Frecvena manifestrilor clinice la pacieni cu HHT

Epistaxii recurente 90%

Teleangiectazii cutanate 75%
Afectare hepatic/pulmonar 30-32%
Hemoragii gastro-intestinale 15-20%
Malformaii arteriovenoase cerebrale 9%

Implicarea sistemului digestiv n boala Randu-Osler

Una dintre manifestrile clinice ale bolii sngerarile gastro-intestinale, sunt observate la
15-20% din pacieni. Telengiectaziile sunt sursa hemoragiilor diferitelor pri ale stomacului,
intestinelor, ficatului, pancreasului. Fiecare al zecelea pacient cu HHT poate fi diagnosticat cu
ulcer peptic i ulcer duodenal [6]. Conform unui alt studiu, realizat de Goodenberger, sngerrile
gastro-intestinale se dezvolt la 25-30% dintre pacienii cu HHT. De obicei, se manifest n al
cincilea sau al aselea deceniu de via, leziunile pot aprea n orice parte a tractului gastro-
intestinal, dei acestea se implic cel mai frecvent la nivelul stomacului i intestinului subire [7].
Sngerrile gastro-intestinale sunt manifestarea visceral cea mai frecvent la pacienii cu HHT,
apar mai trziu dect epistaxisul i a fost demonstrat prezena lor n ambele forme HHT-1 si
HHT-2 [8]. La 30-60% din pacienii cu HHT sunt semne de injurie hepatic [6]. Hepatomegalia
poate fi atribuit modificrilor vasculare specifice, hepatitei infecioase, de multe ori asociate cu
un tratament hemotransfuzional anterior, cu hemosideroza secundar pe fundal de hemodializ
pe termen lung i terapie de fier [3].
Diagnosticul HHT
Nu orice individ cu sngerri nazale recurente, sau chiar i cu sngerri nazale familiale
va avea HHT, ns este important c diagnosticul de HHT s fie luat n considerare n astfel de
cazuri. Pentru a permite un nivel ridicat de suspiciune clinic fr a duce la subdiagnosticare, au
fost stabilite urmatoarele criterii diagnostice [8].
Tabelul 2
Criteriile Curaao (Shovlinet AL23 )

1 Epistaxis: spontan, sngerri nazale recurente

2 Telangiectazii multiple, n locurile caracteristice: buze, cavitatea oral, degete, nas
3 Leziuni viscerale:
telangiectazia gastro-intestinal (cu sau fr sngerare), afectare pulmonar, afectare
hepatic, afectare cerebral, afectare spinal
4 Istoric familial pozitiv la o rud de gradul nti cu boala Randu-Osler

336
 Randu-Osler

Categoric (prezente Posibil (prezena a Puin probabil (<de 2

toate 3 criterii) dou criterii) criterii)

Figura 1. Stabilirea diagnosticului Randu-Osler, conform criteriilor

Diagnosticul instrumental se va axa pe:

examenul radiologic al tractului digestiv superior denot prezena unor defecte de umplere
mobile asemntoare cu resturile alimentare, plicile mucoasei sunt pstrate (aceste defecte
apar din cauza chiagurilor de snge);
aspectul tipic endoscopic au fost nite angioame nodulare care nu difer, n ceea ce privete
forma i dimensiunea, de telangiectaziile externe, la unii pacieni nconjurate de un halou
anemic. Pentru aceti bolnavi este caracteristic hipoaciditatea gastric.
Necatnd la faptul c metodele de diagnostic n cazul suspiciunii de boala Rendu-Osler ca
etiologie pentru hemoragia gastric sunt informative i accesibile totui uneori diagnosticul sau
este omis, sau este dificil de stabilit. Astfel, n cazul prezenei teleangiectaziei cutanate se va
recomanda biopsia cu histologia pielii: vasele vor fi alcatuite numai din endoteliu, capilarele
dilatate, lumenul venulelor ingustat, numarul celulelor adventiiale mrit.
Tratament
Ablaia endoscopic repetat a leziunilor gastrointestinale poate fi folosit pentru a
controla sngerarea pe termen scurt.
Metodele chirurgicale de tratament au un succes limitat din cauza recurenei bolii, ns
pot fi utile pentru tratamentul de urgen n hemoragia cauzat de leziuni discrete la nivelul
mucoasei tubului gastro-intestinal.
n cazul anemiei fierodeficitare secundare pierderilor de snge de la nivelul leziunilor
vasculare ale HHT - utilizarea preparatelor orale de fier, dac sngerarea este destul de sever -
transfuzii de sange.
Agenii sistemici n terapia stoprii hemoragiilor
Exist dovezi din studii randomizate controlate despre beneficiul preparatelor
estrogenice i tamoxifen n HHT, i rapoarte necontrolate sau serii de cazuri, cu utilizarea
acidului aminocaproic, dozelor mari de acid trahexanic [7]. Pe lng posibilele efecte benefice
ale acestor ageni trebuie s fie luat n consideraie i efectul lor protrombotic, fiindc pacienii
cu HHT nu sunt protejai mpotriva bolilor tromboembolice.
ntr-un studiu controlat dublu-orb, randomizat, utilizarea de zi cu zi pe cale oral a 50 de
micrograme de etinilestradiol i 1 miligram de noretisteron au dus la o reducere semnificativ a
necesarului de transfuzii la 10 pacieni care naite aveau necesitate n transfuzia a 19 pachete de
mase eritrocitare pe an .
Un studiu mai mic dublu-orb, controlat cu placebo, au explorat utilizarea oral de
tamoxifen (20 mg / zi, timp de sase luni) la 21 de pacieni cu epistaxis din cauza HHT . A fost o
reducere semnificativ a frecvenei de epistaxis n grupul tratai cu tamoxifen, n multe cazuri,
nsoite fie de cretere a hemoglobinei fie de reducerea necesarului de transfuzii.
Utilizarea de medicamente imunosupresoare (de exemplu, sirolimus, interferon), a-fost asociat
cu rezoluia telangiectaziilor observate mai devreme pe piele, mucoasa bucal i mucoasa
tractul gastro-intestinal superior.
337
 Concluzii
Boala Rendu-Osler-Weber reprezint o patologie motenit a vaselor mici, ntlnit
relativ rar, cu manifestare clinic heterogen, ceea ce necesit o examinare minuioas pentru a
stabili un diagnostic clinic definitive;
Hemoragiile gastro-intestinale se ntlnesc cel mai frecvent la pacienii cu tipul de
mutaie HHT2;
Afectarea tractului GI, dei se manifest tardiv, se ntlnete destul de frecvent i
necesit intervenii terapeutice prompte, avnd consecine nefaste pentru pacient;
Aplicarea unui tratament corect, la timp i individualizat ar asigura conservarea
calitaii vieii pacientului.

Bibliografie
1. Abdalla SA, Geisthoff UW, Bonneau D, et al. Visceral manifestations in hereditary
haemorrhagic telangiectasia type 2. J Med Genet. Jul. 2003.
2. Begbie1 E., G M F Wallace2, C L Shovlin1 Hereditary haemorrhagic telangiectasia : a
view from the 21st centuryM Postgrad Med J 2003;79:18-24 doi:10.1136/pmj.79.927.18
3. Guadalupe Garcia-Tsao* Liver involvement in hereditary hemorrhagic telangiectasia
(HHT) Journal of Hepatology 46 (2007) 499507
4. Haitjema T, Westermann CJJ, Overtoom TTC, Timmer R, Disch F, Mauser H,
Lammers J-WJ. Hereditary Hemorrhagic
5. Proctor DD, Henderson KJ, Enteroscopic evaluation of the gastrointestinal tract in
symptomatic patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. J Clin Gastroenterol. Feb
2005;39(2):115-9]
6. Sabb C, Pasculli G, Rendu-Osler-Weber disease: experience with 56 patients. Ann
Ital Med Int. 2002 Jul-Sep;17(3):173-9.
7. Trembath RC, Thomson JR, Machado RD, et al. Clinical and molecular genetic
features of pulmonary hypertension in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. N
Engl J Med. Aug 2 2001;345(5):325-34.]
8. World J Gastroenterol. 2012 April 21; 18(15): 18401844. Published online 2012
April 21. doi: PMC3332300

338