C.

HEMOCOMPATIBILIDAD

Para los dispositivos que tienen contacto directo con la sangre circulante (independientemente de la duracin
del contacto), recomendamos que considere la hemlisis, la activacin del complemento y las pruebas de
trombogenicidad, si no se tratan de otra manera durante el proceso de evaluacin del riesgo. Para los
dispositivos que tienen contacto indirecto con sangre circulante (independientemente de la duracin del
contacto), recomendamos que considere nicamente la prueba de hemlisis, ya que la activacin del
complemento y las pruebas de trombogenicidad in vivo generalmente no son necesarias para los dispositivos
indirectos de contacto con la sangre. Sin embargo, en el caso de materiales no utilizados anteriormente en
dispositivos legalmente comercializados en los Estados Unidos con aplicaciones cardiacas o vasculares, o
para dispositivos destinados a liberar un producto qumico en la sangre circulante, algunas evaluaciones in
vitro de trombogenicidad (por ejemplo, el efecto de extractables y lixiviables en plaquetas y el sistema de
coagulacin) tambin pueden ser necesarios para dispositivos con contacto indirecto con sangre.

Cuando una evaluacin de riesgo ha determinado que las pruebas de hemocompatibilidad no son necesarias,
le recomendamos que proporcione un resumen de la evaluacin que apoya la renuncia a estas pruebas
especficas. Por ejemplo, para soportar la suspensin de los ensayos de trombogenicidad, los materiales
utilizados en la formulacin y el procesamiento, as como la geometra del dispositivo (por ejemplo, forma,
dimensiones, rugosidad superficial, defectos de superficie) deben compararse con un dispositivo legalmente
comercializado en EE.UU. duracin similar de contacto con la sangre y un historial de uso aceptable (ver
Adjunto F).

Hemlisis
Para pruebas de hemlisis de dispositivos que tienen contacto directo con sangre circulante, se recomienda
que tanto los mtodos directos como indirectos (extracto) para la hemlisis mediada por material / superficial
se lleven a cabo segn la norma ASTM F756 "Prctica estndar para la evaluacin de las propiedades
hemolticas de los materiales" o un equivalente mtodo. Para la prueba de hemlisis de dispositivos que
tienen contacto indirecto con sangre circulante, recomendamos que solo se lleve a cabo un mtodo indirecto
(extracto) segn ASTM F756, o un mtodo equivalente. Para los dispositivos o componentes del dispositivo
que no tienen contacto directo o indirecto con la sangre circulante, esta prueba generalmente no es necesaria.
Por ejemplo, los dispositivos aplicados a la superficie externa de un vaso sanguneo pueden no necesitar
pruebas de hemlisis, a menos que exista el riesgo de que algunos componentes accedan a la sangre circulante
(por ejemplo, los selladores aplicados a suturas de vasos necesitaran pruebas de hemlisis).

Para algunos dispositivos en los que puede haber un alto esfuerzo de cizallamiento debido al flujo sanguneo,
la evaluacin dinmica de hemlisis en condiciones de uso clnico tambin puede ser importante. Consulte los
documentos de orientacin especficos del dispositivo.37

ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO

La activacin del complemento mediada por dispositivos mdicos es un proceso complejo y es una funcin de
las propiedades fsicas y qumicas del dispositivo. Muchos factores tales como el rea de superficie del
dispositivo, la arquitectura de superficie y la composicin qumica (por ejemplo, grupos funcionales) 38
pueden afectar a la activacin del complemento. Si se realiza la prueba de activacin del complemento para
dispositivos que tienen contacto directo con la sangre, se recomienda realizar esta prueba con el dispositivo
(es decir, un estudio de contacto directo) en lugar de con un extracto del dispositivo. Para las pruebas de
activacin del complemento in vitro, se recomienda la evaluacin de la activacin de fragmentos SC5b-9
utilizando un mtodo de prueba ELISA establecido. Si se utiliza sangre entera o plasma, se debe seleccionar
cuidadosamente el tipo de anticoagulante para asegurar que no inhibe o potencia la activacin del
complemento causada por el dispositivo de prueba s mismo. Si se utiliza sangre entera o plasma, se debe
proporcionar informacin de validacin de la prueba para confirmar que la prueba es capaz de detectar
diferencias entre controles de referencia negativos y positivos. Para la interpretacin de los datos, los
resultados de la prueba se consideran satisfactorios si no hay diferencia estadsticamente significativa entre el
artculo de ensayo y el control negativo. Sin embargo, si las diferencias entre el artculo de ensayo y el control
negativo son estadsticamente significativas, la realizacin de pruebas de activacin del complemento
utilizando un dispositivo comparador legalmente comercializado en EE.UU. puede ser til para la
interpretacin de datos. Esto se debe a que no hay criterios establecidos de aprobacin / falla para un nivel
clnicamente aceptable de activacin del complemento. Por lo tanto, estos datos de comparacin pueden
usarse para evaluar la relevancia biolgica de los resultados obtenidos con el dispositivo de ensayo en el
modelo in vitro. Mtodos equivalentes para ensayar la activacin del complemento, tales como modelos
animales in vivo, mtodos in vitro "estticos" tales como ASTM F1984 "Prctica Estndar para Ensayo para
la Activacin Completa de Complemento en Suero por Materiales Slidos" o ensayos dinmicos in vitro
usando condiciones de flujo clnico simulado si se acompaa de la informacin de validacin apropiada,
como se ha indicado anteriormente. Alternativamente, puede proporcionar una justificacin para renunciar a
las pruebas de activacin del complemento, si todos los materiales utilizados en la formulacin y el
procesamiento del dispositivo tienen una antecedentes de uso previo en dispositivos de contacto sanguneo
con superficie comparable o mayor y duracin de contacto equivalente.

TROMBOGENICIDAD

En consonancia con la posicin del Organismo sobre la minimizacin del uso de animales para las pruebas de
los dispositivos, recomendamos que la trombogenicidad se evale como parte de un estudio funcional o de
seguridad llevado a cabo en un modelo animal pertinente, si dicho estudio se realiza generalmente para un
tipo particular de dispositivo. Por ejemplo, la seguridad de los stents cardiovasculares se evala comnmente
en un modelo animal y puede incluir evaluaciones de trombogenicidad del sistema de administracin y del
dispositivo implantado. Los protocolos para estudios con efectos secundarios de trombogenicidad deben
incluir mtodos apropiados para evaluar la formacin de trombos asociados al dispositivo (p. Ej., Evidencia
fotogrfica) y el tromboembolismo en rganos posteriores relevantes. Si el trombo de un dispositivo es
evidente en la explanacin, o si el dispositivo est destinado a ser utilizado corriente arriba de un rgano vital,
el anlisis histopatolgico adicional puede ser til para evaluar tejido (s) local, aguas arriba y aguas abajo.

Cuando se realizan pruebas in vivo, hay muchos parmetros que podran afectar los resultados de la prueba,
incluyendo:

especies animales;

posicionamiento del animal durante la operacin para simular el posicionamiento clnico;

rgimen de anticoagulacin, si procede;

tcnica de implantacin para minimizar el trauma del vaso en el sitio del implante;

relacin entre el dimetro del recipiente y el dispositivo, donde se deben usar recipientes ms
grandes para dispositivos de mayor dimetro para mantener una relacin de dimetro similar a la
observada en los pacientes y para evitar la ruptura artstica del flujo sanguneo y el contacto con la
pared del vaso;

Posicionamiento y fijacin del dispositivo para asegurar el flujo de sangre alrededor del dispositivo;
y

Tcnica de explanacin para asegurar una interrupcin mnima del trombo adherido y para
minimizar la formacin de cogulos post mortem.

Cuando se realizan estudios in vivo, la fluoroscopia puede ser til para asegurar la correcta colocacin del
dispositivo. Si slo se utiliza una parte del dispositivo para pruebas de trombogenicidad, el patrocinador debe
confirmar que el artculo de prueba es representativo de todos los materiales y caractersticas geomtricas /
superficiales importantes que tendran contacto directo con la sangre

Adems, recomendamos que para todas las evaluaciones de trombogenicidad in vivo, se proporcionen
fotografas a color de los explantes de dispositivo / recipiente.
Para algunos dispositivos tales como oxigenadores, para los cuales generalmente no se realizan estudios en
animales in vivo, se puede usar una serie de evaluaciones de dao sanguneo in vitro o ex vivo para apoyar las
presentaciones reguladoras. En particular, se puede utilizar una batera de pruebas in vitro para incluir la
evaluacin de plaquetas (por ejemplo, adhesin, activacin) y el sistema de coagulacin [por ejemplo, el
Complejo de Trombina-Antitrombina (TAT), el Tiempo de Tromboplastina Parcial (PTT) 41] sustituyen las
pruebas de trombogenicidad in vivo. Para la evaluacin de los cambios slo en el material, pero no en la
geometra o caractersticas superficiales del dispositivo, puede ser suficiente ensayar en un entorno "esttico"
(por ejemplo, con agitacin suave de la sangre en ausencia de condiciones de flujo clnico simuladas). Sin
embargo, para los nuevos dispositivos, y / o para cambios en la geometra de un dispositivo existente, se
recomienda la evaluacin de la trombosis mediada por flujo en condiciones simuladas de flujo clnico. El
diseo de este estudio debe incluir la evaluacin de plaquetas, el sistema de coagulacin y la formacin de
trombos macroscpicos.

Para los ensayos in vitro, se prefiere el uso de sangre humana. Si la sangre de mltiples donantes no puede
agruparse para su uso en una sola prueba, recomendamos que se use sangre de un donante diferente para cada
prueba de repeticin para demostrar que los resultados no son afectados por la variabilidad del donante. Para
las pruebas que requieren grandes volmenes de sangre, la sangre animal puede ser usada con justificacin.
Las condiciones de flujo (por ejemplo, agitacin suave frente a flujo clnicamente relevante) y el tipo y
concentracin de anticoagulacin utilizados para la prueba in vitro, pueden depender del sistema de ensayo y
de la indicacin clnica del dispositivo. Recomendamos la validacin de las condiciones de prueba para
confirmar que la prueba puede diferenciar entre respuestas positivas y negativas.

En algunos casos puede ser necesaria una evaluacin adicional de trombogenicidad, por ejemplo, si:

su dispositivo incluye materiales novedosos que no se han utilizado previamente en dispositivos

legalmente comercializados en los Estados Unidos con contacto sanguneo, especialmente si existe
potencial para el uso del dispositivo en pacientes no anticoagulados o

hay hallazgos de hemocompatibilidad cuestionables o no concluyentes de un estudio in vivo

estudio de seguridad o estudios de trombogenicidad in vitro previamente realizados.

Esta evaluacin podra incluir pruebas adicionales in vitro o in vivo, dependiendo del tipo de dispositivo
especfico, uso clnico previsto y preocupaciones (si las hubiere) de las pruebas anteriores.

En ciertos casos, puede ser necesario un estudio en animales no anticoagulado agudo (por ejemplo, de cuatro
a seis horas), por ejemplo:

para dispositivos que no siempre se utilizan con anticoagulacin (por ejemplo, catteres cardacos de
diagnstico),

para pacientes en los que no se pueden utilizar anticoagulantes por razones clnicas (por ejemplo,
para dispositivos destinados a tratar pacientes con hemofilia), o

cuando se investigan caractersticas de diseo destinadas a reducir el potencial de trombogenicidad

(por ejemplo, la eficacia de un recubrimiento).

Aunque los estudios in vivo no anticoagulados tienen limitaciones, cuando se realizan correctamente, pueden
proporcionar informacin til sobre cmo los mecanismos sinrgicos (por ejemplo, el material y la geometra
del dispositivo, el flujo sanguneo arterial versus venoso) influyen en la trombosis.

Si un estudio in vivo no anticoagulado da lugar a puntuaciones de trombos elevadas (es decir, el dispositivo
no es tromboresistente), puede ser necesario examinar las caractersticas relacionadas con el dispositivo, tales
como defectos superficiales (por ejemplo, microscopa con una ampliacin de al menos 40 veces) que pueden
contribuir a la trombogenicidad. En algunos casos, tambin puede ser beneficioso un anlisis detallado de la
geometra y la superficie del dispositivo en comparacin con un dispositivo legalmente comercializado en los
Estados Unidos. Dependiendo del nivel de trombo visto, los resultados del anlisis de superficie y el riesgo
potencial para el paciente, podemos recomendar que repita el estudio in vivo con niveles clnicamente
relevantes de anticoagulante para confirmar que el anticoagulante contrarrestar la respuesta trombognica
observada en el no anticoagulado.42 En este caso, el etiquetado tambin puede ser necesario para
contraindicar el uso del dispositivo en pacientes no anticoagulados.

D. PIROGENICIDAD

Implantes (debido a su contacto con el sistema linftico), as como dispositivos estriles que tienen contacto
directo o indirecto con el sistema cardiovascular, el sistema linftico o el lquido cefalorraqudeo (con
independencia de la duracin del contacto) y dispositivos etiquetados como

"No pirognico", debe cumplir con las especificaciones de los lmites de pirgenos.43 La informacin de
pirogenicidad se utiliza para ayudar a proteger a los pacientes contra el riesgo de reaccin febril. Hay dos
fuentes de pirgenos que deben ser consideradas al abordar la pirogenicidad. Los primeros pirgenos
mediados por material son productos qumicos que pueden lixiviar desde un dispositivo mdico durante el uso
del dispositivo.44 Los pirogenos de endotoxinas bacterianas tambin pueden producir una reaccin febril
similar a la mediada por algunos materiales.

Si se recomienda la consideracin de acuerdo con el Adjunto A, no se necesitan ensayos de pirogenicidad

mediada por material si la caracterizacin qumica del extracto del dispositivo y la informacin anterior
indican que todos los componentes en contacto con el paciente han sido adecuadamente evaluados por
pirogenicidad. De lo contrario, le recomendamos que evale la pirogenicidad mediada por material utilizando
mtodos tradicionales de extraccin de biocompatibilidad (por ejemplo, 50 C durante 72 horas, 70 C
durante 24 horas o 121 C durante 1 hora segn ISO 10993-12: 2012), utilizando una prueba de
pirogenicidad tal como la descrita en el USP 34 <151> Rabbit Pyrogen Test o un mtodo validado
equivalente. Para los dispositivos que contienen materiales termosilables o sensibles al calor (por ejemplo,
frmacos, biomolculas, componentes derivados de tejidos), que pueden tener la posibilidad de sufrir
deformacin o configuracin del material / cambio estructural a alta temperatura, extraccin a 37 C por ISO
10993- 12: 2012 es recomendable.

Los pirogenos bacterianos45 se tratan tradicionalmente como parte de la evaluacin de la esterilidad.

Recomendamos que consulte el documento de orientacin sobre esterilidad ms reciente46 para
recomendaciones relacionadas con las pruebas para determinar los niveles de endotoxina para dispositivos
estriles.47

Si un patrocinador desea etiquetar su dispositivo como "no pirognico" incluso si no hay especificaciones de
lmite de endotoxina basadas en la naturaleza del contacto corporal, recomendamos que se lleven a cabo tanto
la endotoxina bacteriana como la prueba de pirgenos mediada por material de conejo.

E. IMPLANTACIN

Para las pruebas de implantacin, si hay caractersticas de la geometra del dispositivo que puedan confundir
la interpretacin de esta prueba, puede ser aceptable usar subcomponentes o cupones de dispositivos en lugar
del dispositivo en su forma final terminada, con justificacin apropiada. Por ejemplo, puede ser aceptable usar
un cupn en lugar de un stent, si se proporciona informacin para demostrar que la fabricacin y las
propiedades superficiales resultantes son comparables.

En lugar de un estudio tradicional de implante de toxicologa en tejidos subcutneos, musculares o seos, tal
como se describe en la norma ISO 10993-6 "Evaluacin biolgica de dispositivos mdicos - Parte 6: Pruebas
de efectos locales despus de la implantacin", clnicamente relevante (p. ) la evaluacin de la implantacin
puede ser ms apropiada para ciertos dispositivos de implante con riesgos de seguridad relativamente altos.
Los estudios de implantacin clnicamente relevantes son crticos para determinar las respuestas tisulares
sistmicas y locales al implante en un entorno anatmico relevante en condiciones clnicas simuladas.48 En
algunos casos, los resultados de toxicidad
que se obtendra de un estudio de implantacin clnicamente relevante se puede evaluar como parte de
estudios en animales in vivo que se realizan para evaluar la seguridad general del dispositivo (por ejemplo, el
protocolo para un estudio en animales para evaluar la entrega y el despliegue de un dispositivo tambin puede
incluir la evaluacin de criterios de toxicidad pertinentes).

Las pruebas de implantacin clnicamente relevantes y de implante muscular o subcutneo pueden ser
informativas para la evaluacin global de la biocompatibilidad tanto de los componentes del material del
dispositivo como del dispositivo en su forma final terminada cuando se usa en su ubicacin anatmica
prevista. Las pruebas de implantacin muscular o subcutnea a menudo no son necesarias cuando se realizan
estudios de implantacin clnicamente relevantes. Sin embargo, el estudio del implante muscular o subcutneo
puede ser til como una prueba de deteccin para evaluar las toxicidades locales. Por ejemplo, debido a que
los implantes musculares tienden a formar una cpsula fibrosa alrededor del implante, cualquier material
eludo en el tiempo a partir del artculo de ensayo puede estar contenido dentro de la cpsula y, por tanto,
puede dar lugar a una respuesta exagerada no observada en el estudio de implantacin especfico del sitio .
Adems, un estudio de implantacin de msculo bien definido es a menudo til para interpretar los datos de
estudios de implantacin clnicamente relevantes que pueden incluir otros factores de confusin (por ejemplo,
los tratamientos concomitantes pueden interferir con la respuesta tisular). Por lo tanto, los estudios de
implantacin muscular deben considerarse como una prueba complementaria incluso cuando se realizan
estudios de implantacin clnicamente relevantes, especialmente cuando se utilizan nuevos materiales /
productos qumicos en un dispositivo mdico o los resultados de un estudio de implantacin clnicamente
relevante plantean problemas de toxicidad.

Para las pruebas de implantacin de dispositivos con materiales que se pretenden degradar, recomendamos
que las pruebas incluyan evaluaciones provisionales para determinar la respuesta de los tejidos durante la
degradacin (es decir, cuando exista una degradacin mnima o nula, si procede, durante la degradacin para
demostrar un patrn de degradacin progresiva , y una vez que se ha alcanzado un estado estacionario con
respecto a la degradacin del material y la respuesta tisular). La seleccin de los puntos temporales de
evaluacin provisionales puede basarse en pruebas de degradacin in vitro.

F. GENOTOXICIDAD

Las pruebas de genotoxicidad pueden omitirse si la caracterizacin qumica de los extractos de los
dispositivos y las referencias de la bibliografa indican que todos los componentes han sido probados
adecuadamente para detectar la genotoxicidad.

Las pruebas de genotoxicidad pueden no ser informativas para los dispositivos que contienen materiales ya
conocidos como genotxicos, ya que se supondr que un resultado positivo se debe a la genotoxina conocida.
Por lo tanto, una segunda genotoxina de otra fuente puede ser pasada por alto. Si se realizan pruebas de
genotoxicidad, un resultado negativo debe interpretarse como negativo para los otros componentes del
dispositivo o productos de interaccin, pero no necesariamente niega el riesgo de la genotoxina conocida. La
caracterizacin qumica puede ser necesaria para demostrar en qu medida la genotoxina se libera del
dispositivo. Para las genotoxinas conocidas, la determinacin general del beneficio-riesgo depender de la
indicacin del dispositivo y de la exposicin humana.

Se requiere una prueba de genotoxicidad cuando el perfil de genotoxicidad no se ha establecido

adecuadamente. Como se describe en el Adjunto A, el CDRH tradicionalmente solicita informacin de
genotoxicidad para algunos dispositivos con contacto prolongado (> 24 horas a 30 das) o contacto
permanente (> 30 das) con sangre, hueso, mucosa u otro tejido o cualquier material que no haya sido
previamente han sido utilizados en aplicaciones de dispositivos mdicos legalmente comercializados en los
EE.UU., independientemente de la duracin del uso.
Debido a que ninguna prueba puede detectar todas las genotoxinas, recomendamos realizar las dos pruebas in
vitro siguientes, as como una tercera prueba in vivo opcional: 49

Ensayo de mutacin gentica bacteriana. Esta prueba se realiza con cepas de Salmonella
typhimurium y Escherichia coli diseadas para detectar todos los posibles cambios de par de bases,
as como las mutaciones de frameshift [OCDE 471 (1997) "Directrices para Ensayos de Productos
Qumicos - Ensayo de Mutacin Reversa Bacteriana"].

Un ensayo de genotoxicidad en mamferos in vitro. Se recomienda elegir uno de los siguientes:

a) el ensayo de mutacin del gen del linfoma de ratn [OCDE 476 (1997) "Directrices para el
ensayo de sustancias qumicas - Prueba de mutacin gentica celular de mamferos in vitro"], que
se prefiere porque detecta el conjunto ms amplio de mecanismos genotxicos asociados con la
actividad carcinognica;

b) un ensayo de aberracin cromosmica in vitro [OCDE 473 (2014) "Directrices para el ensayo
de productos qumicos - Prueba de aberracin cromosmica in vitro de los mamferos"]; o

c) un ensayo de microncleo in vitro [OECD 487 (2014) "Directrices para el ensayo de productos
qumicos - Prueba in vitro de microncleos de clulas de mamferos"].

Se debe considerar un ensayo de citogentica in vivo, por ejemplo, para dispositivos que contienen
nuevos materiales. Sin embargo, si las cantidades de materiales en el extracto de ensayo despus de
la extraccin exhaustiva de los dispositivos estn por debajo del umbral de deteccin del ensayo in
vivo, no es necesario realizar la prueba.

Cuando se necesita un ensayo in vivo, se recomienda elegir uno de los siguientes:

a) un ensayo de microncleos de mdula sea (MN) [OECD 474 (2014) "Directrices para el
ensayo de productos qumicos - Prueba de microncleos de eritrocitos de mamferos"]; o

b) un ensayo de aberracin cromosmica de la mdula sea (CA) [OCDE 475 (1997) "Directrices
para el ensayo de productos qumicos - Prueba de aberracin cromosmica de la mdula sea de
los mamferos"]; o

c) un ensayo MN de sangre perifrica (OECD 474).

Dado que los diferentes ensayos de genotoxicidad detectan diferentes tipos de genotoxicidad, un resultado
positivo en cualquier ensayo se considera un resultado positivo. En el caso de un resultado equvoco en
cualquiera de los ensayos in vitro, debe repetirse el mismo ensayo. En el caso de un resultado positivo,
recomendamos una investigacin adicional para identificar la fuente de la genotoxina. Recomendamos que
esta informacin se utilice para ayudar a evaluar el beneficio-riesgo general del dispositivo utilizando una
evaluacin de riesgo toxicolgico con respecto a la carcinogenicidad, como se describe en la Seccin VI.G, a
continuacin. No se recomienda un ensayo de genotoxicidad in vivo como seguimiento a la regla un resultado
positivo en un ensayo in vitro porque la cantidad de los productos qumicos en un extracto de dispositivo
puede estar por debajo del lmite de deteccin del ensayo in vivo.

Todos los ensayos deben realizarse nicamente en extractos no diluidos, a menos que se demuestre que la
citotoxicidad interfiere con la realizacin del ensayo. Para los ensayos in vitro basados en clulas de
mamfero, se recomienda evaluar la citotoxicidad utilizando un mtodo cuantitativo (es decir, no estimaciones
de confluencia).

Para los productos de combinacin que incluyen un frmaco, si los datos de genotoxicidad no estn
disponibles en la literatura, el frmaco debe ser examinado por separado en un estudio de dosis-respuesta (no
como un extracto). Adems, el producto de la combinacin final debe evaluarse mediante mtodos de
extraccin estndar. Si se prueba el dispositivo sin el frmaco, se proporcionar informacin adicional de
caracterizacin qumica para confirmar que la fabricacin final del dispositivo con el frmaco no introduce
nuevas porciones qumicas que podran ser genotoxinas potenciales. Para los productos de combinacin que
incluyen un biolgico, la necesidad de evaluacin de la genotoxicidad se revisar caso por caso.

G.C CARCINOGENICIDAD

Como se describe en el Adjunto A, la FDA recomienda que se evale el potencial de carcinogenicidad para
dispositivos con contacto permanente (es decir, con una exposicin superior a 30 das). Esto incluye
dispositivos en contacto con superficies rompidas o comprometidas (es decir, cicatrizacin de heridas), as
como dispositivos que se comunican externamente e implantan. Si se utilizan materiales novedosos (es decir,
no utilizados previamente en un dispositivo comercializado legalmente en los EE.UU.) para fabricar
dispositivos en contacto con superficies rompidas o comprometidas, dispositivos de comunicacin externa o
dispositivos de implante, tambin recomendamos una revisin de la literatura de carcinogenicidad. En
ausencia de informacin de carcinogenicidad obtenida experimentalmente, puede ser necesario modelar la
relacin estructura-actividad (SAR) para estos materiales independientemente de la duracin del contacto,
para comprender mejor el potencial de carcinogenicidad de estos materiales.51 Debido a que existen
carcingenos que no son genotoxinas52 y carcinognesis es multifactorial, la evaluacin de la
carcinogenicidad no debe basarse nicamente en informacin sobre genotoxicidad. Por lo tanto, los siguientes
elementos deben considerarse junto con la informacin de genotoxicidad para evaluar el riesgo carcinognico
del dispositivo mdico en su forma final:

Incluya las formulaciones qumicas completas y los residuos de fabricacin para todos los componentes del
dispositivo con el potencial de contacto con los tejidos. Para el dispositivo

. materiales o componentes que son proporcionados por terceros proveedores donde la frmula qumica es
propiedad, los patrocinadores deben solicitar que los proveedores usen archivos maestros para proporcionar
informacin de formulacin qumica a la FDA. Por favor refirase al Adjunto B para detalles sobre la
informacin de la formulacin qumica que sera til para una evaluacin de carcinogenicidad.

Cuantificar la cantidad total de extractables y lixiviables usando mtodos de qumica analtica con una
sensibilidad apropiada (es decir, ppm o ppb). Los mtodos de elucin y las tcnicas analticas deben disearse
para evaluar la presencia de materiales de dispositivo, cualquier producto de descomposicin, productos de
interaccin qumica o agentes de procesamiento (por ejemplo, adhesivos, agentes de limpieza de moho,
agentes de liberacin de molde, productos qumicos de esterilizacin, etc.). El mtodo TTC puede utilizarse
para determinar si la cuantificacin sin identificacin qumica es suficiente para evaluar la toxicidad
riesgo del dispositivo.53 De lo contrario, se necesita identificacin qumica.

Evaluar la cantidad de cada producto qumico que estara presente en una situacin individual de peor caso
de exposicin del paciente. Para esta evaluacin, se podra suponer que el paciente est expuesto al 100% del
producto qumico en el dispositivo o al 100% del subproducto que podra generarse a partir del dispositivo.
Alternativamente, el escenario del peor de los casos podra justificarse sobre la base de datos de extraccin
exhaustivos de la caracterizacin qumica. Como parte de esta evaluacin, considere la situacin en la que un
paciente podra recibir mltiples dispositivos del mayor tamao del dispositivo para calcular la exposicin del
paciente en el peor caso estimada. Una evaluacin de la exposicin tambin debe abordar lo siguiente:
cualquier producto qumico de degradacin intermedia, la extrapolacin de la dosis de ruta a ruta y el
potencial de exposicin local versus sistmico.

Evaluar la genotoxicidad y el potencial de carcinogenicidad de los productos qumicos, incluyendo:

o una revisin exhaustiva de la literatura con trminos de bsqueda identificados,

o evaluacin de cualquier evidencia de carcinogenicidad de estudios en animales a largo plazo in vivo (por
ejemplo, inflamacin, lesiones pre-neoplsicas o hallazgos de tumores en estudios con animales),
o la relevancia de los datos de los animales para evaluar los riesgos en los seres humanos, y
o evaluacin de datos humanos a partir de estudios epidemiolgicos si estn disponibles o de cualquier otro
hallazgo relevante a largo plazo del estudio clnico, poblacin y etapas de vida, y el sitio de implantacin del
dispositivo y la propensin del sitio a desarrollar tumores locales.54, 55
 Si se identifican en el dispositivo sustancias carcingenas potenciales [por ejemplo, productos qumicos de
la monografa del IARC] 56, tambin se debe proporcionar una evaluacin del riesgo de cncer con evidencia
bibliogrfica para demostrar que la cantidad de carcingeno potencial disponible en un dispositivo no plantea
un riesgo carcinognico inaceptable.57

Si se justifican pruebas de carcinogenicidad (por ejemplo, cuando no se dispone de datos para proporcionar
una evaluacin adecuada o cuando una evaluacin indica que existe un riesgo probable), considere el uso de
modelos animales transgnicos (por ejemplo RasH2) con confirmacin de la estabilidad del estado del
transgn , u otros modelos validados.

Antes de realizar pruebas de carcinogenicidad, se recomienda al patrocinador que discuta las pruebas
propuestas con la FDA para asegurar que el diseo del estudio es apropiado para evaluar los riesgos
carcinognicos probables utilizando un tamao de muestra estadsticamente basado en la documentacin del
poder estadstico.

H.R Toxicidad reproductiva y de desarrollo

La FDA recomienda evaluar la toxicidad reproductiva y de desarrollo para evaluar los efectos potenciales de
los dispositivos mdicos, materiales y / o sus extractos sobre la funcin reproductora, el desarrollo
embrionario (teratogenicidad) y el desarrollo prenatal y postnatal temprano como se describe en ISO 10993-1.
Si la evaluacin de la biocompatibilidad identifica un riesgo de toxicidad reproductiva o de desarrollo
conocido o potencial, y / o existe informacin inadecuada sobre toxicidad reproductiva y de desarrollo en la
bibliografa para abordar el riesgo, es muy probable que sea necesario realizar mitigaciones de prueba y / o
etiquetado. Algunos ejemplos incluyen:

nuevos materiales de implantes si existe la posibilidad de que los lixiviables qumicos entren en contacto
con los rganos reproductivos, independientemente del tipo o duracin del contacto, y

materiales o componentes del dispositivo en contacto con los rganos reproductores.

Tambin se deben considerar los ensayos en animales en edad reproductiva, si los materiales del dispositivo
pueden distribuirse sistemticamente (por ejemplo, dispositivos absorbibles) y no se dispone de literatura
sobre toxicidad reproductiva y de desarrollo.

I. Evaluaciones de Degradacin

La FDA recomienda que las evaluaciones de degradacin in vivo se lleven a cabo en un modelo animal
apropiado si el dispositivo est diseado para ser absorbible. Como se describe en la norma ISO 10993-1, los
parmetros que afectan la tasa de degradacin deben ser descritos y documentados.
Los patrocinadores deben informar la tasa de degradacin basada en datos fisiolgicamente relevantes y la
respuesta biolgica al dispositivo degradante. Si se observa una respuesta biolgica adversa, se recomiendan
evaluaciones in vitro adicionales para identificar la fuente de la toxicidad, como los posibles productos
qumicos de inters. Pueden ser necesarias algunas pruebas adicionales (por ejemplo, pruebas de degradacin
y / o pruebas de caracterizacin qumica) en el dispositivo mdico en su forma final terminada. La FDA
recomienda que antes de realizar la degradacin in vivo o las pruebas de caracterizacin qumica, el
patrocinador discuta las pruebas propuestas con la FDA para asegurar que el diseo de las pruebas propuestas
es apropiado para evaluar los riesgos potenciales para el paciente, tales como riesgos toxicolgicos y prdida
de propiedades mecnicas . Los protocolos y los informes de ensayos (vase el Adjunto E para los elementos
recomendados que se incluirn en un informe de ensayo) de la caracterizacin de los productos de
degradacin deben proporcionarse en la presentacin.

VII. Evaluacin qumica

La FDA evala la seguridad de los dispositivos mdicos en funcin de la duracin de la exposicin y la
naturaleza del contacto. Inherente en la revisin de los dispositivos mdicos es una comprensin de la
exposicin del cuerpo entero al dispositivo mdico, incluyendo todas las entidades qumicas contenidas en el
dispositivo. Para los dispositivos en los que las porciones en contacto con el paciente pueden contener
sustancias qumicas potencialmente txicas, la evaluacin de la seguridad debe incluir tanto el riesgo qumico
(es decir, el nivel de preocupacin toxicolgica) como el tipo y la duracin de la exposicin.

La FDA puede solicitar que se proporcione informacin qumica adicional en las siguientes situaciones:

Para los dispositivos fabricados con materiales novedosos nunca antes utilizados en un dispositivo mdico
legalmente comercializado en los EE.UU., puede ser necesaria informacin toxicolgica (es decir, datos de la
literatura, pruebas adicionales de biocompatibilidad del dispositivo final o pruebas de toxicidad de los
productos qumicos de inters) se puede llevar a cabo una evaluacin completa de la toxicidad de los nuevos
materiales. Esta evaluacin de la toxicidad puede no estar necesariamente limitada a aquellos puntos finales
identificados por la ISO 10993-1 para un tipo especfico y la duracin del contacto. Para evaluar ms
plenamente los nuevos materiales, que pueden plantear preocupaciones toxicolgicas nicas, la FDA
normalmente solicitar informacin toxicolgica adicional para complementar la informacin proporcionada

segn la norma ISO 10993-1, para comprender mejor los riesgos toxicolgicos de los materiales
nuevos y garantizar la seguridad de dichos materiales cuando se utilizan en dispositivos mdicos.
(Por ejemplo, tensioactivos, antioxidantes, plastificantes), 58 informacin sobre toxicologa [es
decir, informacin sobre pureza e impureza, datos de la bibliografa o pruebas adicionales de
toxicidad en el producto qumico (s) de preocupacin] puede ser necesario para abordar los puntos
finales identificados por ISO 10993-1 para el tipo relevante y la duracin del contacto. Para
algunos dispositivos, incluidos los qumicos con toxicidades conocidas (por ejemplo, frmacos o
productos biolgicos utilizados en productos combinados) 59, puede no ser posible mitigar los
riesgos toxicolgicos con las pruebas de biocompatibilidad tradicionales realizadas en el dispositivo
mdico en su forma final terminada. Por ejemplo, la genotoxicidad, la carcinogenicidad y los
criterios de valoracin de la toxicidad del desarrollo pueden evaluarse mejor mediante la
caracterizacin qumica y una revisin de la literatura. Por lo tanto, en estas situaciones
particulares, los datos de la caracterizacin qumica y la informacin toxicolgica de la literatura
pueden ser necesarios para apoyar la evaluacin del riesgo. Para algunos dispositivos fabricados
a partir de materiales que cambian con el tiempo (por ejemplo, productos combinados o materiales
in situ absorbibles o degradables), puede no ser apropiado usar solamente la informacin de
biocompatibilidad del dispositivo tal como se fabrica para predecir la toxicidad del dispositivo sobre
la vida del implante. Por lo tanto, los datos de la caracterizacin qumica y la informacin
toxicolgica de la literatura pueden ser necesarios para apoyar la evaluacin del riesgo. Para
algunos dispositivos donde se observa un hallazgo inesperado en un estudio de biocompatibilidad,
la informacin adicional de caracterizacin qumica y toxicologa de la literatura puede ser
necesaria para determinar la causa de la toxicidad y si se necesitan mitigaciones adicionales para
reducir el riesgo. En el caso de los dispositivos que utilicen materiales en los que el razonamiento
de "larga historia de uso seguro" no sea suficiente para comprender el efecto de los aditivos de
formulacin y los mtodos y condiciones de fabricacin sobre la biocompatibilidad del dispositivo
mdico en su forma final, puede ser necesaria la caracterizacin qumica adicional y la informacin
toxicolgica de la literatura para apoyar la evaluacin del riesgo.

Cuando se necesite informacin qumica adicional del componente o dispositivo, se debe proporcionar la
siguiente informacin descriptiva:

1. La identidad del producto qumico por nombre comn, nombre qumico, nmero de Chemical Abstract
Services (CAS) y nombre comercial.

2. Si se conocen 60, la composicin, la frmula y el peso de la frmula, la informacin estructural y la

informacin sobre la fabricacin y la pureza del producto qumico, como una descripcin detallada del
proceso de fabricacin (incluidas las sustancias utilizadas, las cantidades utilizadas en la sntesis y la reaccin
condiciones), especificaciones para el producto qumico, anlisis de mltiples lotes de la sustancia qumica, e
identificacin de impurezas principales.
3. La cantidad especfica de cada producto qumico en la formulacin en porcentaje en peso del componente
de dispositivo aplicable y la cantidad total (por ejemplo, g) en el dispositivo. Si esta informacin no est
disponible (por ejemplo, de un proveedor de materiales), sera aceptable usar un enfoque de estimacin del
peor caso para la evaluacin del riesgo. Por ejemplo, se podra suponer que el 100% del material (por
ejemplo, grnulo de resina) usado en la formulacin del dispositivo final es el producto qumico de inters (es
decir, cualquier componente qumico del material suministrado).

4. La identidad de cualquier otro dispositivo comercializado en los EE. UU. (Por nombre del dispositivo,
fabricante y nmero de presentacin) cuando la entidad qumica con contacto tisular directo o indirecto se
haya utilizado previamente, si se conoce, e informacin comparativa sobre la composicin y la cantidad s)
utilizado. Esta informacin est generalmente disponible slo para componentes fabricados por el mismo
fabricante.

Si no se puede obtener informacin sobre la identidad y la cantidad de los componentes qumicos (p. Ej., De
un proveedor de materiales), la caracterizacin qumica de extractos de dispositivos generados usando polares
(por ejemplo, agua, fisiolgico al 0,9% de solucin salina), semipolar alcohol, alcohol / agua) y no polares
(por ejemplo, hexano) pueden ser suficientes para soportar la evaluacin de biocompatibilidad del dispositivo.
La eleccin de los disolventes depender de los materiales del dispositivo y deber estar justificada. Por
ejemplo, se debe usar solucin salina fisiolgica al 0,9% para la extraccin polar de dispositivos con
componentes metlicos para optimizar la liberacin de iones. Adems, las condiciones de extraccin (es decir,
disolvente, temperatura y duracin) no deben comprometer la integridad del dispositivo.

Adems, para evaluar la exposicin del paciente al (a los) producto (s) componente (s) del dispositivo o
dispositivo, se debe proporcionar la siguiente informacin sobre la exposicin:

5. Una evaluacin de la exposicin de cada producto qumico (incluyendo cualquier impureza relacionada) a
la que el paciente tenga contacto directo o indirecto. Si la dosificacin repetida es posible o probable, esto
debe considerarse en el clculo de la exposicin del paciente. Esto incluye productos qumicos que pueden
migrar desde la superficie o el volumen del dispositivo. Si se necesitan pruebas para evaluar si los productos
qumicos emigran del dispositivo, estas pruebas pueden realizarse utilizando el producto qumico
caracterizacin descritos anteriormente para la elucin. Para estas pruebas, proporcione el informe de la
prueba, incluyendo detalles de las condiciones de la prueba, para confirmar que el producto qumico es
estable bajo las condiciones de uso previstas. Como se discuti en la seccin de evaluacin de riesgos, la
informacin descriptiva tambin puede ser suficiente en lugar de cualquier nueva prueba.

Si la informacin anterior confirma que no hay preocupaciones de toxicidad para el dispositivo o

componentes qumicos del componente, ya sea porque el producto qumico est secuestrado fsicamente en un
componente del dispositivo sin contacto tisular directo o indirecto, o con base en los resultados de las pruebas
realizadas como descrito en el punto 5 anterior, no se necesita ms informacin.

Si la informacin anterior sugiere que hay exposicin del paciente al dispositivo o componente qumico del
componente, se debe proporcionar la siguiente informacin toxicolgica:

6. Una evaluacin de seguridad para cada entidad qumica que utilice informacin de toxicidad de
la literatura y cualquier informacin disponible, no publicada que el patrocinador haya generado
para todos los efectos txicos conocidos. Cuando el perfil toxicolgico completo de la entidad
qumica no est disponible, ni en la bibliografa, ni en el proveedor, ni en una presentacin previa
de un dispositivo mdico, una batera completa de pruebas de toxicidad en la entidad qumica (es
decir, pruebas adicionales a las descritos en el Adjunto A, incluyendo pero no limitados a
genotoxicidad, toxicidad reproductiva y de desarrollo, y carcinogenicidad) tambin pueden ser
necesarios a menos que se proporcione una explicacin cientfica para explicar por qu estas
pruebas adicionales no son necesarias. Por ejemplo, si los datos extrables y / o lixiviables
demuestran que la exposicin estar por debajo de la ingesta tolerable derivada (TI) para un
producto qumico en particular, o el TTC (si no puede deducirse un TI), no es necesaria una
evaluacin toxicolgica adicional para la evaluacin de algunos biolgicos (por ejemplo, toxicidad
sistmica, genotoxicidad, carcinogenicidad). El nivel de preocupacin toxicolgica debe basarse en
la exposicin del paciente a la entidad qumica y los datos toxicolgicos disponibles. Una
aproximacin a esta evaluacin es considerar la exposicin total del paciente al dispositivo o
componente qumico del componente en relacin con la cantidad a la que se conocen o
probablemente existen toxicidades. Si la informacin disponible sobre la toxicidad sugiere que,
aunque se hayan liberado todos los productos qumicos, no existira preocupacin por toxicidad
con este nivel de exposicin (es decir, la cantidad es muy inferior a la cantidad a la que estn
presentes los problemas de toxicidad) necesario. Sin embargo, si existen potenciales
preocupaciones de toxicidad si se liberan todos los productos qumicos, se necesitar informacin
adicional para determinar la cantidad de sustancias qumicas liberadas, as como el destino de los
productos qumicos dentro del cuerpo . Especficamente, se debe proporcionar la siguiente
informacin:

7. Datos para demostrar la cantidad de producto qumico a la cual el paciente puede estar
expuesto (p. Ej., La cantidad liberada) hasta 30 das (o la exposicin en el peor caso que se podra
encontrar razonablemente en uso clnico ms un margen de seguridad).

8. Si los datos indican que el paciente estar expuesto al (los) producto (s) qumico (s) (por
ejemplo, por elucin), puede ser necesario evaluar el destino del producto qumico del dispositivo
en un modelo animal clnicamente relevante evaluar el momento de la eliminacin y realizar
anlisis farmacocinticos [por ejemplo, absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin (ADME)].
Recomendamos que un patrocinador considere los documentos de orientacin relevantes para
cada dispositivo, si estn disponibles, o comunquese con la divisin de revisin para discutir el
modelo animal apropiado en estas circunstancias.

VIII. Etiquetado61 Dispositivos como "libre"

La FDA seala que para comunicarse con los usuarios sobre potenciales compuestos alergnicos o txicos,
algunos patrocinadores han pedido incluir en el etiquetado de dispositivos declaraciones como "sin ltex",
"sin DEHP", "sin BPA" o "sin pirgenos" . "Puede que no sea posible con los mtodos de prueba actuales
asegurar confiablemente que hay una ausencia del alergeno o compuesto txico en el dispositivo mdico a
niveles que podran producir un evento adverso en individuos altamente sensibles. El uso de dichos trminos
puede dar a los usuarios una falsa sensacin de seguridad cuando usan un dispositivo mdico. Si un
patrocinador elige incluir una declaracin en el etiquetado del dispositivo mdico indicando que un material
especfico no fue utilizado en la fabricacin de su dispositivo mdico o recipiente de dispositivo mdico, la
FDA recomienda el uso de una declaracin como "No hecho con ltex de goma natural" o "No hecho con
BPA" basado en una certificacin de material para indicar que el ltex de caucho natural o BPA no se usa en
el dispositivo o componente del dispositivo. Si esta declaracin se hace sin ninguna calificacin, debe
aplicarse a todo el dispositivo y todos sus envases. Un patrocinador tambin puede optar por hacer una
componentes del dispositivo mdico o recipiente de dispositivo no estn hechos con el material de inters. Por
ejemplo, "El tapn del vial no est hecho con ltex de caucho natural".

Anexo A: Puntos finales de evaluacin para consideracin

El siguiente es un marco para el desarrollo de una evaluacin de biocompatibilidad y no es una lista de
verificacin para las pruebas. Para dispositivos mdicos particulares, los diferentes criterios de valoracin
biolgicos pueden requerir una evaluacin, incluyendo puntos finales adicionales o menores que los
indicados. Si no est claro en qu categora cae un dispositivo, recomendamos consultar guas especficas del
dispositivo o ponerse en contacto con la divisin de revisin apropiada para obtener ms informacin.63 Por
ejemplo, la FDA ha considerado histricamente los dispositivos utilizados para drenar fluidos (como catteres
de Foley) dispositivos en lugar de como dispositivos de superficie en contacto con las membranas mucosas.

Tabla A.1: Puntos finales de evaluacin de biocompatibilidad

X = ISO 10993-1: 2009 puntos finales recomendados para su consideracin * O = puntos adicionales
adicionales recomendados por la FDA para su consideracin *
Nota * Todas las X y O deben ser tratadas en la evaluacin de la seguridad biolgica, ya sea mediante el uso
de datos existentes, pruebas adicionales especficas del punto final o una justificacin de por qu el punto
final no requiere evaluacin adicional. Nota + El tejido incluye fluidos tisulares y espacios subcutneos
Nota ^ Para todos los dispositivos utilizados en circuitos extracorpreos
Nota # La toxicidad para la reproduccin y el desarrollo debe ser tratada para materiales novedosos,
materiales con toxicidad reproductiva o de desarrollo conocidos, dispositivos con poblaciones objetivo
relevantes (por ejemplo, mujeres embarazadas) y / o dispositivos donde existe la probabilidad de presencia
local de materiales de dispositivo en los rganos reproductivos.
Nota @ Se debe proporcionar informacin sobre la degradacin para cualquier dispositivo, componente del
dispositivo o material que permanezca en contacto con el tejido que est destinado a degradarse.

Como se describe en la Tabla A.1 anterior, la FDA ha sugerido que la toxicidad sistmica aguda, la toxicidad
subcrnica y los puntos finales de implantacin se consideren para un conjunto ms amplio de dispositivos /
exposiciones de tejidos que los descritos en ISO 10993-1: 2009. Por ejemplo, en el caso de dispositivos en
contacto con membranas mucosas por ms de 24 horas (por ejemplo, tubos de alimentacin neonatales),
podran existir ciertas toxicidades que no podran detectarse con evaluaciones a corto plazo y podran producir
efectos adversos y deberan considerarse para evaluaciones adicionales de biocompatibilidad . En este caso, la
FDA recomendara que las pruebas de implantacin en un modelo clnicamente relevante con puntos finales
agudos y subcrnicos sean a menos que se proporcione otra informacin dentro del contexto de la evaluacin
del riesgo, para abordar la respuesta biolgica potencial a las propiedades superficiales del dispositivo y los
lixiviables qumicos a lo largo del tiempo.

La FDA tambin ha sugerido que las evaluaciones de la irritacin sean consideradas para un conjunto ms
amplio de dispositivos / exposiciones de tejidos que lo descrito en ISO 10993-1: 2009. Por ejemplo, los
dispositivos con contacto indirecto con la sangre pueden introducir productos qumicos lixiviables del canal
de infusin del dispositivo que pueden ser irritantes, por lo que la evaluacin de biocompatibilidad debe
incluir informacin adicional de biocompatibilidad relevante para este punto final de irritacin.

La FDA tambin ha sugerido que las evaluaciones de genotoxicidad sean consideradas para un conjunto ms
amplio de dispositivos / exposiciones de tejidos que lo descrito en ISO 10993-1: 2009. Por ejemplo, para
todos los dispositivos utilizados en circuitos extracorpreos, incluso si el contacto es inferior a 24 horas, se
recomiendan evaluaciones de genotoxicidad debido a la alta superficie, al aumento asociado del potencial de
lixiviacin qumica ya la introduccin de cualquier lixiviable en la circulacin sistmica. Si estos dispositivos
incluyen lixiviables con un perfil de genotoxicidad desconocido (es decir, no hay informacin toxicolgica en
la literatura), puede ser necesaria alguna informacin adicional de genotoxicidad, como se discuti en la
Seccin VI.F.

Adems, se recomienda a los patrocinadores considerar la realizacin de una evaluacin independiente para
evaluar los componentes qumicos de los materiales del dispositivo que pueden ser pirognicos. Este tipo de
pirogenicidad mediada por material se identifica como un subconjunto de toxicidad sistmica aguda en ISO
10993-1: 2009. Sin embargo, puede no ser apropiado usar datos de un estudio de toxicidad sistmica aguda o
de implantacin en lugar de una evaluacin de pirogenicidad independiente si el estudio no inclua medidas
peridicas de temperatura (por ejemplo, cada 30 minutos durante las tres primeras horas) o no se realiz en un
modelo animal apropiado (es decir, conejo). Vase tambin la seccin VI.D para obtener ms informacin
sobre la evaluacin de la pirogenicidad.

Recomienda que se proporcionen evaluaciones de la carcinogenicidad (generalmente mediante una evaluacin

del riesgo) para las siguientes categoras de dispositivos: dispositivos permanentes de superficie en contacto
con superficies rompidas o comprometidas y todos los dispositivos permanentes de comunicacin externa e
implantados. Por ejemplo, la informacin qumica y los datos de la literatura sobre carcingenos genotxicos
y no genotxicos son tiles para evaluar la carcinogenicidad, como se describe en la Seccin VI.G.
Anexo B: Archivos maestros de dispositivos para evaluaciones de biocompatibilidad No hay ningn
requisito de contenido especfico para un archivo maestro de dispositivo (MAF) .65 Sin embargo,
se debe incluir la siguiente informacin para admitir una evaluacin de biocompatibilidad:

1. Nombre (s) material (es) y nombre (s) comercial (es).

2. Informacin de formulacin (para cada material) para incluir: a. Nombre (s) qumico (s), nmero
(s) de servicios qumicos abstractos, nombre comercial y proveedor; segundo. Porcentaje en peso
(% p / p) de cada producto qumico en la formulacin; do. Funcin de cada componente qumico; y
re. Estructura de cada cdigo qumico y simplificado de entrada de lneas de entrada molecular
(SMILES).

3. Informacin de fabricacin para incluir: a. Mtodos de procesamiento recomendados (por

ejemplo, moldeo por inyeccin, condiciones de tiempo y temperatura); segundo. Aditivos de
procesamiento recomendados (o procesamiento de aditivos a evitar); y do. Impurezas conocidas o
sospechadas.

4. Compatibilidad de esterilizacin (por ejemplo, radiacin gamma, vapor, xido de etileno).

5. Mtodos de caracterizacin qumica recomendados para este material (segn ISO 10993-18)
para incluir: a. Identificacin del (de los) material (es); segundo. Analysi (e) s para metales
pesados; do. Residuos de esterilizacin, si es pertinente (por ejemplo, xido de etileno); re.
Condiciones de extraccin recomendadas (disolventes, temperaturas) y una explicacin de tales
condiciones basadas en la qumica del material (por ejemplo, solubilidad, temperatura de
transicin); mi. Presentacin de datos recomendada (es decir, para permitir la comparacin con el
material original); y F. Resultados de las pruebas de los artculos de ensayo de materiales
utilizados para estudios de cribado de biocompatibilidad (punto 7 infra).

6. Mtodos de caracterizacin de la superficie recomendados para este material (segn ISO TS 10993-19) que
pueden ser relevantes para las respuestas de implantacin y / o hemocompatibilidad, incluyendo:
a. Tcnicas analticas recomendadas;
segundo. Condiciones de preparacin del artculo de ensayo recomendadas relevantes para una tcnica
analtica particular y una explicacin de tales condiciones basadas en la qumica del material;
do. Presentacin de datos recomendada (es decir, para permitir la comparacin con el material original); y
re. Resultados de las pruebas de los artculos de ensayo de materiales utilizados para estudios de cribado de
biocompatibilidad (punto 7 infra).

7. Se realizaron estudios de deteccin de biocompatibilidad en los artculos de ensayo de materiales para

incluir:
a. Uso previsto del material y categora de contacto ISO asociada (segn ISO 10993-1);
segundo. Descripcin del artculo de ensayo (por ejemplo, dimensiones, condiciones de fabricacin, nmero y
tipo de ciclos de esterilizacin);
do. Ensayo realizado (por ejemplo, citotoxicidad, sensibilizacin, irritacin, toxicidad sistmica,
hemocompatibilidad, etc.);
re. Condiciones de extraccin, si procede, y mtodos (es decir, tiempo, temperatura, proporcin del artculo de
ensayo por volumen de extracto);
mi. Cumplimiento y / o desviaciones a las normas pertinentes, si procede (por ejemplo, ISO 10993-5, ISO
10993-12, etc.); y
F. Copias de informes de pruebas para incluir mtodos, resultados y conclusiones.

Anexo C: Resumen de la documentacin sobre biocompatibilidad

La tabla de ejemplo (Cuadro C.1) se proporciona para ilustrar un enfoque posible para documentar la
informacin de biocompatibilidad incluida o referenciada en una presentacin; otros enfoques son aceptables.
Se alienta a los fabricantes a que utilicen un enfoque que funcione para sus propsitos especficos, teniendo
en cuenta las consideraciones discutidas en este documento de orientacin. Tenga en cuenta que estos son
ejemplos generalizados para demostrar la documentacin y no necesariamente tienen en cuenta todas las
posibles consideraciones.

Tabla C.1 - Tabla de ejemplo de informacin de evaluacin de biocompatibilidad resumida para una
presentacin de dispositivo

Anexo D: Flujo de Evaluacin de Biocompatibilidad

El diagrama de flujo siguiente se proporciona para ilustrar cmo se puede proceder con una evaluacin de
biocompatibilidad.

Adjunto E: Contenido de un informe de prueba

Siempre que la biocompatibilidad o la informacin de la prueba de caracterizacin qumica se incluya en una
presentacin, la FDA recomienda que se proporcionen informes completos de las pruebas para todas las
pruebas realizadas, a menos que se pueda proporcionar apropiadamente una declaracin de conformidad sin
informacin complementaria.66 21 CFR 58 y todos los informes de ensayos (tanto para los estudios GLP
como para los no GLP) tambin deben incluir las secciones descritas a continuacin. Los informes de los
ensayos deben abordar las disposiciones sobre la presentacin de informes de las normas mencionadas, as
como la informacin que se indica a continuacin.

Preparacin del artculo de prueba

Como se describe en la Seccin V.A anterior, el informe de ensayo debe identificar la muestra de ensayo; si el
artculo de prueba no es el dispositivo mdico en su forma final terminada, una justificacin para el artculo
de prueba utilizado debe proporcionarse ya sea en el informe de prueba o en la presentacin a la FDA. Si la
prueba utiliza extractos, el informe debe explicar cmo se prepararon esos extractos e indicar la apariencia del
extracto (color, turbia versus clara y presencia de partculas).

Mtodo de prueba
El informe de la prueba debe proporcionar un resumen del mtodo utilizado. Si el mtodo utilizado no figura
en un documento de orientacin publicado o en un estndar reconocido por la FDA, debe proporcionarse una
descripcin completa del mtodo. Si el mtodo de prueba es una versin modificada de un mtodo en un
documento de orientacin publicado o un estndar reconocido por la FDA, el informe de prueba debe incluir
una explicacin de las diferencias y su impacto potencial en la interpretacin de los resultados.

El informe de la prueba debe identificar cualquier desviacin del protocolo y su impacto en las conclusiones
extradas de la prueba.

Parmetros de prueba y criterios de aceptacin

El informe del ensayo debe identificar los parmetros de prueba y los criterios de aceptacin aplicados. Si el
mtodo de prueba no est de acuerdo con un documento de orientacin publicado o una norma reconocida por
la FDA que incluya criterios de aceptacin definidos, se debe proporcionar una justificacin para los criterios
de aceptacin.

Anlisis de resultados
El informe de la prueba debe proporcionar un resumen de los resultados de la prueba e incluir tablas con cada
punto de datos y anlisis estadsticos, cuando corresponda. Por ejemplo, el informe de ensayo para la prueba
de hemlisis segn ASTM F756 debe incluir una descripcin de las condiciones de ensayo, blanco, positivo y
negativo de sobrenadante, adems de los datos de absorbancia y porcentaje de hemlisis.

Para cualquier prueba en la que los resultados indiquen una posible toxicidad, el informe debe incluir una
discusin de cualquier problema especfico de la prueba que pudiera haber afectado los resultados.

Conclusiones
El informe de la prueba debe describir las conclusiones extradas de los resultados de la prueba. La relevancia
clnica de las conclusiones del estudio debe describirse en el informe de la prueba o en la presentacin a la
FDA.

Anexo F: Ejemplos de documentacin de componentes y dispositivos

Los ejemplos siguientes se proporcionan para ilustrar una posible aproximacin a la documentacin de cmo
un artculo de prueba se compara con el dispositivo mdico propuesto en su forma final terminada; otros
enfoques tambin pueden ser aceptables. Se alienta a los fabricantes a utilizar un enfoque que funcione para
sus propsitos especficos, teniendo en cuenta cmo cualquier cambio podra afectar la biocompatibilidad del
dispositivo. Tenga en cuenta que estos son ejemplos generalizados para demostrar la documentacin y no
necesariamente tienen en cuenta todas las posibles consideraciones.

A. Documentacin del componente

Para cada componente y cualquier proceso de unin / materiales (por ejemplo, adhesivos, procesos de
sinterizacin), se puede proporcionar cualquiera de las siguientes afirmaciones:

Comparacin con el artculo de ensayo: "El [nombre del polmero / metal / cermica / compuesto]
[componente] del artculo de prueba es idntico al [nombre del componente] del dispositivo mdico en su
forma final terminada en la formulacin, procesamiento, esterilizacin y geometra y no se han aadido otros
productos qumicos (por ejemplo, plastificantes, cargas, aditivos, agentes de limpieza, agentes de desmoldeo).

Comparacin con el dispositivo comercializado anteriormente: "El [nombre del polmero / metal / cermica /
compuesto] [componente] del dispositivo mdico en su forma final terminada es idntico al [nombre del
componente] del [nombre] (dispositivo legalmente comercializado en los Estados Unidos ) 67 en la
formulacin, el procesamiento, la esterilizacin y la geometra, y no se han aadido otros productos qumicos
(por ejemplo, plastificantes, cargas, aditivos, agentes de limpieza, agentes de desmoldeo).

B. Documentacin del dispositivo

Si la declaracin anterior es verdadera para todas las formulaciones de material del componente del
dispositivo, procesos y mtodos de esterilizacin (si procede) en el dispositivo, se puede proporcionar
cualquiera de las siguientes declaraciones generales:

Comparacin con el artculo de ensayo: "El artculo de ensayo es idntico al dispositivo mdico en su forma
final terminada en formulacin, procesamiento, esterilizacin y geometra y no se han aadido otros
productos qumicos (por ejemplo, plastificantes, cargas, aditivos, agentes limpiadores, agentes). "

Comparacin con el dispositivo previamente comercializado: "El dispositivo mdico en su forma final
terminada es idntico al [nombre] (dispositivo previamente comercializado) en la formulacin, el
procesamiento, la esterilizacin, y la geometra y no se han aadido otros productos qumicos (por ejemplo,
plastificantes, cargas, aditivos, agentes limpiadores, agentes de desmoldeo).

C. Nuevos cambios de procesamiento / esterilizacin

Si hay algn cambio de procesamiento o esterilizacin que el patrocinador considere que no alterar la
biocompatibilidad del dispositivo mdico en su forma final, el patrocinador debe usar el lenguaje de
documentacin del componente e incluir cualquiera de los siguientes calificadores:

La exposicin de la FDA [#], pgina [#], presentada el [fecha], proporciona informacin cientfica para
demostrar que el cambio [de procesamiento / esterilizacin] no altera las propiedades qumicas o fsicas del
dispositivo mdico en su forma final terminada y, por lo tanto, los resultados del artculo de prueba pueden
aplicarse al dispositivo mdico en su forma final acabada ".

Comparacin con el dispositivo previamente comercializado: "... con la excepcin de [identificar cambio]. [F]
La presentacin de la FDA [#], pgina [#], presentada el [fecha], proporciona informacin cientfica para
demostrar que el cambio [de procesamiento / esterilizacin] no alterar las propiedades qumicas o fsicas del
dispositivo mdico en su forma final y, por lo tanto, los resultados del [nombre] (legalmente comercializado
en EE.UU. dispositivo) se puede aplicar al dispositivo mdico en su forma final terminado ".

NOTA: La informacin proporcionada para apoyar una afirmacin de que los cambios de procesamiento y
esterilizacin no afectarn las propiedades qumicas o fsicas del dispositivo mdico en su forma final y
terminada debern proporcionarse con suficiente detalle para que la FDA realice una evaluacin
independiente durante nuestra revisin y llegue al misma conclusin.

NOTA: Los cambios en los proveedores de materias primas o las especificaciones de las materias primas
podran introducir diferentes tipos o cantidades de productos qumicos residuales y podran dar lugar a una
respuesta txica (incluso si el material base tiene una larga historia de uso seguro en aplicaciones similares)
.68

NOTA: El impacto de las alteraciones superficiales debidas al procesamiento, incluso a micrones o

submicromas, debe ser evaluado cuando existe una posibilidad razonable de que puedan producir cambios
geomtricos o qumicos en la superficie que, a su vez, podra resultar en un efecto adverso biolgica (incluso
si el material base tiene una larga historia de uso seguro en aplicaciones similares).

D. Cambios en la formulacin
Si hay algn cambio en la formulacin que el patrocinador considere que no alterar la biocompatibilidad del
dispositivo mdico en su forma final, el patrocinador deber usar el lenguaje de documentacin del
componente e incluir el siguiente calificador:

La exposicin de la FDA [#], pgina [#], presentada el [fecha], proporciona informacin cientfica para
demostrar que el cambio en la formulacin no altera la sustancia qumica o fsica propiedades del dispositivo
mdico en su forma final acabada, y por lo tanto, los resultados del artculo de prueba pueden aplicarse al
dispositivo mdico propuesto en su forma final acabada ".

La exposicin de la FDA [#], pgina [#], presentada el [fecha], proporciona informacin cientfica para
demostrar que el cambio en la formulacin no altera el producto qumico o propiedades fsicas del dispositivo
mdico en su forma final terminada y, por lo tanto, los resultados del [nombre] (legalmente comercializado en
Estados Unidos) pueden aplicarse al dispositivo mdico en su forma final ".

Por ejemplo, si su dispositivo comparador legalmente comercializado en EE. UU. Contiene una resina Pebax
y su dispositivo sujeto contiene un grado diferente de Pebax, su documentacin debe incluir un calificador
que indique que el grado Pebax no comprobado vara slo en la concentracin de componentes de
formulacin especficos. Los cambios en la formulacin que introducen nuevos componentes o una mayor
concentracin de un componente existente pueden requerir una nueva evaluacin del riesgo o nuevas pruebas
si los lmites superior e inferior de cada componente no han sido evaluados previamente.

NOTA: La informacin proporcionada para apoyar una afirmacin de que los cambios en la formulacin no
afectarn las propiedades qumicas o fsicas del dispositivo mdico en su forma final y terminada debern
proporcionarse con suficiente detalle para que la FDA realice una evaluacin independiente durante nuestra
revisin y llegue a la misma conclusin . Para apoyar esta evaluacin, la FDA solicita que se discuta lo
siguiente:
a. formulacin del artculo de ensayo y posibles impurezas o productos qumicos lixiviables;
segundo. formulacin del dispositivo mdico en su forma final acabada y posibles impurezas o productos
qumicos lixiviables; y
do. una discusin de por qu las diferencias no necesitaran pruebas adicionales.

Anexo G: Glosario
A los efectos de esta gua, se aplican las siguientes definiciones:

Aglomerado / aglomeracin - recogida de partculas o agregados ligeramente unidos o mezclas de los dos en
los que la superficie exterior resultante es similar a la suma de las superficies de los componentes
individuales69
Partcula de agregacin / agregacin que comprende partculas fuertemente unidas o fusionadas donde el rea
superficial externa resultante puede ser significativamente menor que la suma de las reas superficiales
calculadas de los componentes individuales70
Biocompatibilidad - la capacidad de un material de dispositivo para realizar con una respuesta apropiada del
husped en una situacin especfica71
Contacto:

Contacto directo - trmino utilizado para un dispositivo o dispositivo que entra en contacto fsico con el
tejido corporal

Contacto indirecto - Trmino utilizado para un dispositivo o componente del dispositivo a travs del cual
pasa un fluido o gas, antes de que el fluido o gas entren en contacto fsico con el tejido corporal (en este caso
el dispositivo o componente del dispositivo no contacta fsicamente el tejido corporal)

Sin contacto - Trmino usado para un dispositivo o componente de dispositivo que no tiene contacto directo
o indirecto con el cuerpo (por ejemplo, software o base de datos independiente) y para el cual no se
necesitara informacin de biocompatibilidad ms que la confirmacin de que no hay contacto con el cuerpo
humano

Contacto transitorio - Trmino usado para un dispositivo o componente del dispositivo que entra en contacto
muy breve / transitorio con el tejido corporal (por ejemplo, agujas hipodrmicas que se usan durante menos de
un minuto)

Degradacin - descomposicin del dispositivo, posiblemente mediante la generacin de nuevos productos

qumicos o la absorcin del material, dando lugar a la prdida de propiedades mecnicas y / o fsicas del
dispositivo (funcin del dispositivo) en el tiempo

Extraccin, extraccin exhaustiva realizada hasta que la cantidad de material extrable en una extraccin
posterior sea inferior al 10% por anlisis gravimtrico de la detectada en la extraccin inicial72
Extractables: sustancias que pueden ser liberadas de un dispositivo mdico o material utilizando disolventes
de extraccin y / o condiciones de extraccin que se espera sean al menos tan agresivas como las condiciones
de uso clnico73
Forma final - trmino utilizado para un dispositivo o componente de dispositivo que incluye todos los
procesos de fabricacin para el dispositivo "a comercializar", incluido el embalaje y la esterilizacin, si
procede

Estudio animal in vivo - un estudio animal no clnico diseado para proporcionar evidencia inicial de
seguridad del dispositivo, rendimiento potencial cuando se usa en un sistema vivo, y / o la respuesta biolgica
al dispositivo

Leachables - sustancias que pueden ser liberadas de un dispositivo mdico o material durante el uso clnico74
Material - la sustancia o sustancias de las que se hace o se compone una cosa75
Material nuevo - material que no se ha utilizado previamente en ningn dispositivo mdico legalmente
comercializado en los Estados Unidos

Evaluacin del riesgo - proceso global que comprende un anlisis de riesgos (uso sistemtico de la
informacin disponible para identificar peligros y para estimar el riesgo) y una evaluacin del riesgo
(procedimiento basado en el anlisis de riesgo para determinar si se ha superado el riesgo tolerable) 76
Patrocinador - fabricante, presentador o solicitante
Txico - capaz de causar lesiones o muerte, especialmente por medios qumicos77
Peligro toxicolgico - Potencial para que un compuesto o material cause una reaccin biolgica adversa,
teniendo en cuenta la naturaleza de la reaccin y la dosis necesaria para provocarla78
Riesgo toxicolgico - probabilidad de que se produzca un grado especfico de reaccin adversa en respuesta a
un nivel de exposicin especificado79
Toxicidad - el grado en que una sustancia es txica