Control fisicoqumico y biolgico del agua en la elaboracin de medicamentos

En la industria, el agua es la materia prima ms usada tanto en la manufactura de productos y el

lavado.

El agua usada en la industria se denomina Agua de uso farmacutico (WPU).

Principales procesos en la obtencin de agua: filtracin, ablandamiento, precipitacin, remocin

de materiales orgnicos e inorgnicos y sanitizacin.

Las farmacopeas establecen las especificaciones que debe cumplir el agua de uso farmacutico

Los tipos de agua de uso farmacutico son: Agua purificada (PW); Agua altamente purificada
(HPW); y agua para inyeccin (WFI).

La OMS y la farmacopea europea describe los 3 tipos de agua de uso farmacutico y la USP no
describe el agua altamente purificada.

La diferencia entre el agua altamente purificada y el agua para inyeccin radica en el mtodo de
obtencin. El agua para inyeccin se obtiene por destilacin, mientras que el agua altamente
purificada se obtiene por smosis reversa, deionizacin y/o ultra purificacin.

El agua purificada se usa para la manufactura de productos no estriles.

El agua para inyeccin en la manufactura de productos no estriles, incluyendo el ultimo enjuague

de equipos, recipientes y envases.

Factores para elegir el sistema de purificacin son: CALIDAD DEL AGUA DE PARTIDA, TIPO DE
AGUA NECESARIA, CANTIDAD DIARIA NECESARIA, ROBUSTEZ DEL SISTEMA Y SOPORTE DEL
PROVEDOR.

La smosis inversa es un proceso por el cual se hace pasar agua a travs de una membrana
semipermeable, que deja pasar el agua, reteniendo contaminantes como sales, cidos, bases,
coloides, bacterias y endotoxinas.

La deionizacin hace pasar agua a travs de lresinas de intercambio inico, con el objetivo de
remover iones de las sales presentes en el agua. Los cationes son removidos por H+ y los aniones
por OH-.

La ultrapurificacin es un pricesos similar a la OR, donde el agua pasa a travs de una membrana
semipermeable. La corriente de agua fluye paralela a la membrana porosa de ultrapurificacin. La
presin diferencial fuerza al agua a travs de la membrana.

La destilacipon es un proceso de purificacin de agua por cambio de fases. El agua se evapora

desprendindose de la mayora de los contaminantes, el vapor producido es condensado. Algunso
contaminantes de bajo PM pueden ser arrastrados por el vapor de agua. Se usan tres tipos de
destiladores: de simple efecto, de mltiple efecto y de compresin de vapor.

Las etapas de pre tratamiento son: filtracin primaria, el ablandamiento o remocin de cationes,
remocin de cloro por filtro de carbn activado y control microbiolgico por medio de luz UV u
ozono.
El sistema de produccin, almacenamiento y distribucin del agua debe ser cerrado con
recirculacin continua. La recirculacin debe hacerse por encima de los 80 o por debajo de los 4. El
material indicado para las partes del sistema que entran en contacto con el agua debe ser acero
inoxidable 316L, con superficies interiores pulidas a espejo. La grifera y bombas deben ser
sanitarias, las conexiones deben hacerse por soldadura automtica orbital.

Los indicadores de calidad del agua son: INDICADORES FISICOS (turbidez, SS, color, sabor,
temperatura, conductividad); INDICADORES QUMICOS (pH, dureza, oxgeno disuelto, materia
orgnica, nutrientes, pesticidas, metales pesados); INDICADORES BIOLGICOS (mtodos
ecolgicos, microbiolgicos, fisiolgicos y bioqumicos, ecotoxicolgicos)

Parmetros qumicos: pH, nitratos, nitritos, hidrocarburos, cianuros, metales, fluoruros,

detergentes, etc.

Solidos totales: La determinacin de slidos totales permite estimar la cantidad de materia

disuelta y en suspensin que lleva un agua.

Alcalinidad: Corresponde a la presencia de bicarbonatos, carbonatos e hidrxidos.

1 Cmo verifican el estado de las materias primas que utilizan para la elaboracin de los
medicamentos? Se les debe hacer anlisis fisicoqumicos y microbiolgicos para poder tener la
certeza de que cumple con las especificaciones de materia prima para elaborar medicamentos de
buena calidad.

2 Han encontrado materia prima contaminada? Y si es el caso que tipo de contaminacin ha

presentado? Contaminacin puede deberse a trazas de otra materia prima que accidentalmente
entre en contacto por contaminacin cruzada o cuando exceden los limites de metales pesados,
pero para evitar este tipo de problemas se debe validar el proveedor.

3 Qu procedimiento se siguen en caso de encontrar materia prima contaminada? Se retira de

cuarentena y se rechaza, haciendo la devolucin respectiva al proveedor. Previo rechazo del
departamento de control de calidad.

4 Qu equipos o materiales son los ms utilizados en la fabricacin de medicamentos? Tanques

de acero inoxidable, agitadores de propela, agitadores turbo, bsculas, bolsas para pesado,
papelera de etiquetado, llenadores, embudos, etc.

5 De que tipo de material son los equipos que utilizan en la elaboracin de medicamentos? Qu
tipo de mantenimiento reciben los equipos? Y con que sustancias o materiales se limpian y
sanitizan? Preferentemente todo lo que entre en contacto con el granel debe ser de acero
inoxidable, con procedimientos de limpieza y sanitizacin validos. Los equipos deben ser
calibrados y calificados por el proveedor o una institucin certificada, adem de la calibracin que
el analista debe hacer previo a su uso, de manera concordante al procedimiento validado de
mantenimiento de equipo. Se sanitiza con sustancias antibacteriales como derivados de amonio
cuaternario, glutaraldehido, alcohol etlico e isoproplico.

6 Cules son las condiciones en las que se mantienen las materias primas antes del proceso de
produccin y los medicamentos semiterminados y terminados? En bodegas de temperatura y
humedad controlada, en tarimas separadas de las paredes, en un rea previamente destinada solo
a este tipo de sustancias.

7 Bajo que condiciones se someten los laboratorios o lugares de fabricacin del producto
farmacutico para evitar que se proliferen m.os u otros contaminantes que degradan la materia
prima o el medicamento en si? Primeramente, un buen control del agua utilizada (calidad
farmacutica), el aire, plagas del establecimiento y as como mantener las bodegas y reas de
produccin de acuerdo a lineamientos de GMP. Validando los procesos de limpieza y sanitizacin
de bodegas de materia prima, envase, producto terminado, cuarentenas, reas de produccin y
los envases primarios. Tambin una buena educacin del personal bsica

8 Qu tipo de vestimenta utiliza el personal que labora en el laboratorio? Y que exigencias

mnimas de limpieza personal deben de cumplir? Reglamentaria por GMP, debe ser exclusiva para
trabajo dentro de las reas especificadas, pantaln, camisa, gabacha, gorro, mascarilla, guantes,
etc.

9 Qu tipo de agua utilizan en la fabricacin de medicamentos? Se le da un tratamiento previo?

Y con que sustancias? Agua desmineralizada y purificada, con tratamientos de osmosis inversa y
filtrados especiales. Agua estril; de acuerdo con el sistema con que cuente el establecimiento, as
se trata.

10 Cmo previenen la contaminacin cruzada? Con procesos validos de limpieza, sanitizacin y

fabricacin de productos. Tambin con buena capacitacin del personal.
El control microbiolgico es importante porque se requiere que el frmaco sea inocuo asegurando
que no se ponga en riesgo al paciente por causa del medicamento.

La contaminacin de los productos farmacuticos tiene un origen multifactorial y produce la

degradacin de los medicamentos ya sea qumica, fsica o biolgica.

La degradacin qumica se da principalmente a nivel de PA, ya sea polimorfismo o racemizacin.

La degradacin fsica se da por la ruptura de emulsiones o el craqueado de tabletas.

La degradacin biolgica se presenta cuando se desarrollan bacterias (tabletas), hongos o

levaduras (jarabes y sueros glucosados). Para evitar esta degradacin se utilizan 3 procedimientos:
control microbiolgico de las materias primas; buena higiene en la fabricacin y envasado del
producto; conservadores.

La contaminacin primaria es emitida directamente de una fuente como las materias primas,
reas, equipos y personal.

La contaminacin secundaria es el resultado de la interaccin de los contaminantes primarios

sobre el producto como problema de formulacin, conservadores inadecuados, envases y
contaminacin por el usuario.

La contaminacin microbiolgica se divide en moos viables (bacterias, hongos, levaduras) y moos

no viables (virus y pirgenos)

El origen de contaminacin de materias primas es: Origen sintetico (contienen pocos moos) y
Origen natural (grandes cantidades de bacterias, como esporas).

El agua es posiblemente el origen ms frecuente de contaminacin. Estos pueden ser de dos tipos,
fsicos y qumicos.

Los contaminantes fsicos del agua son: su aspecto, su color, su turbidez, sabor y conductividad.

Los contaminantes qumicos son: sulfuros (olor a huevo podrido, crecimiento de bacterias c.
Resistentes), sulfatos (disolucin de yeso de las paredes), Nitrgeno amoniacal (amonio = aguas
negras), nitritos (impotabiliza el agua), nitratos (oxidacin bacteriana de materia orgnica),
cloruros (naturaleza de terrenos drenados o agua dura), metales (medio ambiente).

El aire contiene moos cutneos como hongos, esporas y staphylococcus.

Las condiciones ambientales para el desarrollo microbiano en medicamentos es la humedad,

temperatura, oxgeno y luz.

Los factores que propician el crecimiento y/o supervivencia de moos son: factores intrnsecos
(propiedades fisicoqumicas y biolgicas como pH, carga microbiana), factores extrnsecos
(condiciones de almacenamiento de materias primas como temperatura, humedad y tensin de
oxgeno), factores de procesos (Ttos. Fisicoqumicos para la disminucin de la carga bacteriana con
repercusin en la estabilidad del medicamento como la pasteurizacin y la tindalizacin) y los
factores implcitos (son las relaciones de dependencia entre los moos como antagonismos o
sinergismos).
La actividad de agua (aw) es la cantidad de agua biolgicamente disponible, y nos da una idea de la
cantidad de agua disponible metablicamente, como las condiciones de manufactura y
requerimientos de empaque. Adems, es una medida del agua libre en una formulacin
farmacutica.

El pH, afecta el grado de ionizacin de los sustratos disponibles. Los moos crecen en Ph 2 para
acidfilos hasta ph 11 para alcalfilos.

Hongos: aspergillus, penicillium y cladosporium sp.

Levaduras: candida albicans

Bacterias: bacilos fermentativos (Gram +, bacilos esporulados como clostridium tetani, clostridium
perfringens y bacillus sp. Ademas, cocos como micrococcus sp, staphilococcus sp) y bacilos no
fermentativos (Gram -, Pseudomona aeruginosa, cepacia y putida, E. coli, Klebsiella pneumoniae,
Enterobacter sp y Proteus sp)
Los cultivos de referencia se utilizan para evaluar la calidad de los medios de cultivo, controlar la
cantidad de los resultados que emite el laboratorio, validar los mtodos microbilogicos,
determinar la efectividad de desinfectantes, eficacia del sistema preservativo, potencia de
antibioticos y vitaminas. Estos cultivos pprovienen de colecciones nacionales o internacionales
registradas en la WFCC (World federation culture collection) y contar con el certificado de origen
correspondiente, vienen en presentaciones congeladas, liofilizadas o en cultivos activos. Estos
cultivos son los patrones de referencia ms exigentes porque son dependientes del manejo,
mantenimiento y conservacin para asegurar su viabilidad y caractersticas originales. EL LOTE
SEMILLA, es un mtodo sencillo y prctico, que reduce al mnimo el nmero de pases de los
cultivos de referencia.

Cultivo lote semilla (CLS): El cultivo de referencia se resuspende o rehidrata siguiendo las
instrucciones del proveedor o mediante un procedimiento previamente aprobado. El primer
cultivo (stock) debe prepararse y distribuirse en recipientes apropiados y conservarse de acuerdo
con el mtodo seleccionado.

Un pase se define como la transferencia de moos de un cultivo viable a un medio fresco con
crecimiento de los moos. A partir del cultivo stock de lote de semilla, resembrar dos tubos del
medio de cultivo, Incubar ambos tubos en las condiciones adecuadas para cada moos.

Los lotes semilla debe tener un expediente, que contenga: certificado de origen, registro de
elaboracin del lote, registros de resultados de las pruebas de control, registros de existencias,
certificados de calidad entre otros.

La calidad microbiolgica de los preparados farmacuticos no estriles se determina mediante el

recuento de organismo mesoflicos aerobios y de hongos filamentosos y levaduras, as como la
investigacin de moos especficos en funcin de la va de administracin del preparado de acuerdo
con el MGA 0571, lmites microbianos.

Lo que se discute en los MGA son: material, moos aplicables, productos farmacuticos para
prueba, lmites, condiciones, medios de cultivo a utilizar y fiabilidad de los resultados.