Captulo 66
Aproximacin bsica al paciente
monoclonales
con gammapatias
P. Martnez
Servicio de Hematologa.
Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid
Introduccin
Las gammapatas monoclonales (GM) constituyen un grupo de
enfermedades caracterizadas por una proliferacin clonal de
clulas plasmticas o linfocitos diferenciados que retienen la
capacidad de producir la misma inmunoglobulina homognea
o alguno de sus componentes. A esta protena clonal la cono-
cemos con los sinnimos: banda o protena M, paraprotena o
componente M.
En estos casos las protenas son monoclonales: tienen la
misma cadena pesada, la misma cadena ligera y las regiones
variables contienen los mismos determinantes antignicos
(idntico idiotipo).
Las inmunoglobulinas
Las inmunoglobulinas (Igs) se describieron a mediados del
siglo pasado. Constituyen el componente bsico de la respues-
ta inmune humoral, encargadas de reconocer a los antgenos,
unirse a ellos y desencadenar los pasos para la inactivacin o
eliminacin de agentes patgenos.
Son protenas compuestas por 4 cadenas polipeptdicas, idn-
ticas dos a dos, unidas por enlaces covalentes de puentes
disulfuro. Las dos de mayor peso molecular son las cadenas
pesadas (IgH) y las dos menores son las cadenas ligeras (IgL).
Hay cinco tipos de cadenas pesadas que definen el isotipo de
la Ig y que se diferencian en cuanto al tamao, la carga, la
composicin de aminocidos y el contenido de hidratos de car-
bono (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE) y dos tipos de cadenas ligeras
(kappa y lambda). En la molcula de Ig, una vez ensamblada,
se puede distinguir una regin variable en el extremo amino-
terminal (Fab) implicada en el reconocimiento antignico y una
regin constante en el extremo carboxiterminal (Fc) que par-
ticipa en las funciones efectoras celulares, como desencadenar
seales de transduccin post-membrana y facilitar la unin de
la Ig a otras protenas, clulas y tejidos (Fig. 1).
Caractersticas de las inmunoglobulinas
clonales
A pesar de su origen clonal, la mayora de las paraprotenas
son estructuralmente indistinguibles de las inmunoglobulinas
normales.
El defecto ms comn es el exceso de produccin de una pro-
tena homognea. Pero a veces el deterioro tumoral induce: 1)
615
La supresin de la sntesis de cadenas pesadas, lo que provo-
ca la produccin exclusiva de cadenas ligeras. 2) Fallos en la
construccin de la molcula, dando lugar a exceso de cadenas
ligeras libres junto a inmunoglobulinas estructuralmente com-
pletas. 3) Raramente, el defecto afecta a la sntesis de todos
los componentes de la inmunoglobulina o induce un bloqueo
secretor dando lugar a tumores no secretores.
En general, el efecto clnico de las paraprotenas se deriva de
su interaccin biolgica con otras protenas sricas as como de
sus propiedades fisicoqumicas.
La concentracin de IgM o la de dmeros IgA se relacionan
directamente con la viscosidad srica y con el riesgo de sndro-
me de hiperviscosidad. Los polmeros quedan confinados al
compartimiento intravascular debido a su elevado peso mole-
cular. Este hecho facilita el efecto teraputico del recambio
plasmtico (plasmafresis).
Diagnstico
El procedimiento de screening es la observacin de una banda
monoclonal en el espectro electrofortico o electroforesis (EEF)
(Fig. 2).
Requiere procedimientos complementarios (inmunofijacin,
inmunoabsorcin o inmunoseleccin) para confirmar la presen-
cia de una GM y determinar el tipo especfico de Ig y de la
cadena ligera. Otras tcnicas son la electroforesis de alta reso-
lucin y la electroforesis capilar (automatizada).
La inmunofijacin (IF) (Fig. 3) es una EEF sobre un soporte de
acetato de celulosa impregnado previamente con anticuerpos
monoclonales capaces de reconocer los diferentes isotipos de
inmunoglobulina que se sitan prximos al terminal catdico
del gel electrofortico. Debido a su geometra, la IF es muy
sensible, siendo capaz de detectar inmunoglobulinas monoclo-
nales a baja concentracin (oligoclonales) hasta 5 a 10 veces
por debajo de la capacidad de deteccin de la EEF.
Indicaciones de estudio de paraprotenas
La EEF en suero y en orina est indicada en todos los pacien-
tes bajo sospecha de una discrasia de clulas plasmticas:
mieloma mltiple, macroglobulinemia de Waldenstrm, amiloi-
dosis y otras gammapatas menos frecuentes. La protena
monoclonal debe cuantificarse mediante densitometra del pico
monoclonal.
 616 Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas)

unin con antgenos fijacin de complemento, enlace con receptores celulares

cad
VH ena
pes
VL a da
papana puentes regin
cad disulfuro constante
ena CH1
lige
ra CL
CH2 CH3
Cadenas Ligeras
Kappa () y Lambda ()

COOH

Carbohidrato
, , , ,
erv in
le

bisagra
ab
hip reg
ari

IgG, IgA, igM, IgD e IgE

Subclases
va gin

IgG1, IG2, IG3, IG4 IgA1 e IgA2

ble
re
ria

NH2
Fab Fc

Fig. 1. Estrucura de las inmunoglobulinas.

Fig. 2. Electroforesis.
Fig. 3. Inmunofijacin.

La inmunofijacin es la tcnica empleada en la definicin de la
protena monoclonal; no est indicada en el caso de gamma-
patas policlonales obvias en el estudio de EEF.
El seguimiento de una protena monoclonal debe realizarse uti-
lizando la cuantificacin densitomtrica de la EEF, a menos que
la paraprotena alcance un nivel tan bajo que no pueda ser
detectada por este mtodo.
En todos los pacientes con discrasias de clulas plasmticas se
debe estudiar la presencia, tipo y excrecin urinaria diaria de
cadenas ligeras en orina.
sensibilidad al fro, especialmente en aquellos con paraprotenas
IgM.
Clasificacin
Las GM pueden asociarse a procesos neoplsicos, infecciosos o
inflamatorios. Si se descartan todos estos procesos, estaremos
ante una Gammapata monoclonal esencial. Las enfermedades
asociadas a las GM se resumen en la Tabla 1.
Enfermedades por depsito

Los cambios en el nivel de protenas monoclonales previamen- Amiloidosis primaria

te identificadas deben evaluarse peridicamente como medida
de la evolucin y de la eficacia teraputica.
En caso de sndrome de hiperviscosidad, debe realizarse una EEF
y una viscosidad srica antes del primer recambio plasmtico.
Las crioglobulinas deben ser estudiadas en todos los pacientes
con protenas monoclonales que presenten complicaciones por
La amiloidosis primaria sistmica se caracteriza por depsi-
tos tisulares de agregados fibrilares de cadenas ligeras de las
inmunoglobulinas de carcter monoclonal (AL), pudiendo dar
origen a un fallo multiorgnico progresivo. La incidencia
anual es aproximadamente 1 caso/milln de habitantes, la
mediana de edad al diagnstico es de 65 aos y predomina
en varones.
Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas)
Tabla 1. Enfermedades asociadas a la gammapata
monoclonal
Neoplasias
Mieloma Plasmocitoma seo solitario o extramedular
Mieloma asintomtico
Mieloma mltiple y variantes
Otros SLP B Macroglobulinemia de Waldenstrm
Leucemia linftica crnica y linfomas linfocticos
Enfermedades por depsito
Amiloidosis
Enfermedades por depsito de inmunoglobulinas
Gammapatas monoclonales secundarias
Enfermedades del tejido conjuntivo/autoinmunes
Infecciones
Neoplasias de origen no linfoide B
Transitorias post trasplante hemopoytico
Inmunodeficiencias
Gammapatas monoclonales esenciales
Gammapatas de significado incierto
Enfermedad crnica por aglutininas fras
Crioglobulinemia
Clnica
Entre los problemas que puede originar el depsito de amiloide
podemos encontrar: sndrome nefrtico e insuficiencia renal en
un 30% de los casos; cardiopata con insuficiencia cardiaca con-
gestiva en el 24% y alteraciones del ritmo cardiaco; afeccin
heptica: la forma ms comn es hepatomegalia en un 22% de
pacientes, pero existe una forma de presentacin poco frecuen-
te (2%), con aumento de bilirrubina y de curso rpidamente
progresivo, que lleva al rpido desarrollo de insuficiencia hepa-
tocelular; sndrome del tnel carpiano (21%), neuropata peri-
frica de predominio sensitivo y distal en EEII y de carcter pro-
gresivo (17%), disautonoma con hipotensin ortosttica
(12%), diarreas e impotencia; macroglosia con aumento de
tamao y/o consistencia (10%); prpura cutnea vascular
(15%); afeccin digestiva con malabsorcin intestinal (5%).
Otras manifestaciones ms raras son depsitos periarticulares y
en estructuras submandibulares, esplenomegalia (5%), claudi-
cacin intermitente, amiloidomas seos o en otras localizaciones
e infiltrados pulmonares con insuficiencia respiratoria.
Exploraciones complementarias
El componente monoclonal en suero es detectable en el 50%
de los casos por EEF y en el 90% tras IF. El tipo de
paraprotena que se detecta con ms frecuencia es IgG (1/3),
seguido de cadenas ligeras (1/4); se detecta IgA en un 10% y
son poco frecuentes IgM e IgD. La cadena ligera ms frecuen-
te es lambda (70 - 80%). Puesto que hay casos que slo pre-
sentan cadenas ligeras libres en el suero, en los casos con EEF
negativa hay que solicitar determinacin de cadenas libres cir-
culantes (free light chain) en suero: la cuantificacin absoluta
o el clculo de la ratio / es el mtodo ms sensible para la
cuantificacin de la Ig responsable del depsito amiloide y
sirve adems para monitorizar la respuesta al tratamiento.
617
Existe proteinuria en la mayora de los enfermos, en rango
nefrtico en un 30% y con insuficiencia renal en el 20% de los
casos. Se detecta eliminacin urinaria de cadenas ligeras en
3/4 partes de los enfermos.
Las troponinas cardiacas y el pptido natriurrito cerebral (NT -
proBNP) son biomarcadores sensibles de la afectacin cardiaca.
La fosfatasa alcalina est elevada en un 25% de los casos. Hay
dficit de Factor X de la coagulacin en un 10%, trombocitosis
en un 5 - 10% y dficit de vitamina B12 en un 5% de los
enfermos.
La infiltracin de la mdula sea por clulas plasmticas es
variable. El grupo ms numeroso de pacientes (60%) tiene
menor del 10% de plasmticas, un 22% de los casos entre el
10 - 19% y, finalmente, el 18% de pacientes tienen una infil-
tracin mayor al 20%, por lo que una plasmocitosis elevada no
excluye el diagnstico de AL.
El depsito de amiloide se demuestra mediante la tincin de
rojo congo de la biopsia de la grasa subcutnea en el 80% de
las veces, en biopsia rectal en el 70% y en biopsia de mdula
sea en el 55%. Si todas ellas son negativas hay que realizar
biopsia del rgano presuntamente afecto.
En el ecocardiograma puede haber datos de cardiomiopata
(patrn restrictivo con hipertrofia concntrica del ventrcu-
lo izquierdo) en 2/3 de los pacientes, aunque la mitad de
estos casos pueden estar asintomticos. Un grosor del
tabique interventricular mayor de 15 mm se asocia a un
pronstico adverso.
La realizacin de otras pruebas complementarias vendr
determinada por la clnica del paciente: electromiograma si se
sospecha neuropata u Holter en pacientes con afectacin car-
diaca para detectar posibles arritmias.
Diagnstico y diagnstico diferencial
El diagnstico de sospecha se hace con la presencia de un sn-
drome caracterstico y la deteccin de un componente mono-
clonal en suero o en orina. El diagnstico definitivo requiere el
depsito de la sustancia amiloide AL en la biopsia tisular
correspondiente.
Hay que hacer el diagnstico diferencial con el mieloma ml-
tiple, la enfermedad por depsito de cadenas ligeras y con las
otras formas de amiloidosis rojo Congo positivo, en las que
vara la protena precursora de las fibrillas amiloides (Tabla 2).
Pronstico
La mediana de supervivencia global es de 2 aos, aunque vara
segn el sndrome asociado: insuficiencia cardiaca 6 meses,
hipotensin ortosttica 1 ao, sndrome nefrtico 2 aos, poli-
neuropata perifrica 5 aos.
Los factores pronsticos adversos son: afectacin cardiaca,
engrosamiento del tabique interventricular mayor de 15 mm,
nmero de rganos afectos mas de 2, nivel basal de cadenas
ligeras libres elevado (superior a 152 mg/l), insuficiencia renal
(creatinina mayor de 2 mg/dl), hipotensin ortosttica, bilirru-
bina elevada, 2 microglobulina alta y ausencia de respuesta
hematolgica al tratamiento.
 618
Tabla 2. Formas de Amiloidosis Rojo Congo +
Familiar Depsito de Transtirretina, Apolipoprotena A,
Gelsolina, Fibringeno A o Lisozima, por
mutaciones genticas de los genes productores.
Originan distintas formas clnicas (cardiopata,
nefropata, neuropata) y suelen presentarse a
edades avanzadas y sin antecedentes familiares
en el 50% de los casos
Secundaria Protena A
Descrita en artritis reumatoide, otros procesos
inflamatorios e infecciones crnicas
Senil Transtirretina (genes no mutados)
Predomina la forma cardiaca pero con mejor
pronstico que en la AL
Asociada a dilisis B2 Microglobulina
Depsito steo - articular
Localizada Tracto respiratorio, piel y vejiga urinaria
Tratamiento
La primera opcin de tratamiento en los casos elegibles es el
trasplante autlogo de progenitores hemoperifricos emplean-
do dosis altas de Melfaln en el acondicionamiento, con lo que
se consiguen respuestas del 50 - 70%. La quimioterapia del
acondicionamiento origina una rpida citorreduccin de la
poblacin plasmocelular clonal productora de la cadena ligera
de Ig responsable del depsito amiloide. Los criterios de selec-
cin para llevar a cabo este procedimiento incluyen: edad
hasta 65 - 70 aos, ECOG menor o igual a 2, creatinina menos
de 3 mg/dl, bilirrubina inferior a 3 mg/dl, nmero de rganos
afectos igual o menor de 2, ausencia de cardiopata sintomti-
ca (insuficiencia cardiaca descompensada, FE inferior al 45%,
arritmia no manejable, elevacin importante de biomarcadores
de dao cardiaco). La obtencin de respuesta tras el trasplan-
te es el factor pronstico ms importante para la superviven-
cia, que alcanza un 45 - 60% a los 3 aos.
En pacientes no candidatos a trasplante se emplean distintas
combinaciones de quimioterapia (QT). La QT convencional con
Melfaln - Prednisona consigue bajas tasas de respuestas, en
torno al 20%. Los regmenes que incluyen dexamentasona
(DXM) a dosis altas mejoran esta cifra. La primera alternativa
para pacientes no elegibles para trasplante sera Melfaln-
DXM.
Las combinaciones con nuevos frmacos (Bortezomib - DXM,
Ciclofosfamida - Talidomida - DXM y Lenalidomida - DXM) son
muy prometedoras, pero de momento deben considerarse
como alternativas en segunda lnea de tratamiento.
Gammapatas monoclonales secundarias
En general, en el 2% de las enfermedades del tejido conectivo
podemos encontrar la presencia de una paraprotena monoclo-
nal: artritis reumatoide, lupus, espondilitis anquilopoytica,
polimialgia reumtica, esclerodermia. Dentro del grupo de las
polineuropatas un 14% tienen una paraprotena IgG y hasta
Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas)
un 30% una paraprotena IgA/IgM. En el cncer no linfoide la
frecuencia de GM es variable. Los pacientes VIH positivos tie-
nen una incidencia de GM del 20%. Tras un trasplante de rga-
no slido un 15 - 30% de los pacientes pueden desarrollar
gammapatas monoclonales. Despus del trasplante autlogo
de mdula sea sucede una reconstitucin inmune aparecien-
do gammapatas oligoclonales.
Hay que tener en cuenta, no obstante, que dada la frecuencia
de GM esenciales, algunas de estas asociaciones podran
deberse a la coincidencia de ambos procesos.
Gammapatas monoclonales esenciales
Gammapata monoclonal de significado incierto
En ausencia de enfermedad, la presencia de una protena
monoclonal se denomina GM de significado incierto (GMSI).
Podemos considerar que es una condicin preneoplsica.
Incidencia global de GMSI entre el 4% y el 5% en poblaciones
caucasianas europeas o americanas y del 8% - 10% en indivi-
duos americanos de raza negra. La incidencia de GMSI aumen-
ta con la edad, aunque ocasionalmente pueden encontrarse
bandas monoclonales en individuos adolescentes sanos. La
prevalencia se incrementa con la edad desde el 7% en sujetos
con ms de 75 aos, el 10% en mayores de 80 aos y el 14%
cuando se superan los 90 aos.
El diagnstico se basa en: 1) Ausencia de signos o snto-
mas caractersticos de mieloma, amiloidosis o macroglobu-
linemia de Waldenstrm. 2) Banda monoclonal srica IgG,
IgA o IgM de escasa cuanta (menos de 2,5 g/dl). 3)
Plasmocitosis inferior al 10%. 4) cadenas ligeras o
libres en orina (proteinuria de Bence Jones) menos de 10
mg/24 h. 5) Ausencia de lesiones osteolticas.
El diagnstico diferencial con el mieloma indolente puede ser
difcil en casos de plasmocitosis entre el 5% - 15%, cuando
la paraprotena srica oscila entre 2 y 3 g/dl o cuando existe
slo osteoporosis generalizada con o sin fracturas vertebra-
les por compresin. Las clulas plasmticas en la GMSI no
presentan rasgos morfolgicos de inmadurez o anaplasia, no
secretan factor activador de los osteoclastos y no existe dis-
funcin inmune asociada a la proliferacin clonal. Sin embar-
go, ms del 50% de los pacientes con GMSI presentan abe-
rraciones cromosmicas similares a las que se encuentran en
el mieloma mltiple (MM) o en la amiloidosis, incluyendo las
traslocaciones t(4;14)(p16.3;q32) y/o t(14;16)(q32;q23).
Adems hay alteraciones en el inmunofenotipo de las clulas
plasmticas muy similares a las que se observan en el MM.
La realizacin de anlisis seriados ha demostrado que a lo
largo de la evolucin de las GMSI se adquieren anomalas
cromosmicas numricas. Algunas de ellas, como la monoso-
ma 13, se asocian con el momento de la transicin desde
GMSI a mieloma abierto.
Clnicamente, por definicin, los individuos afectados de GMSI
no presentan signos ni sntomas relacionados con esa condi-
cin. Pero pueden producirse efectos singulares espordicos
como consecuencia de las caractersticas biolgicas de la para-
protena, entre los que se incluyen:
- Anemia hemoltica autoinmune por efecto Ac anti - eritroci-
tario de la banda - M.
Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas)
- Ditesis hemorrgica relacionada con la interaccin de la
paraprotena con el sistema de la coagulacin.
- Neuropata perifrica como consecuencia de la reactividad
de la paraprotena con glicolpidos y glicoprotenas asocia-
dos a la mielina.
Una vez establecido el diagnstico de GMSI es necesario un
perodo de observacin para confirmar la estabilidad de los
niveles de paraprotena. Slo en los raros casos en los que
la biologa de la paraprotena induce manifestaciones clnica-
mente relevantes (anemia hemoltica, ditesis hemorrgica,
neuropata) se requiere una intervencin teraputica indivi-
dualizada (esteroides, plasmafresis, quimioterapia continua
de baja intensidad, etc., y recientemente trasplante aut-
logo).
La probabilidad actuarial de transformacin maligna a los 10,
20 y 25 aos de seguimiento es del 12%, 25% y 30%, respec-
tivamente. El riesgo de progresin anual es del 1%. Los facto-
res asociados a progresin son la cuanta del componente M,
la IgA, el cociente / y el porcentaje de las clulas plasmti-
cas con fenotipo aberrante.
Gammapatas asociadas a sndromes
linfoproliferativos
Macroglobulinemia de Waldestrm
La macroglobulinemia de Waldenstrm (MW) es una entidad
clnico - patolgica originada por la proliferacin de linfocitos B
que muestran maduracin hacia clulas plasmticas, dando
lugar a un infiltrado linfoplasmoctico en la mdula sea (MO)
que sintetiza IgM monoclonal.
Las manifestaciones clnicas ms importantes son debilidad
66%, anorexia 25%, neuropata perifrica 24%, prdida de
peso 17%, fiebre 15%, fenmeno de Raynaud 11% y compli-
caciones hemorrgicas 7%. En la exploracin fsica la frecuen-
cia de hepatomegalia es del 20%, de esplenomegalia el 19%,
de linfadenopatas el 15%, y de prpura el 9%.
En cuanto a los hallazgos de laboratorio es muy frecuente la
anemia (63%), menos frecuente la trombopenia (16%) y rara
la leucopenia (4%). La cadena ligera de la IgM monoclonal es
kappa en un 80% de los casos y est en valores superiores a
3 g/dl en un 35%. Se detecta proteinuria de Bence - Jones en
un 38% de los pacientes y la viscosidad plasmtica est eleva-
da en el 17%.
La MW puede tener un curso indolente (ms trpido en mayo-
res), por lo que el tratamiento debe ajustarse a esta realidad.
La enfermedad progresiva con aumento de la IgM medida por
la banda M en EEF y el incremento de las citopenias o de las
adeno/organomegalias, indican la necesidad de un tratamien-
to agresivo.
Por un lado, hay que valorar la necesidad de tratar la hiper-
viscosidad con plasmafresis por centrifugacin de flujo
continuo. El 70 - 80% de las IgM monoclonales se encuen-
tran en el espacio intravascular y la plasmafresis es un
medio rpido de reducir la cantidad de IgM circulante. Una
sesin reduce la concentracin de IgM al 40% y pueden
realizarse plasmafresis secuenciales. Este abordaje puede
traer un rpido y significativo beneficio en el sndrome de
la clnica del paciente.
619
Por otro lado, hay que tratar el sndrome linfoproliferativo. No
hay un tratamiento estndar y las posibilidades teraputicas
pueden variar dependiendo de la clnica y de las condiciones
del paciente. Algunos de los tratamientos posibles son: esple-
nectoma, agentes alquilantes en pauta continua (Clorambucil,
Melfaln), Poliquimioterapia con esquemas tipo CHOP (Ciclo-
fosfamida - Adriamicina - Vincristina - Prednisona), Anlogos
de las Purinas (Fludarabina, Cladribina), Megaquimioterapia
soportada con trasplante autlogo. Entre los nuevos trata-
mientos se incluyen: Anticuerpos monoclonales (Anti - CD20),
Talidomida y Bortezomib.
Mieloma mltiple
Definicin
El mieloma mltiple es una enfermedad neoplsica caracteriza-
da por la proliferacin clonal e incontrolada de las clulas plas-
mticas que asientan en la mdula sea (MO) y producen una
inmunoglobulina, o fraccin de sta, monoclonal. Se ha clasifi-
cado a esta enfermedad como una gammapata monoclonal,
como una discrasia de clulas plasmticas y tambin como un
sndrome linfoproliferativo (SLP), ya que las clulas plasmticas
constituyen el ltimo estadio madurativo del linfocito B.
Epidemiologa
El MM constituye el 1% de todos los cnceres y el 10% de las
neoplasias hematolgicas (la segunda ms frecuente tras los
linfomas).
La frecuencia con la que se identifica el MM en una
poblacin depende en buena parte de la edad, la raza y la
existencia de un buen sistema sanitario. En general, es
ligeramente ms frecuente en hombres que en mujeres en
todas las razas. La incidencia en la poblacin caucsica es de
4 - 5 casos/100.000 hab./ao; en la poblacin negra america-
na de 8 - 10 casos/100.000 hab./ao; en la poblacin asitica
de 1 - 2 casos/100.000 hab./ao.
Aunque entre 1950 - 1980 se comunic un incremento de la
incidencia, en los ltimos aos no parece continuar esta ten-
dencia, habiendo podido incluso disminuir ligeramente.
La edad media al diagnstico es de 71 aos, 66 para los varones
negros y 73 para las mujeres blancas. Es muy raro por debajo de
los 35 aos (0,6% de todos los casos). La incidencia aumenta
progresivamente con la edad, alcanzando tasas de 40,3
casos/100.000 hab./ao en el grupo de edad entre 80 - 84 aos.
Respecto a Europa, los pases del sur tienen tasas de inciden-
cia y mortalidad ms bajas que los del norte.
Los datos en Espaa ms recientes se recogen en El Libro Blanco
del Mieloma, edicin de 2004. Segn esos datos la incidencia es
de 3,5/100.000 hab./ao en los hombres y 2,5/100.000
hab./ao en las mujeres, con homogeneidad en la distribucin
geogrfica en las distintas Comunidades Autnomas. Segn pre-
visiones del ao 2000, en la actualidad la prevalencia del mielo-
ma en Espaa sera de ms de 2.400 casos entre los varones y
algo ms de 2.000 casos entre las mujeres.
Etiologa
Aunque no sabemos la etiologa del mieloma, como ocurre
en la mayora de las neoplasias, podemos apuntar algunos
 620 Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas)
de los factores de riesgo que se han postulado hasta
ahora.
La exposicin a radiaciones se pens durante un tiempo
que aumentaba la incidencia de mieloma, pero esto no se
ha confirmado en estudios a largo plazo en los supervi-
vientes de las bombas atmicas de Japn, ni en trabajado-
res de centrales nucleares.
Tampoco se ha encontrado relacin con las condiciones
socio - econmicas.
Factores ambientales ocupacionales. Los trabajadores con
mayor incidencia de MM parecen ser los granjeros y los
agricultores, aunque el factor causal no est aclarado, se
ha sugerido que pudieran ser algunos herbicidas. Algunos
estudios han comunicado un aumento de la incidencia
entre trabajadores del metal, pinturas, madera, cuero y
textil y produccin de petrleo.
Estimulacin antignica crnica. Al hablar de una neopla-
sia de clulas responsables de la inmunidad, siempre
cabe preguntarse si la transformacin maligna no se
ver favorecida por la estimulacin antignica crnica.
De momento no hay evidencia clara de ello, no habin-
dose encontrado historia previa de infecciones, alergias,
inmunizaciones o enfermedades autoinmunes. Sin
embargo, hay algunos trabajos en pacientes con artritis
reumatoide que s encuentran asociacin. Como hallazgo
interesante, se ha comunicado un paciente con MM y
seropositivo para el VIH - 1, cuya protena monoclonal
reconoca especficamente el antgeno p24 gag del virus,
sugiriendo esto que la infeccin pudo jugar un papel
etiolgico.
Factores genticos. Las diferencias en la incidencia de mie-
loma entre razas y la existencia de mielomas con asocia-
cin familiar, sugieren la importancia de factores genticos
an por determinar.
Fisiopatogenia
La teora actual defiende que el desarrollo de MM sintomtico
es debido a un proceso secuencial que incluye una serie de
cambios genticos que se van acumulando en la clula plas-
mtica, junto al desarrollo de cambios en el microambiente
medular que favorecen el crecimiento tumoral, todo ello per-
mitido por el fracaso del sistema inmune en el control de la
enfermedad.
Los fenmenos descritos en la evolucin de esta enfermedad
incluyen alteraciones cromosmicas, anomalas epigenticas,
de expresin gnica, funcionales y de interaccin con el medio.
Las alteraciones cromosmicas ms importantes, que ade-
ms clasifican al mieloma desde el punto de vista molecular,
son las traslocaciones que tienen lugar entre el gen de la
cadena pesada de la Ig (gen IGH) y otros genes y las alte-
raciones de la ploida. As se describen dos grandes grupos
de mieloma desde el punto de vista patognico: los mielo-
mas hiperdiploides y los mielomas no hiperdiploides. Estos
ltimos presentan traslocaciones recurrentes del gen IGH en
ms del 85% de los casos, as como mayor frecuencia de
alteraciones en otros cromosomas y tienen peor pronstico
que los del primer grupo.
Bien directamente por una traslocacin cromosmica conocida
entre IGH y otros genes (6p21; 11q13; genes MAF), o bien por
mecanismo desconocido en el resto de los casos, en ms del
95% de los mielomas podemos encontrar alteracin en la
expresin de los genes de Ciclina D, siendo sta un regulador
positivo del ciclo celular.
Entre las anomalas epigenticas del mieloma se ha descrito la
hipermetilacin de ciertos genes con la consecuente inactiva-
cin de su expresin.
Tambin se sabe por estudios de expresin gnica (estudios de
arrays) que muchos de los genes implicados en el ciclo celular,
la proliferacin y la gnesis tumoral, estn sobreexpresados en
esta enfermedad.
La interaccin de la clula plasmtica tumoral con el micro-
ambiente medular y el papel de la angiognesis, son fenme-
nos complejos pero ampliamente descritos, sin los cuales no se
explica ya la fisiopatogenia del tumor.
Desde hace aos se acepta que la patogenia del mieloma es un
proceso desarrollado en mltiples pasos, con adquisicin secuen-
cial de distintas alteraciones y progresin a distintas fases de la
enfermedad. Los eventos tempranos (alteraciones cromosmicas
como las traslocaciones de IGH o la hiperdiploida) ocurriran en
el centro germinal. Al menos un evento patognico que parece
universal y temprano y que es la alteracin en la expresin de los
genes de Ciclina D, se produce como consecuencia de estas ano-
malas. Despus de esto, la clula quedara con inestabilidad cro-
mosmica y se podran sumar otras traslocaciones secundarias o
mutaciones de genes como el gen RAS, que podran relacionar-
se con el paso de fases asintomticas a MM sintomtico. La
enfermedad puede quedar un tiempo estable, pero posterior-
mente se pueden aadir otros eventos tardos como la inactiva-
cin de reguladores del ciclo celular (p18INK4c), mutaciones o
deleciones del gen TP53 (gen de la protena p53) o alteraciones
del encogen MYC, que seran los responsables de la progresin a
fases ms proliferativas y agresivas.
La alteracin de la angiognesis es otro fenmeno que progre-
sa de forma paralela a la enfermedad, pudiendo ser a su vez
un factor patognico de la misma.
Caractersticas clnicas
Los sntomas ms frecuentes de presentacin son la fatiga
(30%), el dolor seo (70%) y las infecciones recurrentes
(10%) (Fig. 4). Hay anemia al diagnstico en el 30 - 50% de
los casos, aumento de creatinina en un 20 - 25% e hipercal-
cemia en el 15 - 20%. La radiologa convencional muestra
anormalidades en la mayora de los casos.
Enfermedad sea
Ms del 70% de los casos al diagnstico presentan clnica de
dolor, que puede ser de etiologa infiltrativa (generalizado o
local vertebral, plvico), o asociado a fracturas patolgicas.
Podemos encontrar lesiones lticas en casi cualquier rea sea:
lesiones axiales, metfisis proximales de huesos largos, en el
crneo. Suele haber osteoporosis coincidente (20% de los
casos es afectacin nica).
Las fracturas compresivas de cuerpos vertebrales originan pr-
dida de estatura y cifosis dorsal. En casos graves podemos
encontrar compresin de la mdula espinal secundaria a frac-
tura o compromiso por presencia de un tumor extramedular.
Aparte de los cuerpos vertebrales, pueden ocurrir fracturas
patolgicas en cualquier hueso (huesos largos, costales...).
Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas) 621

Clnica del MM

8 - 10% de mortalidad precoz

Profunda afectacin de la calidad de vida

Protena
monoclonal
Infiltracin de MO
disminucin de Igs
normales
ANEMIA
INMUNODEFICIENCIA

Amiloidosis
Liberacin de citoquinas

Infecciones
Aplastamiento
Hiperviscosidad
vertebral
Destruccin sea
Fx patolgicas
Compresin
Insuficiencia renal medular

Hipercalcemia Dolor

Fig. 4. Clnica del mieloma mltiple.

Hipercalcemia
Es la anomala metablica ms frecuente en el MM (15 - 20%
de los casos al diagnstico y otro 25% durante la evolucin
de la enfermedad). Est causada por la reabsorcin sea
inducida por el tumor. A su vez, la reabsorcin sea est
mediada por varios factores activadores de osteoclastos,
aumentados en la enfermedad por una prdida del equili-
brio en la homeostasis del hueso favorecida por la presen-
cia en el medio de citoquinas y otros factores. Si hay insu-
ficiencia renal, la hipercalcemia puede verse agravada por
el descenso en la excrecin renal de calcio.
Clnicamente induce deterioro del nivel de conciencia con
letargia, confusin, estupor y coma (igual o superior a 15
mg/dl), deshidratacin, debilidad, acortamiento del intervalo
QT y bradiarritmias. En hipercalcemias tumorales severas, la
ausencia de un tratamiento precoz eficaz puede causar la
muerte en el 50% de los casos. Constituye una emergencia
clnica en el 20% de los casos.
Anemia
Presente en el 30 - 50% de los casos. Entre los mecanismos
implicados en el desarrollo de la anemia se encuentran el dfi-
cit de EPO, incluso en el 25% de los casos con creatinina nor-
mal, la mala respuesta del progenitor eritroide a seales pro-
liferativas, el dficit de precursores eritropoyticos, el efecto
proapopttico directo en precursores de clulas de mieloma y
la vida media acortada de los eritrocitos.
Insuficiencia renal
Se desarrolla en el 20 - 30% de los pacientes. Causada por el
llamado rin de mieloma. Es reversible en el 50% de los
casos, particularmente en los grados moderados y relaciona-
dos con factores precipitantes como la hipercalcemia.
Aproximadamente el 10% de los casos requieren dilisis.
Hiperviscosidad y otras lesiones/sndromes relacionados con
el comportamiento de la paraprotena: amiloidosis, crioglo-
bulinemia, neuropata, encefalopatas desmielinizantes.

Aumento de la incidencia de infecciones Diagnstico

Los factores que contribuyen a la inmunosupresin y, por
tanto, a un aumento de la incidencia de infecciones son los
siguientes: neutropenia, disminucin de las Igs normales o
inmunoparesia, deterioro en la respuesta frente a antgenos y,
por tanto, mala respuesta a la inmunizacin, defectos de
inmunidad celular, deterioro biolgico determinado por comor-
bilidades, edad, situacin basal, dolor, inmovilidad, etc. A los
factores anteriores hay que aadir el efecto de los glucocorti-
coides a altas dosis que estos pacientes reciben con frecuen-
cia dentro de los esquemas de tratamiento.
Las clulas plasmticas neoplsicas del mieloma sintetizan y
segregan en la mayora de los casos un tipo de Ig que puede
ser detectada en suero y/o en orina, conocida como protena
M o monoclonal. As el mieloma puede ser IgG, IgA, etc.,
segn la inmunoglobulina que sintetice de forma aberrante. La
protena monoclonal (protena M) se detecta en suero por elec-
troforesis en el 82% y por inmunofijacin en el 93%. En una
revisin reciente, las frecuencias de los diferentes tipos de
mieloma segn la Ig que se detecta son las siguientes: IgG
58%; IgA 23,3%; IgM 3,4%; IgD 2,9%; mielomas que slo
 622 Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas)
expresan cadenas ligeras 10,9% y mielomas no secretores e
IgE 2,1%. En cuanto a las cadenas ligeras, un 63% de mielo-
mas expresan kappa y un 37% lambda.
En los mielomas no secretores no se detecta la protena M ni en
el suero ni en la orina; en estos casos se est empleando la
deteccin de cadenas ligeras libres en el suero (free light chain).
El diagnstico de mieloma requiere una infiltracin medular
por clulas plasmticas de al menos un 10%, la presencia de
protena M en suero y/o en orina y la evidencia de dao de un
rgano diana (hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia o lesio-
nes seas que no se justifiquen por otra causa). En la Tabla 3 se
resumen los criterios para el diagnstico diferencial entre gam-
mapata monoclonal de significado incierto, mieloma indolente o
smoldering y mieloma sintomtico, acordados por el Grupo de
Trabajo Internacional de Mieloma en el ao 2.003.
Pronstico
La supervivencia media es de unos 3 aos, aunque hay pacien-
tes que viven ms de 10 aos desde el diagnstico. Desde
1.975 se ha utilizado la clasificacin pronstica de Durie-
Salmon, que defina 3 estadios en funcin de la cifra de Hb, el
nivel de calcio srico, la cantidad de paraprotena en suero y
de proteinuria y la presencia o ausencia de lesiones seas en
la radiologa. Pero esta clasificacin es cada vez menos utiliza-
da porque tiene algunas limitaciones, sobre todo a la hora de
categorizar las lesiones seas y porque, aunque refleja la masa
tumoral, tiene poco valor pronstico. Recientemente se ha
publicado el Sistema de Estadiaje Internacional (SEI) para
mieloma mltiple, fruto del anlisis de 11.171 pacientes, con
la combinacin tan slo de dos parmetros analticos, la alb-
mina y la 2 microglobulina. Se definen 3 estadios con estas
variables con distinta supervivencia (Tabla 4).
Adems del SEI, existen otros factores pronsticos mayores e
independientes que ayudan a predecir la evolucin, como son:
el estado general o performance status; la citogentica con-
vencional si existe delecin del cromosoma 13 o hipodiploida; la
existencia de t(4;14), t(14;16) o del (17p) por FISH; los niveles
elevados de LDH; la morfologa plasmablstica y el ndice de
proliferacin. Tener dos, uno o ninguno de estos factores sepa-
ra claramente tres grupos con distinta supervivencia.
Tratamiento
Bien porque el mieloma no es una enfermedad que comprome-
te la vida de forma inmediata al menos en la mayora de los
casos, bien porque la edad media al diagnstico es de unos 65
aos, bien porque no ha habido ningn tratamiento curativo, o
bien por todo ello, el enfoque histrico del manejo de esta
enfermedad ha sido, hasta ahora, fundamentalmente paliativo
(Fig. 5).
La combinacin melfaln + prednisona (MP) se ha mantenido
como gold standard del tratamiento durante casi cuatro
dcadas, a pesar de su limitada eficacia (50 - 60% de respues-
tas parciales y menos del 5% de remisiones completas, con
supervivencia media de 3 aos). La adicin de otros agentes
alquilantes, antraciclinas y alcaloides de la vinca a este rgi-
men, no mejor la supervivencia. Con dosis escaladas de este-
roides como la pauta VAD (Vincristina, adriamicina, dexameta-
sona), se consigue una marcada y rpida citorreduccin en el
50% de los pacientes que recaen tras MP, pero no se incre-
menta por ello la tasa de remisin completa ni se prolonga la
supervivencia.
Tabla 3. Criterios para la clasificacin de las gammapatas
monoclonales (tomados del International Myeloma
Working Group 2003)
Gammapata monoclonal de significado Incierto (GMSI)
- Protena M en suero < 30 g/l
- Clulas plasmticas clonales en MO < 10%
- No evidencia de otras enfermedades linfoproliferativas B
- Ausencia de dao en rganos o tejido incluido lesiones seas
Mieloma asintomtico (smoldering myeloma)
- Protena M en suero 30 g/l
y/o
- Clulas plasmticas clonales en MO 10%
- Ausencia de dao en rganos o tejidos, incluido lesiones seas y
ausencia de sntomas
Mieloma mltiple sintomtico
- Protena M en suero o en orina
- Clulas plasmticas clonales en MO* o plasmocitoma
- Dao en rganos o tejidos relacionado con mieloma, incluido lesio-
nes seas
*Si se realiza CMF, la mayora de las clulas plasmticas (> 90%) presen-
tarn fenotipo neoplsico
Dao orgnico relacionado con mieloma, debido a la proliferacin de
clulas plasmticas
- Aumento de los niveles de calcio srico > 0,25 mmol/l del lmite
superior de la normalidad o Ca++ srico > 2,75 mmol/l
- Insuficiencia renal: Creatinina > 173 mmol/l
- Anemia: Hb 2 g/dl menor al lmite inferior de la normalidad o
<10 g/dl
- Lesiones seas: lesiones lticas u osteoporosis con fracturas
- Otras: hiperviscosidad sintomtica, amiloidosis, infecciones bacteria-
nas recurrentes (> 2 en 12 meses)
La experiencia en el tratamiento de las leucemias agudas,
donde se sabe que la condicin sine qua non para prolongar la
supervivencia es la obtencin de remisiones completas, hace
que en la actualidad se haya intensificado el tratamiento.
Aunque los primeros ensayos con melfaln a dosis altas se rea-
lizaron sin soporte de trasplante, rpidamente el trasplante de
MO y posteriormente de progenitores de sangre perifrica, se
convirtieron en el tratamiento ms eficaz en los aos 90, con-
siguiendo evidencias de que este tratamiento superaba los
resultados de la QT convencional. El doble trasplante autlogo
en tndem lo han empleado diferentes grupos, entre ellos el
espaol GELTAMO, que encontr que el doble trasplante mejo-
raba el pronstico al menos de los pacientes que no obtenan
remisin completa con el primer trasplante.
El trasplante alognico no ha sido un tratamiento empleado
habitualmente debido a la edad media de los pacientes al diag-
nstico, la alta mortalidad relacionada con el procedimiento y
a no haber demostrado superar los resultados del trasplante
autlogo. Con los regmenes de acondicionamiento de intensi-
dad reducida se est mejorando el panorama de este tipo de
Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas) 623

Tabla 4. Sistema de estadiaje internacional para mieloma mltiple

Estadio Frecuencia (% pacientes)* Supervivencia media (meses) % de pacientes con

estadio III de Durie - Salmon

Estadio I 29 62 38
Albmina > 3,5 g/l y 2 microglobulina < 3,5 g/ml

Estadio II 38 44 54
Cuando no tiene criterios de I ni de III

Estadio III 34 29 70
2 microglobulina > 5,5 g/ml

*el % no es exactamente el 100% por el redondeo

trasplante y, aunque podra ser una alternativa en los casos de
alto riesgo, todava no se puede generalizar la recomendacin.
Paralelamente al tratamiento citotxico, se ha ido mejorando
el tratamiento de soporte.
Tratamiento de soporte
Aunque en el MM ningn tratamiento de soporte sustituye al
control de la enfermedad, es fundamental que ste acompae
al tratamiento antitumoral.
1) Analgesia (frecuentemente incluye opioides) para el con-
trol del dolor. Las dosis y los intervalos adecuados son fun-
damentales.
2) Profilaxis y tratamiento de infecciones:
Trimethoprim/sulfamethoxazole: (cotrimoxazole, 160 mg/
800 mg/12 h) puede reducir la incidencia de infecciones en
pacientes con MM al menos durante los 2 primeros meses
de QT de induccin.
Existe alto riesgo de reactivacin de infecciones herpticas
en pacientes con esquemas tipo VAD, dexametasona o
bortezomib. Estos pacientes deben recibir profilaxis ade-
cuada con aciclovir, famciclovir o valaciclovir.
El empleo de Fluconazol (o anfotericina oral) est indicado
en profilaxis de candidiasis orofarngea de pacientes some-
tidos a tratamiento con Dexametasona a alta dosis.
En pacientes con infecciones recurrentes debe considerar-
se tratamiento con gammaglobulina mensual (0,4 g/kg)
para prevenir la recurrencia de las mismas.
Pueden ser consideradas vacunaciones para influenza, haemo-
philus, neumococo y meningococo, pero los niveles de protec-
cin son muy inferiores a los alcanzados en individuos sanos.

I. Renal, incluso dilisis Bortezomib, Dexa Adriamicina Liposomal

MM de novo
< 70 aos
buena condicin biolgica Bortezomib, Dexa Adriamicina Liposomal
Alto Riesgo Gentico

Segn el esquema
Riesgo Gentico Bajo Momento ptimo
para
Otros Factores pronsticos Recoleccin CSSP

MEL 200 TASPE Solo RP o EE

VBMCP/VBAD
o
Bormezomib, Dexa MEL 200 TASPE

Adriamicina Liposomal

talidomida 6 m 12 m
Futuro prximo
Combinaciones ms eficaces: para Induccin, acondicio-
namientos, mantenimiento y Consolidacin Pos - TASPE

Fig. 5. Propuesta de algoritmo teraputico en el mieloma mltiple.

 624 Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas)
3) Tratamiento de la anemia con EPO, hierro oral o intrave-
noso (si ferropenia o microcitosis) o transfundir si la situa-
cin clnica del paciente lo requiere.
4) Tratamiento de la enfermedad sea con vertebro - plas-
tia/kyroplastia, estabilizacin quirrgica/osteosntesis,
laminectoma urgente si es necesario. Hay indicacin de
radioterapia a veces urgente si hay compromiso medular
o programada (8 - 10 Gy) en reas de muy alto riesgo
de fractura o en cuerpos vertebrales muy dolorosos. Es
fundamental tratar de reducir el tiempo de inmoviliza-
cin y aadir analgesia potente. Los bifosfonatos se
emplean para el tratamiento de la hipercalcemia, ade-
ms de tener efecto antitumoral, pero hay que tener en
cuenta el riesgo de osteonecrosis de mandbula asociado
al empleo de estos frmacos.
Nuevas terapias
A pesar de la mejora en la supervivencia con altas dosis de QT,
el MM contina siendo una enfermedad incurable. Este hecho,
junto con los numerosos estudios publicados en los ltimos
aos que caracterizan los mecanismos de interaccin entre
el MM y el medio medular, los mecanismos de regulacin del
crecimiento tumoral y la supervivencia y la migracin de las
clulas, han proporcionado un marco incomparable para el
desarrollo y la investigacin de nuevos frmacos.
Ya no se trata slo de acabar con la clula tumoral, sino de
interferir en su medio ambiente y en las interrelaciones entre
ambos.
Talidomida y derivados
La talidomida se empez a considerar por su efecto
antiangiognico en el tratamiento del mieloma en 1998, al
comprobarse que el aumento de vascularizacin en las biop-
sias de MO de los pacientes tena importancia en el pronsti-
co. Los primeros trabajos a finales de los 90 y principios del
2000 se empezaron con pacientes en recada, consiguindose
un 25% de respuestas en pacientes previamente refractarios.
Actualmente se sabe que el efecto antiangiognico no es el
nico por el que la talidomida es eficaz en el MM.
Efectos teraputicos: tasa de respuestas del 30 - 40% en segun-
da lnea que aumenta al 50% - 60% con dexametasona y al
60 - 80% con QT y Bortezomib. Produce respuestas duraderas
y se emplea tambin como tratamiento de mantenimiento.
Efectos adversos: teratogenia, sedacin, somnolencia, estrei-
miento (30 - 40%), polineuropata perifrica (30 - 50%). Son
de grado 2 en un 15 - 20% de los casos y obligan a la suspen-
sin del frmaco hasta en un 15%. La incidencia de trombosis
venosa profunda puede llegar al 5 - 15%, por lo que se reco-
mienda aadir profilaxis eficaz. Talidomida no tiene efectos
mielosupresores.
Con el propsito de mejorar la eficacia y reducir la toxicidad se
disearon derivados anlogos de este frmaco, los IMiDs
(immunomodulatory thalidomide analogs). Un ejemplo de ellos
es lenalidomida.
Lenalidomida es un anlogo de talidomida con diferencias
fsico - qumicas originadas por la modificacin de la molcula
de sta, que son las responsables de que tenga mayor poten-
cia en sus acciones, tanto in vitro como in vivo. Muestra un
perfil de toxicidad diferente a talidomida. Lenalidomida produ-
ce mielotoxicidad.
Efectos teraputicos: se ha mostrado eficaz como monoterapia
en 2/3 lnea y superior a dexametasona a alta dosis. Presenta
sinergias con adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, bortezo-
mib. Induce respuestas estables y progresivas y se estudia su
probable papel en el tratamiento de mantenimiento.
Inhibidores del proteasoma. Bortezomib
El sistema proteoltico del proteasoma y su contribucin a la
regulacin del ciclo celular, fue descrito en 1.996. Los inhibido-
res del proteasoma como nueva herramienta teraputica se
empezaron a ensayar en 1.999. Gracias a los estudios de
microarrays se han identificado mecanismos de accin de este
frmaco, como la inhibicin del crecimiento y supervivencia
tumoral, el aumento de la apoptosis, la inhibicin de la repa-
racin del ADN y la actividad antiangiognica. El primer estu-
dio en fase 1 se publica en el 2.002 y rpidamente se empie-
zan los estudios en fase 2 en pacientes refractarios con resul-
tados prometedores (tasa general de respuestas del 35% con
un 24% de casos que se mantienen con enfermedad estable
sin progresar). En la actualidad este frmaco est aprobado ya
como primera lnea de tratamiento.
Con los frmacos actuales, el mejor tratamiento adecuado al
riesgo y a las circunstancias del paciente puede suponer un
importante reto.
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