Sunteți pe pagina 1din 96

Universitatea de Medicin i Farmacie

Carol Davila Bucureti


Facultatea de Medicin

LUCRARE DE LICEN

PARTICULARITI CLINICO-EVOLUTIVE
PRIVIND INFECIILE LA PACIENII CU
LIMFOM MALIGN

Coordonator tiinific:
Conf. Dr. FLORIN CRUNTU

ndrumtor tiinific:
ef Lucr. Dr. SIMONA IACOB

Absolvent:
ROXANA MOTRONEA

2017
CUPRINS

PARTEA GENERAL
INTRODUCERE.......................................................................................................4
1. LIMFOMUL MALIGN...............................................................................................6
1.1 Generaliti - definiie, clasificare, stadializare....................................................................6
1.2 Manifestri clinice la prezentare.........................................................................................11
1.3 Particulariti clinico-evolutive n funcie de tipul limfomului..........................................14
1.4 Rolul agenilor infecioi n patogenia limfomului............................................................16
1.5 Tratament............................................................................................................................21
1.5.1 Regimurile chimioterapice..........................................................................................21
1.5.2 Rituximab risc sau beneficiu?..................................................................................21
1.5.3 Factorii de cretere granulocitari.................................................................................22
2. PARTICULARITI CLINICO-BIOLOGICE ALE INFECIILOR
LA PACIENTUL CU LIMFOM MALIGN.........................................................25
2.1 Infeciile de origine bacterian...........................................................................................26
2.2 Infeciile de origine viral..................................................................................................28
2.3 Infeciile de origine fungic................................................................................................28
3. ROLUL IMUNODEPRESIEI N APARIIA COMPLICAIILOR
INFECIOASE........................................................................................................................30
3.1 Infecii secundare patogeniei limfomului malign...............................................................30
3.2 Infecii secundare terapiei limfomului................................................................................31
4. INFECII CAUZATE DE STATUSUL NEUTROPENIC LA
PACIENTUL CU LIMFOM MALIGN...........................................................................34
3.1 Definiia i patogeneza neutropeniei..................................................................................34
3.2 Principii generale n managementul neutropeniei..............................................................36
3.3 Agenii etiologici................................................................................................................39
3.4 Tratamentul infeciilor........................................................................................................40
3.4.1 Tratamentul profilactic................................................................................................41
3.4.2 Tratamentul etiologic i simptomatic..........................................................................42
PARTEA SPECIAL CONTRIBUIE PERSONAL
1. MOTIVAIA I OBIECTIVELE STUDIULUI...............................................51
2. MATERIAL I METODE........................................................................................52
2.1 Populaia de studiu.............................................................................................................52
2.2 Fia de urmrire..................................................................................................................52
2.3 Prelucrarea statistic a datelor............................................................................................55
3. REZULTATE.................................................................................................................56
3.1 Caracteristicile lotului de pacieni......................................................................................56
3.2 Distribuia pacienilor n funcie de clasificarea etiologic i clinic a infeciilor.............60
3.2 Particulariti clinico-biologice, terapeutice i evolutive ale complicaiilor
infecioase la pacienii lotului studiat.........................................................................................68
4. DISCUII.......................................................................................................................83
CONCLUZII.............................................................................................................................87
BIBLIOGRAFIE ................................................................................................................... 87
PARTEA GENERAL STADIUL ACTUAL AL CUNOATERII

INTRODUCERE

Limfomul reprezint entitatea ce cuprinde un grup eterogen de afeciuni maligne cu punct


de plecare limfocitar un tip de leucocite i este cea mai rspndit form de neoplazie
hematologic din rile dezvoltate. Pe plan global, limfomul se afl n primele 10 cele mai
frecvente afeciuni maligne, astfel c, aproximativ 1 milion de persoane triesc cu limfom non-
Hodgkin, ns n fiecare an circa 200.000 persoane mor din cauza acestei boli.
Limfomul non-Hodgkin (LNH) cunoate o inciden anual n rile vestice de 14-19
cazuri la 100.000 raportul pe sexe femei:brbai fiind de 2:3 - crescnd cu o rat de 3-4% pe an
din anii 1970. Aceasta se datoreaz parial creterii speranei de via a populaiei, progresului
tehnic i mbuntirii metodelor de diagnostic, pandemiei HIV, precum i a terapiilor
imunosupresive. Peste 62.000 de oameni pe plan mondial sunt diagnosticai cu limfom Hodgkin
(LH) n fiecare an, iar dintre acetia 60% sunt brbai i 40% sunt femei 1.
n ultimele dou decade, Romnia a cunoscut modificri semnificative n structura
morbiditii i mortalitii prin neoplazii hematologice, nregistrndu-se anual 1392 de cazuri noi
de limfom non-Hodgkin i 242 de cazuri noi de limfom Hodgkin 2.
O cantitate impresionant de informaii, n ceea ce privete managementul complicaiilor
infecioase ale gazdelor cu un sistem imun compromis, provine din numeroasele studii i
cercetri asupra pacienilor cu afeciuni limfoproliferative, recte leucemii i limfoame. De ce se
acord un interes deosebit acestor maligniti, nu constituie o ntrebare al crei rspuns este dificil
de imaginat acestea prezint o evoluie galopant, fiind chiar fatale n lipsa unei terapii
corespunztoare, magnitudinea tratamentului cu ageni citotoxici i imunosupresivi descrie relativ
puine paralele cu terapia altor afeciuni din celelalte specialiti medicale, i, nu n ultimul rnd,
infeciile ce survin la aceti pacieni, care prezint un caracter acut i, de cele mai multe ori,
atipic, iar nediagnosticate i netratate la timp devin amenintoare de via.
Natura complicaiilor infecioase a suferit modificri de-a lungul ultimelor dou decenii
sau chiar mai mult, ns majoritatea pacienilor nc devin neutropenici i dezvolt status febril.
Unele complicaii infecioase au devenit mai responsive la terapie, precum sepsisul cu
Escherichia coli i pneumocistoza, iar o terapie eficient a devenit disponibil i pentru varicel
i profilaxia mpotriva infeciilor cu Pneumocystis carinii 3.
Un fenomen de o importan deosebit const n emergena infeciilor fungice
oportuniste, care devin din ce n ce mai dificil de diagnosticat i tratat. Perioadele ndelungate de
neutropenie, mbuntirea tratamentului mpotriva patogenilor bacterieni, mpreun cu lipsa unei
mbuntiri substaniale a evoluiei bolii subiacente, reprezint terenul propice suprainfectrii
fungice 3.
Mai mult, una dintre problemele majore n ncercarea de a pune n legtur tipurile de
infecie oportunist i afeciunea subiacent este reprezentat de impactul pe care il are
tratamentul - chimioterapia i radioterapia - asupra incidenei i tipului complicaiilor infecioase.
n alegerea acestei teme pentru lucrarea de diplom, un rol important l-a avut i interesul
personal privind limfoamele maligne i evoluia acestora, iar numrul nsemnat de pacieni aflai
n evidena centrelor de hematologie din Bucureti Spitalul Clinic Colentina, Spitalul
Universitar de Urgen, Institutul Oncologic, Spitalul Colea, a oferit cazuistica necesar.
Centralizarea i prelucrarea datelor s-a desfurat n cadrul Institutului de Boli Infecioase
Matei Bal din Bucureti, scopul studiului fiind identificarea caracteristicilor clinice,
paraclinice i etiologice ale infeciilor la pacienii cu limfom malign, ct i identificarea factorilor
de risc particulari pentru dezvoltarea complicaiilor acestora.
Capitolul 1

1. LIMFOMUL MALIGN
1.1 Generaliti - definiie, clasificare, stadializare

Odat cu intrarea n secolul al XXI-lea, progresul rapid n domeniul imunologiei i


biologiei moleculare a condus la descoperiri semnificative privind originea i funcia limfocitelor.
Acestea, la rndul lor, s-au tradus n modificri conceptuale ale nomenclaturii i clasificrii
limfoamelor.
Spre exemplu, limfocitele i imunoblastele care, potrivit structurii i dimensiunilor, erau
considerate n trecut ca reprezentnd celule reticulare, histiocite sau celule stem primitive, sunt de
fapt limfocite transformate ce prezint activitate imunogen i sunt implicate n producerea de
proteine. Heterogenicitatea limfocitelor constituie o alt descoperire important cu impact major
asupra nelegerii limfoamelor, iar cu ajutorul unor metode de ultim generaie, limfocitele de tip
B (LB) sau T (LT) pot fi identificate, i totodat subpopulaiile acestora pot fi recunoscute prin
intermediul produilor de secreie i a markerilor prezeni la suprafaa lor 4
Limfoamele cu celul B
Diferenierea normal a liniei limfocitelor B din celula su ntr-o celul plasmatic se
desfoar succesiv n ficatul fetal, mduva osoas i nodulii limfatici, iar markerul caracteristic
al LB este prezena imunoglobulinelor care joac rol de receptor antigenic de suprafa.
Neoplasmele cu celul B matur alctuiesc o proporie de peste 90% din LNH de pe glob.
n America de Nord si Europa, limfoamele cu celul B reprezint toate limfoamele foliculare i
80-90% din cele difuze, n timp ce n Asia sunt mai ntlnite limfoamele cu celul T. Acestea se
disting prin tipul de celul i modelul de cretere (nodular sau difuz). Agregarea celulelor
limfomului n noduli sugereaz originea lor folicular si tendina de a reconstrui structurile
originare.
Tipurile de celul au fost definite n funcie de mrimea celulei (mic, intermediar si
mare) i forma nucleului (clivat sau non-clivat). Mrimea celulei este determinat comparnd
celulele limfomului cu histiocitele sau celulele endoteliale coexistente, preciznd dimensiunea
nucleilor lor - mai mici sau mai mari. Forma nucleului indic dac celulele limfomului se afl n
faza de diviziune a ciclului celular (centroblast/non-clivat) sau nu (centrocit/clivat).
Att tipul de celul ct i modelul de cretere contribuie la stabilirea ratei de multiplicare
celular i invazivitatea, reprezentnd aadar importani factori de prognostic.
Agresivitatea i stadializarea tumoral nu sunt sinonime, deoarece nu ntotdeauna se poate
face o corelaie spre exemplu, unele limfoame cu un comportament nalt-agresiv, cum ar fi
limfomul cu celula n manta, poate fi ncadrat ntr-un stadiu histologic low-grade.
Majoritatea limfoamelor cu celul B apar n centrii germinativi ai foliculilor din nodulii
limfatici. Populaia celular normal din centrii germinativi include celule mici si mari, clivate i
non-clivate, din aceti precursori normali dezvoltndu-se o varietate de limfoame.
Spre deosebire de populaiile limfoide foliculare normale care sunt policlonale, celulele
limfomului sunt monoclonale i, de aceea, sunt similare, exprimnd acelai lan uor din
componena imunoglobulinei. Originea celulei B limfomatoase poate fi identificat prin colorare
imunocitologic cu anticorpi monoclonali specifici pentru markerii celulei B CD19, CD20,
CD22 i CD79a.
Exist i alte componente celulare ale foliculilor limfoizi, precum celule T helper si celule
dendritice. n foliculul normal, celulele T sunt predominant CD4+ care contribuie la generarea
rspunsului imun prin secreia de citokine i activarea celulelor B. n limfoamele cu celul B,
celulele T reactive sunt nc prezente, uneori chiar n cantiti semnificative, aa cum se ntmpl
n limfomul cu celul B bogat n LT. Ocazional, aceste LT reactive pot acoperi limfomul cu celul
B existent, conducnd astfel la posibile erori de interpretare a imunofenotipului.
Limfoamele cu celul T
Diferenierea celulelor T se desfoar predominant n timus, unde celulele precursoare
migreaz din mduva osoas. Timocitele intr n cortexul timic, moment n care are loc
rearanjarea genelor pentru receptorul antigenic al celulei T (TCR), fiind un marker clonal pentru
majoritatea limfoamelor cu celul T. Timocitele exprim iniial CD7, un antigen pan-T care
persist i pe limfocitele T mature, ulterior CD2, CD5 i CD3. Antigenele sunt iniial exprimate
n citoplasm i apoi pe suprafaa celulei. Pe msur ce diferenierea avanseaz i timocitele se
deplaseaz din cortexul timic n medular, la un nivel intermediar de maturare, CD4 i CD8 sunt
amndou exprimate pe aceeai celul, mprindu-se n celule T mature CD4+, respectiv CD8+.
Celulele natural killer (NK) sunt strns nrudite cu celulele T, avnd trsturi comune
imunofenotipice i funcionale 4.
Clasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS) distinge dou categorii principale
att ale limfoamelor cu celul B ct i a celor cu celul T precursoare i mature. Cele
precursoare constituie acele limfoame limfoblastice i leucemii care deriv din celule
pregenitoare, care nu au fost nc activate de ctre un antigen, i deci se afl ntr-un stadiu
nedifereniat. Toate celelalte limfoame, reprezentnd diferite stadii de difereniere, sunt incluse n
categoria limfoamelor cu celul B matur. Acestea poart un nume sugernd presupusa celul de
origine (limfomul cu celula n manta), presupusa funcie n cadrul sistemului imun (limfomul cu
celul B care infiltreaz esuturile limfoide mucoase - MALT), localizarea (limfom mediastinal
cu celul mare B) sau numele clinico-patologic tradiional (limfomul Burkitt, mycosis fungoides).
ntr-un studiu ce cuprinde 217 cazuri internate n Clinica de Hematologie a Spitalului
Municipal Timioara 5, analiznd repartiia formelor histologice n funcie de stadiul bolii, s-a
observat c n stadiul I sunt ntlnite n numr mare formele histologice considerate mai puin
agresive (predominana limfocitar i scleroza nodular), iar, pe msur ce acestea trec ntr-un
stadiu mai avansat, aceste forme sunt prezente la un numr tot mai mic de cazuri. n stadiile II i
III ncep s predomine formele histologice considerate agresive (celularitatea mixt i depleia
limfocitar). Surprinztor este faptul c limfomul Hodgkin clasic cu depleie limfocitar,
considerat cel mai agresiv tip histologic, este prezent n cel mai mic procent n stadiul IV.
n mod tradiional, tumorile de organ au fost denumite i clasificate n funcie de
histogeneza lor, concept bazat pe ipoteza c tumorile i au originea n celulele si esuturile cu
care se aseamn morfologic, i mai mult, gradul de asemnare indicnd stadiul de difereniere al
celulei tumorale primind calitatea de bine sau slab difereniat.
n anul 1994, un grup internaional de hematologi 6 a publicat o propunere pentru o nou
clasificare a limfoamelor, cu titlul A Revised European-American Classification of Lymphoid
Neoplasm: A Proposal from the International Lymphoma Study Group, cunoscut sub acronimul
REAL. Particularitatea acesteia const n faptul c se ghideaz nu dup histogenez, dimpotriv,
ia n considerare cu precdere aspectele morfologice, imunologice i genetice, astfel, REAL
devenind o list de entiti clinico-patologice bine definite. Pentru a evalua reproductibilitatea
i relevana clinic a REAL, un grup format din 5 hematopatologi a efectuat un studiu pe 1403
cazuri de LNH n 9 locaii din ntreaga lume. Folosind noua clasificare, s-au nregistrat o
acuratee a diagnosticrii i o reproductibilitate a diagnosticului de 85% pentru tipurile principale
de limfom.
n consecin, clasificarea REAL, cu modificrile sugerate de studiul clinic, a fost
aprobat de Organizaia Mondial a Sntii, fiind adoptat i folosit pretutindeni.
Figura 1. Clasificarea limfoamelor (varianta revizuit OMS 2016)

naintea iniierii oricrui tratament, cancerul trebuie stadializat, adic stabilit gradul de
rspndire n organism, local sau la distan de tumora primar. Dintre investigaiile paraclinice
imagistice, tomografia computerizat (CT) i tomografia cu emisie de pozitroni (PET scan) sunt
vitale.
Sistemul de stadializare Ann Arbor este utilizat de rutin att pentru limfomul Hodgkin
ct i pentru cel non-Hodgkin :
o Stadiul I afectarea unui singur ganglion limfatic sau a unei regiuni ganglionare
o Stadiul II afectarea a dou sau mai multe regiuni ganglionare de aceeai parte a
diafragmei
o Stadiul III afectarea regiunilor ganglionare de ambele pri ale diafragmei
o Stadiul IV rspndire n organism, incluznd multiple focare extraganglionare,
cum ar fi mduva osoas, ficatul, pleura.

Figura 2. Stadializarea Ann Arbor (http://www.lymphomation.org)


1.2 Manifestri clinice la prezentare
n Europa i SUA, aproximativ 75% dintre aduli se prezint la medic cu limfadenopatie,
de obicei superficial i nedureroas. 25% sunt extranodale i pot asocia afectare orofaringian
(5-10%), a tractului gastrointestinal (15%), cerebral (5-10%, mai ales limfoamele n stadiu
avansat), dermatologic (mai ales cele cu celule T) sau citopenii autoimune 7. Simptomele
sistemice apar n mai puin de 25% din cazuri, dar cnd sunt prezente, de obicei sunt asociate cu
stadii avansate de boal i cu un prognostic nefavorabil. Citopeniile semnificative sunt rare, ns
apar atunci cnd mduva hematopoietic este afectat extensiv sau cnd sunt asociate citopenii
mediate imun, hipersplenism sau, mai rar, hemofagocitoz.
Tractul gastrointestinal i inelul Waldeyer reprezint cele mai ntlnite regiuni extranodale
la prezentare. Simptomele gastrointestinale sunt de obicei nespecifice, de cele mai multe ori
durerea abdominal difuz fiind acuzat de pacienii cu limfom intestinal. Hemoragia digestiv
franc apare n 30% din cazuri i este de obicei incriminat o surs gastric sau colonic.
Obstrucia sau perforaia sunt asociate cu limfoamele de intestin subire agresive, n special
limfomul Burkitt sau limfomul intestinal cu celul T 8. Disfagia, obstrucia respiratorie i a
trompei lui Eustachio, cu sau fr adenopatie cervical, sunt simptome care sugereaz afectarea
inelului Waldeyer. Epistaxisul i obstrucia nazal, de obicei nsoite de edem facial, sunt semne
comune de limfom nazal.
Hepatosplenomegalia este un semn des ntlnit n limfomul avansat cu celul B - stadiu
incipient, printre care limfomul limfocitar cu celul mic B, limfomul folicular i cel splenic de
zon marginal. LNH primar al ficatului este extrem de rar, de obicei tipul cu celul mare B, la
gazde imunodeprimate. Tabloul clinic include durere n cadranul superior drept, anorexie, grea,
coagulopatie i niveluri serice ale transaminazelor crescute fr icter aparent 9. Icterul obstructiv
poate aprea n LNH secundar limfadenopatiei periportale sau primar prin limfom al coledocului
sau al pancreasului. La CT, masele hipodense necaptante de substan de contrast sunt
caracteristice LNH primar hepatic. Mase izolate sunt prezente la aproximativ 2/3 din cazuri,
mase multiple la o treime, iar infiltrarea difuz este rar. Foarte rar, n cadrul unui LNH al
ficatului poate aprea insuficien hepatic 10.
Regiunea cutanat reprezint un alt situs extraganglionar implicat n LNH, cea mai
comun leziune cutanat fiind mycosis fungoides sau sindromul Szary. Dei tind s se limiteze
la piele cu stadiile caracteristice, limfoamele cu celul B care implic pielea reprezint numai
20% sau mai puin din limfoamele cutanate primare, pacienii prezentndu-se de obicei cu noduli
la nivelul capului, gtului sau toracelui, fiind mai degrab dovada unei afeciuni sistemice 11.
Simptomele de ordin neurologic includ cefalee, confuzie, letargie, hemipareze, convulsii
i paralizii de nervi cranieni, i, rar, leucoencefalopatie multifocal, i pot constitui semnele de
prezentare ale unui limfom n stadiu avansat sau ale unui limfom cerebral la pacienii cu
12
sindromul imunodeficienei dobndite (SIDA) . Tulburri cognitive sau ale personalitii
aparin mai curnd limfomului cerebral, datorit afectrii lobului frontal, a corpului calos i a
regiunii periventriculare 13.
Prezena unei leziuni unice la rezonan magnetic sugereaz un limfom cerebral primar,
dar pot aprea i leziuni multifocale la aproximativ o treime din pacienii imunocompeteni i
mult mai frecvent la cei imunocompromii. La pacienii cu SIDA i mase intracraniene,
diagnosticul diferenial se face nu numai cu un limfom cerebral, ci i cu toxoplasmoz,
leucoencefalopatia multifocal progresiv i alte infecii oportuniste. Examinarea unui limfom
cerebral la CT evideniaz una sau mai multe leziuni captante de substan de contrast, cu edem
care poate avea un inel marginal hipercaptant o caracteristic comun n toxoplasmoz. PET
poate diferenia ntre un limfom i toxoplasmoz, stabilind i indicaia pentru biopsie la unii
pacieni cu SIDA 14.
Parte din spectrul limfomului cerebral este i limfomul ocular primar. Aproximativ 5-15%
din limfoamele cerebrale au afectare ocular la diagnostic, n timp ce afectarea cerebral poate
12
urma unui limfom ocular n 50 pn la 80% din cazuri . Simptomele oftalmologice includ
vedere nceoat, tulburri ale acuitii vizuale, dar pacienii pot fi i asimptomatici. Aspectul
extern al globului ocular este de obicei normal, iar diagnosticul poate fi confundat cu uveita,
vitrita sau glaucomul 15.
Limfoamele n spaiul extraocular sunt chiar mai ntlnite dect cele oculare i pot aprea
n conjunctiva superficial sau pleoape sau profund n glanda lacrimal sau esutul retrobulbar.
Pot aprea tulburri de vedere, ptoz, chemosis, epifora i proptoz, n funcie de regiunea
orbital afectat.
Alte simptome depind de zonele extraganglionare vizate. Durerea osoas nu e des
ntlnit, poate doar dac limfomul prezint o component leucemic sau pacientul are un limfom
extranodal osos, care reprezint 3-5% din cazurile cu LNH extraganglionar 16. Oasele lungi sunt
cele mai afectate, nsoite de edem al esuturilor moi 17. Leziunile pot fi litice, sclerotice sau mixte
cu eroziuni periostale, evaluate cel mai bine folosind imagistac prin rezoman magnetic
(IRM).
Tabloul genitourinar include o mas renal, obstrucie ureteral, mas testicular, mas
ovarian sau hemoragii vaginale. De altfel, cea mai comun cauz de mas testicular la un
vrstnic este LNH. Limfomul mamar primar este rar, iar la femeile tinere este asociat cu sarcina
i lactaia, avnd deseori o afectare difuz la ambele glande mamare 18. Femeile vrstnice au mase
discrete si de obicei unilaterale.
LNH afecteaz rareori plmnii i cordul, ns pacienii acuz frecvent simptome
cardiopulmonare. Tusea, dispneea, durerea toracic, cu o durat de cteva sptmni, pot fi
printre simptomele de prezentare pentru o afectare ganglionar mediastinal. Pleurezia necesit
imunofenotipare cu flow-citometrie pentru a determina dac exist implicare limfomatoas.
19
Bronhoscopia poate releva ngustare bronic, iar biopsia arat afectarea submucoasei .
20
Limfomul primar al pleurei a fost asociat cu tuberculoza cronic, piotorax sau empiem .
Limfomul primar cardiac este extrem de rar, de obicei un LNH cu celul mare B la o gazd
imunocompromis, i se poate manifesta prin insuficien cardiac, pericardit, aritmii sau chiar
blocuri atrioventriculare 21.
Ocazional, LNH prezint probleme metabolice i endocrine care tind s fie mai serioase
dup instituirea terapiei, n special n cazul unei tumori cu volum extensiv i un profil histologic
agresiv. Hipercalcemia, insuficiena renal hiperuricemic i hipoglicemia sever sunt prezentri
metabolice neobinuite. Cteva cazuri de limfom suprarenalian primar au fost raportate, iar
manifestrile sunt datorate efectului de mas 22. Rar, insuficiena suprarenalian poate fi acuza
iniial al LNH i, dac nu este diagnosticat la timp, poate fi fatal 23.
1.2 Particulariti clinico-evolutive n funcie de tipul limfomului

Figura 2. Frecvena subtipurilor de limfom malign


(dup Eve Roman & A G Smith. Epidemiology of lymphomas. Histopathology, 2011. 58:414)

Limfoamele cu celul mare B difuze (DLBCL)


Una dintre problemele clinicienilor este heterogenitatea neoplasmelor care aparin
stadiului intermediar. Aceste subtipuri de limfoame, precum cel difuz cu celul mic, se comport
clinic ca un neoplasm low grade, aceasta nsemnnd c este dificil de tratat i avnd rate crescute
de recidiv. Un alt subtip de limfom de grad intermediar este limfomul difuz mixt, care este de
asemenea eterogen i care, de obicei, recidiveaz ntr-un procent mai ridicat dect DLBCL 24. In
ciuda recunoaterii DLBCL ca tip de categorie patologic n cadrul clasificrii OMS, nici acesta
nu constituie o excepie i este, de asemenea, eterogen. DLBCL constituie pn la 20-25% din
LNH n mai multe studii, iar pn la 40-50% dintre cazuri sunt curabile. Dei limfomul
imunoblastic cu celul B a fost inclus n categoria de grad nalt, este considerat de obicei ca fiind
de grad intermediar, fr s existe diferene semnificative de supravieuire ntre acesta i alte
DLBCL 25 26. Deoarece DLBCL reprezint un grup de neoplasme cu potenial curabil, factorii de
prognostic sunt importani i chiar pot influena tipul, intensitatea i durata terapiei.
Dintre tablourile clinice DLBCL mai deosebite, amintim limfomul cu celul mare B al
piciorului, limfomul cu celula mare B intravascular, precum i cel mediastinal. Cel ce afecteaz
piciorul este ntlnit mai frecvent la vrstnici i are un prognostic mai sczut dect alte limfoame
27
cutanate cu celul B . Cel intravascular a fost recunoscut n 1959 i este denumit
28
angioendoteliomatoz malign . Apare la vrstnici (vrsta medie ntre 65 i 70 de ani) i
afecteaz preponderent pielea i sistemul nervos central. Simptomele sunt de obicei consecina
ischemiei secundare ocluziei vaselor de snge, aproximativ jumtate dintre cazuri fiind detectate
la autopsie 29.
Diagnosticul diferenial al DLBCL include alte entiti ce pot cauza limfadenopatie i
trsturi patologice asemntoare, acestea cuprinznd mononucleoza infecioas i maligniti cu
celul mare precum carcinom, melanom sau alte tipuri de limfom. Diagnosticul diferenial al
celor ce prezint implicare primar extranodal depinde de urmtoarele simptome aparinnd de:
teritoriul cutanat, aparat respirator, os, tiroid, tract gastrointestinal, mediastin, sistem nervos
central, glande mamare, testicule, limfom intravascular.
Limfomul mediastinal cu celul mare B
Clasificarea OMS recunoate acest subtip ca fiind de sine stttor; se presupune c, iniial
apare n timus, putnd fi confundat relativ uor cu neoplasme de celul germinativ
extragonadale, cu timoame, cu boal Hodgkin sau cu limfom limfocitar 30. Limfomul mediastinal
primar constituie 2-3% din LNH i apare predominant la femei (raport femei:brbai= 2:1) i
aduli tineri; trei sferturi dintre pacieni au vrste pn la 35 de ani 31. Rearanjamentele genice
BCL2 i BCL6 apar rar, n schimb supraexpresia genei MAL este des ntlnit. Simptomele de
prezentare sunt de obicei de scurt durat, variind de la cteva sptmni pn la cteva luni, i
includ durere toracic (73%), tuse (60%), dispnee (46%) i obstructie de vena cav superioar
32
(30-57%) . Mai mult de dou treimi dintre pacieni prezint mase tumorale de dimensiuni
crescute - 10 cm, extensia local n pericard, perete toracic sau plmn fiind comun, n timp ce
afectarea la distan a ganglionilor periferici, mduva osoas sau sistem nervos central nu este
33
frecvent . Situsurile extranodale mai puin obinuite implic rinichiul, ovarele i glandele
suprarenale. Dei studiile anterioare indic un prognostic nefast, n ciuda chimioterapiei
combinate, cercetri recente descriu un prognostic favorabil similar altor DLBCL 30. Unele dintre
cele mai bune rezultate au fost atribuite radioterapiei, dei nu este indispensabil, rolul acestora
rmnnd controversat.
Limfoame cu celul T periferice i cu celul NK
Acestea reprezint mai putin de 15% din LNH, dar, datorit subtipurilor multiple,
estimrile ar sugera chiar 1% 34. Este frecvent asociat cu fenomene paraneoplazice, dintre care
amintim exantem, anemia hemolitic autoimun, hipergammaglobulinemia, eozinofilia,
hipercalcemia, vasculita i hemofagocitoza - care pot ascunde diagnosticul iniial 35.
Limfoame cu celul T extranodale
Limfomul hepatosplenic a fost descris prima dat n 1990 ca fiind o form agresiv de
boal, cu simptome B i organomegalie la brbaii tineri aduli 36. Vrsta medie este 29 de ani, iar
pacienii acuz: splenomegalie (98%), hepatomegalie (80%), limfadenopatie minim, anemie
37
(84%) i trombocitopenie sever (85%) . Afectarea mduvei osoase este semnalat la 72%
dintre pacieni, iar eritrofagocitoza poate aprea aleatoriu. Izocromozomul 7q, care este de obicei
asociat cu trisomia 8, este o anomalie citogenetic comun 38.

1.4 Rolul agenilor infecioi n patogenia limfomului


Virusurile cu tropism pentru sistemul limfatic, virusul Epstein-Barr (EBV) i virusul
leucemiei cu celule T a adultului (HTLV-1), au un rol patogenic predominant n neoplaziile
limfoide cu celul B i cele cu celul T.
Disfuncia imunitii celulare a LT poate conduce la o limfoproliferare policlonal a EBV,
care poate deveni un limfom malign cu celul B oligo- sau monoclonal. EBV este implicat n
numeroase patologii precum limfomul african Burkitt, limfoamele asociate SIDA - majoritatea
sistemice sau aparinnd SNC- limfoame cu celul T i NK limfom nazal, post-transplant i alte
limfoame care se dezvolt pe un fond de mononucleoz cronic. EBV infecteaz limfocitele B,
conducnd astfel la o limfocitoz n sngele periferic cu numeroase limfocite "atipice" i
anticorpi mpotriva eritrocitelor heterologe. Mai mult, anticorpii antineutrofilici pot fi ntlnii n
timpul unei acutizri, rezultnd, fie o agregare tranzitorie de polimorfonucleare, fie o neutropenie
sever, aceasta din urm fiind mai comun la copii 39.
Similar cu geneza limfomului datorat EBV, HTLV-1 poate s nu aib activitate direct
oncogenic, dar contribuie la un proces de instabilitate genetic progresiv, interfernd cu fazele
mitozei i/sau mpiedicnd repararea ADN-ului. Infecia cu HTLV-1 induce producia de
anticorpi fa de diverse proteine core care pot fi folosite ca markeri serologici ai infeciei. Din
cauza replicrii lente, seroconversia poate dura i pn la 2 ani, comparativ cu 3-6 luni n infecia
cu HIV.
Exist i alte virusuri implicate n neoplazia limfoid, spre exemplu herpesvirusul uman 6
HH6, HHV8 (virusul asociat sarcomului Kaposi) i grupul hepatitelor virale.
VHB este un virus ADN capabil s se integreze n genomul celulei gazd, persistnd att
n hepatocite, ct i n celulele mononucleare din snge, mecanismul patogenetic al apariiei
limfomului fiind probabil tot cel al stimulrii antigenice cronice al limfocitelor B 40. Un studiu tip
cohort efectuat n Coreea de Sud a artat un risc semnificativ mai mare de limfom non-Hodgkin
la persoanele infectate cu VHB, fa de subiecii neinfectai 41.
Infecia cu VHC este des ntlnit la pacienii cu crioglobulin-tip II i muli dintre aceti
pacieni au un limfom cu celul B indolent 42 43. Rolul VHC n limfom poate fi direct sau indirect.
Persistena viral poate duce la o expansiune clonal a LB, predispunnd la transformri
neoplazice sau, alternativ, limfoproliferarea poate fi rezultatul unei infecii a LB de catre VHC.
Rearanjamente ale genei BCL-2 apar la trei sferturi din pacienii cu hepatit C i
crioglobulinemie mixt, acestea regresnd odat cu iniierea terapiei antivirale.
Una dintre cele mai importante infecii asociat cu limfomul este cea cu Helicobacter
pylori. Acest bacil Gram-negativ a fost descoperit de catre Marshall i Warren n 1983 i s-a
44
demonstrat c este implicat n patologia ulcerului gastroduodenal i a carcinomului gastric .
Statisticile au artat ca limfomul gastric are o frecven ridicat n anumite regiuni ale Europei,
precum Veneto n Italia, fiind de obicei un limfom cu celul B de grad sczut de tip MALT.
45
Parsonnet et. al. a constatat c H. pylori precede dezvoltarea limfomului, iar Wotherspoon a
artat c tratamentul mpotriva H. pylori determin o regresie a limfomului la majoritatea
pacienilor.
Virusul imunodeficienei umane (HIV)
SIDA a fost recunoscut ca boal n anul 1981, iar primul caz de limfom la un pacient cu
SIDA a fost semnalat n 1982. A urmat apoi o serie de 90 de pacieni homosexuali cu limfom
46
non-Hodgkin conform Ziegler et al. n 1984. n 1985, diagnosticul LNH n asociaie cu dovezi
47
serologice pozitive pentru HIV devenise un criteriu de diagnostic pentru SIDA . Situsurile
extranodale ale bolii i stadiul avansat apar n dintre cei cu limfom asociat SIDA, cele mai des
ntlnite fiind meningele, tractul gastrointestinal, mduva osoas, ficatul, plmnii i pleura, iar
dintre mai rare se remarc rectul, cavitatea oral, cordul, pericardul, canalul coledoc i pielea 48.
Prevalena LNH la cei cu SIDA este 3-6% i, nainte de era HAART, riscul cretea
proporional cu durata evoluiei. Riscul de limfom este de 150 - 650 ori mai mare la cei infectai
cu HIV fa de populaia general, fiind asociat cu vrsta naintat, imunodeprimare sever
(definit prin nivelul CD4 i ncrctura viral HIV) i infecia HIV prelungit 49 50.
Dintre pacienii HIV pozitivi, 25% pn la 40% vor dezvolta o malignitate, aproximativ
51 52 53
10% fiind reprezentat de limfomul non-Hodgkin (LNH) , cu o rat de 1,2% pe an .
Comparativ cu pacienii seronegativi, cei HIV+ prezint un risc substanial mai crescut de a
dezvolta limfom i, n urma implementrii extensive a terapiei antiretrovirale nalt-active
(HAART), riscul LNH a sczut iniial i de atunci stagneaz 54.
LNH asociat SIDA poate fi mprit n 3 categorii generale, n funcie de localizare: LNH
sistemic (marea majoritate), limfom primar al sistemului nervos central (15%) i primar prin
efuziune (< 1%) 55. Dintre LNH sistemice, cele mai comune subtipuri la pacienii seropozitivi
sunt: limfomul Burkitt (cca. 25%), limfomul difuz cu celul mare B (75%), limfomul
plasmoblastic (< 5%), limfomul cu celul T (1 - 3%) i limfomul cu celula B indolent (< 10%).
Clasificarea OMS nu clasific neoplasmele limfoide n funcie de caracterul agresiv
asupra gazdei, pe de o parte, fiindc cursul natural evolutiv al acestor tumori prezint variabilitate
semnificativ de la pacient la pacient, cu toate acestea, unele studii au mprit aceste subtipuri
din punct de vedere histologic n 3 clase generale: nalt-agresiv, agresiv i indolent, n funcie de
comportamentul clinic specific 56. Aproximativ 70% - 90% dintre limfoamele asociate SIDA sunt
nalt-agresive i aproape exclusiv un subtip imunoblastic aparinnd DLBCL i limfomului
Burkitt. Spre deosebire de populaia general, riscul relativ pentru limfoamele nalt-agresive este
de aproape 400 de ori mai crescut, i de 650 de ori pentru DLBCL, respectiv 260 de ori pentru
limfomul Burkitt 57. Limfoamele agresive, predominant alte variante ale DLBCL, cuprind cca.
20% dintre limfoamele asociate SIDA, n comparaie cu populaia general, riscul relativ fiind de
11.
Limfoamele cu celul T sunt mai puin frecvente la pacienii HIV+, totui, datele actuale
indic o cretere de 15 ori a acestor limfoame fa de populaia general 58. Limfoamele indolente
sunt, de asemenea, mai puin comune, constituind sub 10% dintre limfoamele asociate HIV,
nefiind considerate o malignitate specific SIDA. Printre pacienii HIV+, incidena limfomului
primar cerebral este de 2-6%, dar n era pre-HAART, a cunoscut o cretere de cca. 10% pe un lot
de pacieni autopsiai. Incidena este de cel puin de 1000 de ori mai crescut fa de cea din
populaia general 59. Factorii de risc pentru limfomul asociat SIDA includ att factori specifici,
precum nivelul CD4 i ncrctura viral HIV, ct i factori mai generali: antecedentele
heredocolaterale i personale de limfom sau alte maligniti hematopoietice, radioterapia, agenii
imunosupresivi, chimioterapia, transplantul de organ, expunerea la anumite pesticide folosite n
agricultur, vopseluri de pr 60.
Riscul dezvoltrii LNH n contextul HIV+ a fost corelat direct cu nivelul disfunciei
sistemului imun, incidena, patologia, tabloul clinic i evoluia limfoamelor asociate HIV nu par a
fi legate de factorii de risc specifici infeciei HIV. LNH sunt ntlnite predominant la pacienii cu
infecie HIV avansat i un nivel CD4 de obicei mai sczut de 100 celule/mmc 61. Un istoric de
niveluri sczute CD4 poate fi, de asemenea, un factor de risc semnificativ pentru dezvoltarea
LNH. ntr-un studiu prospectiv francez, pe o cohort de 52278 de pacieni HIV+, cei cu nivel
CD4 mai mic de 50 celule/mmc au fost de 15 ori mai predispui de a dezvolta LNH, spre
deosebire de cei cu nivel CD4 mai mare de 500 celule/mmc 62. Limfomul Burkitt asociat HIV se
dezvolt mai frecvent la pacienii tineri, cnd nivelul CD4 este relativ crescut, de obicei mai mare
de 200 celule/mmc. Limfomul primar cerebral necesit un grad mai sever de imunosupresie dect
majoritatea celorlalte complicaii, pacienii afectai prezentnd, n general, un nivel CD4 < 50
celule/mm 63.
ncrctura viral ridicat constituie, de asemenea, un factor de risc pentru LNH, aceasta
crescnd semnificativ la cei cu niveluri plasmatice ARN HIV > 100.000 copii/ml, comparativ cu
cei la care ncrctura viral este controlat. Dou studii de cohort extensive au demonstrat un
risc crescut LNH la indivizii cu viremie HIV necontrolat pe perioade ndelungate, dei primeau
terapie antiretroviral 64. Acest efect a fost ndeosebi sesizat la cei cu limfom Burkitt, mai puin la
cei cu limfom cerebral primar.
Efectele terapiei antiretrovirale nalt-active (HAART)
Dei incidena general LNH este variabil n funcie de subtipurile histologice, aceasta a
65
cunoscut o scdere odat cu introducerea n practica clinic a terapiei HAART . Cu toate
acestea, incidena LNH la pacienii seropozitivi rmne totui ridicat, depind-o pe cea din
populaia seronegativ. Mai mult, n timp ce incidena neoplasmelor specifice SIDA a sczut n
era HAART, incidena anumitor tipuri de maligniti nespecifice a crescut: cancer anal, pulmonar,
hepatic, prostatic, precum i limfom Hodgkin, cel mai probabil reflectnd creterea speranei de
via a populaiei seropozitive datorit HAART 66. ntr-un studiu elveian de cohort care includea
12959 pacieni seropozitivi HIV, incidena LNH a atins n procent de 13,6 per 100.000 indivizi
an, ntre anii 1993 i 1995, scznd ulterior la 1,8 ntre anii 2002-2006. Utilizarea HAART a fost
asociat cu o scdere a incidenei (cea mai semnificativ dintre toate) limfomului primar cerebral.
Un studiu italian a demonstrat o scdere de 86% a incidenei limfomului primar cerebral
67
i de 79% a HNL sistemic, n perioadele 1986 - 1996, respectiv 1997 - 2004 . Terapia pentru
infecia HIV subiacent bazat pe inhibitorii non-nucleozidici ai reverstranscriptazei i inhibitorii
de proteaz pot scdea riscul dezvoltrii unui limfom, n timp ce efectul protectiv al analogilor
nucleozidici (monoterapie) este inferior 68. Criteriul principal al infeciei HIV este prezentat de
pierderea progresiv a limfocitelor CD4, ns este prezent i disfuncia celulelor B, fapt dovedit
de niveluri anormal sczute de anticorpi mpotriva patogenilor specifici, precum i un rspuns
69
imun deficitar post vaccinare . Paradoxal, nivelurile serice totale de imunoglobuline sunt
crescute, demonstrnd activarea policlonal nespecific a limfocitelor B.
1.5 Tratament

1.5.1 Regimurile chimioterapice


La nceputul anilor 1970, DeVita et al. au introdus regimul de chimioterapie combinat -
C-MOPP (ciclofosfamida, vincristine, procarbazina i prednison). La mijlocul anilor 1970
doxorubicina a fost adugat i astfel s-a consolidat regimul CHOP, care este cel mai studiat i
folosit tratament al limfomului cu celul mare. Alte regimuri de prim generaie includ BACOP
(bleomicin, doxorubicin, ciclofosfamid, vincristine i prednison) i COMPLA
(ciclofosfamid, vincristine, metotrexat, leucovorin i arabinozilcitozin) 70.
Regimurile de generaia a doua includ COPBLAM (ciclofosfamid, vincristine,
71
prednison, bleomicin, doxorubicin, i procarbazin) i M-BACOD (doz moderat
metotrexat, bleomicin, adriamicin/doxorubicin, ciclofosfamid, oncovin/vincristine i
dexametazon) 72.
Regimurile de generaia a treia care includ variaiuni de COPBLAM, MACOP-B
73
(metotrexat - leucovorin, adriamicin, ciclofosfamid vincristine, prednison i bleomicin) i
74
CytaBOM (cytarabin, bleomicin, vincristine, metotrexat) au fost concepute pentru a scurta i
mai mult durata terapiei, i deopotriv creterea intensitii i modificarea administrrilor
medicaiei. Alternarea regimurilor de chimioterapie ntre combinaii diferite a fost mai
avantajoas dect utilizarea doar a celor de ultim generaie. Multe dintre aceste regimuri noi
comport o toxicitate considerabil, mai ales cnd sunt folosite pentru prima dat la pacient, fiind
asociate cu o rat de mortalitate de 5-10%, totui, rata deceselor prin toxicitate a sczut de-a
lungul timpului, probabil i datorit unei selecii mai bune a pacienilor.

1.5.2 Rituximab risc sau beneficiu?


Dei exist un protocol standard cu factorii clinici care afecteaz prognosticul, nu exist
un consens despre modalitile de mbuntire a terapiei CHOP, cu excepia adugrii
rituximabului pentru tratarea LNH cu celul B. Rituximabul (anticorp recombinant anti-CD20)
reprezint o component standard a terapiei iniiale pentru DLBCL i mbuntete ratele de
supravieuire, ns introducerea acestuia n tratamentul tuturor pacienilor cu boal recidivat sau
refractar este controversat.
Un trial randomizat cu 239 de pacieni ce prezentau limfom non-Hodgkin recidivat
75
agresiv CD20+ au primit aleator chimioterapie combinat - DHAP - cu sau fr Rituximab ,
numai 4% dintre pacieni au primit Rituximab cu terapie inductiv; pacienii cu cel puin o
remisie parial dup dou cicluri de chimioterapie au fost eligibili pentru transplant autolog cu
celule hematopoietice, combinaia de Rituximab i chimioterapie rezultnd ntr-o rat de rspuns
semnificativ crescut (75% vs. 54%) i o cretere a supravieuirii fr complicaii (50% vs. 24%)
n cadrul unui follow-up de 24 de luni.
Un alt studiu ce cuprinde 202 pacieni cu DLBCL recidivat sau progresiv, n urma
tratamentului cu CHOP sau CHOP plus Rituximab s-a constatat c cei ce au primit i Rituximab
au avut o rat de supravieuire la 2 ani semnificativ mai bun dect cei fr Rituximab (58% vs.
24%), eficiena acestuia fiind mai ridicat printre cei ce nu au primit Rituximab ca parte din
terapia iniial 76.
ntr-un alt articol se concluzioneaz faptul c tratamentul inductiv cu Rituximab, fie n
monoterapie sau combinat cu chimioterapia, nu crete incidena sau schimb spectrul infeciilor
la pacienii hematologici. Totui, posibila influen a dozelor crescute de medicaie
corticosteroid concomitent asupra frecvenei cu care infeciile s-au manifestat, sugereaz c
trebuie adresat o atenie suplimentar potenialului de complicaii infecioase la pacienii crora
li se administreaz doze ridicate de glucocorticoizi n combinaie cu alte regimuri terapeutice 77.
Strategiile de a crete eficiena terapiei i a supravieuirii la pacienii cu limfoame
agresive constau n folosirea alternativ de regimuri, terapia infuzional, gene modificatoare ale
MDR (multidrug resistance) i intensificarea dozelor. Escaladarea dozelor a fost considerat ca
fiind un mijloc de mbuntire a rspunsului terapeutic susinut, dar, pn n prezent, cercetrile
nu au demonstrat eficacitatea intensificrii acestora.

1.5.3 Factorii de cretere granulocitari


Factorii de cretere granulocitari (CSF), cunoscui i ca factori de cretere mielocitari,
au fost luai n calcul pentru profilaxia post-chimioterapie, atunci cnd neutropenia este anticipat
(profilaxie primar), n timpul unui tratament dup un ciclu de chimioterapie care a cauzat
neutropenie febril (profilaxie secundar) sau pentru a scurta durata neutropeniei chimioterapic-
induse la pacienii fr febr (neutropenie afebril) 78.
Profilaxia primar se refer la folosirea CSF granulocitari n timpul primului ciclu de
chimioterapie mielosupresiv cu scopul preveniei complicaiilor neutropenice. Ghidurile
Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO) din 2006, precum i ghidurile europene ale
Organizaiei pentru Cercetare i Tratament Oncologice (EORTC) din 2010, ambele recomand
profilaxia primar cnd incidena anticipat a febrei neutropenice este de cca. 20% sau mai mare
n cadrul unui regim ales 79.
Concluziile a multiple trialuri randomizate i metaanalize vin n sprijinul profilaxiei
primare, cu scopul reducerii frecvenei spitalizrii pentru administrarea antibioterapiei, infeciilor
documentate, precum i a ratei de neutropenie febril la aduli 80. Impactul profilaxiei asupra ratei
de supravieuire, att pe termen scurt, ct i pe termen lung, este mai puin cunoscut 81.
Menionez rezultatele unei metaanalize din literatura de specialitate, bazate pe studiul a
3493 de pacieni tratai n cadrul a 17 trialuri randomizate. Autorii au estimat o scdere cu 46% a
riscului de neutropenie febril, o reducere cu 45% a mortalitii cauzate de infecii, precum i o
scdere de 40% n ceea ce privete mortalitatea de cauze generale, pe parcursul tratamentului
chimioterapic 82.
Un alt studiu, ce coninea 148 de trialuri clinice, a evaluat profilaxia cu CSF la pacienii
cu neoplazii sau cei ce suferiser un transplant cu celule hematopoietice, a ajuns, de asemenea, la
concluzia c, ratele de infecie documentat i neutropenie febril au sczut semnificativ,
neconfirmnd ns o reducere a mortalitii de cauze generale pe termen scurt 83.
n tratarea unor tumori solide, chimioterapia este administrat simultan cu radioterapia,
ntr-un efort de a crete controlul local i supravieuirea, aceast terapie combinat crescnd, de
84
asemenea, incidena neutropeniei, comparativ cu radioterapia folosit individual . Cu toate
acestea, utilizarea CSF concomitent cu chimioterapia trebuie fcut cu precauie, ntruct acetia
au fost asociai cu efecte adverse, precum: o inciden mai crescut a trombocitopeniei sau un
control loco-regional al tumorii semnificativ mai redus.
Conceptul profilaxiei secundare se refer la folosirea CSF granulocitari pentru a
accelera recuperarea din statusul neutropenic, cauzat de un ciclu anterior chimioterapic, astfel
prevenind ntrzierea administrrii unui ciclu ulterior de medicaie. Nu exist date privind
efectele benefice ale CSF n acest context, ns unii cercettori sprijin administrarea adjuvant a
chimioterapiei cu antraciclin fr CSF suplimentar i fr a fi nevoie de reducerea dozelor la
femei cu neutropenie necomplicat (numrul de neutrofile mai mic sau egal cu 1500 celule/mmc
n ziua iniierii tratamentului) 85.
Majoritatea studiilor publicate arat c atunci cnd factorii de cretere granulocitari
sunt administrai profilactic la pacienii cu tumori parenchimatoase, durata neutropeniei este
semnificativ scurtat, incidena febrei este sczut, utilizarea antibioticelor sistemice este redus
i chiar durata spitalizrii poate fi micorat. Toate aceste beneficii sunt dezirabile la cel mai nalt
nivel, justificndu-se astfel raportul cost-beneficiu. Cu toate acestea, beneficiul acestor factori de
cretere rmne s fie evaluat prin documentarea mai atent i probat a infeciilor, n ciuda unor
studii experimentale ce sugereaz o mbuntire a activitii neutrofile i un avantaj n
tratamentul infeciilor cu P. aeruginosa 3.
Introducerea factorului de cretere granulocitar (recombinant uman) i GM-CSF a
revoluionat abordarea pacientului neutropenic. Farmacologia, farmacocinetica i perfecionarea
continu a acestor factori de cretere mielozi sunt subiectul multor cercetri recente 86. Att GM-
CSF i G-CSF sunt factori de cretere hematopoietici care acioneaz preponderent pentru a
stimula proliferarea i diferenierea celulelor progenitoare n granulocite mature. GM-CSF
stimuleaz, de asemenea, monocitele i variabil maturarea eozinofilelor, spre deosebire de G-CSF
care stimuleaz doar neutrofilele. Folosirea factorilor de cretere pentru a accelera rezoluia
infeciilor deja instalate nu este la fel de bine definit, precum este rolul preventiv al acestora.
2. PARTICULARITI CLINICO-BIOLOGICE ALE INFECIILOR
LA PACIENTUL CU LIMFOM MALIGN

n ceea ce privete mortalitatea pacienilor cu limfom malign cauzat de infecie, exist


87
informaii relativ insuficiente. Casazza et al. au studiat experiena clinic a Institutului Naional
de Cancer din SUA ntre 1953 i 1964, concluzionnd c 99 dintre cei 139 de pacieni decedai au
prezentat infecii demonstrabile la autopsie. Cu toate acestea, a existat suspiciunea c 124 dintre
cei 139, au decedat n urma diseminrii neoplazice, dei aveau asociat o infecie microbian
sever. Doar doi pacieni au decedat n urma infeciei, n timp ce neoplasmul era aparent n
remisiune. Aceti autori au atribuit doar 10% dintre decese cauzelor infecioase la pacienii cu
boala Hodgkin i mycoses fungoides. Mai mult, sub 4% dintre cei cu limfom limfocitar, au fost
declarai decedai n urma unui episod infecios, dar mai degrab neoplasmul refractar a constituit
cauza real a exitusului.
O cercetare mai ampl descrie experiena clinic a spitalului MD Anderson Cancer Center
ntre anii 1966 i 1973, fiind bazat pe 206 pacieni cu limfoame maligne ce prezint examinri
postmortem complete 88. Cea mai comun cauz de deces a fost considerat infecia, constituind
51% din mortalitatea total. Decesul a survenit n urma insuficienei de organ (hepatice i renale)
la 25% dintre pacieni, hemoragiei (9%), diseminrii neoplazice (8%), infarctului tisular (6%),
neoplasmului secundar (3%) i anomaliilor electrolitice la 1% dintre subieci.
Menionez un alt studiu despre tratarea a 300 de pacieni cu boal Hodgkin din cadrul
89
Centrului Medical al Universitii Stanford realizat de ctre Notter et al. . Dei, per total,
mortalitatea raportat la ntregul lotul a fost relativ sczut (19%), dovezile histologice de boal
Hodgkin au fost prezente la mai mult de dou treimi dintre pacienii autopsiai, infecia
reprezentnd o cauz de deces la jumtate dintre acetia.
Dintre cele 181 de infecii, 16% au avut loc cu o sptmn naintea decesului
pacientului, majoritatea fiind cazuri de pneumonie i sepsis, reprezentnd cauze directe de exitus.
Alte cauze de deces au fost: empiem, herpes zoster generalizat, meningit criptococic,
enterocolit stafilococic i peritonit. Alii au decedat n urma limfomului primar extensiv,
sindromului hepatorenal sau din cauza unei insuficiene cardiace congestive, ns infecia a
constituit un factor determinant al morii 88.
2.1 Infeciile de origine bacterian
3
n studiul realizat de Lowell et al. sunt menionate doar dou entiti majore: infecia
sistemic i infeciile respiratorii, n mod evident infeciile sistemice avnd obligatoriu ca punct
de plecare o infecie localizat. S-a concluzionat c bacteriile reprezint cea mai comun cauz,
att a infeciilor sistemice ct i a pneumoniei, iar infeciile bacteriene non-pulmonare depesc
numeric infeciile bacteriene respiratorii.
Cteva studii asupra infeciilor la pacienii neoplazici arat o asociere ntre un patogen
specific i malignitatea aferent; spre exemplu, listerioza este n mod obinuit asociat cu boala
Hodgkin i limfoame; ntr-adevar, la una dintre instituiile ce a pus la dispoziie aceste date -
Centrul de Cancer Sloan Kettering - au existat 18 cazuri de listerioz la pacienii cu limfom, 10
cazuri de nocardioz, 24 de cazuri de criptococoz i 7 cazuri de toxoplasmoz. Numrul mare de
cazuri de infecie cu Bacteroides a fost asociat cu tumori parenchimatoase, este probabil
consecina complicaiilor infecioase ale chirurgiei gastrointestinale.
88
Din experiena lui Feld i Bodey , nu exist o diferen considerabil ntre limfomul
Hodgkin i non-Hodgkin n ceea ce privete septicemiile i pneumoniile. Totui, a existat o
proporie mai mare a infeciilor de tract urinar la pacienii cu limfoame non-Hodgkin, aceasta
putnd fi pus n legtur cu o inciden mai crescut a obstruciei tractului genito-urinar cauzat
de tumor.
ntr-un alt lot studiat, 83% dintre infeciile documentate au fost produse de bacilii Gram-
negativi i stafilococi, cauza major de bacteriemie i pneumonie fiind reprezentat de P.
90
aeruginosa . Dintre cei 125 de pacieni, infeciile cu Mycobacterium tuberculosis, Listeria,
Nocardia, P. carinii i cu Cryptoccus au fost rare sau nu au survenit deloc. Dintre pacienii
neutropenici care nu au primit anterior chimioterapie, aproximativ jumtate dintre acetia
prezentau febr la momentul diagnosticrii; la o treime s-au identificat infecii bacteriene
localizate, acestea fiind cauzate de stafilococi, streptococi i bacili Gram-negativi sensibili la
antibioterapie, printre care i E. coli.
La pacienii cu limfoame, tuberculoza i criptococoza reprezint probabil singurii
patogeni asociai fr echivoc cu boala subiacent netratat. Restul de dou treimi dintre pacienii
febrili, au avut drept cauz a febrei neoplasmul primar sau infecii relativ localizate n cadrul sau
n jurul tractului gastrointestinal, care nu cauzau n mod frecvent bacteriemie detectabil. Dac
pacienii primesc antibiotice pe cale oral, anterior sau n timpul chimioterapiei, are loc
colonizarea tractului gastrointestinal de ctre bacili Gram-negativi, rezisteni, de data aceasta, la
antibiotice, precum P. aeruginosa, Klebsiella i patogeni fungici.
Rata de tuberculoz la pacienii cu boala Hodgkin a fost cea mai ridicat comparativ cu alt
neoplasm, 96/10.000 cazuri, urmat de carcinomul pulmonar (92/10.000) i limfomul non-
Hodgkin 83/10.000). Asocierea cu carcinomul pulmonar a dat natere unor speculaii despre
posibile legturi ntre cele dou entitti, sugernd chiar, c un carcinom n cretere poate conduce
la "spargerea" focarelor calcificate ale infeciei tuberculoase.
88
Conform studiului condus de Feld et al. , agenii patogeni au fost identificai la 133
dintre cele 181 de infecii (73%), cel mai frecvent identificate fiind bacteriile, acestea cauznd
77% dintre infeciile documentate. 31 din cele 103 de infecii bacteriene au fost polimicrobiene,
dintre care bacilii Gram-negativi au fost predominani - E. coli, Klebsiella pneumoniae i
Pseudomonas aeruginosa au fost responsabile de 83% dintre infeciile Gram-negative. 30%
dintre infecii au fost cauzate de patogeni Gram-pozitivi, cel mai frecvent implicat fiind
Staphylococcus aureus 88.
87
n lucrarea elaborat de ctre Casazza el al. au fost evaluate protocoalele i fiele de
autopsie ale 51 de pacieni cu boal Hodgkin, dintre care la 35 de pacieni statusul infecios a fost
identificat postmortem. Numrul total de infecii a fost 88, cele bacteriene constituind cea mai
mare pondere de morbiditate i mortalitate. Totui, infeciile virale, fungice i alte tipuri mai rare
au fost observate la 30 dintre cele de 86 de episoade infecioase.
87
Surprinztor de muli pacieni au prezentat n cadrul acestui studiu drept cea mai
comun manifestare a infeciei bacteriene, sepsisul. 75% dintre aceste episoade au fost asociate
cu un situs primar de infecie cunoscut: pneumonii, abcese cutanate, empiem i infecii ale
tractului gastrointestinal.
Cele mai frecvente tipuri de ageni patogeni asociate cu diseminarea sangvin au fost: S.
aureus, P. aeruginosa i E. coli, acestea fiind responsabile i pentru majoritatea pneumoniilor - a
existat un singur caz de pneumonie pneumococic. Fiecare dintre cele patru episoade de enterit a
fost asociat cu o tulpin de Salmonella. Cele 3 cazuri de empiem i majoritatea infeciilor de tract
urinar au fost asociate cu anomalii structurale legate de boala Hodgkin subiacent, spre exemplu:
comunicrile prin fistul. Similar, majoritatea episoadelor de abcese cutanate s-au datorat
excoriaiilor sau administrrii intravenoase a terapiei 87.
2.2 Infeciile de origine viral
Conform Casazza et al. au fost identificate 8 cazuri de herpes zoster i un caz de varicel
din totalul de 88 de infecii la acest grup alctuit din pacieni. Nu au fost asociate cu mortalitate i
de aceea nu au fost luate n considerare la evaluarea ratei de supravieuire. Cu toate acestea, 4 din
cele 5 cazuri de boal cu incluzii citomegalice i toate cazurile de herpes diseminat au fost
diagnosticate numai dup examinarea postmortem, dei au fost considerate factori contributori ai
mortalitii. Toi pacienii cu incluzii citomegalice aveau infecii coexistente. Patru dintre cele
cinci cazuri aveau incluzii n celulele alveolare pulmonare, ns prezena acestora a fost
considerat nesemnificativ clinic n producerea manifestrilor, cu excepia unui singur pacient
care a dezvoltat bronhopneumonie hemoragic 87.
Un aspect ce pare a fi diferit ntre limfoamele Hodgkin i cele non-Hodgkin este
reprezentat de incidena i tipul afectrii cu herpes zoster. Pacienii cu boala Hodgkin tratai
agresiv cu chimioterapie combinat i/sau radioterapie, prezint o inciden a herpesului zoster
91
ntre 19 - 34,5% , de trei ori mai ridicat fa de cei cu limfom non-Hodgkin. n general,
92
mortalitatea cauzat de acest virus este sczut , dar boala diseminat ce asociaz afectare
pulmonar ajunge la o mortalitate ce depete 75% uneori chiar i 100%. Cu toate acestea,
disponibilitatea aciclovirului i a altor ageni antivirali d speran n privina unei scderi a
incidenei diseminrii cu herpes zoster, precum i a ratei de mortalitate.
Frecvena majoritii tipurilor de infecie viral a fost similar la pacienii cu boal
Hodgkin i cu limfom non-Hodgkin, totui, herpes zoster a fost mult mai prezent la pacienii cu
boal Hodgkin, iar infeciile de tract urinar mai frecvente la cei cu limfom non-Hodgkin 88.

2.3 Infeciile de origine fungic


Boala Hodgkin a fost considerat ca fiind tipul de limfom cel mai frecvent asociat cu
93
infecia fungic , incidena crescut la aceti pacieni datorndu-se naturii intrinseci a
94 95
neoplasmului, terapiei cu corticosteroizi i chimioterapiei . Au existat 6 cazuri de infecie
fungic diseminat i alte 4 cu infecie fungic localizat. Fiecare caz de boal criptococic a fost
considerat cauz major de deces. Dei criptococul este agent patogen i n circumstane
obinuite, s-a constatat o cretere a virulentei acestuia cnd atac gazde cu boala Hodgkin,
afeciunea rezultat fiind mult mai extensiv diseminat 96. Au existat cazuri izolate de tuberculoz
diseminat, toxoplasmoz diseminat i pneumocistoz pulmonar, aceste infecii cauznd
morbiditate sever, fr a fi considerat cauz primar de deces 87.
Conform viziunii unanim acceptate ce susine faptul c boala Hodgkin este asociat cu un
defect imun mediat de limfocitul T i susceptibilitatea crescut pentru infecia fungic, articolul
elaborat de Lowell et al. 3 confirmnd aceast supoziie, i anume c, boala Hodgkin reprezint
cel mai comun neoplasm asociat cu histoplasmoza, criptococoza i coccidioidomicoza. Pare a fi o
asociere puternic ntre sarcomul Kaposi din cadrul SIDA i infeciile micotice oportuniste
cauzate de Cryptococus, C. immitis i H. capsulatum.
Exist infecii care apar la pacienii cu limfom i leucemie limfatic care par a fi legate de
deficitul imun mediat celular, aceste infecii putnd aprea chiar n faza de remisiune a bolii. Cel
mai bun exemplu este pneumonia cu P. carinii. Dac apare recidiva sau remisiunea bolii
subiacente nu este atins, iar pacientul rmne persistent neutropenic, crete riscul sepsisului fatal
cauzat de Enterobacter, P. aeruginosa, sau de fungii oportuniti. Infeciile fungice oportuniste
ptrund, n principal, pe dou ci: tractul gastrointestinal pentru Candida spp. i pe calea
respiratorie pentru Aspergillus i ali fungi.
88
Rezultatele studiului condus de Feld et al. , n cadrul cruia agenii patogeni au fost
identificai la 133 dintre cele 181 de infecii, descriu 5 cazuri de infecie fungic ce cuprind: 2
cazuri de esofagit cauzat de Candida albicans, 2 cazuri de meningit criptococic i un caz de
histoplasmoz diseminat. De asemenea, a existat i un caz de corioretinit cauzat de Toxoplasma
gondii.
3. ROLUL IMUNODEPRESIEI N APARIIA COMPLICAIILOR
INFECIOASE

3.1 Infecii secundare patogeniei limfomului malign


Riscul pentru anumite tipuri specifice de infecie este influenat de natura afeciunii
maligne subiacente i este asociat cu deficite imune umorale sau celulare. Producia anormal de
anticorpi sau eliminarea complexelor imune n afeciuni precum: mielom multiplu, leucemia
cronic limfocitar, splenectomia (inclusiv asplenia funcional), conduce la creterea riscului de
sepsis cu microorganisme ncapsulate - Streptoccus pneumoniae, Haemophilus influenzae i
Neisseria meningitidis, precum i Capnocytophaga canimorsus i Babesia spp. Defectele
limfocitului T asociat cu limfom conduc la creterea riscului de infecie cu patogeni intracelulari:
Listeria monocytogenes, Salmonella spp, Crytococcus neoformans i Mycobacterium
tuberculosis. Pacienii cu leucemie acut limfocitar, tumori de sistem nervos central i alte
neoplasme, care primesc doze crescute de glucocorticoizi, prezint un risc crescut pentru
pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (anterior denumit P. carinii).

Figura 3. Relaia dintre agenii infecioi i starea de imunodepresie


(sursa http://what-when-how.com/medical-microbiology)
Pacienii cu boal Hodgkin avansat prezint uneori urmtoarele anomalii imunologice:
rspuns redus la o varietate de antigene care induc reacii de hipersensibilitate ntrziat, rejetul
ntrziat al unei grefe homologe, susceptibilitate crescut la infecii cauzate de virusul varicelo-
zosterian, infecii granulomatoase, precum tuberculoza i cea cu Listeria monocytogenes 3. Exist
cteva abloane cunoscute despre natura deficitului imun la gazdele cu limfom, precum i
influena defectelor specifice asupra incidenei i tipului complicaiilor infecioase. Conceptul
clasic este acela c, pacienii cu limfom prezint anomalii ale mecanismelor de aprare mediat
celular (hipersensibilitate "ntrziat"), urmarea direct a acestuia fiind afeciunile fungice i
tuberculoza 3.
Exist date conflictuale asupra anomaliilor funciei leucocitelor polimorfonucleare,
97
monocitelor i macrofagelor la pacienii cu limfom. Steigbigel et al. au studiat pacienii cu
boal Hodgkin i alte limfoame n toate stadiile de boal, anterior stadializrii prin laparotomie.
Aceti pacieni nu au fost tratai i niciunul nu a prezentat o dovad a unei infecii active - funcia
neutrofilelor, activitatea seric a opsoninelor i fagocitoza macrofagelor derivate monocitar, toate
au fost n limite normale.
Dei studiile lui Steigbigel au euat n privina clarificrii existenei unui defect
98
imunologic la aceti pacieni cu boala Hodgkin netratat, alii au concluzionat c pacienii ce
primesc chimioterapie i radioterapie prezint ntr-adevr afectarea funciei monocitare. O
posibil explicaie rmne aceea c indivizii care dezvolt infecii, spre deosebire de pacienii
neinfectai studiai de Steigbigel, ar putea manifesta defecte n distrugerea microorganismelor
intracelulare, n special mpotriva patogenilor Listeria, Mycobacterium tuberculosis, Nocardia
sau Salmonella spp 3.

3.2 Infecii secundare terapiei limfomului


Studii mai recente ale rspunsurilor imune primar i secundar la pacienii cu boala
99
Hodgkin au demonstrat c acestea sunt afectate . S-a artat c nivelurile imunoglobulinelor
serice sunt n general normale la iniierea tratamentului, totui, pot fi influenate de metodele de
terapie combinat din ce n ce mai agresive, ce includ radioterapia, chimioterapia i splenectomia.
Observaia clinic a numrului din ce n ce mai crescut de infecii cu S. pneumoniae i C.
influenzae la pacienii ce primesc chimioterapie i radioterapie combinat, sugereaz o disfuncie
a imunitii mediate umoral. Dei splenectomia nu a avut niciun efect asupra titrurilor de
anticorpi, aceasta a potenat impactul chimioterapiei asupra scderii nivelurilor de IgM. Aceti
autori au concluzionat c tratamentul agresiv influeneaz negativ aprarea umoral mpotriva
microorganismelor ncapsulate, astfel crescnd riscul de septicemie postsplenectomie la pacienii
cu boala Hodgkin.
Aadar, se poate spune c determinantul major responsabil de nivelurile de anticorpi
sczute este reprezentat mai degrab de terapia instituit, dect de severitatea iniial a bolii. Mai
mult, acetia atrag atenia asupra ironiei faptului c tratamentul combinat ce cuprinde
chimioterapie intensiv i splenectomie, la unii pacieni, a transformat un defect imun celular ce
100
aparine bolii subiacente, ntr-o deficien imunitar umoral amenintoare de via . Trebuie
evideniat n mod repetat c pacienii splenectomizai, n mod particular cei cu o malignitate
hematologic sau limfoproliferativ, sunt predispui la dezvoltarea unui sepsis fulminant i chiar
fatal, cauzat de bacteriile ncapsulate.
Infeciile au complicat evoluia la aproximativ o treime dintre pacienii cu limfom malign
n timpul tratamentului chimioterapic, mai puin de 15% dintre acestea fiind mortale. Aceast rat
de infecie este poate mai sczut dect cea anticipat, subestimarea datorndu-se faptului c
numai infeciile suficient de severe au fost incluse n studiu 88.
Frecvena infeciei a fost corelat cu tipul de terapie administrat pacienilor. Dintre
pacienii cu boala Hodgkin, majoritatea au fost tratai cu MOPP. Dintre cei tratai cu COP, 53%
au dezvoltat infecii, spre deosebire de doar 27% dintre cei tratai cu MOPP. De menionat c,
dintre cei 15 pacieni cu boala Hodgkin tratai cu o asociere de MOPP plus bleomicin, nici un
pacient nu a dezvoltat pneumonie, n ciuda toxicitii pulmonare cunoscute a bleomicinei.
Infeciile s-au dezvoltat mai frecvent la cei care au primit CHOP (46%), spre deosebire de doar
33% n cazul celor tratai cu COP 88.
88
ntr-un studiu condus de Feld et al. ntre anii 1966 - 1974, au fost evaluai 360 de
pacieni cu limfom malign, tratai cu forme variate de chimioterapie combinat. Dintre acetia,
144 au avut boal Hodgkin, 127 limfom histiocitar difuz, 79 limfom limfocitar i restul de 10 cu
alte tipuri. Dintre pacienii cu boal Hodgkin, majoritatea (82%) prezenta, fie scleroz nodular,
fie celularitate mixt, iar dintre pacienii cu limfom non-Hodgkin, majoritatea aveau tipul
histiocitar. n momentul iniierii chimioterapiei, toi pacienii se aflau n stadiul clinic III sau IV.
Un total de 381 de infecii a fost identificat la 125 de pacieni, n timp ce primeau chimioterapie
de inducie; 46 dintre pacieni (32%) cu boal Hodgkin i 79 (37%) cu limfom non-Hodgkin au
dezvoltat o infecie la un moment dat n timpul chimioterapiei.
Majoritatea infeciilor au aprut n primele 10 luni de terapie. Se poate constata c acestea
au aprut, n mod particular, mai rapid la pacienii cu boal non-Hodgkin - 50% n primele 3 luni,
spre deosebire de pacienii cu boal Hodgkin - 50% n primele 9 luni. Cele mai frecvente tipuri
de infecie au fost: pneumonia (31%), infeciile cutanate (17%) i infeciile de tract urinar (13%).
Dintre cele 31 de infecii cutanate s-au identificat: 14 cazuri de celulit, 11 abcese cutanate, 4
ulcere cutanate infectate i cte un caz de erizipel i gastrostom infectat 88.
4. INFECII CAUZATE DE STATUSUL NEUTROPENIC LA
PACIENTUL CU LIMFOM MALIGN

3.1 Definiia i patogeneza neutropeniei


Neutropenia este definit ca fiind scderea semnificativ a numrului absolut de
neutrofile circulante n snge. Agranulocitoza implic o form sever de neutropenie sau totala
absen a neutrofilelor circulante. Neutropenia este atribuit numrului absolut de neutrofile, care
este calculat prin nmulirea numrului total de leucocite cu procentul de neutrofile. Deoarece
numrul de neutrofile variaz cu vrsta, sexul, rasa i ali factori, limitele inferioare de
normalitate difer n oarecare masur la populaii variate. n general, 1500 celule/mmc este
considerat pragul inferior pentru majoritatea copiilor i adulilor; pentru rasa neagr se aplic un
prag mai sczut fa de caucazieni, limita inferioar a numrului normal de neutrofile fiind de
1000 celule/mmc 101.
n funcie de numrul absolut de neutrofile, neutropenia este clasificat n: redus (1000-
1500 celule/mmc), moderat (500-1000 celule/mmc) sau sever (<500 celule/mmc). Aceast
mprire este util n predicia riscului de infecii bacteriene severe; n studiul clasic - Bodey et
al. - care prezint riscul de infecie la pacienii neutropenici cu leucemie acut complicat, s-a
102
demonstrat c riscul de infecie este corelat direct cu gradul i durata neutropeniei . Aceasta
arat c la mai puin de 100 de celule/mmc, rata de infecie a fost de 100% la cei cu o durat a
neutropeniei de 4 sptmni, n timp ce la un numr absolut de 1000 neutrofile/mmc, a fost
necesar o expunere de 3 ori mai lung pentru a compara ratele de infecie. De fapt, episoadele
scurte de neutropenie (cteva zile pn la sptmni) asociaz un risc limitat de infecie grav la
pacienii cu neutropenie sever 103.
Printre factorii ce contribuie la patogeneza neutropeniei febrile sunt de menionat: efectele
directe ale chimioterapiei asupra barierelor mucoase i sistemului imun, precum i deficiene n
aprarea gazdei, consecin a malignitii subiacente. Mucozita indus chimioterapic apare de-a
lungul sistemului digestiv, cauza majoritii episoadelor de neutropenie febril fiind nsmnrile
n torentul sangvin din flora endogen a tractului gastrointestinal. Mai mult, obstrucia tumoral a
sistemului limfatic, arborelui biliar sau bronhopulmonar, sistemelor urinar sau gastrointestinal sau
consecina procedurilor invazive chirurgicale, reprezint, de asemenea, cauze comune de infecie.
Defectele imune cauzate de afeciunile hematologice primare, alturi de efectele imuno-supresive
104
ale chimioterapiei vor crete riscul pacienilor pentru infecie . ntr-un studiu recent, pacienii
care au dezvoltat o infecie sever sau chiar au decedat, prezentau o scdere semnificativ a
activitii fagocitare neutrofilice, comparativ cu cei ce aveau o infecie mai puin agresiv,
sugernd c neutrofilele pot fi preactivate i avnd o funcie mai redus, anterior iniierii
chimioterapiei 105.

Figura 4. Cauzele neutropeniei


(dup Conf. dr. Manole COJOCARU. Leucopenia. Revista Viaa medical, 2013. 15:1213)

Factorii de risc specifici pentru agranulocitoz au fost evaluai ntr-un studiu prospectiv
106
condus n Europa i Israel n 1980 - 1986 cu urmtoarele observaii: incidena cretea
proporional cu vrsta; doar 10% dintre cazuri au aprut la adulii tineri i copii, n timp ce mai
mult de 50% au fost pacieni peste 50 de ani. Agranulocitoza a fost de dou ori mai frecvent la
femei, nsumnd cca. 70% dintre cazuri. Diferena pe sexe s-ar putea datora n parte i unui
consum mai ridicat de medicamente cu risc nalt de ctre populaia feminin, n sprijinul acestei
ipoteze venind constatarea absenei agranulocitozei la copiii de sex feminin 107. Ali factori de risc
108
asociaz: o posibil cretere a riscului la pacienii cu mononocleoz infecioas , clearance-ul
prin urin deficitar al medicamentului din cauza insuficienei renale sau a utilizrii concomintente
109
de probenecid la pacienii care deja aveau administrat captopril , boal autoimun subiacent,
terapia combinat cu inhibitor de enzim de conversie a angiotensinei (IECA) i interferon.
La anumite populaii, exist dovezi pentru susceptibilitatea genetic. Fenotipul HLA-B38
i alelele combinate DR4 i DQw3, care apar frecvent la evreii ashkenazi predispun la
110
agranulocitoz pacienii ce urmeaz tratament cu clozapin . Printre pacienii japonezi, boala
Graves HLA alela DRB 1*08032 pare a fi strns asociat cu agranulocitoza indus de metimazol
111
. Agranulocitoza secundar tratamentului cu levamisol, un produs care nu mai este disponibil
112
pe piaa SUA, a fost asociat cu prezena HLA-B27 . Acest medicament a reaprut printre
cauzele de agranulocitoz sau neutropenie sever, ca rezultat al asocierii cu cocaina i heroina,
probabil ntr-o ncercare de a le potena efectele euforice 113.

3.2 Principii generale n managementul neutropeniei


Managementul neutropeniei se bazeaz pe etiologia acesteia, dac este cunoscut, precum
i pe determinarea cronicitii i severitii afeciunii. Transfuziile terapeutice de concentrate
granulocitare au fost folosite n ultimele dou decenii pentru a trata pacienii neutropenici ce
aveau infecii documentate bacteriene i fungice. Aceasta reprezint un subiect controversat,
ntruct tratamentul este scump, durata de via a granulocitelor este scurt, necesitnd, prin
urmare, reinfuzii frecvente, iar complicaiile posttransfuzionale nu sunt deloc rare, dintre care
menionm: reacii febrile, transmiterea infeciilor virale (CMV, hepatita, HIV i toxoplasma),
toxicitate pulmonar i boala autoimun posttransfuzional 114. Aceast opiune terapeutic pare a
fi cu precdere folositoare la tratarea nou-nscuilor ce prezint sepsis cu ageni Gram-negativi
documentat i neutropenie sever.
In 1922, Werner Schultz a atras atenia asupra unui sindrom de cauz necunoscut
observat la femeile de vrst mijlocie i caracterizat de: amigdalit anginoas, curbatur, scderea
extrem sau chiar completa dispariie a granulocitelor din snge i, ntr-o succesiune rapid,
sepsis i exitus. El a denumit aceast entitate clinic agranulocitoz, iar n cinstea cercetrilor
sale, exist referine anterioare (aparinnd erei preantibiotice), care menioneaz neutropenia
sever fulminant sub numele de boala Schultz.
Infeciile recurente reprezint o consecin semnificativ a neutropeniei, ns neutropenia
n absena infeciei nu este n mod necesar o form de boal. Dintre focarele comune de infecie,
remarcm cavitatea oral i membranele mucoase, cu ulcere i inflamaie faringian i
periodontita. Teritoriul cutanat reprezint a doua santinel n calea infeciei, afectarea acesteia
manifestndu-se prin: exanteme, ulceraii, abcese i o vindecare deficitar a leziunii. Zonele
perirectale i genitale sunt, de asemenea, susceptibile la infecii repetate. Semnele clasice de
infecie local - ndeosebi tumor i calor - sunt mai puin evidente la pacienii neutropenici dect
la cei non-neutropenici 115.
La cei cu neutropenie sever persistent, infeciile sistemice ale plmnilor, tractului
gastrointestinal i torentului sangvin se dovedesc a fi fatale. Neutropenia izolat nu crete riscul
infeciilor virale sau parazitare. Cei mai ntlnii patogeni aparin florei bacteriene endogene:
Staphylococcus aureus de la nivel cutanat i microorganismele Gram-negative aparinnd
sistemelor gastrointestinal i genitourinar. n cazurile de neutropenie sever prelungit, n special
la pacienii cu terapie antibiotic multipl, cateterizai sau cei spitalizai pe o perioad
ndelungat, cei mai ntlnii patogeni sunt cei nosocomiali sau fungii.
Examenul fizic
Din moment ce impactul componentei neutrofil-mediate a rspunsului inflamator poate fi
116
ntr-o oarecare msur anulat la pacienii neutropenici , febra poate fi cel mai precoce i poate
chiar primul semn de infecie. Este vital s recunoatem febra de natur neutropenic ct mai
rapid cu putin i s iniiem prompt terapia antibacterian sistemic empiric, pentru a evita
progresia ctre ocul septic i probabil exitus. Febra a cunoscut mai multe definiii n ceea ce
privete dovada infeciei la pacienii neutropenici. n 1868, Carl Wunderlich a propus ca
temperatura medie normal n corpul uman s fie 37 grade Celsius, cu pragul superior al
normalului de 38 grade Celsius, febra reprezentnd valori peste aceast limit.
117
Un numr important de sindroame febrile neutropenice a fost descris . Societatea
Internaional n Probleme de Imunodeficien a clasificat iniial aceste sindroame n 3 categorii:
infecia microbiologic documentat (febra neutropenic cu atenia clinic ndreptat asupra
infeciei i asupra unui patogen asociat), infecia clinic documentat (febra neutropenic centrat
pe examenul clinic - celulita, pneumonia), dar fr izolarea unui microorganism asociat i febra
de cauz necunoscut. Febra neutropenic primar reprezint primul episod febril ce s-a
desfurat pe o perioad determinat de neutropenie chimioterapic-indus. Sindromul febril
neutropenic persistent constituie un episod febril fr apariia rezoluiei dup cel puin 5 zile de la
iniierea terapiei empirice antibacteriene de spectru larg la pacienii neutropenici cu risc nalt, sau
dup cel puin 2 zile la pacienii cu risc sczut. Sindromul febril neutropenic agravant reprezint
un episod febril care apare n urma unei remisiuni iniiale n timpul terapiei antibacteriene de
spectru larg. Exist i sindromul mieloid reconstitutiv care este definit prin prezena febrei i prin
rolul central al unei noi inflamaii sau progresia unei inflamaii preexistente n raport cu relaia
temporal a normalizrii neutrofilelor din stadiul de aplazie. Acest sindrom este similar
sindromului inflamator de reconstitutie imun care poate urma iniierii terapiei antiretrovrirale la
pacienii HIV-pozitivi.
Evaluarea clinic iniial este focalizat pe determinarea riscului de complicaii severe.
Aceasta dicteaz abordarea tratamentului, inclusiv necesitatea internrii pacientului,
antibioterapia intravenoas sau spitalizarea prelungit. Pacienii cu risc sczut sunt aceia la care
se anticipeaz neutropenia (numrul absolut de neutrofile < 500 celule/mmc) pentru mai puin de
7 zile, care nu au comorbiditi sau dovezi ale unei disfuncii importante renale sau hepatice.
Definim pacienii cu risc crescut ca fiind aceia la care se intuiete o neutropenie (numr absolut <
1500 celule/mmc) pentru mai mult de 7 zile, care au comorbiditi sau semne de disfuncie
renal/hepatic (n acest caz, durata neutropeniei nu reprezint un criteriu).
Trebuie acordat o atenie deosebit regiunilor anatomice susceptibile infeciei, mai exact:
epiderm/derm, zonele de cateterizare, biopsie sau puncia mduvei osoase, dantura, orofaringe i
suprafaa gingival, sinusuri, plmni, abdomen, organe genitale i zona perianal. Este important
de amintit c n absena unui numr adecvat de neutrofile, semnele inflamaiei pot fi extrem de
subtile. Examinarea general i pe sisteme trebuie repetat zilnic, ntruct la pacienii cu febr
persistent, se pot remarca n timp noi focare de infecie - plmani, piele i tract urinar.
Aparatul respirator reprezint o regiune comun de infecie la pacienii cu neutropenie
indus chimioterapic i trebuie examinat pentru semne de pneumonie (de exemplu, raluri),
hipoxie i tahipnee; regiunea abdominal trebuie evaluat pentru semne peritoneale sau
sensibilitate abdominal care pot semnifica enterocolit neutropenic sau colit cauzat de
Clostridiun difficile. La nivelul introducerii cateterelor intravenoase pot aprea, de asemenea
semne de infecie: eritem minim sau tumefacie, exudate (deoarece deficitul de celule
inflamatoare inhib dezvoltarea reaciilor imune). Mai mult, trebuie depistat orice disfuncie a
cateterelor - infuzia cu dificultate sau recoltarea de snge pot fi un semn de tromboz venoas
infectat, chiar n absena unei anomalii la suprafa. Pielea i membranele mucoase trebuie
examinate pentru: eritem, rash, celulit, ulcere, furunculi, vezicule, paronichie, mucozita, celulit
dentar sau peritonsilar, fisuri perianale i afeciune pilonidal.
Dintre manifestrile care pot semnala o infecie sistemic sunt de menionat: ulcere
(fungi, bacterii atipice, micobacterii nontuberculoase, virusuri), vezicule (virusuri), noduli (fungi,
bacterii, bacterii nontuberculoase), Ecthyma gangrenosum (leziune ntins cu un centru necrotic,
de obicei cauzat de Pseudomonas aeruginosa, dar i de alte bacterii, precum Staphylococcus
aureus), leziuni cutanate cu centru necrotic (infecii fungice invazive, Fusarium spp, Aspergillus
spp, Mucorales). Febra persistent sau recurent trebuie tratat prompt i trebuie cutat o surs
de infecie ocult. Trebuie efectuate hemoculturi repetate i alte culturi n vederea diagnosticului,
corelate cu semnele i simptomele pacientului.
La pacienii neutropenici febrili cu semne i simptome respiratorii, se recomand o
radiografie pulmonar la pacienii cu risc sczut, iar la cei cu risc nalt trebuie efectuat CT
toracic. Potrivit unui studiu, s-a artat c mai mult de jumtate dintre pacienii cu neutropenie
febril persistent aveau pneumonie conform CT toracic, dei examinarea radiologic de rutin
nu decelase anomalii.

3.3 Agenii etiologici


Sursa infecioas este identificat la aproximativ 20-30% dintre episoadele febrile
118
neutropenice . Cel mai adesea, singura dovad a infeciei este bacteriemia, care este
documentat la cca. 10% - 25% dintre pacieni, pn la 80% dintre infeciile identificate fiind
considerate cu punct de plecare din flora endogen a pacientului.
Patogenii bacterieni - cei Gram-negativi, n special Pseudomonas aeruginosa, au fost cel
119
mai frecvent ntlnii la pacienii neutropenici pn n anii 1980 . ntr-un studiu condus de 49
de spitale n SUA, ntre anii 1995 - 2000, microorganismele Gram-pozitive au fost responsabile
de 62% 76% din totalul infeciilor sistemice, n timp ce bacteriile Gram-negative au produs
120
doar 22% - 14% dintre infecii . Dintre cocii Gram-pozitivi predominani, sunt de amintit:
Staphylocuccus epidermidis, Staphylocuccus aureus i streptococcii; bacteriile Gram-pozitive
mai puin ntlnite sunt: Corynebacterium jeikeium, Bacillus spp, Leuconostoc spp, Lactobacillus
spp, Propioni bacterium acnes i Rhodococcus spp 121.
Din cauza acestei tendine spre infeciile Gram-pozitive, au avut loc multiple schimbri n
practica medical, printre care introducerea cateterului venos central pe termen lung, folosirea
regimurilor empirice de antibioticoterapie - concepute pentru a aciona i asupra P aeruginosa,
utilizarea antimicrobienelor profilactice care sunt n principal active pe bacteriile Gram-negative
(de exemplu, ciprofloxacin).
Patogenii fungici - acetia reprezint o cauz comun de infecie la pacienii cu factori de
risc i neutropenie febril, dar sunt mai puin ntlnii la cei cu risc sczut. Riscul infeciilor
fungice invazive crete odat cu durata i severitatea neutropeniei, prelungirea antibioterapiei i a
numrului de edine de chimioterapie. Rareori fungii sunt cauza episoadelor febrile primare la
122
pacienii neutropenici , acetia fiind mai frecvent cauza de neutropenie febril persistent sau
recurent. Cu toate acestea, infeciile fungice pot aprea n mod excepional chiar i naintea
iniierii chimioterapiei. ntr-un studiu efectuat ntre anii 1966 - 1975, s-a demonstrat c, dintre
pacienii autopsiai decedai n urma neutropeniei febrile prelungite, 69% prezint semne de
infecie fungic invaziv. Este important de menionat c acest studiu s-a desfurat naintea
introducerii profilaxiei antifungice sau tratamentului i diagnosticului precoce al infeciilor.
Patogenii virali - cei mai ntlnii la pacienii cu neutropenie chimioterapic-indus sunt
herpes virusurile umane, cu meniunea c infeciile cauzate de acestea sunt prevenite eficient cu
profilaxia antiviral. Majoritatea infeciilor la aduli cu virusul Herpes simplex (HSV) - 1 i - 2
se datoreaz reactivrii infeciilor latente la pacienii seropozitivi, probabilitatea reactivrii fiind
influenat de intensitatea regimului chimioterapic. Reactivarea apare la 2/3 dintre pacienii
seropozitivi crora li se administreaz chimioterapie inductiv pentru leucemia acut mielogenic
123
i cei care au suferit transplant cu celule hematopoietice, n absena profilaxiei antivirale .
Ulceraiile mucoasei orale i esofagiene precum i ulceraiile/veziculele ce afecteaz organele
genitale, teritoriul cutanat, buzele i regiunea perianal sunt cele mai comune manifestri. HSV
poate cauza o varietate de sindroame, printre care: encefalit, meningit, mielit, esofagit,
pneumonie, hepatit, eritem multiform i afeciuni oculare.
Herpesul zoster, cauzat de virusul varicelo-zosterian (VZV), manifest clinic un tablou
diseminat atipic, afectnd la gazdele imunocompromise dermatoame multiple sau teritorii
cutanate ntinse. Pacienii imunocompromii cu infecie diseminat a VZV pot prezenta afectare
pulmonar i trebuie monitorizati ndeaproape pentru a preveni transmiterea prin picturi Pfluge
la indivizii susceptibili. Reactivarea sau, mai rar, contractarea primar a herpes virusurilor umane
(citomegalovirus, virusul Epstein-Barr, herpes virus uman 6) pot de asemenea aprea la aceast
populaie, ca rezultat al imunosupresiei sau al transfuziei de produse sangvine sau transplanturi
de celule stem.
Infeciile cauzate de virusurile respiratorii sunt documentate din ce n ce mai frecvent i
apar cu precdere la pacienii neutropenici; acestea cuprind: virusurile gripale, sinciial-respirator,
virusurile paragripale, adenovirus i metapneumovirus. Riscul pentru aceste infecii crete
proporional cu epidemiile virale respiratorii n populaia general.

3.4 Tratamentul infeciilor


Managementul infeciei la pacienii cu risc de neutropenie febril include profilaxia
primar, profilaxia secundar, terapia empiric i terapia de prim intenie. Profilaxia primar
presupune administrarea medicamentului antimicrobian pentru a preveni infecia la pacienii cu
risc crescut; cea secundar se refer la administrarea antibioticului n doze profilactice pentru a
preveni infecia recurent; la pacienii cu neutropenie indus chimioterapic, tratamentul empiric
nseamn iniierea terapiei la debutul febrei neutropenice, dar naintea stabilirii unui diagnostic
cert; terapia de prim opiune "ideal" se bazeaz pe efectuarea screeningului cu ajutorul kit-
urilor moleculare de detecie antigenic, ntr-o ncercare de a identifica agentul patogen presupus
sau infecia subclinic incipient.

3.4.1 Tratamentul profilactic


Profilaxia antibacterian are ca scop tratarea infeciilor cu Pseudomonas aeruginosa i cu
ali bacili Gram-negativi, din moment ce acetia sunt ndeosebi viruleni i pot cauza infecii
amenintoare de via. Mai muli cercettori au ncercat s determine dac administrarea
agenilor antibacterieni profilactici are un efect benefic asupra prognosticului clinic. n urma
studiilor s-a demonstrat c dintre fluorochinolone, levofloxacin 500 mg oral, o dat pe zi a
favorizat evoluia pacienilor cu risc nalt pentru mucozita oral cauzat de infecia cu
Streptococcus viridans 124.
Cu toate acestea, prerile sunt controversate privind eficacitatea acestui tratament,
125
atrgnd atenia asupra toxicittii i rezistenei antimicrobiene . Bazndu-se pe datele
disponibile, protocoalele actuale sugereaz profilaxia cu fluorochinolone la pacienii neutropenici
cu risc nalt (la care se anticipeaz un numr absolut de neutrofile < 500 celule/mmc pentru > 7
zile), care nu au o contraindicaie la aceast clas de antibiotice. Este de menionat c pacienii cu
risc nalt sunt aceia care au suferit un transplant alogenic de celule hematopoietice sau care au
primit chimioterapie inductiv pentru leucemie acut. Acest tratament trebuie administrat cu
precauie la pacienii cu interval QT prelungit, deoarece aceast afeciune reprezint o toxicitate
cunoscut; acest fapt este n mod particular important mai ales la cei care urmeaz un tratament
pentru sindromul de QT lung, precum tratamentul cu voriconazol.
Profilaxia cu fluorochinolone este uneori folosit i la pacienii selectai cu risc
intermediar, ale cror regimuri terapeutice determin de obicei cca. 7-10 zile de neutropenie -
primitori de transplant autolog cu celule hematopoietice, pacieni cu limfom, leucemie cronic
126 127 128
limfocitar sau mielom multiplu . Dei cteva studii au artat beneficii la aceti pacieni ,
amploarea acestui tratament este inferioar celei de la pacienii cu risc nalt, o cretere a
supravieuirii nefiind nc demonstrat cu certitudine. Momentul optim pentru iniierea sau
ntreruperea profilaxiei antibacterierne nu a fost nc ndelung studiat. Dac este indicat, muli
clinicieni ncep administrarea profilaxiei fie n prima zi de chimioterapie citotoxic, fie n ziua de
dup administrarea ultimei doze dintr-un ciclu chimioterapic. De regul, se ntrerupe profilaxia
antibacterian atunci cnd apare o rezoluie a neutropeniei, cnd pacienii devin febrili sau cnd
un regim antibacterian empiric este iniiat 78.
O cercetare extensiv privind eficacitatea profilaxiei cu trimetoprim-sulfametoxazol
129
sugereaz c beneficiul acestei abordri depinde de circumstanele epidemiologice locale . n
zonele n care bacteriile enterice Gram-negative sunt foarte susceptibile la acest agent, utilizarea
profilactic a acestuia poate fi eficient n reducerea infeciilor cauzate de E. coli, Klebsiella,
Proteus, Enterobacter i Serratia spp. n timp ce infeciile bacteriene pot aprea mai rar, cele care
totui se dezvolt sunt cel mai probabil rezistente la antibioterapie, inclusiv la trimetoprim-
sulfametoxazol.
130
Pizzo et al. au sugerat c pacienii crora li se administreaz regimuri profilactice cu
trimetoprim-sulfametoxazol au prezentat o cretere semnificativ a reaciilor adverse
(sensibilitate cutanat, tulburri gastrointestinale) i a episoadelor febrile de cauz necunoscut.
Folosirea profilactic a acestuia este, totui, justificat n ghidurile ce au ca int specific
131
prevenia pneumoniei cu P. jirovecii . De menionat c, asocierea trimetoprim-sulfametoxazol,
poate induce, de asemenea, ca efect advers, neutropenie prin toxicitate medular.

3.4.2 Tratamentul etiologic i simptomatic


132
Dei semnele i simptomele infeciei au un impact diminuat la pacienii neutropenici ,
o parte important a examenului clinic iniial trebuie s includ determinarea criteriilor pentru
sindromul de rspuns inflamator sistemic (SIRS), sepsis (SIRS plus o dovad a focarului
infeciei), sepsis sever (sepsis plus o dovad a unei disfuncii de organ, precum alterarea
statusului mental, hipoperfuzie sau hipoxie) sau oc septic (sepsis sever plus hipotensiune
refractar la resuscitarea hidroelectrolitic adecvat) 133.
La pacienii crora li s-a administrat chimioterapie sistemic n ultimele ase sptmni i
care prezint semne de SIRS, se ia n calcul, pn la proba contrarie, printre diagnosticele
difereniale, i sindromul de sepsis neutropenic. SIRS este definit prin prezena a mai mult de 2
dintre urmtoarele criterii: temperatura mai mare de 38 grade Celsius sau mai mic de 36 grade
Celsius, alur ventricular mai mare de 90 bti pe minut, frecven respiratorie mai mare de
20/minut sau presiune arterial a CO2 > 32 mm Hg 134.
La pacientul neutropenic, febra trebuie considerat o urgen medical, antibioticele cu
spectru larg avnd indicaie de administrare ct mai curnd posibil i la doze maxime, ajustate
lund n calcul funcia renal/hepatic.
Scopul terapiei empirice este de a acoperi spectrul microbian cel mai probabil i cel mai
virulent, care poate cauza rapid infecii amenintoare de via la pacienii neutropenici. Aceti
pacieni trebuie s fie monitorizai continuu n ceea ce privete semnele vitale (presiunea
arterial, frecvena cardiac, temperatura, frecvena respiratorie), starea general i abilitatea de
alimentare pe cale oral n prezena mucozitei gastrointestinale sau a cavitii bucale. Pn la
stabilizarea pacientului, trebuie considerat temporizarea administrrii tratamentului
antineoplazic sistemic n timpul abordrii terapeutice a sindromului septic. O atenie deosebit
trebuie acordat i terapiei de reechilibrare volemic, pentru a combate efectele febrei,
sindromului diareic i/sau emetic, iar diureza meninut la > 0,5 ml/kgc/or. Terapia
antimicrobian empiric cu spectru larg trebuie iniiat imediat ce hemoculturile au fost recoltate
i nainte de realizarea altor investigaii (n cursul celor 60 de minute de la prezentare) 135.
Cu toate c bacteriile Gram-pozitive constituie cei mai frecveni ageni patogeni
identificai n timpul episoadelor febrile neutropenice, este important s acoperim i spectrul
bacteriilor Gram-negative, datorit virulenei crescute a acestora, precum i asocierii cu
sindromul septic 136. Mai mult, microorganismele Gram-negative continu s cauzeze majoritatea
infeciilor diseminate, de exemplu ale tractului respirator, arborelui biliar, tractului
gastrointestinal i urinar, teritoriului cutanat, din ce n ce mai multe infecii fiind polimicrobiene.
Clinicienii trebuie s fie contieni i s acorde importan datelor epidemiologice ale instituiei
137
proprii, care pot varia semnificativ de la centru la centru i n timp . Dei bacteriile anaerobe
sunt prezente din abunden n tractul gastrointestinal, de obicei nu este necesar s adugm
antibiotice antianaerobe specifice la regimul empiric iniial. Bacteriemia cu anaerobi apare la
numai 3,4% dintre episoade, conform unui studiu pe un lot extins de pacieni neoplazici din
138
Frana, bacteriile anaerobe fiind deseori o component a infeciilor polimicrobiene .
Proporional cu creterea duratei de neutropenie sever crete i riscul infeciilor fungice invazive
(candidoz i aspergiloz).
Regimul iniial
Alegerea antibioticelor se face n funcie de factori multipli, precum gradul de
imunodepresie, antibioterapia anterioar i istoricul infecios, ct i rezistena local a
antibioticelor i caracterul bactericid/bacteriostatic al agentului folosit. Unele medicamente,
precum beta-lactamii, prezint o aciune timp-dependent, de aceea, pentru a ne asigura c
concentraiile medicamentului sunt mai mari dect concentraia minim inhibitorie pentru
patogen, dozele trebuie corectate n funcie de intervalul de timp stabilit. Alte antibiotice,
aminoglicozide i fluorochinolone, prezint o aciune doz-dependent, fiind importante n
tratarea sepsisului cu ageni Gram-negativi 139.
Societatea American a Bolilor Infecioase (IDSA) recomand urmtoarea abordare
pentru terapia iniial la pacienii cu risc nalt i febr neutropenic:

Figura 5. Antibioterapia pacientului neutropenic febril n funcie de apariia complicaiilor


(sursa http://www.srrom.ro, accesat pe 3 august 2017)
- iniierea monoterapiei cu un agent beta-lactamic anti-pseudomonic, precum cefepim,
meropenem, imipenem-cilastatin sau piperacilin-tazobactam; monoterapia cu ceftazidim s-a
demonstrat c este de asemenea eficient i continu s fie folosit n unele centre de tratare a
cancerului, totui, muli experi o evit din cauza ratelor n cretere de rezisten prin bacteriile
Gram-negative, precum i aciuneii limitate asupra bacteriilor Gram-pozitive (streptococi),
comparativ cu noi alternative. Dozarea acestor antibiotice pentru pacienii cu funcie renal
normal sunt:
- cefepim - 2g, IV, la fiecare 8 ore
- meropenem - 1g, IV, la fiecare 8 ore
- imipenem-cilastatin - 500 mg, IV, la fiecare 6 ore
- piperativin-tazobactam - 4,5 g, IV, la fiecare 6 ore
- ceftazidim - 2g, IV, la fiecare 8 ore.
Alte antibiotice (aminoglicozide, fluorochinolone si/sau vancomicina) pot fi adugate
regimului iniial la pacienii ce prezint complicaii, precum hipotensiune i/sau alterri ale
statusului mental, semne locale (pneumonie sau celulit) sau dac rezistena antimicrobian este
bnuit sau dovedit.
Vancomicina (sau ali ageni cu int pe cocii Gram-pozitivi) nu este recomandat
standard de prim intenie, dar ar trebui inclus la anumii pacieni, spre exemplu cei cu
suspiciunea unei infecii n regiunea de cateterizare, infecie de esut moale sau cutanat,
pneumonie sau instabilitate hemodinamic.
Ar trebui luate n calcul modificri ale terapiei iniiale la pacienii cu risc de infecie cu
bacterii antibiotic-rezistente, la cei clinic instabili i la cei cu hemoculturi pozitive sugestive
pentru o infecie rezistent. Factorii de risc pentru infecii cauzate de bacterii rezistente includ o
infecie anterioar sau colonizarea de ctre bacterie si/sau tratamentul ntr-un spital cu rate
crescute de rezisten.
n plus, s-a constatat c protecia mpotriva bacteriilor anaerobe trebuie inclus dac
exist o dovad de: mucozit necrozant, sinuzit, celulit periodontal, celulit perirectal,
infecie intraabdominal (inclusiv enterocolit neutropenic - tifit), infecie pelvin sau chiar
bacteriemie.
Monoterapia
Monoterapia cu un agent beta-lactamic cu activitate mpotriva Pseudomonas aeruginosa
(cefepim, meropenem, imitenem-celastatin, piperacilin-tazobactam sau ceftazidim) este frecvent
folosit.
Trialurile clinice cu ceftazidim, imipenem-celastatin sau meropenem au demonstrat
140
rezultate echivalente, comparativ cu regimurile ce conin 2 antibiotice . n plus, au fost
observate mai puine efecte adverse la utilizarea regimurilor monoterapice comparativ cu cele
combinate.
ntr-un trial multicentric randomizat, tratamentul cu meropenem a fost comparat cu
ceftazidim la 411 pacieni, rezultatele fiind similare att pentru infeciile definite clinic, ct i
141
microbiologic . Un alt studiu a evaluat cefepim versus imipenem la 251 pacieni, rspunsul la
tratament n cele dou grupuri avnd rezultate diferite - 75% versus 68%, incidena efectelor
142
adverse fiind de asemenea n favoarea cefepimului . ntr-un alt trial multicentric, au fost
comparate eficacitatea i sigurana folosirii piperacilin-tazobactamului i cefepimului la 528 de
pacieni, analiza relevnd un succes semnificativ mai mare pentru tratamentul cu piperacilin-
tazobactam 143. O metaanaliz de trialuri clinice a artat o mortalitate crescut printre pacienii ce
au primit cefetim comparativ cu alte beta-lactamice, n special la cei cu febra neutropenic;
ambele grupuri au inclus pacieni ce primeau fie monoterapie, fie terapie combinat cu un beta-
lactam i un antibiotic non-beta-lactamic 144, totui o metaanaliz ulterioar realizat de Food and
Drug Administration n SUA, care cuprindea 50 de cazuri n plus fa de metaanaliza original,
precum i informaii specifice ale pacienilor, a demonstrat c nu este nicio diferen de
mortalitate ntre pacienii ce au primit cefetim versus alte antibiotice 145.
O preocupare n administrarea monoterapiei o constituie posibilitatea ca creterea ratelor
de rezisten la antibiotice a unui numr de patogeni poate reduce eficiena acestui regim.
Folosirea singular a unor antibiotice, n principal, ceftazidim, poate n fapt promova creterea
organismelor rezistente la pacienii ce necesit o administrare frecvent de antibiotice 146.
Terapia combinat
Au fost studiate numeroase regimuri combinate de antibiotice ca terapie empiric iniial
147
pentru febra neutropenic, dar niciunul nu s-a dovedit superior altora sau monoterapiei . O
abordare ar fi folosirea unui beta-lactam cu spectru larg (piperacilin, ceftazidim) n combinaie cu
o aminoglicozid. Alte exemple constau n alturarea a dou beta-lactamine sau a unui beta-
lactam cu o fluorochinolon.
O metaanaliz a opt trialuri randomizate ce a comparat combinaiile ciprofloxacin/bata-
lactam cu aminoglicozid/beta-lactam a demonstrat o eficacitate general asemntoare att
148
pentru tratamentul clinic ct i pentru evitarea cauzelor de mortalitate . De menionat c se
prefer evitarea asocierii a dou beta-lactamice din cauza ntreptrunderii i deci, agravarea
toxicitii.
Pacienii alergici la penicilin
Muli dintre acetia tolereaz cefalosporinele, cu toate c cei cu un istoric de reacie de
hipersensibilitate imediat (urticarie i/sau brohospasm) nu ar trebui s primeasc beta-lactami
sau carbapeneme. Un regim empiric alternativ pentru aceti pacieni presupune administrarea
ciprofloxacin plus clindamicin sau aztreonam plus vancomicin. n general, fluorochinolonele nu
ar trebui folosite la pacienii tratai recent cu acestea, inclusiv pentru profilaxia neutropeniei.
Suplimentarea terapiei spectrului mpotriva bacteriilor Gram-pozitive la cea de prim
149
intenie nu a fost nc asociat cu un beneficiu clinic semnificativ . O metaanaliz cu 7 trialuri
randomizate a artat c adugarea antibioticelor mpotriva germenilor Gram-pozitivi nu reduce
cauzele de mortalitate la pacienii cu cancer sau febr neutropenic.
Chiar i la pacienii neutropenici febrili cu infecii de esut moale sau cutanate, care au
avut o inciden mai mare a bacteriemiei dovedite cu ageni Gram-pozitivi, comparativ cu cei cu
alte infecii (31% vs 17%), adugarea empiric a vancomicinei nu a mbuntit rezultatele, ba
150
mai mult, a crescut toxicitatea . Un motiv important pentru evitarea folosirii empirice a
vancomicinei l reprezint riscul crescut de promovare a rezistenei printre enterococi i
Staphylococcus aureus.
Vancomicina (sau ali ageni ce acoper cocii Gram-pozitivi) nu este recomandat ca
standard al terapiei iniiale, dar un antibiotic mpotriva germenilor Gram-pozitivi trebuie adugat
la pacienii cu: instabilitate hemodinamic sau alte semne de sepsis sever, pneumonie,
hemoculturi pozitive pentru bacterii Gram-pozitive; suspectarea unei infecii corelate cu un
cateter venos central - frisoane n timpul infuziei pe cateter i/sau celulit n jurul situsului de
puncie; infecii cutanate sau de esut moale; mucozit sever la pacienii ce au primit profilaxie
cu o fluorochinolon cu activitate sczut pe streptococi i la care a fost administrat ceftazidim ca
terapie empiric - suplimentarea cu un spectru pe Gram-pozitivi este recomandat n acest
situaie, datorit riscului crescut de infecii cu Streptococcus viridans care pot conduce la sepsis i
la sindrom acut de detres respiratorie 139.
Acoperirea spectrului Gram-pozitiv este n mod particular important la pacienii
colonizai cu S. aureus meticilin-rezistent MRSA, enterecoc vancomicin - rezistent sau
streptococi penicilin-/ceftriaxon-rezisteni, ce devin instabili hemodinamic sau dezvolt
bacteriemie cu coci Gram-pozitivi.
Vancomicina se utilizeaz cel mai frecvent, ns linezolidul constituie o alternativ la
pacienii cu toleran sczut la vancomicin. Totui, o reinere n folosirea linezolidului o
reprezint faptul c poate cauza mielosupresie, de obicei dup dou sau mai multe sptmni de
tratament.
Un trial multicentric randomizat, cu 611 pacieni neutropenici febrili, a comparat
151
sigurana i eficacitatea celor dou antibiotice , cei cu infecie presupus sau dovedit cu
germen Gram-pozitiv, fiind aleatoriu mprii terapiei cu linezolid (600 mg IV la fiecare 12 ore)
sau cu vancomicin (1 g IV la fiecare 12 ore) timp de 10- 28 de zile.
Sunt de menionat observaiile autorilor: la 7 zile dup ncheierea terapiei, ratele de succes
clinic au fost echivalente n ambele situaii (87% vs. 85%); rata de mortalitate la 16 zile post-
terapie a fost de asemenea similar (17 din 304 pacieni ce au primit linezolid - 6% - i 23 din
301 ce au primit vancomicin - 8%); efectele adverse au fost mai frecvente n grupul ce a primit
vancomicin (24% vs. 17%); la pacienii cu infecie documentat cu germene Gram-pozitiv, cei
ce au primit linezolid au cunoscut o scdere mai rapid a temperaturii dect cei ce au primit
vancomicin (5,9 vs. 9,1 zile).
Daptomicina reprezint o alternativ la vancomicin, dar este mai puin studiat i nu ar
trebui s fie folosit mpotriva infeciilor pulmonare, deoarece este inactivat de surfactant, i
deci, nu poate atinge concentraii suficient de crescute pentru a fi eficient.
Febra persistent - o medie a duratei de scdere a febrei, secundar iniierii
antibioterapiei empirice la pacienii cu malignitti hematologice, inclusiv primitorii de transplant
cu celul hematopoietic, este de cinci zile, spre deosebire de 1 - 2 zile pentru cei cu tumori
152
solide . Modificarea regimului iniial nu este necesar doar din cauza persistenei febrei, cu
toate acestea, pacienii care rmn febrili dup iniierea antibioterapiei empirice trebuie s fie
reevaluai pentru posibile surse de infecie.
Febra de cauz necunoscut reprezint de obicei un subiect intens dezbtut printre
clinicieni. Una dintre descoperirile remarcabile din cercetare este aceea c pacienii care prezint
febr i infecie nedocumentat rspund, totui, la un regim sistemic de terapie antimicrobian
agresiv, n aproximativ aceeai proporie cu pacienii care au infecie bacterian documentat,
153
mai exact 75% . Pentru pacienii care prezint o scdere a febrei dup iniierea terapiei
antimicrobiene sistemice, cea mai bun explicaie pare a fi tratamentul eficient al unei infecii
localizate care nc nu a ptruns n torentul sanguin, acest concept fiind sprijinit de urmtoarele
precizri:
- febra de origine necunoscut care persist mai multe sptmni, dei este instituit
154
antibioterapia, culmineaz cu dezvoltarea unei infecii microbiene severe . Nu poate fi dovedit
faptul c aceste procese au fost cauzate de microorganismul primar, pentru c hemoculturile
155
izolate sunt negative sau neconcludente. Goodall i Vosti au observat c, aproape jumtate
dintre pacienii granulocitopenici, urmare a chimioterapiei, care nu au avut nicio cauz
descoperit naintea instituirii antibioterapiei, au dezvoltat ulterior o infecie pe care acetia au
interpretat-o ca fiind o suprainfectare.
- culturile din cadrul monitorizrii relev colonizarea tractului gastrointestinal de ctre
microorganisme precum Pseudomonas aeruginosa i Klebsiella pneumoniae, care nu fac parte
din flora intestinal normal; acestea pot fi distruse de terapia antibiotic sistemic sau oral, fapt
nsoit de o scdere a febrei 3.
Rezistena la antibiotice
Frecvena n cretere a microorganismelor antibiotic-rezistente reprezint o cauz
important de ngrijorare n rndul clinicienilor 156. n cadrul algoritmului de alegere a unei terapii
empirice, trebuie luat n considerare riscul pacientului pentru infecii cu urmtoarele bacterii:
printre cei Gram-pozitivi, stafilococii coagulazo-negativi, MRSA, enterococii vancomicin-
rezistenti (VRE) i Streptococcus pneumoniae penicilin- i ceftriaxon- rezistent; bacteriile Gram-
pozitive ce prezint o rezisten intrinsec la vancomicin (Leuconostoc, Lactobacillus i
Pediococcus spp.); bacili Gram-negativi multirezisteni, precum Pseudomonas aeruginosa,
Escherichia coli i Citrobacter, Acinetobacter i Stenotrophomonas spp. - folosirea
fluorochinolonelor pentru profilaxie a contribuit semnificativ la aceste rezistene; prezena
bacteriilor ce prezint beta-lactameze cu spectru larg (ESBL), beta-lactamaze plasmid-mediate de
tip AmpC i cele productoare de carbapenemaze (Klebsiella pneumoniae) 157.
Terapia antifungic - alegerea unui medicament depinde de evaluarea probabilitii
fungilor ce ar putea cauza infecia, precum i de profilul toxic sau cost. La pacienii care nu au
primit profilaxia antifungic, Candida spp. reprezint cea mai probabil cauz de infecie fungic
invaziv, iar la cei crora li s-a administrat profilaxie cu fluconazol, printre cei mai frecveni
ageni se afl: Candida spp. fluconazol - rezistenta (C. glabrata i C. krusei) i Aspergillus spp
139
. Se recomand urmtoarea abordare terapeutic:
- pentru pacienii cu febr persistent ce nu au primit profilaxia antifungic i care nu
prezint o infecie localizat evident, de exemplu noduli pulmonari, se recomand
echinocandine (de exemplu, caspofungin), din moment ce Candida spp. este cea mai probabil
cauz;
- la cei cu febr persistent i noduli pulmonari sau infiltrate pulmonare nodulare, infecia
fungic invaziv trebuie suspectat i tratat; evaluarea prompt necesit frecvent bronhoscopie i
lavaj bronhoalveolar cu prelevarea culturilor, precum i testare pentru depistarea antigenului
galactomannan pentru Aspergillus, pentru a diferenia agenii bacterieni de cei fungici, n timp ce
se iniiaz simultan terapia antibacterian i antifungic, pn la determinarea unei etiologii
specifice;
- voriconazolul sau o formul lipidic a amfotericinei B sunt preferate la pacienii cu
semne pulmonare sugestive pentru o infecie fungic invaziv, din cauza ratelor crescute de eec
ale caspofunginului n prevenia i tratarea aspergilozei invazive - cea mai comun cauz de
infecie fungic 158;
- pentru pacienii cu febr persistent care au primit profilaxie antifungic, trebuie folosit
n terapia empiric o clas diferit, spre exemplu, dac voriconazolul sau posaconazolul au fost
folosite pentru profilaxie, pentru terapia propriu-zis, trebuie optat pentru amfotericina B.
Este important de menionat c medicamentul caspofungin sau alte echinocandine nu sunt
active mpotriva Cryptococcus spp., Trichosporon spp. i fungii filamentoi, alii dect
Aspergillus spp., precum Fusaium spp. Mai mult, unii fungi au chiar o rezisten relativ la aceste
medicamente - Candida parapsilosis, C. rugosa, C. guilliermondii i ali fungi non-candidozici.
Un alt aspect important este faptul c eficacitatea clinic a echinocandinelor mpotriva fungilor
endemici precum Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides spp., nu a fost demonstrat 159. Dozele
recomandate ale ctorva ageni antifungici sunt dup cum urmeaz:
- caspofungin - doza de ncrcare 70 mg, IV, n prima zi, apoi 50 mg, IV, o dat pe zi;
- voriconazol - doza de ncrcare 6 mg/kgc, IV, la fiecare 12 ore n prima zi, urmat de 4
mg/kgc, IV, la fiecare 12 ore
- amfotericina B tipul lipidic - 5 mg/kgc, IV, o dat pe zi
- amfotericina B lipozomal - 3-5 mg/kgc, IV, o dat pe zi.
PARTEA SPECIAL CONTRIBUIE PERSONAL

1. MOTIVAIA I OBIECTIVELE STUDIULUI

Infeciile bacteriene, virale i fungice reprezint cea mai frecvent complicaie cu risc
vital la pacienii neoplazici cu boal avansat, fiind afectai pn la 50% dintre cei cu limfoame i
160
tumori solide . Acestea pot aprea, fie pe fondul imunodepresiei secundare tratamentului
chimioterapic, fie datorit tulburrilor imunitii celulare i umorale, ntlnite la pacienii
diagnosticai cu limfom malign; ali factori de risc pentru infecii constau n: prezena cateterelor
intravenoase/stenturilor, manevrele invazive, leziunile cutaneo-mucoase, spitalizarea prelungit,
imobilizarea la pat, malnutriia, tulburrile neurologice, splenectomia, i, nu n ultimul rnd,
gradul de neutropenie al pacientului 161.
n lumina acestor date, scopul lucrrii alese a fost efectuarea unui studiu retrospectiv al
pacienilor diagnosticai cu limfom malign, la care s-au investigat complicaiile infecioase, n
vederea analizrii prevalenei acestora i a identificrii particularitilor clinico-biologice,
evolutive i terapeutice.

Obiectivele principale ale studiului:


Rolul infeciilor n patogenia limfomului malign.
Corelaii patogenice ntre infecii i diferitele tipuri de limfom malign.
Rolul imunodepresiei n apariia complicaiilor infecioase secundare
Etiologia infeciilor - principalii ageni bacterieni, virali i fungici - descriere, frecven,
localizare.
Corelaii clinico-biologice i evolutive ale infeciilor la pacienii cu limfom malign.
2. MATERIAL I METODE

2.1 Populaia de studiu


Am efectuat un studiu retrospectiv pe baza foilor de observaie ale 80 de pacieni
neconsecutivi diagnosticai cu limfom malign conform stadializrii sistemului Ann-Arbor n
clinicile de hematologie din Bucureti din cadrul Spitalului Clinic Colentina, Spitalului
Universitar de Urgen, Institutului Oncologic i Spitalului Colea, n perioada 2015-2017.
Centralizarea i prelucrarea datelor s-a desfurat n cadrul Institutului de Boli Infecioase
Matei Bal din Bucureti, unde s-au urmrit caracteristicilor clinice, paraclinice i etiologice,
precum i evoluia complicaiilor infecioase la aceti pacieni. Studiul descriptiv transversal
(cross-sectional) a inclus pacieni cu vrsta cuprins ntre 14 i 87 de ani (mediana a fost 62 de
ani), dintre care 37 (46%) de femei i 43 (54%) de brbai. Studiul a respectat regulile i
reglementrile privind etica cercetrii medicale.

2.2 Fia de urmrire


S-au analizat:
parametrii demografici (vrst, sex);
perioada de internare n spital i evoluia pacientului (favorabil sau nefavorabil);
parametrii clinici (motivele internrii, modalitate de debut a infeciei);
tipul de infecie (bacterian, viral, fungic sau mixt) si antibioterapia instituit;
caracterul infeciei (acut, cronic sau cronic-acutizat);
asocierea cu virusurile hepatitice VHB/VHC i/sau HIV;
tipul limfomului (Hodgkin, non-Hodgkin sau altele), stadializarea conform
sistemului Ann-Arbor i tratamentul administrat;
parametrii paraclinici: hemograma (numr de leucocite, neutrofile, limfocite,
monocite, eozinofile, trombocite, nivelul de hemoglobin), parametrii inflamatori
(VSH, fibrinogen, PCR, procalcitonin), teste de biochimie (creatinina, TGP, TGO,
gamma-GT, fosfataza alcalin, bilirubina total, albumin, gamma-globuline, LDH,
glicemie), teste de laborator (hemocultur, urocultur, coprocultur, analiza
aspiratului endobronic, exsudatelor nazale si faringiene, analiza lichidului
cefalorahidian);
markerii virali: AgHBs, AgHBe, Ac anti-HBc, Ac anti-HBe, Ac anti-VHC, Ac anti-
VHD;
teste de biologie molecular: HIV-ARN (cantitativ), Virusul varicelo-zosterian
ADN (n sange, LCR), Citomegalovirus-ADN n sange, Toxoplasma gondii-ADN
n sange
metodele de imagistic: examen ultrasonografic, radiografie toracic, tomografie
computerizat, rezonan magnetic;
parametrii tensionali msurai n condiii standardizate: tensiunea arterial sistolic
(TAS) i diastolic (TAD), alura ventricular, pulsoximetria, precum i
temperatura pacienilor.

Obinerea de culturi in vitro


n cazul suspectrii unei infecii se vor recolta repetat materiale biologice necesare
preparrii culturilor (n funcie de circumstane), care se vor trimite imediat la laborator n
vederea examenului microbiologic. Orice modificare survenit n starea clinic a pacientului va
determina recoltarea unei noi serii de culturi, chiar n condiiile n care examenele precedente au
reuit s izoleze i s identifice un germen patogen.
Sngele se va recolta la intervale de 24 ore, pn la obinerea diagnosticului etiologic al
infeciei. n cazul cateterelor I.V., se va recolta snge prin fiecare port. Se vor introduce
cte 5 ml de snge n fiecare recipient cu mediu de cultur (pentru germeni aerobi i
anaerobi); la pacienii tratai cu antibiotice se vor utiliza recipiente speciale care conin
rini ce cheleaz antibioticele din snge.
Urocultura se obine din jetul urinar mijlociu, dup aplicarea regulilor de igien local,
dimineaa la prima miciune sau prin puncie transuretral; urina recoltat se trimite la
laborator n cel mult o or de la recoltare.
Sputa expectorat spontan sau aspiratul endobronic sunt acceptate doar dac prezint <
10 celule epiteliale scuamoase/ cmp microscopic, la examenul cu obiectiv de putere mic
(100x). Stimularea expectoraiei (sputa indus) se face prin nebulizator ultrasonic, care
introduce n bronhii particule fine de ser fiziologic 3%.
Aspiraia transtraheal este rar folosit; n general, dac culturile din sput spontan sau
indus sunt negative, pacienii vor fi supui unei bronhoscopii sau unei biopsii pulmonare
diagnostice.
Lichidul de spltur nazal (n special pentru obinerea culturilor virale) se recolteaz
prin introducerea n narine, cu o sering, a unui lichid nebacteriostatic (ser fiziologic),
urmat imediat de aspiraia acestuia; necesit personal specializat. Lichidul de spltur
va fi transportat ct mai rapid, ntr-un container nchis, la laboratorul de virusologie, care
va fi avizat asupra etiologiei probabile a infeciei.
Efectuarea unei puncii rahidiene n scop diagnostic este impus de apariia unor
simptome neurologice sau modificarea statusului neurologic a unui pacient, mai ales n
condiiile n care infecia nu poate fi localizat n organism. n lichidul cefalorahidian
(LCR) se vor urmri rezultatul colorrii Gram, nsmnarea pe medii de cultur, numrul
i tipul celulelor prezente, nivelul de glucoz i proteine (glicorahia i proteinorahia).
Materiile fecale trebuie recoltate la toi pacienii cu diaree, n vederea titrrii toxinelor A i
B pentru Clostridium difficile, dat fiind c majoritatea infeciilor sunt produse de
microorganisme productoare de toxin B. Efectuarea coproculturilor va fi nsoit
obligatoriu de colorarea materiilor fecale recoltate cu albastru de metilen pentru examenul
citologic.
Din leziunile veziculare suspecte se va preleva lichid pentru culturi virale de virus herpes
simplex (HSV) sau virus varicelo-zosterian (VVZ), care va fi transportat la laborator n
maxim 30 minute, ntr-un container nchis, i va fi inoculat imediat pe esutul de cultur,
sau poate fi inut la 4-9oC timp de maxim 18 ore. Pentru HSV tip 1 i 2 se poate realiza i
testarea direct prin fluorescen.
Alte explorri utile
Teste imunologice bazate pe reacia antigen-anticorp sunt utilizate relativ frecvent. Dei
prezint o sensibilitate mai mic dect cultura pe medii, examenul direct prin metoda cu
fluorescen pentru anticorpii anti-Legionella spp. este o metod rapid i fiabil; detecia
serogrupului Legionella de tip 1 este posibil i n urin.
Testul enzimatic ELISA este utilizat pentru detecia antigenelor virusurilor gripale A i B
n lichidul de spltur nazal. Celelalte teste antigenice disponibile prezint o
sensibilitate destul de sczut pentru a avea valoare din punct de vedere clinic.
Testele genetice de hibridizare sunt folosite pentru depistarea genomului specific de
Legionella spp., H. capsulatum, micobacterii etc., dar sensibilitatea nu este mai mare
dect n cazul celorlalte teste menionate. Principalul avantaj este rapiditatea depistrii
germenilor dintr-o cultur, comparativ cu celelalte metode.
Reacia de polimerizare n lan (PCR) este utilizat n depistarea CMV la pacienii cu
transplant de mduv osoas, precum i n diagnosticul encefalitei determinate de HSV, a
crui concentraie n LCR este foarte sczut.

2.3 Prelucrarea statistic a datelor


Pentru prelucrarea statistic a datelor i reprezentarea grafic a rezultatelor s-au utilizat
softul SPSS 16.0 (IBM Corporation, USA) i aplicaia Excel (din pachetul Microsoft Office 2003).
Toate datele din fiele de studiu au fost stocate electronic ntr-un fiier SPSS i apoi prelucrate
statistic, folosindu-se att metode statistice descriptive, ct i metode care se ncadreaz n
statistica inferenial.
Statistica descriptiv folosit pentru a descrie datele obinute i de a caracteriza ct mai
exact variabilele. Obiectivul principal al statisticii descriptive a fost de a descrie cu acuratee
distribuia unor variabile n cadrul unui set determinat de date i de a descrie caracteristicilor unei
populaii int. Rezultatele studiilor descriptive au dus la emiterea de ipoteze privind asociaiile
epidemiologice, ipoteze care au fost testate i demonstrate prin studiile analitice
Testele de corelaie - calcularea coeficientului de corelaie Pearson (pentru variabilele cu
distribuie ordinal) sau Spearman (pentru variabilele cu distribuie non-parametric) au fost
folosite pentru a analiza corelaiile dintre variabile; valorile pozitive au fost considerate ca fiind
corelaii pozitive, iar cele negative au indicat o corelaie negativ. Pragul semnificaiei statistice
ales este 95%, ceea ce corespunde unui p < 0,05.
Parametrii cu distribuie continu gaussian au fost exprimai ca medii deviaie standard
n timp ce parametrii discontinui, ca numr (i respectiv procent). Diferenele ntre grupuri au fost
evaluate pentru semnificaie statistic cu ajutorul T-Test Student.
3. REZULTATE

3.1 Caracteristicile lotului de pacieni


Lotul studiat a inclus 80 de pacieni, dintre care 37 (46%) de femei i 43 (54%) de brbai
(Figura 1) cu diagnosticul de limfom malign. n lotul studiat, sexul femeiesc este aproximativ
egal reprezentat cu sexul brbtesc, cu un raport femei/ brbai de 1:1,16. Aceast distribuie a
cazurilor este n concordan cu datele din literatura de specialitate care raporteaz o prevalen
mai mare a neoplaziei limfomatoase la sexul masculin.

Figura 1. Distribuia pe sexe a lotului studiat

Din punct de vedere al distribuiei pacienilor pe decade de vrst, n lotul studiat se


remarc o cretere a incidenei limfomului malign dup vrsta de 60 ani, numrul maxim de
cazuri fiind ntlnit la grupa de vrst de 60-69 ani, mai precis la 28% din totalul pacienilor, pe
locul al doilea situndu-se decada a 7-a de vrst, reprezentnd 24%. (Figura 2).
Pacienii inclui n studiu au avut vrste ntre 14 i 87 de ani, cu vrsta median de 62 de
ani, jumtate dintre subieci avnd vrste cuprinse ntre 60 i 87 de ani.
Figura 2. Repartiia pacienilor pe decade de vrst

n funcie de tipul limfomului, Hodgkin i non-Hodgkin, exist o relaie direct cu


intervalul de vrst la care acesta este diagnosticat. Astfel, pentru LH se observ dou vrfuri de
distribuie n decadele a 2-a i a 5-a, iar pentru LNH majoritatea pacienilor s-au aflat
predominant n decadele a 6-a i a 7-a (Figura 3). Aceste rezultate se coreleaz cu datele din
studiile epidemiologice din literatur, cu meniunea c, pentru LH al doilea vrf de distribuie a
fost situat n decada a 7-a 162.

Figura 3. Distribuia comparativ pe decade de vrst a celor tipuri de limfom


n ceea ce privete tipul de limfom malign, dintre cei 80 de pacieni inclui n studiu, 63
(79%) dintre acetia au fost diagnosticai cu limfom non-Hodgkin, 11 (14%) cu limfom Hodgkin,
iar 6 pacieni au prezentat alte tipuri de limfom, precum: limfom cu celule T seroase cu
determinare pulmonar, limfom cu celul T cu determinare cerebral asociat infeciei cu HTLV-1,
limfom difuz cu celul mare B cu histiocite, limfom cu celul medie T periferic (hepato-splenic),
limfom cu celul T posibil angioimunoblastic i limfom plasmocitic cu determinri medulare.

Figura 4. Distribuia lotului n funcie de tipul limfomului malign

n cadrul diagnosticului de limfom non-Hodgkin, s-au identificat 10 subtipuri, i anume:


extranodal de zon marginal (11%), folicular (10%), cu celul n manta (5%), difuz cu celul
mare B (43%), Burkitt (6%), cu celul mare T (6%), cu celul mic T (6%), cu celul mic B
(6%), limfocitic difuz (6%) i de tip MALT (2%) (Figura 5).
Se remarc predominana subtipului difuz cu celul mare B, ceea ce este n consecven
cu studiile din literatura de specialitate, conform crora DLBCL este cel mai frecvent tip de
limfom non-Hodgkin, reprezentnd 35-40% din toate cazurile 163.
Figura 5. Distribuia pacienilor pe tipurile de limfom non-Hodgkin

Stadiul limfomului a fost n mai mult de jumtate din cazuri (63%) avansat III i IV,
organul afectat n stadiul IV fiind n majoritatea cazurilor mduva osoas. Situsuri extranodale au
prezentat 24 cazuri - 30%, organele cel mai frecvent afectate fiind splina, pulmonii, ficatul,
stomacul, i, ntr-un procent mai redus, au existat pacieni cu determinri cutanate, oculare,
renale, osoase, vertebrale, meningean i ale sinusurilor (sfenoidal, maxilar, paranazale).

Figura 6. Distribuia determinrii splenice n funcie de tipul de limfom


Figura 6 compar prezena determinrii splenice la pacienii din lotul studiat mprii n
dou grupuri, cei cu limfom Hodgkin i cei cu limfom non-Hodgkin, observndu-se o distribuie
relativ similar, respectiv 55% dintre cei cu LH i 57% dintre cei cu LNH au asociat invazie
splenic.
Conform tabelului I, se observ c exist o corelaie semnificativ statistic (p=0,03 cu
p<0,05) ntre pacienii diagnosticai cu limfom malign n stadiile avansate III i IV, conform
stadializrii sistemului Ann-Arbor, i determinarea splenic documentat prin intermediul
ecografiei abdominale sau tomografiei computerizate.

Stadializarea Determinarea
limfomului splenic

Stadializarea limfomului Spearman Correlation 1 .237*

Sig. (2-tailed) .038

N 77 77
*
Determinarea splenic Spearman Correlation .237 1

Sig. (2-tailed) .038

N 77 77
Tabelul I. Relaia dintre determinarea splenic i stadiul limfomului

3.2 Distribuia pacienilor n funcie de clasificarea etiologic i clinic a infeciilor

Din totalul de complicaii infecioase ce au aprut la pacienii din lotul studiat, se constat
preponderena infeciilor respiratorii (40%), urmate de cele cauzate de virusurile hepatitice VHB
i VHC (20%), gastrointestinale (16%), urinare (15%), cutanate i ale sistemului nervos central,
fiecare reprezentnd cte 6% (Figura 7).
88
Referitor la infeciile urinare n particular, din studiile lui Feld i Bodey se
concluzioneaz ca exist o proporie mai mare a infeciilor de tract urinar la pacienii cu
limfoame non-Hodgkin, fapt ce poate fi pus n legtur cu o inciden mai crescut a obstruciei
tractului genito-urinar cauzat de tumor. Acest rezultat este probat i la pacienii lotului de fa,
n cadrul cruia, dintre cele 12 (15%) infecii urinare, 11 au fost atribuite limfomului non-
Hodgkin, un singur caz fiind limfom cu celul T varianta angioimunoblastic.
Figura 7. Clasificarea principalelor tipuri de infecii

Din totalul de 81 de infecii, mai puin de jumtate (44%) dintre acestea au fost
confirmate, identificndu-se agentul etiologic (Figura 8), ceea ce nu este n concordan cu datele
statistice din literatur, deoarece, conform studiului condus de Feld et al. 88, agenii patogeni au
fost identificai la 133 dintre cele 181 de infecii, atingnd deci o valoare de 73%.

Figura 8. Clasificarea infeciilor n funcie prezena agentului patogen


Din totalul de 81 de infecii, se observ n Figura 9 c majoritatea (80%) au fost infecii
acute (respiratorii, gastrointestinale, de tract urinar, cutanate i ale sistemului nervos central),
18% infecii cronic-acutizate (preponderant cu virusurile hepatice VHB i VHC), i, ntr-un
procent redus infecii cornice (cu virusurile hepatice si HIV).

Figura 9. Caracterul infeciilor

n tabelul II se observ existena unei corelaii statistice ntre caracterul infeciei (acut,
cronic-acutizat i cronic) i perioada de spitalizare a pacienilor (p=0,004 cu p<0,05), evoluia
infeciilor acute asociind n majoritatea cazurilor complicaii ce au necesitat prelungirea
ngrijirilor medicale, durata maxim fiind de 51 de zile.

Caracterul Perioada de Se
infeciei internare

Spearman's rho Caracterul infeciei Correlation Coefficient 1.000 -.364**

Sig. (2-tailed) . .004

N 60 60
**
Perioada de internare Correlation Coefficient -.364 1.000

Sig. (2-tailed) .004 .

N 60 80
Tabelul II. Relaia dintre caracterul infeciei i perioada de internare
remarc n Figura 10 prevalena tipurilor de ageni etiologici, i anume: bacteriile au fost
responsabile de 44% dintre infeciile pacienilor inclui n lot, virusurile de aproximativ 30%
dintre acestea, iar agenii fungici au reprezentat 8% din totalul patogenilor identificai.
Au existat 19 (18%) infecii polimicrobiene din totalul de 106, o valoare mai sczut fa
de cea din studiul lui Feld et al. 88, n care este menionat un numr de 31 (30%) de infecii mixte
dintr-un total de 103, i, tot n cadrul acestei lucrri, se constat c cel mai frecvent identificai
ageni patogeni sunt bacteriile.

Figura 10. Tipurile de ageni etiologici

Principalele microorganisme implicate n patogenia infecioas asociat limfomului


malign la pacienii din lotul studiat sunt (Figura 11):
Bacterii Gram-negative (38%): Escherichia coli (17%), Pseudomonas aeruginosa (8,5%),
Acinetobacter (8,5%), Citrobacter freundii (1 caz), Serratia marcescens (1 caz),
Burkholderia cepacia (1 caz).
Bacterii Gram-pozitive (26%): Clostridium difficile (15%), Streptococcus spp (6,5%) (S.
pneumoniae, S. parasanguinis, S. mitis, S. agalactiae), Staphylococcus epidermidis,
Staphylococcus aureus (2%), Enterococcus faecium (2 cazuri).
Mycobacterium tuberculosis (2 cazuri de tuberculoz n tratament)
Fungi (4%): Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans.
Virusuri: VHB (15%), VHC (14%), HIV (20%), virusuri gripale (4%), HTLV-1 (1,5%).
Figura 11. Principalii ageni bacterieni

n lotul studiat, 33% dintre pacieni au asociat infecie cu virusurile hepatitice VHB i
VHC. Avnd n vedere faptul c nu s-a efectuat un screening virusologic sistematic la toi
pacienii cu limfom malign, aceast investigaie devenind una de rutin doar n ultimii ani, s-ar
putea ca prevalena infeciei cu aceste virusuri s fie chiar mai mare n rndul acestei categorii de
pacieni.

Figura 12. Distribuia virusurilor hepatitice


Distribuia celor dou tipuri de virusuri este similar: VHB reprezint 50%, VHC 46%, iar
4% reprezint prezena ambelor virusuri. Au existat 3 cazuri de coinfecie sau suprainfecie cu
virusul Delta, investigaiile serologice fiind neclare n aceast privin (Figura 12).
n ceea ce privete populaia general din Romnia, prevalena VHB i VHC, conform
Centrului European pentru Prevenia i Controlul Bolilor, este de 6%, respectiv 4%. Analiznd
aceste date, se poate concluziona c prevalena infeciei cu virusurile hepatitice este semnificativ
mai mare la pacienii cu limfom malign dect la populaia general, susinnd teoria implicrii
patogenice a infeciei cu VHB i VHC n apariia limfoamelor.
Ambele virusuri au fost prezente la pacienii cu limfom non-Hodgkin, cu excepia unui
singur caz de limfom Hodgkin i VHB. n ceea ce privete relaia dintre infecia viral i
caracterul indolent sau agresiv al limfomului, nu am gsit o diferen semnificativ statistic, dei
datele din literatur susin o ascociere mai frecvent a HBV cu limfoame agresive, iar a HCV cu
limfoame indolente.
Grupul pacienilor HIV-seropozitivi (majoritar stadiile C2 i C3, cu excepia unui singur
caz stadiul B) a constituit 20% din totalul subiecilor cu limfom malign (Figura 13), dintre care
cca. 88% cazuri au fost asociate limfomului non-Hodgkin, ceea ce confirm datele actuale din
literatur, avnd n vedere c, n anul 1985, diagnosticul LNH, alturi de dovezile serologice
pozitive pentru HIV, devenise un criteriu de diagnostic pentru SIDA 47.

Figura 13. Distribuia pacienilor n funcie de serologia HIV


Situsurile extranodale ale bolii i stadiul avansat apar la trei ptrimi dintre cei cu limfom
asociat SIDA, cele mai des ntlnite fiind meningele, tractul gastrointestinal, mduva osoas,
ficatul, plmnii i pleura, iar dintre mai rare se remarc rectul, cavitatea oral, cordul, pericardul,
48
canalul coledoc i pielea . n lotul studiat, dintre pacienii seropozitivi, 75% au asociat
determinri extranodale, ponderea cea mai mare fiind reprezentat de cele splenice, gastrice i
pulmonare, iar ntr-un procent mai redus de cele meningeene, renale, osoase, hepatice, medulare
i testiculare.
LNH asociat SIDA poate fi mprit n trei categorii generale, n funcie de localizare:
LNH sistemic (marea majoritate), limfom primar al sistemului nervos central (15%) i primar
prin efuziune (<1%) 55. Dintre LNH sistemice, cele mai comune subtipuri la pacienii seropozitivi
sunt: limfomul Burkitt (cca. 25%), limfomul difuz cu celul mare B (75%), limfomul
plasmoblastic (<5%), limfomul cu celul T (1-3%) i limfomul cu celul B indolent (<10%), cele
dou din urm fiind mai puin comune, constituind sub 10% dintre limfoamele asociate HIV,
nefiind considerate o malignitate specific SIDA.
Subiecii HIV-pozitivi inclui n studiu au asociat prezena DLBCL n proporie de 38%,
respectiv 12,5% pentru limfomul Burkitt i 19% pentru limfomul cu celul B de zon marginal.
Au existat 2 cazuri de LNH indolent (recderi), un caz de limfom cu celul T i un singur caz de
LNH primitiv cerebral. Se remarc, deci, preponderena limfomului difuz cu celul mare B i a
limfomului Burkitt, precum i procentele mai sczute pentru limfomul cu celul T i pentru
limfomul cu celul B indolent.
Clasificarea OMS nu clasific neoplasmele limfoide n funcie de caracterul agresiv
asupra gazdei, pe de o parte, fiindc cursul natural evolutiv al acestor tumori prezint variabilitate
semnificativ de la pacient la pacient, cu toate acestea, unele studii au mprit aceste subtipuri
din punct de vedere histologic n 3 clase generale: nalt-agresiv, agresiv i indolent, n funcie de
comportamentul clinic specific 56.
87
Surprinztor de muli pacieni au asociat n cadrul unui studiu condus de Casazza et al.
drept cea mai comun manifestare a infeciei bacteriene, sepsisul. 75% dintre aceste episoade au
fost asociate cu un situs primar de infecie cunoscut: pneumonii, abcese cutanate, empiem i
infecii ale tractului gastrointestinal, iar cei mai frecveni ageni patogeni asociai cu diseminarea
sangvin au fost: S. aureus, P. aeruginosa i E. coli.
Prin comparaie, dintre pacienii lotului studiat, doar 28% au asociat infecie sistemic.
Agenii implicai au fost preponderent bacili Gram-negativi: Escherichia coli, Pseudomonas
aeruginosa i Acinetobacter baumanii, ceea ce corespunde rezultatelor articolului mai sus
menionat. ntr-un procent mai redus, au fost identificate: Clostridium difficile, Enterococcus
faecium, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Serratia marcescens i Burkholderia
cepacia.
3
Mai mult, ntr-un alt studiu condus de Lowell et al. s-a concluzionat c bacteriile
reprezint cea mai comun cauz a infeciilor sistemice, peste 90% dintre cazurile de sepsis
identificate n lucrarea de fa fiind cauzate de ageni bacterieni.
88
Din experiena lui Feld i Bodey , nu exist o diferen considerabil ntre limfomul
Hodgkin i non-Hodgkin n ceea ce privete sepsisul. n Figura 14, se observ distribuia
infeciilor sistemice n funcie de tipul limfomului asociat Hodgkin sau non-Hodgkin,
remarcndu-se faptul c mai mult de 50% dintre acestea au fost prezente la pacienii cu LNH.
Acest lucru nu are semnificaie statistic, ntruct grupul pacienilor cu LNH a fost semnificativ
mai numeros fa de cel cu LH.

Figura 14. Prezena infeciei sistemice n funcie de tipul limfomului


3.2 Particulariti clinico-biologice, terapeutice i evolutive ale complicaiilor
infecioase la pacienii lotului studiat

n Europa i SUA, aproximativ 75% dintre aduli se prezint la medic cu limfadenopatie,


de obicei superficial i nedureroas. 25% sunt extranodale i pot asocia afectare orofaringian
(5-10%), a tractului gastrointestinal (15%), cerebral (5-10%, mai ales limfoamele n stadiu
avansat), dermatologic (mai ales cele cu celule T) sau citopenii autoimune 7. Simptomele
sistemice apar n mai puin de 25% din cazuri, dar cnd sunt prezente, de obicei sunt asociate cu
stadii avansate de boal i cu un prognostic nefavorabil.
n lotul examinat, frecvena manifestrilor clinice la prezentare a fost dup cum urmeaz:
febra i frisoanele (61%) au fost prezente la mai mult de jumtate dintre subieci, scderea
ponderal i limfadenopatiile, fiecare cu o pondere de 9%, iar aproape o cincime dintre pacieni
au asociat astenie fizic (Figura 15). Astfel, se poate concluziona c simptomele de tip B au
reprezentat un procent important, mai ales avnd n vedere faptul c 42% dintre subieci se aflau
n stadii avansate de limfom (III i IV, conform stadializrii sistemului Ann-Arbor).
Tusea productiv, greaa i vrsturile, diareea au reprezentat valori mai nsemnate, cu
ponderi de 16%, respectiv 15%, restul manifestrilor fiind identifcate ntr-un proporie mai
sczut, sub 10%, precum: dispneea, cefaleea, disuria i erupia cutanat.

Figura 15. Distribuia manifestrilor clinice n lotul studiat


n funcie de numrul absolut de neutrofile, neutropenia este clasificat n: redus (1000-
1500 celule/mmc), moderat (500-1000 celule/mmc) sau sever (<500 celule/mmc). Aceast
mprire este util n predicia riscului de infecii bacteriene severe; n studiul clasic - Bodey et
al. - care prezint riscul de infecie la pacienii neutropenici cu leucemie acut complicat, s-a
102
demonstrat c riscul de infecie este corelat direct cu gradul i durata neutropeniei . Aceasta
arat c la mai puin de 100 de celule/mmc, rata de infecie a fost de 100% la cei cu o durat a
neutropeniei de 4 sptmni, n timp ce la un numr absolut de 1000 neutrofile/mmc, a fost
necesar o expunere de 3 ori mai lung pentru a compara ratele de infecie. De fapt, episoadele
scurte de neutropenie (cteva zile pn la sptmni) asociaz un risc limitat de infecie grav la
pacienii cu neutropenie sever 103.
n lotul studiat nu a fost posibil determinarea duratei neutropeniei la pacienii inclui n
studiu, ns n Figura 16 se observ distribuia numrului de neutrofile pe intervalele menionate
mai sus. Niciun pacient nu s-a aflat n stadiul de agranulocitoz, ceea ce s-ar incadra la mai puin
de 100 celule/mmc, iar cca. 40% dintre subieci au asociat valori normale ale numrului de
neutrofile. Neutropenia sever (100-500 celule/mmc) a fost reprezentat n proporie de 5%,
respectiv neutropenia moderat (500-1000 celule/mmc) cca. 7% i neutropenia redus (1000-
1500 celule/mmc) cca. 9%.
Aproximativ 37% dintre pacieni au asociat neutrofilie, avnd valori peste 6500
celule/mmc, cele mai mari fiind 20.600, 27.240 i chiar 35.500 celule/mmc, acesta din urm
reprezentnd un caz de sepsis respirator i bronhopneumonie cu insuficien respiratorie.

Figura 16. Distribuia valorilor numrului de neutrofile


Evaluarea tipului de infecie (bacterian, viral, fungic sau mixt) n relaie cu numrul
de neutrofile, indic faptul c numai agenii fungici au fost implicai n infeciile pacientului
neutropenic, valoarea medie a numrului de neutrofile fiind 1.290 celule/mmc (Figura 17).
Valorile medii ale numrului de neutrofile pentru infeciile bacterian i mixt s-au situat n limite
normale, respectiv 5730 i 3900 celule/mmc. Neutrofilia redus (6.760 celule/mmc) a fost
identificat la subiecii ce au asociat infecii virale.

Figura 17. Distribuia tipurilor de infecii n funcie de numrul de neutrofile

Dintre patogenii bacterieni, cei Gram-negativi, n special Pseudomonas aeruginosa, au


119
fost cel mai frecvent ntlnii la pacienii neutropenici pn n anii 1980 . ntr-un alt studiu
condus de 49 de spitale n SUA, ntre anii 1995 - 2000, microorganismele Gram-pozitive au fost
de data aceasta responsabile de 62% 76% din totalul infeciilor sistemice, n timp ce bacteriile
Gram-negative au produs doar 22% - 14% dintre infecii 120.
Aceste rezultate nu corespund celor din lotul examinat, deoarece cei mai frecveni
patogeni au fost Clostridium difficile i Escherichia coli, aadar att germeni Gram-pozitivi, ct i
Gram-negativi. ntr-o proporie mai redus, au fost identificai la pacientul neutropenic: P.
aeruginosa, Acinetobacter i S. aureus.
Riscul infeciilor fungice invazive crete odat cu durata i severitatea neutropeniei,
prelungirea antibioterapiei i a numrului de edine de chimioterapie. Rareori fungii sunt cauza
122
episoadelor febrile primare la pacienii neutropenici , acetia fiind mai frecvent cauza de
neutropenie febril persistent sau recurent. n lotul examinat, Cryptococcus neoformans a fost
singurul patogen fungic identificat la pacientul neutropenic.
Infeciile cauzate de virusurile respiratorii sunt documentate din ce n ce mai frecvent i
apar cu precdere la pacienii neutropenici; acestea cuprind: virusurile gripale, sinciial-respirator,
virusurile paragripale, adenovirus i metapneumovirus, virusul gripal fiind identificat printre
cazurile de infecie viral n grupul studiat ce asocia neutropenie.
n Figura 18 se remarc distribuia infeciilor acute, n funcie de valorile numrului de
neutrofile, acestea fiind grupate n dou categorii, pacieni care asociaz sau nu neutropenie
(aceasta a fost considerat la o valoare <1500 celule/mmc). Se constat ca neutropenia nu a fost
un factor predictiv pentru infecii acute n cadrul lotului examinat, infecia fiind prezent n raport
2:1 la subiecii fr neutropenie.
Acest fapt este explicat n Figura 16, n care se observ c cca. 40% dintre subieci au
asociat valori normale ale numrului de neutrofile i aproximativ 37% au asociat neutrofilie,
avnd valori peste 6500 celule/mmc.

Figura 18. Distribuia infeciilor acute la pacientul neutropenic


Cu toate acestea, conform T-Test (Tabelul III), exist o corelaie semnificativ statistic
(p=0,008 cu p<0,05) ntre infecia acut i numrul de neutrofile, n sensul c infecia survine
mai frecvent la subiecii cu neutrofilie (>6.500 celule/mmc), dect la cei cu neutropenie <1.500
celule/mmc).

Numr neutrofile N Mean Std. Deviation Std. Error Mean

Infecie acut Fara neutropenie 58 .7931 .40862 .05365

Neutropenie 22 .9091 .29424 .06273

Levene's Test for Equality of Variances t-test for Equality of Means

F Sig. t df Sig. (2-tailed)

Infecie acut 7.356 .008 -1.215 78 .228

-1.405 52.592 .166

Tabelul III. Corelaia statistic dintre infecia acut i numrul de neutrofile (T-Test)

n funcie de stadializarea limfomului malign la pacienii din lotul examinat (conform


stadializrii sistemului Ann-Arbor), se constat c infecia acut este prezent ntr-o proporie
semnificativ la subiecii aflai n stadii avansate (III i IV), spre deosebire de cei n stadiile I i
II,
care constituie mai puin de 10% dintre pacieni.
Figura 19. Prezena infeciei acute n relaie cu stadiul limfomului
Acest rezultat nu este n mod particular semnificativ statistic, ntruct stadiul limfomului
la pacienii inclui n lot a fost n mai mult de jumtate din cazuri (63%), avansat III i IV, un
procent redus fiind alocat stadiilor I i II.
O alt consecin a infeciilor la pacienii examinai a fost insuficiena de organ,
reprezentat ntr-o proporie de 12,5%, dintre care numai 50% au asociat un agent etiologic.
Predominant, a fost identificat un patogen ce aparine clasei de bacili Gram-negativi, i anume
Acinetobacter spp., ntr-unul dintre cazuri fiind chiar multidrug-resistant (MDR). Enterococcus
faecium a fost prezent n infecii mixte, asociind fie Acinetobacter, fie Clostridium difficile. Ali
patogeni implicai au fost: E. coli (n asociere cu P. aeruginosa), Serratia marcescens (n asociere
cu Aspergillus fumigatus) i Burkholderia cepacia. Insuficiena multipl de organ (MSOF) a fost
prezent la numai 7,5% dintre subieci, reprezentnd agravarea insuficienei de organ descrise
mai sus.
n ceea ce privete numrul de neutrofile al pacienilor cu insuficien de organ, se
remarc n Figura 20 c, media numrului de neutrofile la cei ce au asociat insuficien de organ
a fost de 8.180 celule/mmc, deci neutrofilie i nu neutropenie.

Figura 20. Insuficiena de organ n raport cu numrul de neutrofile


Din moment ce impactul componentei neutrofil-mediate a rspunsului inflamator poate fi
116
ntr-o oarecare msur anulat la pacienii neutropenici , febra poate fi cel mai precoce i poate
chiar primul semn de infecie. Este vital s recunoatem febra de natur neutropenic ct mai
rapid cu putin i s iniiem prompt terapia antibacterian sistemic empiric, pentru a evita
progresia ctre ocul septic i probabil exitus.
Dintre subiecii examinai ce au asociat infecii acute, se remarc n Figura 21 faptul c
cca. 25% au prezentat febr > 38 grade Celsius, ns la o proporie mai ridicat (40%) s-a msurat
o temperatur ntre 37 i 38 grade Celsius. Astfel, se constat c o valoare ridicat a febrei nu a
fost sugestiv n predicia infeciilor acute la pacienii inclui n studiu.

Figura 21. Prezena febrei la pacienii cu infecie acut

La pacientul neutropenic, febra trebuie considerat o urgen medical, antibioticele cu


spectru larg avnd indicaie de administrare ct mai curnd posibil i la doze maxime, ajustate
conform funciei renale/hepatice.
Cu toate c bacteriile Gram-pozitive constituie cei mai frecveni ageni patogeni
identificai n timpul episoadelor febrile neutropenice, este important s fie acoperit i spectrul
bacteriilor Gram-negative, datorit virulenei crescute a acestora, precum i asocierii cu
sindromul septic 136. Mai mult, microorganismele Gram-negative continu s cauzeze majoritatea
infeciilor diseminate, de exemplu ale tractului respirator, arborelui biliar, tractului
gastrointestinal i urinar, teritoriului cutanat, din ce n ce mai multe infecii fiind polimicrobiene.
Bacteriemia cu anaerobi apare la numai 3,4% dintre episoade, conform unui studiu pe un
lot extins de pacieni neoplazici din Frana, bacteriile anaerobe fiind deseori o component a
138
infeciilor polimicrobiene . Proporional cu creterea duratei de neutropenie sever crete i
riscul infeciilor fungice invazive (candidoz i aspergiloz).
n Figura 22 se remarc distribuia germenilor patogeni n funcie de nivelul febril al
pacienilor, intervalele alese fiind 37-38 i > 38 grade Celsius. Se constat proporia semnificativ
crescut a agenilor bacterieni n ambele grupuri, cu preponderena n grupul pacienilor ce au
prezentat valori < 38 grade Celsius.

Figura 22. Distribuia germenilor patogeni n funcie de gradul febrei

Conform Tabelului IV, nu exist o corelaie semnificativ statistic (p=0,14 cu p<0,05)


ntre tipul agentului etiologic i nivelul febrei, cu toate acestea, la subiecii ce au asociat febr >
38 grade Celsius, predominant au fost identificai patogeni Gram-pozitivi: Streptococcus spp. (S.
pneumoniae, S. agalactiae i S. mitis) i Clostridium difficile, dar i germeni Gram-negativi,
precum: Acinetobacter spp., E.coli i P. aeruginosa, ceea ce corespunde studiilor din literatur.
Tip_microb Febr

Spearman's rho Tip microb Correlation Coefficient 1.000 -.192

Sig. (2-tailed) . .142

N 60 60

Febr Correlation Coefficient -.192 1.000

Sig. (2-tailed) .142 .

N 60 80

Tabelul IV. Corelaia statistic ntre tipul agentului etiologic i nivelul febrei

132
Dei semnele i simptomele infeciei au un impact diminuat la pacienii neutropenici ,o
parte important a examenului clinic iniial trebuie s includ determinarea criteriilor pentru
sindromul de rspuns inflamator sistemic (SIRS), sepsis (SIRS plus o dovad a focarului
infeciei), sepsis sever (sepsis plus o dovad a unei disfuncii de organ, precum alterarea
statusului mental, hipoperfuzie sau hipoxie) sau oc septic (sepsis sever plus hipotensiune
133
refractar la resuscitarea hidroelectrolitic adecvat) . n Figura 23, se remarc distribuia
sepsisului n funcie de nivelul febrei, acesta fiind identificat n proporii relativ egale la cele dou
grupuri alese: ntre 37-38 i > 38 grade Celsius.

Figura 23. Distribuia sepsisului n funcie de nivelul febrei


n tabelul V, se observ corelaia semnificativ statistic ntre numrul de eozinofile i
prezena sepsisului (p=0,008 cu p<0,05 ) i ntre numrul de eozinofile i prezena insuficienei
de organ (p=0,004 cu p<0,05). Dintre toi pacienii ce au asociat sepsis, 93% dintre acetia au
prezentat pe hemogram un numr de eozinofile egal cu 0, n dou situaii avnd valorile 0,1,
respectiv 0,05 celule/mmc.

Insuficien de
Eozinofile Sepsis organ

Spearman's rho Numr eozinofile Correlation Coefficient 1.000 -.311** -.341**

Sig. (2-tailed) . .008 .004

N 71 71 69
**
Sepsis Correlation Coefficient -.311 1.000 .462**

Sig. (2-tailed) .008 . .000

N 71 80 78

Insuficien de Correlation Coefficient -.341** .462** 1.000


organ Sig. (2-tailed) .004 .000 .

N 69 78 78

Tabelul V. Corelaia dintre numrul de eozinofile, prezena sepsisului i insuficiena de organ

Un alt parametru evaluat n cadrul lotului studiat a fost numrul de trombocite,


identificndu-se trombocitopenia sever (<50.000 celule/mmc) la 12,5% dintre pacienii
examinai (Figura 24). Mai mult, a fost verificat semnificaia statistic ntre numrul de
trombocite i prezena sepsisului, rezultnd, conform corelaiei Spearman (Tabelul VI), o valoare
a lui p=0,02 (p<0,05), ceea ce nseamn c trombocitopenia poate constitui un mijloc de
atenionare n ceea ce privete evoluia unei infecii sistemice, poate chiar a insuficienei de
organ.

Trombocite Sepsis

Spearman's rho Trombocite Correlation Coefficient 1.000 -.306*

Sig. (2-tailed) . .023

N 55 55

Sepsis Correlation Coefficient -.306* 1.000

Sig. (2-tailed) .023 .

N 55 80

Tabelul VI. Corelaia statistic dintre numrul de trombocite i prezena sepsisului


Figura 24. Distribuia trombocitopeniei

Caracterul infeciei (acut, cronic sau cronic-acutizat) a fost comparat statistic cu


valorile temperaturii msurate (p=0,21 cu p<0,05) la pacienii inclui n studiu, cu perioada de
internare n spital (p=0,04 cu p<0,05) i, dintre parametrii inflamatori, cu viteza de sedimentare a
hematiilor (VSH) (p=0,31 cu p<0,05) i cu proteina C reactiv (PCR) (p=0,34 cu p<0,05).
Aadar, corelaia Spearman (Tabelul VII) a relevat c variabila studiat a fost semnificativ
statistic n relaie cu toi parametrii menionai.

Tabelul VII. Corelaia ntre Caracterul infeciei i febra, perioada de spitalizare, VSH i PCR
Concluziile a multiple trialuri randomizate i metaanalize vin n sprijinul profilaxiei
primare, cu scopul reducerii frecvenei spitalizrii pentru administrarea antibioterapiei, infeciilor
documentate, precum i a ratei de neutropenie febril la aduli 80. Impactul profilaxiei asupra ratei
de supravieuire, att pe termen scurt, ct i pe termen lung, este mai puin cunoscut 81.
Conform rezultatelor unei metaanalize din literatura de specialitate, bazate pe studiul a
3493 de pacieni tratai n cadrul a 17 trialuri randomizate, autorii au estimat o scdere cu 46% a
riscului de neutropenie febril, o reducere cu 45% a mortalitii cauzate de infecii, precum i o
scdere de 40% n ceea ce privete mortalitatea de cauze generale, pe parcursul tratamentului
chimioterapic 82.
Cu toate acestea, beneficiul acestor factori de cretere rmne s fie evaluat prin
documentarea mai atent i probat a infeciilor, n ciuda unor studii experimentale ce sugereaz
o mbuntire a activitii neutrofile i un avantaj n tratamentul infeciilor cu P. aeruginosa 3.
n lotul studiat, 37,5% dintre pacienii inclui n studiu au primit factori de cretere
granulocitari. Acesta nu este un studiu longitudinal, de aceea rata de mortalitate nu a putut fi
calculat, ns Figura 25 ilustreaz prezena sepsisului n cadrul a dou grupuri alese, i anume
subieci care au primit G-CSF profilactic i cei crora nu li s-au administrat factori de cretere.
Se remarc o diferen de cteva procente ntre cele dou grupuri, sepsisul fiind asociat
la mai muli pacieni ce nu primiser G-CSF, dar diferena devine semnificativ dac lum n
considerare absena sepsisului la cei crora li s-au administrat factori de cretere.

Figura 25. Prezena sepsisului n funcie de administrarea G-CSF


Un studiu ce cuprinde 202 pacieni cu DLBCL recidivat sau progresiv, n urma
tratamentului cu CHOP sau CHOP plus Rituximab, s-a constatat c cei ce au primit i Rituximab
au avut o rat de supravieuire la 2 ani semnificativ mai bun dect cei fr Rituximab (58% vs.
24%), eficiena acestuia fiind mai ridicat printre cei ce nu au primit Rituximab ca parte din
terapia iniial 76.
ntr-un alt articol se concluzioneaz faptul c tratamentul inductiv cu Rituximab, fie n
monoterapie sau combinat cu chimioterapia, nu crete incidena sau schimb spectrul infeciilor
la pacienii hematologici. Totui, posibila influen a dozelor crescute de medicaie
corticosteroid concomitent asupra frecvenei cu care infeciile s-au manifestat, sugereaz c
trebuie adresat o atenie suplimentar potenialului de complicaii infecioase la pacienii crora
li se administreaz doze ridicate de glucocorticoizi n combinaie cu alte regimuri terapeutice 77.
Dintre pacienii lotului studiat, 21,2% dintre acetia au asociat Rituximab la tratamentul
chimioterapic (dintre care cca. o treime combinat cu corticosteroizi). Acesta nu este un studiu
longitudinal, de aceea rata de supravieuire nu a putut fi calculat, ns a fost evaluat corelaia
dintre administrarea de Rituximab i nivelul numrului de neutrofile la subiecii examinai
(Figura 27). S-a constatat c cei ce primiser Rituximab au prezentat o valoare a neutrofilelor mai
redus (cca. 4.000 celule/mmc) dect cei fr Rituximab (cca. 6.000 celule/mmc), ns ambele
sunt n limite normale, aadar rezultatul nu este semnificativ statistic.

Figura 27. Influena Rituximabului asupra numrului de neutrofile


Dac pacientul prezint semnele clinice i simptomele specifice infeciei cu sau fr
neutropenie, terapia va fi ghidat n funcie de suspiciunea clinic a infeciei. Dup administrarea
empiric de antibiotice, pacienii vor fi monitorizai foarte strict pentru dezvoltarea semnelor i
simptomelor de infecie, dup care antibioterapia vor fi modificate n funcie de rezultatele
culturilor. Hemoculturile vor fi recoltate imediat naintea iniierii terapiei cu antibiotice adecvate
la pacientul neutropenic sau non-neutropenic, febril i instabil. Cnd bacteriemia este
documentat, culturile sanguine trebuie repetate pentru a confirma eficacitatea antibioterapiei iar
sursa infeciei va fi urmrit 164.
n lotul studiat, doar 19% dintre hemoculturile efectuate a identificat prezena unui agent
etiologic (Figura 28).

Figura 28. Rezultatul hemoculturii

Avnd n vedere c n proporie de 44% dintre infeciile subiecilor inclui n studiu au


fost confirmate i dovedite prin evidenierea agentului patogen (Figura 8), reiese c la cca. o
treime din cazuri agentul etiologic a fost identificat prin intermediul altor investigaii (Figura 29).
Astfel, tomografia computerizat (23%) i PCR-ul (14%) au fost cele mai folosite investigaii,
alturi de radiografia pulmonar i ecografia abdominal, bronhoscopia (metod invaziv) fiind
necesar ntr-un procent mult mai sczut.
Figura 29. Distribuia investigaiilor n lotul studiat
4. DISCUII

Managementul complicaiilor infecioase ale gazdelor cu un sistem imun compromis a


cunoscut progrese importante n decursul ultimelor dou decenii, ns majoritatea pacienilor nc
devin neutropenici i dezvolt status febril. n ceea ce privete mortalitatea pacienilor cu limfom
malign cauzat de infecie, exist informaii relativ insuficiente, factorii ce influeneaz
prognosticul acestor pacieni fiind reprezentai de natura afeciunii maligne subiacente, precum i
de tratamentele chimioterapice i efectele secundare ale acestora.
n ceea ce privete tipul de limfom malign, dintre cei 80 de pacieni inclui n studiu, 63
(79%) dintre acetia au fost diagnosticai cu limfom non-Hodgkin, 11 (14%) cu limfom Hodgkin,
iar 6 pacieni au prezentat alte tipuri de limfom. S-a remarcat predominana subtipului difuz cu
celul mare B, ceea ce este n consecven cu studiile din literatura de specialitate, conform
crora DLBCL este cel mai frecvent tip de limfom non-Hodgkin, reprezentnd 35-40% din toate
cazurile.
Stadiul limfomului a fost n mai mult de jumtate din cazuri (63%) avansat III i IV, iar
situsuri extranodale au prezentat 24 cazuri - 30%, splina constituind unul dintre organele cel mai
frecvent afectate, 55% dintre cei cu LH i 57% dintre cei cu LNH asociind invazie splenic. Mai
mult, s-a constatat c exist o corelaie semnificativ statistic ntre pacienii diagnosticai cu
limfom malign n stadiile avansate III i IVi determinarea splenic (p=0,03 cu p<0,05).
Infeciile bacteriene, virale i fungice reprezint cea mai frecvent complicaie cu risc
vital la pacienii neoplazici cu boal avansat, fiind afectai pn la 50% dintre cei cu limfoame i
tumori solide. Din totalul de complicaii infecioase ce au aprut la pacienii din lotul studiat, se
constat preponderena infeciilor respiratorii (40%), urmate de cele cauzate de virusurile
hepatitice VHB (15%) i VHC (14%), majoritatea (80%) fiind infecii acute: respiratorii,
gastrointestinale, de tract urinar, cutanate i ale sistemului nervos central.
n ceea ce privete prevalena agenilor patogeni, proporiile sunt urmtoarele: bacterii
Gram-negative (38%), bacterii Gram-pozitive (26%), fungi (4%) i virusuri - VHB (15%), VHC
(14%), HIV (20%), virusuri gripale (4%), HTLV-1 (1,5%).
Din totalul de 81 de infecii, mai puin de jumtate (44%) dintre acestea au fost
confirmate, identificndu-se agentul etiologic, cei mai frecveni patogeni fiind bacteriile, care au
fost responsabile de 44% dintre infeciile pacienilor inclui n lot.
Grupul pacienilor HIV-seropozitivi (majoritar stadiile C2 i C3, cu excepia unui singur
caz stadiul B) a constituit 20% din totalul subiecilor cu limfom malign, dintre care cca. 88%
cazuri au fost asociate limfomului non-Hodgkin, prezena DLBCL constituind o proporie de
38%, respectiv 12,5% pentru limfomul Burkitt. n lotul studiat, dintre pacienii seropozitivi, 75%
au asociat determinri extranodale, ponderea cea mai mare fiind reprezentat de cea splenic.
Dintre pacienii inclui n studiu, doar 28% au asociat infecie sistemic, agenii implicai
fiind preponderent bacili Gram-negativi: Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa i
Acinetobacter baumanii. Evaluarea distribuiei infeciilor sistemice n funcie de tipul limfomului
asociat Hodgkin sau non-Hodgkin, a relevat faptul c mai mult de 50% dintre acestea au fost
prezente la pacienii cu LNH.
Din punct de vedere al motivelor de internare, n lotul examinat, febra i frisoanele au
constituit cele mai frecvente manifestri clinice la prezentare, 61% dintre pacieni asociind aceste
semne.
Abordarea pacientului neutropenic se bazeaz pe etiologia neutropeniei, dac este
cunoscut, precum i pe determinarea cronicitii i severitii afeciunii. Aceasta reprezint un
subiect controversat, ntruct tratamentul este scump, durata de via a granulocitelor este scurt,
necesitnd, prin urmare, reinfuzii frecvente, iar complicaiile posttransfuzionale nu sunt deloc
rare.
Niciun pacient nu s-a aflat n stadiul de agranulocitoz, iar cca. 40% dintre subieci au
asociat valori normale ale numrului de neutrofile. Neutropenia sever (100-500 celule/mmc) a
fost reprezentat n proporie de 5%, respectiv neutropenia moderat (500-1000 celule/mmc) cca.
7% i neutropenia redus (1000-1500 celule/mmc) cca. 9%; aproximativ 37% dintre pacieni au
asociat neutrofilie.
Evaluarea tipului de infecie (bacterian, viral, fungic sau mixt) n relaie cu numrul
de neutrofile, indic faptul c numai agenii fungici au fost implicai n infeciile pacientului
neutropenic, valoarea medie a numrului de neutrofile fiind 1.290 celule/mmc.
n funcie de stadializarea limfomului malign la pacienii din lotul examinat (conform
stadializrii sistemului Ann-Arbor), se constat c infecia acut este prezent ntr-o proporie
semnificativ la subiecii aflai n stadii avansate (III i IV).
O alt consecin a infeciilor la pacienii examinai a fost insuficiena de organ,
reprezentat ntr-o proporie de 12,5%, dintre care numai 50% au asociat un agent etiologic.
Predominant, a fost identificat un patogen ce aparine clasei de bacili Gram-negativi, i anume
Acinetobacter spp.
Dintre subiecii examinai ce au asociat infecii acute, se remarc faptul c cca. 25% au
prezentat febr > 38 grade Celsius, ns la o proporie mai ridicat (40%) s-a msurat o
temperatur ntre 37 i 38 grade Celsius. Astfel, se constat c febra ridicat nu a fost sugestiv n
predicia infeciilor acute la pacienii inclui n studiu. La subiecii ce au asociat febr > 38 grade
Celsius, predominant au fost identificai patogeni Gram-pozitivi: Streptococcus spp. (S.
pneumoniae, S. agalactiae i S. mitis) i Clostridium difficile. Referitor la distribuia sepsisului n
funcie de nivelul febrei, acesta a fost identificat n proporii relativ egale la cele dou grupuri
alese: ntre 37-38 i > 38 grade Celsius.
Un alt parametru evaluat n cadrul lotului studiat a fost numrul de trombocite,
identificndu-se trombocitopenia sever (<50.000 celule/mmc) la 12,5% dintre pacienii
examinai.
Caracterul infeciei (acut, cronic sau cronic-acutizat) a fost comparat statistic cu
valorile temperaturii msurate (p=0,21 cu p<0,05) la pacienii inclui n studiu, cu perioada de
internare n spital (p=0,04 cu p<0,05) i, dintre parametrii inflamatori, cu viteza de sedimentare a
hematiilor (VSH) (p=0,31 cu p<0,05) i cu proteina C reactiv (PCR) (p=0,34 cu p<0,05),
concluzionndu-se c variabila studiat a fost semnificativ statistic n relaie cu toi parametrii
menionai.
n lotul studiat, 37,5% dintre pacienii inclui n studiu au primit factori de cretere
granulocitari i, comparnd prezena sepsisului n cadrul a dou grupuri alese (subieci care au
primit G-CSF profilactic i cei crora nu li s-au administrat factori de cretere), se remarc o
diferen de cteva procente ntre cele dou grupuri, sepsisul fiind asociat la mai muli pacieni ce
nu primiser G-CSF.
La tratamentul chimioterapic, 21,2% dintre subieci au asociat Rituximab (dintre care
cca. o treime combinat cu corticosteroizi) i s-a constatat c cei ce primiser Rituximab au
prezentat o valoare a neutrofilelor mai redus (cca. 4.000 celule/mmc) dect cei fr Rituximab
(cca. 6.000 celule/mmc), ns, ambele fiind n limite normale, rezultatul nu este semnificativ
statistic.
n cadrul studiului, doar 19% dintre hemoculturile efectuate a identificat prezena unui
agent etiologic, iar la cca. o treime din cazuri agentul etiologic a fost identificat prin intermediul
altor investigaii. Astfel, tomografia computerizat (23%) i PCR-ul (14%) au fost cele mai
folosite investigaii, alturi de radiografia pulmonar i ecografia abdominal, bronhoscopia
(metod invaziv) fiind necesar ntr-un procent mult mai sczut.
CONCLUZII

Acest studiu retrospectiv a cuprins 80 de pacieni neconsecutivi diagnosticai cu limfom


malign, cu vrsta cuprins ntre 14 i 87 de ani (mediana a fost 62 de ani), dintre care 37 (46%)
de femei i 43 (54%) de brbai.

Din punct de vedere al distribuiei pacienilor pe decade de vrst, n lotul studiat se


remarc o cretere a incidenei limfomului malign dup vrsta de 60 ani.
Mai mult, n funcie de tipul limfomului (Hodgkin i non-Hodgkin), exist o relaie
direct cu intervalul de vrst la care acesta este diagnosticat. Astfel, pentru LH se
observ dou vrfuri de distribuie n decadele a 2-a i a 5-a, iar pentru LNH majoritatea
pacienilor s-au aflat predominant n decadele a 6-a i a 7-a, aadar, vrsta poate constitui
un factor de risc.
Bacteriile Gram-negative au reprezentat agenii etiologici predominani ai infeciilor
pacientului cu limfom malign.
Valoarea crescut a febrei (> 38 grade Celsius) nu a fost sugestiv n predicia infeciilor
acute la pacienii inclui n studiu.
Acinetobacter spp. a fost identificat ca fiind patogenul dominant n ceea ce privete
insuficiena de organ.
Sepsisul a fost asociat ntr-o proporie mai ridicat la pacienii ce nu primiser G-CSF
profilactic.
Hemocultura nu s-a dovedit o investigaie credibil, la cca. o treime dintre infecii agentul
etiologic fiind identificat prin intermediul altor investigaii (aspirat bronic, PCR etc.).
Neutropenia nu a constituit un factor de risc n dezvoltarea complicaiilor infecioase
acute, acestea fiind identificate ntr-o proporie semnificativ mai mare la subiecii non-
neutropenici; n plus, 40% dintre subieci au asociat valori normale ale numrului de
neutrofile i 37% neutrofilie.
Agenii fungici au reprezentat singurul tip de germene implicat n infeciile pacientului
neutropenic.
Trombocitopenia poate constitui un mijloc de atenionare n ceea ce privete evoluia unei
infecii sistemice.
BIBLIOGRAFIE

1. Cancer IAfRo. Cancer Incidence and Mortality Worldwide, 2008.


2. Hematologie SRd. Limfoamele maligne - epidemiologie, 2017.
3. Young LS. Management of infections in leukemia and lymphoma. Clinical Approach to
Infection in the Compromised Host 2002.
4. Harry L. Ioachim LJM. Ioachim's Lymph Node Pathology. Lippincott Williams & Wilkins,
2009.
5. Corina Flangea SGea. Tipuri histologice de limfom Hodgkin influene sau non-influene n
supravieuirea bolnavilor Revista Romn de Medicin de Laborator 2006;2.
6. Harris NL JE, Stein H, Banks PM, Chan JK et al. A revised European-American classification
of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood
1994;84:1361-1392.
7. Rosenberg SA DH, Jaslowitz B, et al. Lymphosarcoma. Medicine 1961;40:3184.
8. DH W. Enteropathy associated T cell lymphoma. Cancer Surv 1997;30:249261.
9. Ohsawa M AK, Horiuchi K, et al. Malignant lymphoma of the liver. Report of five cases and
review of the literature. Dig Dis Sci 1992;37:11051109.
10. Thompson DR FT, Stone MJ, et al. Hepatic failure as the presenting manifestation of
malignant lymphoma. Clin Lymphoma 2001;2:123128.
11. Zackheim HS VE, Ramsay DL, et al. Relative frequency of various forms of primary
cutaneous lymphomas. Am Acad Dermatol 2000;43:793796.
12. Lister A AL, Sandlund JT. Central nervous system lymphoma. Hematology 2002:283296.
13. Hollender A KS, Nome O, et al. Central nervous system involvement following diagnosis of
non-Hodgkin's lymphoma: a risk model. Ann Oncol 2002;13:10991107.
14. Pierce MA JM, Maciunas RJ, et al. Evaluating contrast-enhancing brain lesions in patients
with AIDS by using positron emission tomography. Ann Intern Med 1995;123:594598.
15. Corriveau C EM, Payne D. Lymphoma simulating uveitis (masquerade syndrome). Can J
Ophthalmol 1986;21:144149.
16. Ostrowski ML UK, Banks PM, et al. Malignant lymphoma of bone. Cancer 1986;58:2646
2655.
17. Bacci G FA, Casadei R, et al. Primary lymphoma of bone: long term results in patients treated
with vincristineadriamycincyclophosphamide and local radiation. J Chemother 1991;3:189
193.
18. Hugh JC JF, Hanson J, et al. Primary breast lymphoma. An immunohistologic study of 20
new cases. Cancer 1990;66:26022611.
19. Eng J SS. Endobronchial non-Hodgkin's lymphoma. J Cardiovasc Surg Torino 1993;34:351
354.
20. Aozasa K OM, Iuchi K, et al. Prognostic factors for pleural lymphoma patients. Jpn J Clin
Oncol 1991;21:417421.
21. Zaharia L GP. Primary cardiac lymphoma. Am J Clin Oncol 1991;14:142145.
22. Choi CH DM, Garbadawala ST, et al. Non-Hodgkin's lymphoma of the adrenal gland. Arch
Pathol Lab Med 1990;114:883885.
23. Kuyama A TM, Munemasa M, et al. Successful treatment of primary adrenal non-Hodgkin's
lymphoma associated with adrenal insufficiency. Leuk Lymphoma 2000;38:203205.
24. Lawrence EH ea. Follicular and diffuse mixed small-cleaved and large cell lymphomaa
clinicopathologic study. J Clin Oncol 1985;3:1183.
25. Stein RS GJ, Flexner JM, et al. Large-cell lymphomas: clinical and prognostic features. J
Clin Oncol 1990;8:13701379.
26. Urba WJ DP, Longo DL. Treatment of patients with aggressive lymphomas: an overview
1990;J Natl Cancer Inst Monogr:29 37.
27. Pandolfino TL SR, Kuzel TM, et al. Primary cutaneous B-cell lymphoma: review and current
concepts. J Clin Oncol 2000;18:2152 2168.
28. DiGiuseppe JA NW, Seifter EJ, et al. Intravascular lymphomatosis: a clinicopathologic study
of 10 cases and assessment of response to chemotherapy. J Clin Oncol 1994;12:25732579.
29. Miller DC HF, Harris NL, et al. Pathology with clinical correlations of primary central
nervous system non-Hodgkin's lymphoma. The Massachusetts General Hospital experience
19581989. Cancer 1994;74:13831397.
30. Lazzarino M OE, Paulli M, et al. Treatment outcome and prognostic factors for primary
mediastinal (thymic) B-cell lymphoma: a multicenter study of 106 patients. J Clin Oncol
1997;15:16461653.
31. AC A. Primary large cell lymphoma of the mediastinum. Semin Oncol 1999;26:251258.
32. Jacobson JO AA, Lamarre L, et al. Mediastinal large cell lymphoma. An uncommon subset
of adult lymphoma curable with combined modality therapy. Cancer 1988;62:18931898.
33. van Besien K KM, Bahaguna P. Primary mediastinal B-cell lymphoma: a review of
pathology and management. J Clin Oncol 2001;19:18551864.
34. Greer JP KM, Loughran TP Jr. T cell and NK cell lymphoproliferative disorders.
Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2001:259281.
35. Brouet JC RC, Gisselbrecht C, et al. Clinical and immunological study of non-Hodgkin T-
cell lymphomas (cutaneous and lymphoblastic lymphomas excluded). Br J Haematol
1984;57:315327.
36. Farcet JP GP, Marolleau JP, et al. Hepatosplenic T-cell lymphoma: sinusal/sinusoidal
localization of malignant cells expressing the T-cell receptor gamma delta. Blood 1990;75:2213
2219.
37. E W. Hepatosplenic T cell lymphoma. A review on 45 cases since the first report describing
the disease as a distinct lymphoma entity in 1990. Leukemia 2000;14:991997.
38. Yao M TH, Lin MT, et al. Clinical and hematological characteristics of hepatosplenic T
gamma/delta lymphoma with isochromosome for long arm of chromosome 7. Leuk Lymphoma
1996;22:495500.
39. Schooley RT DP, Harmon D, et al. Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis.
Am J Med 1984;76:85.
40. A-M V. Limfoamele n corelaie cu virusurile limfotrope. Ed. Amaltea, 2007.
41. Engels EA CE, Jee SH. Hepatitis B virus infection and risk of non-Hodgkin lymphoma in
South Korea: a cohort study. Lancet Oncol 2010;11:827-834.
42. Pozzato G MC, Crovatto M, et al. Low-grade malignant lymphoma, hepatitis C virus
infection, and mixed cryoglobulinemia. Blood 1994;84:30473053.
43. Franzin F ED, Pozzato G, et al. Clonal B-cell expansions in peripheral blood of HCV-infected
patients. Br J Haematol 1995;90:548552.
44. Parsonnet J FG, Vandersteen DP, et al. Helicobacter pylori infection and the risk of gastric
carcinoma. N Engl J Med 1991;325:11271131.
45. Wotherspoon AC DC, Diss TC, et al. Regression of primary low-grade B-cell gastric
lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type after eradication of Helicobacter pylori.
Lancet 1993;342:575577.
46. Ziegler JL BJ, Volberding PA, et al. Non-Hodgkin's lymphoma in 90 homosexual men.
Relation to generalized lymphadenopathy and the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl
J Med 1984;311:565570.
47. Centers for Disease Control DoHaHS. Revision of the case definition of acquired
immunodeficiency syndrome for national reportingUnited States. Ann Intern Med
1985;103:402403.
48. Levine AM SL, Espina BM, et al. Evolving characteristics of AIDS-related lymphoma. Blood
2000;96:40844090.
49. Grulich AE WX, Law MG, et al. B-cell stimulation and prolonged immune deficiency are risk
factors for non-Hodgkin's lymphoma in people with AIDS. AIDS 2000;14:133140.
50. Besson C GA, Gabarre J, et al. Changes in AIDS-related lymphoma since the era of highly
active antiretroviral therapy. Blood 2001;98:23392344.
51. Burgi A BS, Wegner S, et al. Incidence and risk factors for the occurrence of non-AIDS-
defining cancers among human immunodeficiency virus-infected individuals. Cancer
2005;104:1505.
52. AS A. AIDS-associated malignancies. Afr J Med Med Sci 2006;35:57.
53. Johnson CC WT, Kvale P, et al. Cancer incidence among an HIV-infected cohort. Pulmonary
Complications of HIV Infection Study Group. Am J Epidemiol 1997;146:470.
54. Besson C GA, Gabarre J, et al. Changes in AIDS-related lymphoma since the era of highly
active antiretroviral therapy. Blood 2001;98:2339.
55. Mantina H WT, Carmona S, et al. Characterization of Lymphomas in a high prevalence HIV
setting. J Acquir Immune Defic Syndr 2010;53:656.
56. JA F. Burkitt's lymphoma: clinicopathologic features and differential diagnosis. Oncologist
2006;11:375.
57. Cot TR BR, Rosenberg PS, et al. Non-Hodgkin's lymphoma among people with AIDS:
incidence, presentation and public health burden. AIDS/Cancer Study Group. Int J Cancer
1997;73:645.
58. Arzoo KK BX, Espina BM, et al. T-cell lymphoma in HIV-infected patients. J Acquir
Immune Defic Syndr 2004;36:1020.
59. Flinn IW AR. AIDS primary central nervous system lymphoma. Curr Opin Oncol
1996;8:373.
60. Lawrence D Kaplan WA, Arnold S Freedman. AIDS-related lymphomas: Epidemiology, risk
factors, and pathobiology, 2012.
61. Engels EA PR, Landgren O, Moore RD. Immunologic and virologic predictors of AIDS-
related non-hodgkin lymphoma in the highly active antiretroviral therapy era. J Acquir Immune
Defic Syndr 2010;54:78.
62. Guiguet M BF, Cadranel J, et al. Effect of immunodeficiency, HIV viral load, and
antiretroviral therapy on the risk of individual malignancies (FHDH-ANRS CO4): a prospective
cohort study. Lancet Oncol 2009;10:1152.
63. Forsyth PA DL. Biology and management of AIDS-associated primary CNS lymphomas.
Hematol Oncol Clin North Am 1996;10:1125.
64. Zoufaly A SH, Heiden MA, et al. Cumulative HIV viremia during highly active antiretroviral
therapy is a strong predictor of AIDS- related lymphoma. J Infect Dis 2009;200:79.
65. Grard L GL, Maillard A, et al. Systemic non-Hodgkin lymphoma in HIV-infected patients
with effective suppression of HIV replication: persistent occurrence but improved survival. J
Acquir Immune Defic Syndr 2002;30:478.
66. Shiels MS PR, Gail MH, et al. Cancer burden in the HIV- infected population in the United
States. J Natl Cancer Inst 2011;103:753.
67. Polesel J FS, Suligoi B, et al. Cancer incidence in people with AIDS in Italy. Int J Cancer
2010;127:1437.
68. Stebbing J GB, Mandalia S, et al. Antiretroviral treatment regimens and immune parameters
in the prevention of systemic AIDS- related non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol
2004;22:2177.
69. Moir S FA. B cells in HIV infection and disease. Nat Rev Immunol 2009;9:235.
70. Gaynor ER UJ, Golomb HM, et al. Treatment of diffuse histiocytic lymphoma (DHL) with
COMLA (cyclophosphamide, oncovin, methotrexate, leucovorin, cytosine arabinoside): a
10-year experience in a single institution. J Clin Oncol 1985;3:15961604.
71. Coleman M AJ, Gaynor M, et al. The COP-BLAM programs: evolving chemotherapy
concepts in large cell lymphoma. Semin Hematol 1988;25:2333.
72. Shipp MA YB, Harrington DP, et al. The m-BACOD combination chemotherapy regimen in
large-cell lymphoma: analysis of the completed trial and comparison with the M-BACOD
regimen. J Clin Oncol 1990;8:8493.
73. Klimo P CJ. MACOP-B chemotherapy for the treatment of diffuse large-cell lymphoma. Ann
Intern Med 1985;102:596602.
74. Longo DL DVJ, Duffey PL, et al. Superiority of ProMACE- CytaBOM over ProMACE-
MOPP in the treatment of advanced diffuse aggressive lymphoma: results of a prospective
randomized trial. J Clin Oncol 1991;9:2538.
75. Vellenga E vPW, van 't Veer MB, et al. Rituximab improves the treatment results of DHAP-
VIM-DHAP and ASCT in relapsed/progressive aggressive CD20+ NHL: a prospective
randomized HOVON trial. Blood 2008;111:537.
76. Feugier P VHA, Sebban C, et al. Long-term results of the R- CHOP study in the treatment of
elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d'Etude des
Lymphomes de l'Adulte. Clin Oncol 2005;23:4117.
77. Johanna C Nissen MHea. The risk of infections in hematologic patients treated with
rituximab is not influenced by cumulative rituximab dosage - a single center experience. BMC
Infectious Diseases 2014;14:364.
78. Freifeld AG BE, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial
agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the infectious diseases society of
america. Clin Infect Dis 2011;52:56.
79. Aapro MS BJ, Cameron DA, et al. 2010 update of EORTC guidelines for the use of
granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile
neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J
Cancer 2011;47:8.
80. Cooper KL MJ, Whyte S, et al. Granulocyte colony-stimulating factors for febrile neutropenia
prophylaxis following chemotherapy: systematic review and meta-analysis. BMC Cancer
2011;11:404.
81. Bennett CL DB, Norris LB, Armitage JO. Colony-stimulating factors for febrile neutropenia
during cancer therapy. N Engl J Med 2013;368:1131.
82. Kuderer NM DD, Crawford J, Lyman GH. Impact of primary prophylaxis with granulocyte
colony-stimulating factor on febrile neutropenia and mortality in adult cancer patients receiving
chemotherapy: a systematic review. J Clin Oncol 2007;25:3158.
83. Sung L NP, Alibhai SM, et al. Meta-analysis: effect of prophylactic hematopoietic colony-
stimulating factors on mortality and outcomes of infection. Ann Intern Med 2007;147:400.
84. Herskovic A MK, al-Sarraf M, et al. Combined chemotherapy and radiotherapy compared
with radiotherapy alone in patients with cancer of the esophagus. N Engl J Med 1992;326:1593.
85. Debled M HN, Madranges N, et al. Does chemotherapy-induced neutropaenia result in a
postponement of adjuvant or neoadjuvant regimens in breast cancer patients? Results of a
retrospective analysis. Br J Cancer 2007;97:1642.
86. Frampton JE LC, Faulds D. Filgrastim: a review of its pharmacological properties and
therapeutic efficacy in neutropenia. Drugs 1994;48.
87. Casazza AR DC, Carbone PP. Summary of infectious complications occurring in patients with
Hodgkins disease. Cancer Res 1966;26:1290-1296.
88. Feld R BG. Infections in patients with malignant lymphoma treated with combination
chemotherapy. Cancer 1977;39:10181025.
89. Notter DT GP, Rosenberg SA, Remington JS. Infections in patients with Hodgkins disease: A
clinical study of 300 consecutive adult patients. Rev Infect Dis 1980;2:761-800.
90. Bishop JF SS, Diggs CH, Wiernik PH. Infections during intensive chemotherapy for non-
Hodgkins lymphoma. Ann Intern Med 1981;95:549555.
91. Wilson JF MG, Johnson RE. Herpes zoster in Hodgkins disease. Clinical, histologic, and
immunologic correlations. Cancer 1972;29:461465.
92. Feldman S HW, Kim HY. Herpes zoster in children with cancer. Am J Dis Child
1973;126:178184.
93. Hutter RVP, and Collins, H. S. The occurrence of opportunistic fungus infections in a cancer
hospital. Lab Invest 1962;11:1035-1045.
94. Frenkel JK. Role of corticosteroids as predisposing factors in fungal diseases. Lab Invest
1962;11:1192-1208.
95. Hutter RVP, Lieberman, P. H., and Collins, H. S. Aspergellosis in a Cancer Hospital. Cancer
1964;17:747-756.
96. Zimmerman LE, and Rappaport. Occurrence of cryptococcosis in patients with malignant
disease of reticuloendothelial system. Am J Clin Pathol 1954;24:1050-1072.
97. Steigbigel RT LLJ, Remington JS. Polymorphonuclear leukocyte, monocyte, and macrophage
bactericidal function in patients with Hodgkins disease. J Lab Clin Med 1976;88:54-62.
98. King GW YB, Hurtubise PE, Balcerzak SP, LoBuglio AF. Immune function of successfully
treated lymphoma patients. J Clin Invest 1976;57:14511460.
99. Brown RS HH, Foley HT. Hodgkins disease: Immunologic, clinical and histologic features in
50 untreated patients. Ann Intern Med 1967;67:291-300.
100. Weitzman SA AA, Siber GR, Smith DH. Impaired
humoral immunity in treated Hodgkins disease. N Engl J Med 1977;297:245-248.
101. Broun GO Jr HF, Hamilton JR. Leukopenia in negroes. N Engl J Med 1966:1410.
102. Bodey GP BM, Sathe YS, Freireich EJ. Quantitative relationships between circulating
leukocytes and infection in patients with leukemia. Ann Intern Med 1966;64.
103. Alario AJ OSJ. Risk of infectious complications in well appearing children with transient
neutropenia. Am J Dis Child 1989:143:973.
104. Safdar A AD. Infections in patients with hematologic neoplasms and hematopoietic stem
cell transplantation: neutropenia, humoral, and splenic defects. Clin Infect Dis 2011;23:798.
105. Hbel K HK, Schnell R, et al. Suppressed neutrophil function as a risk factor for severe
infection after cytotoxic chemotherapy in patients with acute nonlymphocytic leukemia. Ann
Hematol 1999;78:73.
106. Kaufman DW KJ, Levy M, et al. The Drug Etiology of Agranulocytosis and Aplastic
Anemia. Oxford University Press 1991.
107. Kantero I MO, Palva IP. Drug-induced agranulocytosis, with special reference to
aminophenazone. IV. Children. Acta Med Scand 1972;192:327.
108. Levy M KJ, Kaufman DW, Shapiro S. Risk of agranulocytosis and aplastic anemia in
relation to history of infectious mononucleosis: a report from the international agranulocytosis
and aplastic anemia study. Ann Hematol 1993;67:187.
109. Sinhvi SM DK, Willard DA, et al. Renal handling of captopril: effect of probenecid. Clin
Pharmacol Ther 1982;32:182.
110. Yunis JJ LJ, Yunis EJ. Major histocompatibility complex associations with clozapine-
induced agranulocytosis. The USA experience. Drug Saf 1992;7:7.
111. Tamai H ST, Kimura A, et al. Association between the DRB1*08032 histocompatibility
antigen and methimazole-induced agranulocytosis in Japanese patients with Graves disease. Ann
Intern Med 1996;124:490.
112. Hodinka L GP, Mertey K, et al. Levamisole-induced neutropenia and agranulocytosis:
association with HLA B27
leukocyte agglutinating and lymphocytotoxic antibodies. Int Arch Allergy Appl Immunol
1981;65:460.
113. Zhu NY LD, Turner AR. Agranulocytosis after consumption of cocaine adulterated with
levamisole. Ann Intern Med 2009;150:287.
114. Hubel K DD, Liles WC. Granulocyte transfusion therapy: update on potential clinical
applications. Curr Opin Hematol 2001;8.
115. ickles EA GW, Wiernik PH. Clinical presentation of infection in granulocytopenic patients.
Arch Intern Med 1975:135:715.
116. Sickles EA GW, Wiernik PH. Clinical presentation of infection in granulocytopenic
patients. Arch Intern Med 1975;135.
117. Society FtIH. The design, analysis, and reporting of clinical trials on the empirical antibiotic
management of the neutropenic patient. Report of a consensus panel. J Infect Dis 1990;161.
118. PA P. Management of fever in patients with cancer and treatment- induced neutropenia. N
Engl J Med 1993;328.
119. Bodey GP JL, Elting L. Pseudomonas bacteremia. Retrospective analysis of 410 episodes.
Arch Intern Med 1985;145.
120. Wisplinghoff H SH, Wenzel RP, Edmond MB. Current trends in the epidemiology of
nosocomial bloodstream infections in patients with hematological malignancies and solid
neoplasms in hospitals in the United States. Clin Infect Dis 2003;36.
121. Sipsas NV BG, Kontoyiannis DP. Perspectives for the management of febrile neutropenic
patients with cancer in the 21st century. Cancer 2005;103.
122. Gardner A MG, Faderl S, et al. Randomized comparison of cooked and noncooked diets in
patients undergoing remission induction therapy for acute myeloid leukemia. J Clin Oncol
2008;26:5684.
123. Saral R AR, Burns WH, et al. Acyclovir prophylaxis against herpes simplex virus infection
in patients with leukemia. A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Ann Intern
Med 1983;99:773.
124. Hersh EM BG, Nies BA, Freireich EJ. Causes of death in acute leukemia: a ten-year study
of 414 patients from 1954-1963. JAMA 1965;193:105.
125. Flowers CR SJ, Bow EJ, et al. Antimicrobial prophylaxis and outpatient management of
fever and neutropenia in adults treated for malignancy: American Society of Clinical Oncology
clinical practice guideline. J Clin Oncol 2013;31:794.
126. Oncology NCCNNCPGi. Prevention and treatment of cancer-related infections, 2013.
127. Eleutherakis-Papaiakovou E KE, Migkou M, et al. Prophylactic antibiotics for the
prevention of neutropenic fever in patients undergoing autologous stem-cell transplantation:
results of a single institution, randomized phase 2 trial. Am J Hematol 2010;85:863.
128. Cullen M SN, Billingham L, et al. Antibacterial prophylaxis after chemotherapy for solid
tumors and lymphomas. N Engl J Med 2005;353:988.
129. LS Y. Trimethoprim-sulfamethoxazole and bacterial infections during leukemia therapy. Ann
Intern Med 1981;95:508509.
130. Pizzo PA RK, Edwards BK, Schumaker C, Kramer BS, Johnson A. Oral antibiotic
prophylaxis in patients with cancer: A double-blind randomized placebo-controlled trial. J
Pediatr 1983;102:125-133.
131. Hughes WT AD, Bodey GP, Brown AE, Edwards JE. Guidelines for the use of antimicrobial
agents in neutropenic patients with unexplained fever. Clin Infect Dis 1997;25:551573.
132. Dellinger RP LM, Carlet JM, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for
management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2008;36:296.
133. Conference ACoCPSoCCMC. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the
use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992;20:864.
134. Levy MM FM, Marshall JC, et al. International Sepsis Definitions Conference. Intensive
Care Med 2003;29:530.
135. Link H BA, Cornely OA, et al. Antimicrobial therapy of unexplained fever in neutropenic
patients--guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society
of Hematology and Oncology (DGHO), Study Group Interventional Therapy of Unexplained
Fever. Ann Hematol 2003;82:105.
136. Viscoli C CE. Planned progressive antimicrobial therapy in neutropenic patients. Br J
Haematol 1998;102:879.
137. KA S. Treatment of patients with hematologic neoplasm, fever, and neutropenia. Clin Infect
Dis 2005;4:253.
138. Mathur P CR, Kumar L, et al. A study of bacteremia in febrile neutropenic patients at a
tertiary-care hospital with special reference to anaerobes. Med Oncol 2002;19:267.
139. John R Wingard KAM. Treatment of neutropenic fever syndromes in adults with
hematologic malignancies and hematopoietic cell transplant recipients (high-risk patients), 2013.
140. Pizzo PA HJ, Hiemenz J, et al. A randomized trial comparing ceftazidime alone with
combination antibiotic therapy in cancer patients with fever and neutropenia. N Engl J Med
1986;315:552.
141. Feld R DB, Berman S, et al. Meropenem versus ceftazidime in the treatment of cancer
patients with febrile neutropenia: a randomized, double-blind trial. J Clin Oncol 2000;18:3690.
142. Raad II EC, Hachem RY, et al. Treatment of febrile neutropenic patients with cancer who
require hospitalization: a prospective randomized study comparing imipenem and cefepime.
Cancer 2003;98:1039.
143. Bow EJ RC, Noskin GA, et al. A randomized, open-label, multicenter comparative study of
the efficacy and safety of piperacillin- tazobactam and cefepime for the empirical treatment of
febrile neutropenic episodes in patients with hematologic malignancies. Clin Infect Dis
2006;43:447.
144. Yahav D PM, Fraser A, et al. Efficacy and safety of cefepime: a systematic review and
meta-analysis. Lancet Infect Dis 2007;7:338.
145. Kim PW WY, Cooper C, et al. Meta-analysis of a possible signal of increased mortality
associated with cefepime use. Clin Infect Dis 2010;51:381.
146. Johnson MP RR. Beta-lactam-resistant Enterobacter bacteremia in febrile neutropenic
patients receiving monotherapy. J Infect Dis 1990;162:981.
147. Peacock JE HD, Wade JC, et al. Ciprofloxacin plus piperacillin compared with tobramycin
plus piperacillin as empirical therapy in febrile neutropenic patients. A randomized, double-blind
trial. Ann Intern Med 2002;137:77.
148. Bliziotis IA MA, Kasiakou SK, et al. Ciprofloxacin vs an aminoglycoside in combination
with a beta-lactam for the treatment of febrile neutropenia: a meta-analysis of randomized
controlled trials. Mayo Clin Proc 2005;80:1146.
149. Vardakas KZ SG, Chrysanthopoulou SA, et al. Role of glycopeptides as part of initial
empirical treatment of febrile neutropenic patients: a meta-analysis of randomised controlled
trials. Lancet Infect Dis 2005;5:431.
150. M A. Review: additional anti-gram-positive antibiotics do not reduce all-cause mortality in
cancer and febrile neutropenia. ACP J Club 2006;144:3.
151. Jaksic B MG, Perez-Oteyza J, et al. Efficacy and safety of linezolid compared with
vancomycin in a randomized, double-blind study of febrile neutropenic patients with cancer.
Clin Infect Dis 2006;42:597.
152. Freifeld AG BE, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial
agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2011;52:56.
153. LS Y. Amikacin: Experience in a comparative clinical trial with gentamicin in leukopenic
subjects. 1978.
154. Silver RT UJ, Frei E. Fever, infection and host resistance in acute leukemia. Am J Med
1958;24:25-39.
155. Goodall PT VK. Fever in acute myelogenous leukemia. Arch Intern Med 1975;135:1197
1203.
156. Wingard JR EL, Leather H. Use of antibacterial prophylaxis in patients with chemotherapy-
induced neutropenia. Curr Opin Hematol 2012;19:21.
157. Sipsas NV BG, Kontoyiannis DP. Perspectives for the management of febrile neutropenic
patients with cancer in the 21st century. Cancer 2005;103:1103.
158. Madureira A BA, Lacroix C, et al. Breakthrough invasive aspergillosis in allogeneic
haematopoietic stem cell transplant recipients treated with caspofungin. Int J Antimicrob Agents
2007;30:551.
159. JH P. Empirical antifungal therapy in febrile neutropenic patients: caution about composite
end points and the perils of P values. Clin Infect Dis 2004;39:1738.
160. DaPrada AG PP. Complicazioni infettive. Medicina oncologica 2003;7:1013-1064.
161. Segal BH WJ, Gea-Bannacloche JC, et al. Infections in the cancer patients. 2005.
162. Eve Roman AGS. Epidemiology of lymphomas. Histopathology 2011;58:414.
163. H.Y D. Aggressive B-cell lymphomas: diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt
lymphoma. Jones D Neoplastic Haematopathology 2010;17:304.
164. Miron L. Oncologie medicala pentru rezidenti. In: Iasi U, ed., 2012.