La cadencia

del reloj biolgico

Los organismos se ajustan, en su mayora,
a ritmos cronomtricos de 24 horas. La gentica
nos ha revelado parentescos entre los relojes
moleculares de la mosca del vinagre,
el ratn y el hombre
Michael W. Young

H
ay que hacer un autntico esfuerzo para no quedarse dormido a las siete de la tarde.
El apetito sentido a las quince desaparece a la hora de la cena. Nos despertamos
SAN FRANCISCO a las cuatro de la madrugada, sin posibilidad de seguir dormidos. Son situacio-
nes que conocen muy bien quienes viajan de Nueva York a San Francisco. En general,
con motivo de unas vacaciones de una semana o por traslados de negocios, cuando el
organismo se ha acostumbrado ya al nuevo horario es el momento de volver a casa y
retomar la rutina.
En mi laboratorio, un grupo de moscas Drosophila viaja tambin de Nueva York a San
Francisco, o al revs, aunque en vuelo simulado. En vez de terminales de aeropuerto hay
sendas incubadoras, del tamao de un frigorfico, donde se lee, en una, Nueva York y,
en la otra, San Francisco. Las luces de las incubadoras se encienden y se apagan en
el momento en que sale o se pone el sol en esas ciudades. (Por razones de coherencia,
hemos puesto el orto a las seis de la maana y el ocaso a las seis de la tarde, en ambas
urbes.) Y hemos fijado la temperatura de las incubadoras en 22 oC.
Las moscas emprenden su viaje simulado en el interior de pequeos tubos de vidrio,
ajustados dentro de bandejas que controlan sus movimientos con un haz de luz infrarroja.
Cada vez que una mosca atraviesa el haz, proyecta una sombra en un fototransmisor,
conectado a su vez a un ordenador que registra la actividad. El ir de Nueva York a San
Francisco no implica ningn vuelo real de cinco horas para los insectos. Nos limitamos
a desconectar la bandeja de una incubadora, la trasladamos a la otra y conectamos.
Nos servimos del argot transcontinental para identificar y estudiar las funciones de varios
genes que parecen ser los engranajes del reloj biolgico que controla los ciclos de da y
noche en una gama amplia de organismos. Incluimos en stos la mosca del vinagre, el
ratn y el hombre. La identificacin de tales genes nos permite determinar las protenas
que cifran, protenas que podran convertirse en diana del tratamiento de diversas afec-
ciones, desde trastornos del sueo hasta depresiones estacionales.
El engranaje fundamental del reloj biolgico se halla en el ncleo supraquiasmtico
(NSQ), un grupo de clulas nerviosas del hipotlamo. Cuando la luz estimula al amanecer
la retina del ojo, ciertos nervios especializados envan seales al ncleo supraquiasmtico,

6 INVESTIGACIN Y CIENCIA, mayo, 2000


1. EL SOMETIMIENTO de moscas del vinagre a un
salto simulado de horario ayuda a entender las bases
moleculares de los relojes biolgicos de los organismos,
incluido el hombre. Las moscas se mantienen en tubos
de vidrio pequeos (fotografa a la izquierda) dispues-
tos en bandejas equipadas con sensores que registran
la actividad de los insectos. (En la fotografa, Michael
INVESTIGACIN Y CIENCIA, mayo, 2000
NUEVA
YORK
W. Young nos muestra una de stas repleta de tubos.)
Cuando una bandeja de una incubadora con la hora de
Nueva York, donde es de noche a la 7:30 de la tarde,
se traslada a otra incubadora que simula la hora de
San Francisco, donde son las 4:30 y hay luz todava, se
registra una cada en picado de los niveles de protenas
clave del cerebro de los insectos.
7
 EL RELOJ BIOLOGICO
CUESTIONES BASICAS
Dnde reside el reloj biolgico? En
los mamferos el reloj principal que dicta
la actividad del ciclo de da y noche, el
ritmo circadiano, se halla en el ncleo su-
praquiasmtico del cerebro. Pero hay c-
lulas por todo el organismo que tambin
presentan este tipo de actividad rtmica.
Qu es lo que dirige el reloj? En el
interior de las clulas del ncleo supra-
quiasmtico, hay genes rtmicos espe-
cializados que se activan o inactivan por
las propias protenas que determinan,
en un bucle de realimentacin que tiene
una cadencia de 24 horas.
Por lo que concierne al reloj biolgico
del ciclo normal de 24 horas, de-
pende de la luz y la oscuridad? No.
Los ritmos moleculares de la actividad
de estos genes cronometradores son
innatos y automantenidos. Persisten en
ausencia de ciclos ambientales de da y
noche.
Qu papel desempea la luz en la Las protenas fluctuantes sintetizadas
regulacin y reajuste del reloj biol-
gico? La luz brillante que absorbe la
retina durante el da ayuda a sincroni-
zar los ritmos de actividad de los ge-
nes cronometradores con el ciclo am-
biental vigente. La exposicin a una luz
brillante durante la noche reajusta los
ritmos circadianos cambiando rpida-
mente la cantidad de algunos productos
de los genes vinculados con la funcin
de reloj.
Cmo regula un reloj molecular la
actividad da-noche de un individuo?
por los genes cronometradores contro-
lan vas genticas adicionales que sin-
cronizan el reloj molecular con cambios
pautados de la fisiologa y comporta-
miento.

que a su vez controla el ciclo de
produccin de numerosas sustancias
dotadas de actividad biolgica. El
NSQ estimula la glndula pineal,
una regin cerebral vecina. Segn las
instrucciones del NSQ, esta glndula
produce con determinada cadencia
melatonina, la hormona del sueo.
Con el avance del da, hasta el
atardecer, la glndula pineal incre-
menta de forma gradual la sntesis
de melatonina. Al subir los niveles
sanguneos de la hormona, se asiste
a un descenso ligero de la tempe-
ratura corporal y a un aumento de
la tendencia al sueo.
El reloj humano
L a luz, as parece, pone en hora
cada da el reloj biolgico. No
obstante, el ritmo circadiano, el cam-
bio de da y noche, sigue funcionando
incluso en ausencia de luz, prueba de
que la actividad del NSQ es innata.

GLANDULA
PINEAL

MELATONINA

GLANDULA PINEAL NUCLEO

PRIMER MOMENTO SUPRAQUIASMATICO
DE LA MAANA

NERVIO OPTICO

POCO DESPUES
DE LA EXPOSICION
A LA LUZ

AVANZADO EL DIA

2. LA LUZ que incide en el ojo frena la sntesis de melatonina la secrecin de melatonina se transmite desde la retina, va
en la glndula pineal. Segn parece, esa hormona (recuadros) nervio ptico, al ncleo supraquiasmtico (NSQ). La conexin
interviene en la induccin del sueo. La seal para reducir del NSQ con la glndula pineal es indirecta.

8 INVESTIGACIN Y CIENCIA, mayo, 2000

 normal de sueo y vigilia de unas del estrs que mengua su concentra-
MICHAEL W. YOUNG dirige el labo- 25 horas. cin al atardecer. Observaron que,
ratorio de gentica de la Universidad Ms recientemente, los grupos en- aun cuando se les haba prolongado
de Rockefeller. Preside tambin la cabezados por Charles Czeisler y Ri- el da en cuatro horas, la temperatura
unidad Rockefeller de la Fundacin
Nacional de la Ciencia y el Centro
chard E. Kronauer, de la Universidad corporal y los niveles de melatonina
de Ajuste y Coordinacin Temporal de Harvard, han determinado que el y cortisol seguan funcionando de
Biolgico, un consorcio investigador ritmo circadiano humano es de 24,18 acuerdo con su propio reloj circadiano
formado por las universidades de horas. Investigaron el comportamiento interno de 24 horas. Adems, no
Brandeis, Northwestern, Rockefeller de 24 hombres y mujeres (11 de pareca que la edad influyera en la
y Virginia y el Instituto Scripps de ellos tenan veintitantos aos y 13 cadencia del reloj. Aunque los resul-
Investigacin en la Jolla. tenan sesenta aos o algo ms) que tados obtenidos en estudios anteriores
vivieron durante ms de tres semanas sugeran que la edad alteraba los
en un recinto sin ms clave horaria ritmos circadiano, en la investigacin
que un ciclo dbil de luz y oscuridad de Harvard las fluctuaciones hormo-
A comienzos de los aos sesenta, el artificialmente ajustado a 28 horas y nales y de temperatura corporal de
grupo de Jrgen Aschoff, del Instituto que daba a estos individuos la seal los individuos de ms edad seguan
Max Planck de Fisiologa del Com- para dormir. siendo tan regulares como las del
portamiento en Seewiesen, demostr Midieron la temperatura corporal de grupo de sujetos ms jvenes.
que los voluntarios encerrados en los participantes, que en condiciones Por muy fructferos que fueran
un bunker experimental sin luz normales desciende por la noche, as los estudios del bunker, hubo que
natural, relojes ni otras pistas acerca como la concentracin sangunea de recurrir a las moscas del vinagre
del tiempo mantenan un ciclo casi melatonina y de cortisol, una hormona para investigar los genes responsables
del reloj biolgico. Las moscas son
ideales para los estudios genticos
gracias a su vida corta y tamao
manejable, factores que posibilitan
RELOJES POR TODAS PARTES realizar cultivos e intercambiar mi-
NO ESTAN SOLO EN EL CEREBRO les de ellos en el laboratorio hasta
que empiecen a aparecer en nmero
creciente las mutaciones de inters.
E n su mayor parte, la investigacin sobre los relojes biolgicos se ha
centrado en el cerebro. Pero no es ste el nico rgano que observa
un ritmo de da y noche.
Para acelerar el proceso de mutacin,
se exponen los insectos a agentes
Jadwiga Giebultowicz, de la Universidad estatal de Oregn, ha identificado qumicos inductores de la misma.
protenas PER y TIM componentes clave de los relojes biolgicos en
los tbulos malpighianos de la mosca del vinagre, semejantes a los que A principios de los setenta Ron
vemos en el rin. Tambin ha observado que las protenas se sinteti- Konopka y Seymour Benzer, del Ins-
zan segn un ciclo circadiano; aumentan de noche y decrecen de da. tituto de Tecnologa de California,
El ciclo se mantiene incluso en moscas decapitadas, lo que demuestra daban cuenta de las primeras moscas
que las clulas malpighianas no responden slo a seales procedentes mutantes que presentaban ritmos circa-
del cerebro del insecto. dianos alterados. Les administraron un
El grupo de investigacin de Steve Kay, del Instituto Scripps de Inves- agente mutgeno; registraron, luego,
tigacin en La Jolla, ha obtenido, adems, pruebas de la existencia de
relojes biolgicos en las alas, patas, partes bucales y antenas de la mosca el movimiento de 2000 individuos de
del vinagre. Al transferir genes que regulan la sntesis de protenas PER la progenie, sirvindose en parte de
fluorescentes a moscas vivas, el grupo de Kay ha puesto de manifiesto que un aparato similar al que empleamos
cada tejido lleva un reloj fotorreceptor, independiente. Los relojes siguen fun- ahora nosotros en los vuelos simula-
cionando y responden a la luz dos. La mayora de las moscas tenan
cuando se extraen los tejidos un ritmo circadiano normal: persistan
del insecto para su anlisis.
Los relojes biolgicos ex-
activas unas 12 horas del da, para
tracraneales no son algo descansar las doce siguientes. Pero en
privativo de las moscas del tres de las moscas haba mutaciones
vinagre. Ueli Schibler, de la que alteraron esa pauta. Una segua
Universidad de Ginebra, de- un ciclo de 19 horas, otra un ciclo de
mostr en 1998 que ope- 28 horas y la tercera careca de ritmo
ran tambin segn un ciclo circadiano, descansando y entrando en
circadiano los genes per de
fibroblastos de rata, clulas
actividad de forma errtica.
del tejido conjuntivo. En 1986 mi grupo de trabajo de la
Ante la diversidad de ti- Universidad de Rockefeller y el que
pos celulares que presentan dirige Jeffrey Hall en la Universidad
actividad de reloj circadiano, de Brandeis, y Michael Rosbash en el
cabe inferir que, en muchos Instituto Howard Hughes, tambin en
tejidos, la sincronizacin re- Brandeis, hallaron que las tres moscas
viste inters suficiente para
EN LA CABEZA de la mosca del vinagre garantizar su seguimiento mutantes mostraban tres alteraciones
hay varios relojes biolgicos. Las clulas local. Estos hallazgos po- diferentes en el gen period, o per;
extradas de las partes bucales y antenas dran aportar un significado un gen que habamos aislado, cada
reflejan la misma respuesta ante ciclos de nuevo a la expresin reloj grupo por separado, dos aos antes.
luz y oscuridad que otras clulas pertene- biolgico. Ante el fenmeno de que mutaciones
cientes al cerebro. M.W.Y. diferentes en un mismo gen causa-
ran tres comportamientos, pensamos

10 INVESTIGACIN Y CIENCIA, mayo, 2000

 UN DIA EN EL RELOJ BIOLOGICO DE UNA MOSCA
EN SUS CELULAS CEREBRALES HALLAMOS RELOJES MOLECULARES
EMPARENTADOS CON LOS DEL HOMBRE

4 Durante la noche, los

nuevos complejos PER/
TIM se dirigen al ncleo;
aqu bloquean la actividad
de CYCLE y CLOCK, si-
lenciando su produccin. AMANECER
Cuando amanece al da
siguiente, los complejos
PER/TIM se degradan.
Vuelve a reanudarse el
ciclo.

PROTEINA TIM

PROTEINA PER

COMPLEJO CYCLE/CLOCK

MEDIANOCHE

3 Una vez en el citoplasma, los

ARN mensajeros de per y tim
se adosan a los ribosomas.
Estos orgnulos empiezan a
leer, es decir, a traducir
la informacin de los ARN
mensajeros para crear las
cadenas correspondientes de
aminocidos. Tales cadenas
se pliegan luego en protenas
PER y TIM ya maduras que
se unen entre s y produ-
cen los complejos PER/TIM RIBOSOMA
al anochecer.
PROTEINA PER
RECIEN
TRADUCIDA

PROTEINA TIM
RECIEN
TRADUCIDA

ANOCHECER

12 INVESTIGACIN Y CIENCIA, mayo, 2000

 que per se hallaba involucrado en
la produccin del ritmo circadiano
y en la fijacin de la cadencia de
ese ritmo.
1 Si exponemos a la luz una mosca,
comienzan a degradarse los com- Aislado el gen, caba preguntarse
plejos moleculares constituidos por si controlaba en solitario el ciclo de
protenas PER y TIM en las clulas da y noche. Para averiguarlo, Amita
del cerebro. Los complejos PER/TIM Sehgal y Jeffrey Price, becarios de
forman parte de un bucle de reali- mi laboratorio, examinaron ms de
mentacin que controla la actividad 7000 moscas; buscaron si haba ms
de per y tim, genes que contienen mutantes con el ritmo alterado. Por
las instrucciones para fabricar las fin dieron con una mosca que, al igual
protenas PER y TIM. que una de las mutantes per, careca
de ritmo circadiano manifiesto. La
nueva mutante presentaba interesado
GEN PER
el cromosoma 2, mientras que el per
perteneca al cromosoma X. Supimos
PROTEINA PER entonces que tenamos un gen nuevo;
lo llamamos timeless, o tim.
CELULA PROTEINA TIM Qu relacin guardaba el nuevo
DEL CEREBRO gen con per? Los genes constan
DE LA MOSCA
de ADN, que porta las instruccio-
GEN TIM
nes de la sntesis de protenas. El
NUCLEO
ADN nunca abandona el ncleo de
la clula; sus rdenes moleculares se
CITOPLASMA leen ARNm mediante, que s sale del
ncleo y penetra en el citoplasma,
donde se fabrican las protenas. Con
los genes tim y per acometimos la
sntesis in vitro de las protenas
PER y TIM. En colaboracin con
Charles Weitz, de la Facultad de
MEDIODIA
Medicina de Harvard, observamos
que, si mezclbamos las dos pro-
tenas, stas se adheran entre s;
podran, pues, interaccionar en el
interior de la clula.
Tras una cohorte de experimentos,
comprobamos que la produccin de
las protenas PER y TIM implicaba
un bucle de realimentacin de tipo
reloj. Los genes per y tim perma-
ARN MENSAJERO PER necan activos hasta que las concen-
traciones de sus protenas respectivas
alcanzaban un nivel de concentracin
ARN MENSAJERO TIM suficiente para que stas se juntaran.
Formaban entonces complejos que
PROTEINA CLOCK penetraban en el ncleo y bloqueaban
los genes correspondientes. Pasadas
PROTEINA CYCLE unas horas, las enzimas degradaban
los complejos, los genes tornaban
a activarse y se iteraba de nuevo
el ciclo.

El movimiento
2 Hacia medioda, se han degradado ya todas
las protenas PER y TIM. Otras dos, las pro-
de las manecillas del reloj
tenas CYCLE y CLOCK, se adhieren entre s
y forman complejos que se unen a los genes
per y tim para activarlos. Cuando estos genes
entran en funcionamiento, se transcriben en
U na vez que hubimos encontrado
dos genes que operaban concer-
tados para crear un reloj molecular,
ARN mensajeros, intermediarios genticos que nos planteamos conocer de qu modo
pasan al citoplasma. arrancaba y se pona en hora. Despus
de todo, nuestros ciclos de sueo y
vigilia se adaptan muy bien a los
viajes entre distintos husos horarios,
aunque el reajuste quiz requiera un
par de das o una semana.

INVESTIGACIN Y CIENCIA, mayo, 2000 13


CAMBIOS
EN EL ORGANISMO
EN EL PERIODO
DE 24 HORAS
1:00 A.M.
Es la hora ms probable de que
las embarazadas alumbren.
Alcanzan su apogeo los linfocitos T
coadyuvantes, clulas del sistema
inmunitario.
2:00 A.M.
Ascienden a su cota mxima los
niveles de hormona del crecimiento.
4:00 A.M.
Es el momento proclive para
los ataques de asma.
6:00 A.M.
Momento ms probable del inicio
de la menstruacin.
Los niveles sanguneos
de insulina estn en su mnimo.
Comienza la subida de la presin
sangunea y se aviva el ritmo
cardaco
Aumentan los niveles de cortisol,
una hormona del estrs.
Empiezan a descender los niveles
de melatonina.
7:00 A.M.
El peor momento de los sntomas
de la fiebre del heno
8:00 A.M.
Riesgo mximo de un ataque
al corazn o un derrame cerebral.
El peor momento para la artritis
reumatoide.
Los linfocitos T coadyuvantes
estn en su nivel ms bajo del da.
Medioda
Alcanza su mximo el nivel
de hemoglobina en sangre.
3:00 P.M.
Apogeo de la fuerza prensil,
el ritmo respiratorio y la
sensibilidad de los reflejos.
4:00 P.M.
Punto mximo de la temperatura
corporal, ritmo cardaco y presin
sangunea.
6:00 P.M.
El flujo urinario est en su
mximo.
9:00 P.M.
El umbral del dolor es mnimo
11:00 P.M.
Probabilidad mxima
de la respuesta alrgica.
14
Eso sucede cuando comenzamos
a trasladar las bandejas de moscas
de Nueva York a San Fran-
cisco. Entre las primeras cosas
que observamos fue que, si pas-
bamos una mosca de una incuba-
dora oscura a otra brillantemente
iluminada para imitar la luz del
da, las protenas TIM desapare-
can del cerebro de la mosca en
cuestin de minutos.
Y lo que revesta mayor inters:
la direccin en que viajaban las
moscas afectaba a los niveles de
sus protenas TIM. Si sacbamos a
las moscas de Nueva York a las 8
de la tarde, cuando ya haba oscu-
recido, y las colocbamos en San
Francisco, donde todava haba luz
a las 5 de la tarde, los niveles de
TIM se hundan. Pero una hora ms
tarde, cuando las luces se apagaban
en San Francisco, la protena TIM
empezaba a acumularse de nuevo.
Era evidente que, con la transfe-
rencia, los relojes moleculares de
las moscas se paraban al principio,
para reanudar, tras una demora, la
cadencia de acuerdo con el nuevo
huso horario.
Por contra, las moscas traslada-
das a las 4 de la maana desde
San Francisco experimentaban una
prematura salida del sol en Nueva
York, donde eran las 7 de la ma-
ana. Este viaje provocaba tambin
la cada de los niveles de TIM,
pero ahora la protena no comen-
zaba a acumularse porque se haba
adelantado el reloj molecular con
el cambio de huso horario.
El examen de la evolucin de la
sntesis del ARN correspondiente
al gen tim nos ense nuevas co-
sas sobre el mecanismo subyacente
bajo las diferentes respuestas mole-
culares. Los niveles de este cido
nucleico son ms altos a las 8 de
la tarde y ms bajos entre las 6
y las 8 de la maana. Una mosca
trasladada a las 8 de la tarde de
Nueva York a San Francisco
produce niveles mximos de ARN
de tim; por eso, la protena perdida
por la exposicin a la luz en San
Francisco se reemplaza fcilmente
tras el ocaso en su nuevo destino.
Pero la mosca que viaje a las 4
de la maana de San Francisco supraquiasmtico.
a Nueva York, fabricara muy
poco ARN de tim antes de la par-
tida. Lo que la mosca experimenta
como una temprana salida del sol
provoca la eliminacin de TIM y
permite que el ciclo siguiente de
produccin empiece con un horario
adelantado.
REGISTRO
DE LOS RITMOS
CIRCADIANOS
DE LAS MOSCAS
MONTAJE EXPERIMENTAL
PARA SEGUIR LA ACTIVIDAD
VOLADORA DE LA MOSCA
P ara descubrir qu genes intervenan
en el ciclo de actividad noche-da de
las moscas del vinagre, se las expuso
a substancias inductoras de mutaciones
gnicas, que se reflejaran en su proge-
nie. Cuando los descendientes llegan a
la madurez, se les encierra en tubos de
vidrio. Los tubos, individuales, tienen en
un extremo el alimento para las moscas
y, en el otro, un algodn que permite el
paso del aire.
Se colocan los tubos en bandejas es-
peciales, equipadas con luces de rayos
infrarrojos y detectores. La mosca del
vinagre, por norma, descansa durante
la noche y est activa durante el da.
Las bandejas, conectadas a un orde-
nador, registran cada movimiento de la
mosca al sealar cuntas veces atraviesa
un haz de rayos infrarrojos. El anlisis
de miles de moscas mutantes con este
sistema nos descubre que algunas pre-
sentan anomalas en los ritmos circadia-
nos. M.W.Y.
No slo los insectos
E l estudio de estos saltos horarios
en las moscas nos ha ayudado
a entender los ritmos circadianos de
los mamferos, hombre incluido. En
1997, Cheng Chi Lee, de la Facultad
de Medicina de Baylor, por un lado,
y, por otro, el grupo encabezado
por Hajime Tei, de la Universidad
de Tokio, e Hitoshi Okamura, de la
Universidad de Kobe, aislaron en el
ratn y en el hombre equivalentes
del gen per. La investigacin subsi-
guiente, que cont con la implicacin
de numerosos laboratorios, condujo
al aislamiento en 1998 de genes tim
humanos y de ratn. Los genes de-
mostraron su actividad en el ncleo
Los estudios con ratones contribu-
yeron tambin a la solucin de una
cuestin clave. Qu es lo que insta,
en primera instancia, la actividad
de los genes per y tim? En 1997
el grupo de Joseph Takahashi, del
Instituto Howard Hughes de la Uni-
versidad Northwestern, aisl el gen
INVESTIGACIN Y CIENCIA, mayo, 2000
 ALIMENTO DE LA MOSCA

TAPON

FUENTE DE LUZ
INFRARROJA

HAZ DE INFRARROJOS

ALGODON

1
FOTOTRANSISTOR
2
BANDEJA LLENA
3 DE TUBOS
CON MOSCAS REGISTRO
DE LA ACTIVIDAD
4 DE LA MOSCA
EN EL ORDENADOR

Clock, as lo llamaron, cuya versin
mutada produca ratones sin un ritmo
circadiano definido. El gen cifra un
factor de transcripcin, una protena
que en este caso se una al ADN y
permita que se leyera transcrito en
ARN mensajero.
No tard en aislarse, en la mosca,
una versin del gen Clock del ratn.
Varios equipos empezaron a introducir
combinaciones de genes per, tim y
Clock en clulas de mamferos y
de moscas del vinagre. Tales expe-
rimentos revelaron que la protena
CLOCK tena por diana el gen per
en el ratn; y los genes per y tim,
en la mosca. El sistema cerraba un
crculo completo: en las moscas, cu-
yos relojes son los mejor conocidos,
la protena CLOCK en combinacin
con la protena codificada por el
gen cycle se une a los genes per
y tim para activarlos, pero slo si
no estn presentes en el ncleo las
protenas PER y TIM. Los cuatro
genes con sus protenas constituyen
el corazn del reloj biolgico en las
moscas. Con algunas modificaciones
forman el mecanismo responsable de
los ritmos circadianos en el reino
animal, de los peces a las ranas, de
los ratones al hombre.
El grupo de Steve Reppert, en
Harvard, y Justin Blau, en mi labo-
ratorio, acaban de abordar las seales
especficas que sincronizan los relojes
biolgicos con los momentos de diver-
sas conductas, con las fluctuaciones
hormonales y con otras funciones.
Todo indica que algunos genes de
inters se ponen en marcha mediante
la interaccin directa con la protena
CLOCK. Por su parte, PER y TIM
atenazan la capacidad de CLOCK
de activar dichos genes, al propio
tiempo que producen las oscilaciones
del bucle central de realimentacin,
instaurando pautas generales de ac-
tividad gnica cclica.
Se nos avecina un futuro en el
que se obtendr, en la mosca del
vinagre y el ratn, un sistema en-
tero de genes regulados por su reloj
biolgico. Con toda verosimilitud,
se descubrirn, en el seno de esas
redes, productos sin caracterizar to-
dava que ejercen efectos llamativos
sobre el comportamiento. Tal vez uno
de esos productos, si no un compo-
nente del propio reloj molecular, sea
un blanco idneo para los frmacos
que alivien los trastornos provocados
por los cambios horarios, los efectos
secundarios de los turnos de trabajo,
las alteraciones del sueo y las de-
presiones que les acompaan.
BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA
THE MOLECULAR CONTROL OF CIR-
CADIAN BEHAVIORAL RHYTHMS AND
THEIR ENTRAINMENT IN DROSO-
PHILA. Michael W. Young en An-
nual Review of Biochemistry, vol.
67, pgs. 135-152; 1998.
MOLECULAR BASIS FOR CIRCADIAN
CLOCKS. Jay C. Dunlap en Cell,
vol. 96, n.o 2, pgs. 271-290; 22 de
enero de 1999.
TIME, LOVE, MEMORY: A GREAT BIO-
LOGIST AND HIS QUEST FOR THE
ORIGINS OF BEHAVIOR. J. Weiner.
Alfred Knopf, 1999.

INVESTIGACIN Y CIENCIA, mayo, 2000 15