Sunteți pe pagina 1din 95

24.

MANIFESTARI NEUROLOGICE IN
TULBURARILE EREDITARE DE METABOLISM
- progresul biochimiei si geneticii moleculare a dus la descoperirea unui numar mare de boli metabolice ale
sistemului nervos;
- biochimia fiecarui organism uman este unica (adica niciodata duplicata) si fiecare persoana, intr-un mod
oarecum particular, are o tendinta innascuta sa dezvolte anumite boli; aceasta predispozitie constitutionala
sau diateza se afla in variatiile ADN ale cromozomilor fiecarei celule;
- 4 categorii de anomalii genetice :
Boli monogenice o singura gena mutanta, cu transmitere mendeliana;
Boli multifactoriale transmitere mendeliana, afectare genica + factor de mediu;
Aberatii cromosomiale non-mendeliene excesul, lipsa sau afectarea structurala a uneia sau mai
multor perechi din cei 23 de cromozomi;
Boli mitocondriale transmitere non-mendeliana; transmiterea mitocondriala a mutatiilor este mult
mai putin frecventa si are modele neobisnuite de transmitere, mai ales pe linie materna;
- sistemul nervos este afectat mai frecvent de anomaliile genetice decat alte organe si sisteme din cauza
numarului mare de gene care sunt implicate in dezvoltarea sa (aproape o treime din genomul uman); prin
generalizare: o treime din bolile mostenite au componenta neurologica;
MODALITATI DE TRANSMITERE
- autozomal dominant; boala manifesta la heterozigoti (de obicei);
- autozomal recesiv; boala manifesta doar la homozigot;
- legat de X; in tulburari ale genelor legate de cromozomul X, in care gena mutanta afecteaza in special un
sex, femeia va suferi aceeasi soarta ca barbatul daca un cromozom X a fost inactivat, cum se intampla in
cele mai multe celule in cursul dezvoltarii embrionare (fenomenul Lyon); totusi, chiar daca cromozomul X
anormal nu este larg exprimat, femeia purtatoare poate inca manifesta anomalii minore; in ultimul caz,
transmiterea sex-linkata devine dificil de deosebit de transmiterea dominanta;
- boli mitocondriale mitocondria contine propriul ADN extracromozomial, distinct de ADN-ul nuclear; au
rol in fosforilarea oxidativa si sinteza de ATP; transmitere pe linie materna;
DIAGNOSTICUL BOLILOR METABOLICE EREDITARE
- ne putem gandi la o boala metabolica ereditara daca intalnim una din urmatoarele:
O afectare neurologica la un frate sau ruda apropiata;
Episoade repetitive, nonconvulsive de alterare a starii de constienta;
Combinatii inexplicabile de deficit motor spastic simetric sau generalizat, ataxie cerebeloasa,
tulburari extrapiramidale, surditate sau cecitate;
Boala neurologica progresiva in saptamani, luni sau ani;
Retard mintal la frati sau rude apropiate;
Retard mintal la individ, in special cand nu exista anomalii somatice congenitale;
Crize netratabile la copilul mic;
Spasm infantil sau crize mioclonice progresive in absenta ischemie/hipoxiei neonatale;
- un numar mic de boli metabolice ereditare sunt evidente in primele zile de viata;
- importanta acestor boli nu consta in frecventa lor (reprezinta o mica parte din afectiunile care compromit
functia sistemului nervos la nou-nascut) ci in faptul ca trebuie recunoscute rapid pentru a preveni aparitia
deficitului mental sever ireversibil;

1
1. TULBURARI ALE METABOLISMULUI AMINOACIZILOR
- sunt cauzate de modificari genetice ale unora dintre enzimele implicate in caile degradative specifice;
- enzimele modificate sunt fie lipsite complet de activitate fie au aceasta activitate mult diminuata;
-caile catabolice sunt blocate la nivelul acestor enzime, iar intermediarii anteriori se acumuleaza; in
concentratii mari ei pot fi toxici sau pot da nastere la alti produsi toxici, care sunt de fapt cauza bolilor;
- in majoritatea cazurilor, aceste boli se manifesta foarte curand dupa nastere;
- daca nu sunt identificate la timp si daca nu se iau masurile corespunzatoare, multe dintre ele au consecinte
drastice pentru tot restul vietii, iar, uneori, sunt cauza decesului;
- exista posibilitatea identificarii acestor boli prin semne clinice, analize enzimatice si ale compusilor toxici
acumulati in sange;
- deoarece multe dinte enzimele cailor degradative ale aminoacizilor pot fi detectate in culturile de celule
din fluidul amniotic, este posibil in prezent si diagnosticul prenatal;
- manifestarile neuropsihice ocupa un loc important in expresia clinica a aminoacidopatiilor, desi nu sunt
constante, iar aparitia lor este mai mult sau mai putin precoce;
- tablou clinic:
o Retard psihic;
o Tulburari de tonus;
o Convulsii (ce pot lua aspect de spasm in flexie ?);
o Intarziere a limbajului;
- anumite elemente pot orienta diagnosticul:
o Mirosul urinei boala siropului de artar;
o Ectopie cristaliniana homocistinurie;
o Hiperpigmentarea si mirosul de mucegai al pielii fenilcetonurie;
o Manifestari cutanate pelagroide boala Hartnup;
- in general sunt afectiuni cu transmitere autosomal recesiva;

FENILCETONURIA
- cea mai frecventa dintre aminoacidurii;
- semnificatie istorica speciala; de la descoperirea ei in 1934, a ramas exemplul clasic al unei aminoacidurii
si ilustreaza 3 principii de genetica medicala:
1. este mostenita ca o trasatura autozomal recesiva;
2. exemplifica principiul cardinal al lui Garrod de actiune genetica, in care factorii genetici arata precis
reactii chimice precum si individualitatea biochimica;
3. este exprimata doar intr-un mediu care contine o abundenta de L-fenilalanina;
- frecventa 1 la 10.000 de nasteri
- este rezultatul unei tulburari in conversia fenilalaninei in tirozina;
- forma clasica defect in sinteza partii proteice a fenil-alaninhidroxilazei;
- forma atipica defect la nivelul sintezei coenzimei (tetrahidrobiopterina);
- in forma atipica nu raspunde la reducerea fenilalaninei prin dieta;
- din fenilalanina care se acumuleaza, printr-o reactie de transaminare se produce acid fenilpiruvic, acid
fenilacetic si fenilacetilglutamina;
- acidul fenilpiruvic si toti ceilalti compusi formati din el sunt toxici, in special pentru creier la nivelul
caruia produc leziuni care sunt responsabile de asa numita idiotie fenilpiruvica;
- se produc, de asemenea, demielinizari ireversibile;

2
- pe de alta parte fenilalanina are efect inhibitor asupra tirozinhidroxilazei si asupra triptofanhidroxilazei,
fiind deci afectate sintezele L-DOPA si serotaninei ;
- aparitia acidului fenilpiruvic in urina poate fi intarziata;
- metoda de depistare in masa evidentierea hiperfenialaninenemiei;
- daca nu este depistata precoce si tratata promt, determina crize mioclonice si ulterior crize convulsive
generalizate tonico-clonice, greu responsive la tratament, si hipotonie generalizata;
- in fenilcetonurie exista un efect specific asupra substantei albe cerebrale, in special in cursul perioadei de
mielinizare activa; odata ce stadiile mielinogenezei sunt complete, anomalia biochimica devine relativ
inofensiva;
- in cateva luni deficitul de dezvoltare devine evident;
- spre deosebire de forma clasica, nivelurile de fenilalanin hiroxilaza sunt normale, dar este scazut nivelul
de tetrahidrobiopterina (cofactor);
ANATOMIE PATOLOGICA
- colorare slaba a mielinei la nivelul emisferelor cerebrale ( poate fi vizualizata prin IRM la copiii netratati);
- nucleii de obicei pigmentati (substanta neagra, locus ceruleus, nucleul motor dorsal al vagului) nu reusesc
sa capete culoarea neagra din cauza unei blocari a productiei de melanina;
- reducerea in dimensiune a neuronilor corticali si arborizatiilor lor dendritice;
TABLOU CLINIC
- la nastere sistemul nervos este normal;
- boala apare mai tarziu dupa expunerea prelungita a sistemului nervos la fenilalanina pentru ca, copilului
homozigot ii lipsesc mijloacele de protectie a sistemului nervos;
- de obicei, deficitul psihomotor poate fi observat dupa primul an de viata;
- la 5-6 ani QI<20 (rar intre 20-50);
- hiperactiv, agresiv, comportament de autovatamare, leziuni oculare severe, mers greoi, tremor al mainilor,
tulburari de coordonare;
- rar atetoza, distonie, ataxie cerebeloasa;
- crizele apar la 25% din pacientii sever retardati, luand forma la inceput de spasme in flexie si mai tarziu de
absente si atacuri grand mal;
- majoritatea sunt cu ochi albastri, ten deschis, blonzi, iar pielea lor este aspra, uscata si expusa la eczeme;
- miros de invechit datorita excretiei de acid fenilacetic;
- 2/3 sunt usor microcefali;
- exista si persoane asimptomatice si cu inteligenta normala;
DIAGNOSTIC
- nivel seric crescut de fenilalanina >15mg/dl (nivelul este normal la nastere si creste doar dupa primele
cateva zile);
- nivel crescut de acid fenilpiruvic in sange, LCR si urina;
- screening: testul Guthrie (clorura ferica); adaugarea de 3 5 picaturi de clorura ferica 10% la 1 ml de
urina; este un test simplu si informativ; el produce o culoare verde smarald, care atinge un varf de intensitate
in 3 4 min si se sterge in 20 40 min; in contrast, culoarea verde brun din urina pacientilor cu histidinemie
este permanenta; in boala urinii ca siropul de artar, testul cu clorura ferica da o culoare bleumarin; acidemia
propionica si metilmalonica si orice cetone si salicilati in urina produc o culoare rosu inchis;
- formele tardive de boala urinii ca siropul de artar, histidinemia si hidroxiprolinemia evolueaza in acelasi
fel ca fenilcetonuria si ridica probleme asemanatoare de diagnostic si terapie;
TRATAMENT
- daca s-au instituit in prima copilarie, dietele sarace dar nu complet lipsite in fenilalanina (pentru forma
clasica) pot ameliora dezvoltarea intelectuala (nivelul sangvin ar trebui sa fie mentinut la 5 10 mg/dl);

3
- odata ce tabloul neurologic se dezvolta, dieta are efect redus sau deloc asupra statusului mental, dar poate
ameliora comportamentul;
- administrare de tetrahidrobiopterina (pentru forma atipica) 7,5mg/kgc/zi in combinatie cu dieta cu continut
redus de fenilalanina;
- este importanta recunoasterea precoce a acestei afectiuni prin masurarea nivelului pterinelor in urina,
pentru a putea institui tratamentul corect inainte sa apara leziuni cerebrale ireversibile;
- tratamentul dietetic prelungit are numeroase efecte neadecvate si ar trebui sa fie supravegheat de medici si
nutritionisti experimentati in folosirea lui; daca este prea restrictiv, el poate intarzia cresterea;
- este important, deoarece s-a aratat ca afectarea intelectuala este cea mai mare printre copiii care au
abandonat cel mai precoce dietele lor, permitand concentratiei fenilalaninei sa creasca > 15 mg/dl si cea mai
mica la copiii care au mentinut controlul dietetic cel mai mult;
- este necesar tratamentul dietetic continuu;
- femeile tratate care ajung la varsta la care dau nastere unui copil ar trebui sa fie in special atente cu privire
la restrictia dietei, deoarece nivelele crescute de fenilalanina sunt nocive la fatul normal;

TIROZINEMIA EREDITARA (Tirozinemia oculocutanata; Boala


Richner Hanhart)
- aminoacidopatie rara, predominant dermatologica, dar la aproximativ 1/2 din copii exista un grad mic
moderat de intarziere mentala;
- defect genetic pe cromozomul 15 care codifica enzima fumarilacetoacetat hidroxilaza, a carei deficienta
are ca rezultat acumularea de tirozina si metabolitii ei;
TABLOU CLINIC
- automutilare si incoordonare a miscarilor membrelor;
- defectele de vorbire sunt proeminente;
- pana la sfarsitul anului 1 sau 2 de viata, apar lacrimarea, fotofobia si inrosirea ochilor (datorita eroziunilor
corneene); urmeaza neovascularizatia corneei si opacifierea;
- keratoza palmara si plantara cu hiperhidroza si durere sunt frecvent prezente ca rezultat a unei reactii
inflamatorii la depozitele de tirozina cristalina (de asemenea cauza modificarilor corneene);
- tirozinemia neonatala poate determina insuficienta hepatica si moarte precoce;
DIAGNOSTIC
- tirozina crescuta in sange (> 0,18 mM) si urina;
- poate fi deosebita de sindromul Cross (albinism cu intarziere mentala, afectarea cresterii, deficit motor
spastic si alcaloza) si de sindromul de albinism ocular Waardenberg (zulufi albi pe frunte, hipertelorism,
surditate);
TRATAMENT
- dieta saraca in tirozina si fenilalanina, optimizata sa permita cresterea si dezvoltarea a avut ca rezultat
ameliorarea rapida a simptomelor, dar trebuie sa fie inceputa precoce;
- retinoizii administrati oral amelioreaza leziunile tegumentare;

DEFICIENTA DE TIROZIN HIDROXILAZA


- boala descrisa relativ recent;
- determina o encefalopatie infantila progresiva;
- este de interes special deoarece tirozina este precursorul L-dopa si altor catecolamine;
- nivelele acestor substante chimice in creier sunt foarte mult reduse.

4
TABLOU CLINIC
- semne extrapiramidale fluctuante in combinatie cu simptome oculare si vegetative;
TRATAMENT
- L-dopa determina oarecare ameliorare a simptomelor motorii;
- are implicatii pentru distonia dopa-responsiva, care este extrem de sensibila la tratamentul cu L-dopa si
este in contrast cu deficienta de L-amino decarboxilaza, care de asemenea determina nivele scazute de
catecolamine si o tulburare de miscare;

HOMOCISTINURIA
- transmitere autosomal recesiva;
- exemplu clasic pentru dependenta de piridoxina (B6);
- corespunde unui deficit de cistationin-sintetaza, dar si altor tipuri de blocaje in metabolismul metioninei;
- deficienta mostenita a cistationin-sintazei are ca rezultat o formare inadecvata de cistationina, o substanta
esentiala multor tesuturi inclusiv creierul; aceasta poate fi explicatia intarzierii mentale;
- homocistinuria poate fi, de asemenea, expresia deficientei de 5,10-metilentetrahidrofolat reductaza; din
nou, manifestarile clinice constau din leziuni cerebrovasculare multiple, dementa, epilepsie si
polineuropatie; polineuropatia se crede a fi datorata unei deficiente intamplatoare a acidului folic, dar in
unele cazuri ea poate sa fi fost cauzata de administrarea cronica de fenitoina;
- cresteri mult mai blande ale homocistinei serice s-au identificat recent ca contribuie la riscul de boala
coronara si stroke la indivizi altfel normali;
TABLOU CLINIC
- prezinta similitudini cu sdr Marfan (inalt, membre lungi, scolioza, arahnodactilie, hipotrofie musculara,
flash malar, livedo reticularis, retard mintal diferentiere de sdr Marfan);
- modificari scheletice tipice sunt: constitutie inalta, zvelta; lungime mare a membrelor, uneori scolioza si
arahnodactilie (degete de la maini si picioare lungi, ca de paianjen); muschi subtiri si mai degraba fara forta;
picioare in forma de X; arcuri plantare inalte; si cifoza;
- manifestari dermice comune sunt: par rar, blond, fragil; eritem malar si livedo reticularis;
- poate apare o dislocare a unuia sau ambelor cristaline (de obicei in jos), oferind un aspect tremurat al
irisului (iridodonesis);
- singura anomalie neurologica este intarzierea mentala, de obicei de grad moderat, care diferentiaza acest
sindrom de boala Marfan, in care intelectul este neafectat;
- ingrosare si fibroza vasculara coronare, cerebrale, renale - tind sa apara mai tarziu in cursul bolii;
- anomalii plachetare care favorizeaza tromboza;
- se remarca prin accidentele trombo-embolice survenite;
- unii pacienti au decedat prin ocluzii ale coronarelor in cursul adolescentei si o leziune miocardica poate fi
sursa de emboli spre arterele cerebrale;
- infarctele cerebrale sunt clar legate de ocluziile arteriale trombotice si embolice;
PARACLINIC
- nivel crescut de homocisteina in sange, LCR, urina;
- nivel plasmatic crescut de metionina;
- poate fi si expresia deficitului de 5,10 metilenetetrahirofolat reductaza;
- leziuni cerebrovasculare multiple, dementa, epilepsie, polineuropatie;
- cresteri mai putin importante ale nivelului seric de homocisteina au fost recent recunoscute ca factori de
risc pentru boli coronariene si cerebrovasculare la persoanele normale;
- nivelele metioninei plasmatice sunt de asemenea crescute;
TRATAMENT

5
- dieta saraca in metionina;
- piridoxina (coenzima a cistationin-sintazei) (50-500mg); (>25mg - Adams);
- daca au aparut leziuni vasculare anticoagulant previne probabil ocluzii ulterioare;

URINA CU MIROS DE ARTAR


- boala datorata activitatii scazute a a complexului multienzimatic al alfa-cetoacid-dehidrogenazei care
catalizeaza a doua reactie in catabolizarea aminoacizilor alifatici cu catena ramificata (valina, leucina,
izoleucina);
- tiparul de mostenire este autozomal recesiv;
- forma clasica - din cauza mutatiilor suferite activitatea complexului -este sub 2% din cea normala;
- forma intermediara - activitatea este intre 2-10% ;
- forma intermitenta - se pastreaza 10-20% din activitate;
-mutatiile in cazul acestor forme se rasfrang asupra sintezei normale a componentelor proteice ale
complexului multienzimatic ;
- s-a stabilit ca exista o forma datorata deficientei coenzimelor din complex, in special tiaminpirofosfatul
(TPP);
- indiferent de forma, boala este cauzata de toxicitatea resimtita mai ales de creier (intarzierea dezvoltarii
mintale) a celor trei aminoacizi si a alfa-cetoacizilor corespunzatori, care se acumuleaza;
- in cazurile severe, daca boala nu este depistata si nu se intervine printr-o dieta saraca in cei trei aminoacizi
sau administrare de tiamina (cand lipseste TPP-ul), copiii care o mostenesc mor repede dupa nastere;
- o boala cu manifestari asemanatoare este acidemia datorata acumularii de acid izovalerianic, intermediar in
degradarea leucinei; defectul in acest caz este la nivelul izovaleril-CoA-dehidrogenazei; alaturi de o
alimentatie saraca in leucina, in acest caz are efect administrarea de glicina care reactioneaza cu acidul
izovalerianic, formand un complex lipsit de toxicitate;
- acumularea secundara a unui derivat de acid -hidroxibutiric este responsabila probabil de mirosul de sirop
de artar;
TABLOU CLINIC
- copilul este normal la nastere;
- in formele severe, la sfarsitul primei saptamani de viata apar tulburari in alimentare, hipertonie
intermitenta cu opistotonus, respiratii neregulate;
- apare diminuarea automatismelor neonatale, convulsii, cetoacidoza severa, coma, deces in saptamanile 2-
4;
- este una din cauzele epilepsie maligna neonatala;
- in formele mai usoare, dificultatile de alimentatie apar mai tarziu; infectii recurente, retard psihomotor,
coma;
- o parte din acesti pacienti la sfarsitul primului an de viata sunt tetraparetici sau ataxici, cu retard mintal;
DIAGNOSTIC
- urina cu miros de artar pozitiva pentru 2,4 dinitrofenilhidrazina (DNPH);
- concentratii plasmatice si urinare crescute de leucina, izoleucina, valina si cetoacizi;
TRATAMENT
- restrictia de alimente care contin aminoacizi alifatici cu catena ramificata (leucina, izoleucina, valina)
permite o dezvoltare mintala normala, dar numai daca este inceputa in perioada neonatala si mentinuta pe
toata durata vietii;
- tiamina 30-300mg;
- in episoadele acute care pun viata in pericol poate fi necesara dializa peritoneala pentru a indeparta
metabolitii toxici;

6
BOALA HARTNUP
- tulburare in transportul aminoacizilor neutri, monoamino-monocarboxilici, a caror absorbtie intestinala
este scazuta si eliminare urinara crescuta;
- numita dupa familia in care a fost observata prima data;
- asemanarea cu pelagra se explica prin deficitul de formare a nicotinamidei plecand de la triptofan;
- transmitere autosomal recesiva;
- defectele metabolice sunt datorate unei erori de transport a aminoacizilor neutri in tubulii renali, cu
excretia unor cantitati foarte mult crescute din acesti aminoacizi in urina si fecale;
- excretia unor mari cantitati de indicani, mai ales indoxil sulfat, in special dupa administrare de L-triptofan
oral si excretia anormal de mare de metaboliti indol nonhidroxilati;
- transportul intestinal afectat al triptofanului si pierderea in urina reduce disponibilitatea lui pentru sinteza
de niacina si justifica modificarile tegumentare asemanatoare pelagrei;
TABLOU CLINIC
- normal la nastere;
- debutul simptomelor este la sugar sau la copilul mic;
o ataxie cerebeloasa intermitenta (mers nesigur, tremor intentional, dizartrie);
o fotodermatoze (rash intermitent, solzos la nivelul fetei, gatului, mainilor si picioarelor asemanator cu
cel din pelagra);
o polineuropatie;
o sdr psihoorganic (labilitate emotionala, psihoza confuzional-halucinatorie);
o ocazional spasticitate, vertij, nistagmus, ptoza palpebrala, diplopie;
- puseele sunt precipitate de expunere la soare, stress, sulfonamide si dureaza aproximativ 2 saptamani, fiind
urmate de perioade de relativa normalitate;
- frecventa puseelor scade cu inaintarea in varsta, dar unii copii sufera intarziere de crestere si dezvoltare cu
o intarziere mentala persistenta blanda;
DIAGNOSTIC SUPLIMENTAR
- concentratia de metilnicotinamida in urina;
DIAGNOSTIC
- evidentierea scaderii metabolitilor acidului nicotinic in urina;
- trebuie diferentiata de un mare numar de ataxii intermitente si progresive ale copilului;
TERAPIE
- substitutiva niacinica parenterala;
- Nicotinamida 200mg/zi (50-300mg/zi);
- leziunile tegumentare dispar;
- ameliorarea ataxiei si comportamentului psihotic;
- evita sulfamidele, expunerea la soare;
- rezultatele tratamentului sunt inconstante;
- posibil sa se obtina un raspuns mai bun prin administrarea de L-triptofan etil ester in doze de 20 mg/kg
de 3 ori/zi ;
EVOLUTIE - partial, refacere lenta;

ACIDURIILE ORGANICE ALE NOU-NASCUTULUI


- acestea au fost impartite in tipul cetozic si noncetozic;
- dintre tipurile cetozice principala este acidemia propionica.
-boala autozomal recesiva datorata unui defect primar in metabolismul acizilor organici;

7
- clinic: varsaturi, letargie, coma, convulsii, hipertonie si dificultati respiratorii;
- debutul este in perioada neonatala sau perioada precoce a copilului mic;
- in timp, devine evidenta intarzierea psihomotorie;
- decesul apare de obicei in cateva luni in ciuda tratamentului dietetic;
- acidul propionic, glicina, variate forme de acizi grasi si butanone sunt crescute in ser;
- ca si in alte acidurii organice cetozice, aportul crescut de proteine induce atacuri cetozice;
- restrictia marcata proteica (in special leucina) poate preveni atacurile de cetoacidoza si permite
dezvoltare psihomotorie relativ buna.
- un numar de alte acidurii cetozice apar la copilul mic;
- cele mai importante dintre acestea sunt:
- acidemia metilmalonica;
- acidemia izovalerica;
- beta-ceto acidemia;
- acidemia lactica;
- fiecare dintre aceste tulburari se pot prezenta cu acidoza metabolica importanta si intermitent letargie,
varsaturi, tahipnee, tremor, spasme, convulsii si coma, cu deces precoce la aproape 1/2 din pacienti si
intarziere de dezvoltare la aceia care supravietuiesc;
- subtipuri rare de acidemie metilmalonica raspund la vitamina B12;

- acidemia izovalerica este caracterizata de un miros urat izbitor de transpiratie veche = sindromul
picioarelor transpirate;
- numeroase defecte metabolice, cele mai comune ale piruvat decarboxilazei si piruvat dehidrogenazei sunt
responsabile pentru acumularea de acid lactic si piruvic;
- defectul enzimatic al acidemiei izovalerice a fost de asemenea demonstrat intr-o forma recurenta de ataxie
cerebeloasa episodica si atetoza si intr-o forma persistenta din encefalopatiile mitocondriale (boala Leigh);.
- a fost descrisa o deficienta separata si rara a aromatic L-aminoacid decarboxilazei; semnatura chimica este
de nivele scazute a aproape tuturor catecolaminelor; acest defect este asociat cu o tulburare de miscare
caracteristica de crize oculogire, distonie si atetoza;
- tipul II de acidemie glutarica a fost observat in perioada neonatala si determina episoade de acidoza cu
varsaturi si hiperglicemie; sunt asociate anomalii congenitale multiple cerebrale, ale structurilor somatice si
cardiomiopatie; se recomanda dieta saraca in aminoacizi specifici toxici si suplimente de carnitina si
riboflavina, dar efectele sunt neclare;

- forma noncetozica de hiperglicinemie


- nivele ridicate de glicina, dar nu acidoza;
- cresterea glicinei din LCR de cateva ori mai mare decat aceea din sange;
- efectele asupra sistemului nervos sunt mai devastatoare comparativ cu forma cetozica;
- nou nascutul este hipoton, apatic si dispneic, cu miscari oculare disconjugate, postura in opistotonus,
mioclonus si crize;
-degenerare spongioasa a creierului atat in aceasta boala cat si in forma cetozica;
- in cazuri severe nici un tratament nu a fost eficient;
- intr-o forma mai blanda atipica, cu anomalii neurologice care apar mai tarziu in copilarie, a fost benefica
reducerea proteinelor alimentare si administrarea de benzoat de sodiu in doze de pana la 250 mg/zi;
- folosirea de dextrometorfan, care blocheaza receptorii de glicina, se spune ca este eficienta in prevenirea
crizelor si comei;

8
ACIDEMIA GLUTARICA (TIP I)
- tulburare metabolica rara;
- acidul glutaric este prezent in urina, cum sunt metabolitii lui 3-OH glutarat si glutamat ( ?);
- defectul de baza este la nivelul glutaril CoA dehidrogenazei, care a fost descoperita in leucocite, hepatocite
si fibroblasti;
ANATOMIE PATOLOGICA
- pierdere de neuroni la nivelul caudatului, putamenului si pallidum-ului, cu glioza;
- modificare spongioasa ce afecteaza substanta alba;
TABLOU CLINIC
- coreoatetoza progresiva si distonia sunt combinate cu o acidemie intermitenta;
- in unele cazuri, sunt prezente ataxia de miscare si un grad variabil de intarziere mentala;
- copiii cu acidemie glutarica sunt adesea expusi la episoade bruste de acidoza, coma si flasciditate;
PARACLINIC
- IRM - modificari de semnal corespunzatoare necrozei acute a celulelor nervoase din ganglionii bazali;
TRATAMENT
- crize pot fi prevenite si copiii se pot dezvolta normal daca diagnosticul este facut inainte de dezvoltarea
semnelor neurologice, de exemplu, la fratele unui copil afectat mai mare, si tratamentul este initiat cu o dieta
saraca in proteine, in special in triptofan si lizina;

2. ANOMALII ALE CICLULUI UREEI


- catabolismul proteic duce la formarea de uree la finalul ciclului Krebs-Henseleit, care se desfasoara
aprapoape exclusiv la nivel hepatic;
- hiperamoniemia este anomalia biologica prezenta in anomaliile ereditare ale ciclului ureei;
- fiecare din cele 5 etape ale ciclului ureei poate fi sediul blocajului metabolic;
- este un grup de 6 boli cauzate de deficiente enzimatice mostenite in ciclul Krebs-Henseleit:
N-acetil-glutamaz-sintetaza ;
Carbamil-fosfataz-sintetaza (CPS);
Ornitin-transcarbamilaza (OTC) ;
Argininosuccinic acid sintetaza (citrulinemia) ;
Deficitul de argininosuccinaza ;
Deficit de arginaza ;
- sunt identificate prin gasirea unor episoade persistente de hiperamoniemie ;
- transmiterea este autosomal recesiva cu exceptia deficitului de OTC care este cu transmitere legata de X;
- Hiperornitinemia-hiperamonemia-homocitrulinemia (HHH) si intoleranta intrinseca la proteine sunt
tulburari strans inrudite;
TABLOU CLINIC
- manifestarile clinice sunt comune, fiind expresia acumularii de amoniac sau intermediari ai ciclului ureei
la nivel cerebral ;
- difera doar ca severitate in concordanta cu gradul blocajului enzimatic si cu varsta pacientului;
- exceptie face deficitul de arginaza care se manifesta la copilul mare ca paraplegie spastica progresiva si
retard mental;
- din punct de vedere clinic se pot imparti in hiperamoniemii care apar in perioada neonatala sau care apar in
saptamanile si lunile urmatoare;

9
- in formele cele mai severe, nou-nascutul este asimptomatic la nastere si in prima zi de viata, apoi ei refuza
alimentatia, apar varsaturile, devin rapid letagici si intra in coma ireversibila;
s-au mai observat: transpiratii profuze, crize focale sau generalizate, rigiditate cu opistotonus, hipotermie,
hiperventilatie;
- reprezinta o urgenta medicala, dar chiar si dupa ce se iau masurile de scadere a amoniemiei , boala este
fatala;
- in formele severe hiperamonia apare dupa cateva luni, cand creste aportul proteic alimentar;
- apar: deficit de crestere, episoade de constipatie, varsaturi, letargie, hiperiritabilitate, alcaloza respiratorie,
perioade de hipertonie alternand cu cele de hipotonie, crize, ataxie, tulburari vizuale, stupor, coma;
- in timpul episoadelor de stupor, adesea precipitate de deshidratare, aport proteic crescut sau interventii
chirurgicale minore apare edem cerebral observabil pe CT si IRM;
- dupa recaderi repetate, edemul cerebral lasa loc atrofiei cerebrale simetrice;
- intre pusee pacienti cu deficite enzimatice minore pot fi normali sau pot prezenta hiperbilirubinemie
usoara;
- in timpul decompensarilor, bilirubinemia si amoniemia cresc, dar nu excesiv;
- dupa mai multe pusee, intarzierea in dezvoltarea psihomotorie devine evidenta, pacientul este vulnerabil la
infectii;
- poate fi observata o aversiune fata de alimentele bogate in proteine;
DIAGNOSTIC
- hiperamoniemie adesea peste 1500mg/dl;
- diagnosticul biochimic precis necesita determinari sangvine si urinare pentru aminoacizi si teste
enzimatice specifice in eritrocite, hepaatocite sau biopsie jejunala;
- insuficienta hepatica;
- hiperamoniemiile primare trebuie diferentiate de aciduriile organice, inclusiv aciduria, in care
hiperamoniemia poate apare ca o anomalie metabolica secundara;
- in toate bolile hiperamonemice neonatale, ficatul este adesea marit;
- se presupune ca saturatia creierului cu amoniac afecteaza metabolismul oxidativ al neuronilor si cand
nivelele sangvine de amoniac cresc (prin ingestie proteica, constipatie etc.), apare coma episodica sau o
afectare cronica a functiilor cerebrale - cum se intampla la adultii cu ciroza hepatica si encefalopatie porto-
sistemica;
- in cazurile fatale in mod acut creierul este edematiat si astrocitele sunt difuz crescute ca numar si marite;
- neuronii sunt normali;
- edemul astrocitar a fost atribuit acumularii de glutamat, secundar unei supresii a glutamat sintetazei;
- cand hiperamoniemia este brusca ca debut si severa, combinatia ce rezulta de encefalopatie, edem cerebral
si alcaloza respiratorie simuleaza sindromul Reye postinfectios;
- ca in toate formele de boala hepatica, acidul valproic si alte toxice hepatice pot determina coma hepatica
prin afectarea suplimentara a enzimelor ciclului ureic; sunt notabile cateva cazuri de hiperamoniemie
mostenita, care se descopera in copilarie sau viata de adult doar dupa administrarea unuia dintre aceste
medicamente;
Deficienta de ornitin transcarbamilaza si aciduria argininosuccinica
- boli episodice in care hiperamoniemia se dezvolta de obicei mai tarziu in copilarie, dar ele pot deveni
manifeste in perioada neonatala;
- clinic: stuporul episodic, ataxia si crizele;
TRATAMENTUL SDR DE HIPERAMONIEMIE
- in faza acuta scaderea amoniemiei prin hemodializa, transfuzii, arginina, acizi organici;

10
- benzoat de sodiu 250mg/zi + fenilacetat de sodiu sau fenilbutirat de sodiu - scot azotul din ciclul
ureei;
- arginina 50-100mg/zi trebuie adaugata in dieta pentru ca se considera ca deficitul de arginina poate fi
responsabil de deficitul mintal si rashul cutanat;
- in cazurile cronice scaderea amoniacului se obtine prin restrictie proteica si administrare de antibiotice
si lactuloza;
- la sugarul cu erori congenitale ale ureogenezei, exista un pericol constant de episoade recurente de
hiperamoniemie si coma, in special ca raspuns la infectii;
-uneori, managementul atent al erorii metabolice a avut ca rezultat dezvoltarea psihomotorie normala;
-transplant hepatic;

3. ANOMALII ALE METABOLISMULUI PURINELOR


SDR LESCH-NYHAN
- caracterizat prin hiperuricemie severa si prin manifestari neurologice bizare, agresivitate, tendinta la
automutilare, deficienta mintala;
- deficitul biochimic, bine caracterizat, consta in deficienta totala de hipoxantin-guanin-fosforibozil
transferazei, cu pierderea capacitatii de reutilizare a bazelor purinice;
- creste concentratia de 5 fosforibozil- alfa-1-pirofosfat (PRPP) si ritmul sintezei de novo;
- gena defecta este situata pe cromozomul X si deficitul enzimatic complet se manifesta numai la barbati;
- bazele biochimice ale manifestarilor neurologice nu sunt cunoscute;
- deficienta enzimei hipoxantin-guanin-fosforibozil transferaza (HPRT) a fost gasita la toate cazurile tipice;
- gena HPRT este situata pe cromozomul X (Xq26-q27) si diagnosticul exact al barbatilor afectati si
purtatorilor poate fi facut prin analiza ADN;
- ca rezultat al acestei deficiente, hipoxantina este fie excretata, fie catabolizata la xantina si acid uric;
- detaliile anomaliei biochimice responsabile pentru disfunctia SNC sunt neclare;
TABLOU CLINIC
- copilul afectat apare normal la nastere si de obicei se dezvolta normal pana la 3 6 luni de viata;
- apoi debuteaza intarzierea de maturare, initial cu hipotonie, care mai tarziu se transforma in hipertonie;
- comportamentul pacientului devine anormal, cu agresivitate si actiuni compulsive;
- automutilarea necontrolabila, in special a buzelor, apare precoce (in cursul anului 2 si 3);
- spasticitatea, coreoatetoza si tremorul se produc mai tarziu;
- majoritatea copiilor invata sa mearga;
- vorbirea este intarziata si odata obtinuta, ea este dizartrica si ramane asa in tot cursul vietii;
- intarzierea mentala este moderat severa;
- la pacientii > 10 ani apar tofi gutosi pe urechi si exista risc crescut de nefropatie gutoasa;
PARACLINIC
- nivelele serice de acid uric sunt in limita de 7 10 mg/dl;
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
- intarzierea mentala nonspecifica sau autismul cu muscarea mainilor si alte automutilari;
- atetoza prin traumatism la nastere;
- encefalopatii in boala renala cronica;
- exista cateva alte tulburari ale metabolismului purinic si pirimidinic, unele dintre ele cu hiperuricemie,
care se prezinta cu un sindrom neurologic asemanator aceluia din Lesch Nyhan;
TRATAMENT

11
- cu inxibitorul xantinoxidazei, allopurinol, care blocheaza ultimile trepte ale sintezei acidului uric, reduce
acidul uric in boala Lesch Nyhan si previne nefropatia uricozurica, dar pare ca nu are efect asupra
simptomelor SNC;
- Guanozin 5-monofosfat si inozin 5-monofosfat, deficiente in boala Lesch Nyhan, au fost inlocuite fara
beneficiu la pacient;
- succes tranzitor a fost obtinut prin administrarea de 5-hidroxitriptofan in combinatie cu L-dopa;
- flufenazina (Prolixin) s-a raportat ca a suprimat automutilarea, dupa ce haloperidolul (Haldol) a esuat sa o
faca;
- programele de modificare a comportamentului pot fi de oarecare valoare;

4. TULBURARI ALE METABOLISMULUI GLUCIDIC

GLICOGENOZE
- in degradarea glicogenului intervin numeroase enzime si deficitul oricareia dintre ele poate determina o
glicogenoza;
- se cunosc numeroase situatii patologice caracterizate prin deficienta ereditara a sistemelor enzimatice
implicate in metabolismul glicogenului;
- aceste deficiente antreneaza depunerea unor cantitati masive de glicogen, motiv pentru care au fost reunite
sub denumirea de boli de depozitare a glicogenului sau glicogenoze;
- expresia neurologica a glicogenozelor poate fi cerebrala (in relatie cu hipoglicemia) sau musculara;
- glucoza este singurul substrat metabolic capabil sa treaca bariera hemato-encefalica suficient de repede
pentru a asigura nevoile energetice ale creierului;
- rezervele cerebrale reduse de glucoza si importanta consumarii glucozei de catre creier explica rapiditatea
si severitatea repercursiunilor cerebrale ale hipoglicemiei;
TABLOU CLINIC
- coma hipoglicemica clasica;
- transpiratii abundente;
- semn Babinski bilateral;
- hipotermie;
- accese de decerebrare ?;
- deficite de focar;
- crize de epilepsie focale sau generalizate;
- stari confuzionale si tulburari de comportament;
- in prezenta unui tablou inexplicabil de encefalopatie sau coma trebuie luata in considerare hipoglicemia si
administrat ser glucozat hiperton pe cale venoasa, imediat dupa prelevarea glicemiei, fara a mai astepta
rezultatul acesteia;
- au fost descrise pana in prezent 9 tipuri de glicogenoze:

Glicogenoza hepato-renala sau boala von Gierke


- cel mai frecvent tip de glicogenoza;
- activitate redusa sau absenta glucozo-6-fosfatazaei in ficat, intestin, rinichi (singurele tesuturi care contin
enzima), ceea ce are ca rezultat imobilizarea glucozei;
- hipoglicemia severa care se instaleaza nu poate fi corectata prin administrare de glucagon sau adrenalina;
- stigmatele biochimice sunt in general cele ce insotesc hipoglicemia;

12
- alarmarea sistemelor hiperglicemiante antreneaza mobilizarea excesiva a lipidelor si proteinelor din
tesuturile extrahepatice si cresterea gluconeogenezei;
- cetogeneza excesiva si lactacidemia completeaza tabloul biochimic al bolii;

CLINIC:
o Tulburari digestive;
o Convulsii;
o Hepatomegalie (prin depozitatarea glicogenului si incarcare lipidica);
o Manifestari neurologice;
- boala apare din primele luni de viata si are, adesea, o evolutie fatala;
- depasirea primei etape si corectarea hipercorticismului duce la o evolutie relativ normala in cadrul
hipoglicemiei persistente;

Glicogenoza generalizata sau sdr Pompe


- se datoreaza deficitului de 1,4-1,6 glucozidaza, enzima lizozomala avand rolul de a degrada glicogenul;
- transmitere autosomal recesiva;
- se constata depunere masiva de glicogen in lizozomii din muschiul cardiac, scheletic, SNC;
- acumularea glicogenului duce la o evolutie nefavorabila a bolii, in afara unui sdr hipoglicemic;
- forma copilului (boala Pompe):
o Debut in luna 2-6 de viata;
o Astenie, hipotonie;
o Tulburari cardiace si respiratorii;
o Prognoistic prost, deces in primii doi ani de viata;
o Diagnostic diferential: boala Werding- Hoffmann;
- forma infantil-juvenila:
o Debut la 2-15 ani;
o Dezvoltare motorie intarziata;
o Astenie proximala accentuata;
o Deces cel mai frecvent inainte de 20 de ani;
- forma adulta:
o Debut la varsta adulta ;
o Astenie musculara proximala, de multe ori atrofie musculara secundara;
o Astenie a musculaturii respiratorii (eventual izolat);
o Crsterea CK;
DIAGNOSTIC SUPLIMENTAR
- biochimie: confirmarea deficitului enzimatic in tesutul muscular sau cultura fibroblastelor;
- biopsie musculara: miopatie vacuolara cu PAS pozitiv, acumulare lizozomala de glicogen;
- EMG : miopatic, eventual cu descarcari miotone;
DIAGNOSTIC
- tablou clinic si confirmarea testului enzimatic;
TRATAMENT
- nu se cunoaste o terapie cauzala (se incearca terapie dietetica);
- tratament simptomatic al tulburarilor respiratorii, eventual ventilare la domiciliu;

Glicogenoza Forbes

13
- lipsa enzimei de deramifiere, fapt ce determina depunerea unui glicogen anormal (de tipul dextrinelor
limita), in special in ficat si muschiul striat;
- clinic, boala se manifesta analog maladiei von Gierke, dar mai atenuata;

Glicogenoza Anderson
- deficienta enzimei de ramifiere-amilo-1,4-1,6 transglucozidaza;
- in ficat, splina, intestin se depune un glicogen cu lanturi extrem de scurte;
- boala se manifesta clinic prin ciroza si evolutia este fatala in jurul varstei de 10 ani, desi glicemia se
mentine in limite normale;

Glicogenoza McArdle
- deficienta fosforilazei musculare si duce la depuneri masive de glicogen normal;
- transmitere autosomal recesiva;
- cum muschiul foloseste in repaus drept combustibil acizii grasi si corpii cetonici, preferential fata de
glucoza sanguina, boala se manifesta numai in cursul efortului muscular;
- crampele, durerea, oboseala musculara sunt rezultatul incapacitatii muschiului de a folosi glicogenul
propriu, principala sursa de glucoza in conditii de efort;
- ciclul Cori este profund perturbat ca urmare a fenomenului descris;
TABLOU CLINIC
- debut in copilarie sau la varsta adulta;
- crampe musculare induse de solicitare si contracturi;
- astenie musculara indusa de solicitare sau, in stadiu avansat, remanenta;
DIAGNOSTIC SUPLIMENTAR
- laborator: usoara crestere a CK;
- EMG: muschiul contractat dupa un stimul repetitiv (10-50 HZ timp de 2 minute) este mut
electromiografic, desi exista crampe, spasme;
- absenta cresterii de lactat in testul ischemiei;
- mioglobinurie;
DIAGNOSTIC
- prin confirmare histochimica si/sau biochimica a deficitului enzimatic in biopsie;
- test ADN din leucocite (sensibilitate 90%);
TRATAMENT
- adaptarea solicitarii corporale, ameliorarea tolerantei la solicitari prin aport de glucoza;
- eventual dieta bogata in albumine;
EVOLUTIE
- benigna, fara recaderi;
- in cazul solicitarii corporale adecvate nu sunt handicapuri inportante;

Glicogenoza Hers
- diminuarea activitatii fosforilazei hepatice;
- depuneri masive de glicogen normal in ficat;
- hipoglicemia nu este foarte severa;
- maladia Hers se manifesta ca o forma atenuata a maladiei von Gierke;
- unii autori considera drept cauza primara a acestui tip de glicogenoza o anomalie in activitatea adenilat
ciclazei, incapabila sa asigure o concentratie adecvata de AMPc;

14
Glicogenoza tip 7
- o forma a maladiei Hers, in care concomitent cu depozitarea excesiva de glicogen in ficat, se constata si o
incarcare musculara;

Glicogenoza tip 8
- absenta glucagonului, activator al fosforilazei;

Glicogenoza tip 9
- Hug a pus in evidenta glicogenoze datorate deficitului unor sisteme enzimatice, responsabile de activarea
fosforilazei, cum ar fi fosforilaz-kinaza;
- exista posibilitatea ca unele tipuri de glicogenoze sa apara asociate, ceea ce complica diagnosticarea si
tratarea acestora;

DEFICT DE PIRUVAT DEHIDROGENAZA


- fenomene distonice sau diskinetice;
- tablou de eredo-degenerescenta spino-cerebeloasa;

ENCEFALOPATIA SUBACUTA NECROZANTA LEIGH


- transmitere autosomal recesiva, mostenita pe linie materna;
- mutatii ale mtADN-ului;
- forme sporadice;
- debutul este in general inainte de 2 ani, dar au fost descrise si forme tardive;
TABLOU CLINIC
o retard psihomotor;
o tulburari de deglutitie;
o paralizii de oculomotori;
ANATOMIE PATOLOGICA
- multiple leziuni necrotice spongiforme incomplete diseminate la nivelul ganglionilor bazali, diencefalului,
trunchiului cerebral si maduvei;
- leziunile sunt simetrice, cu proliferari ale vaselor, reactie astrogliala;
- aspectul histologic al leziunilor aminteste de encefalopatia Wernicke, dar corpii mamilari sunt, de regula,
redusi;
PATOGENIE
- nu se evidentiaza nicio deficienta metabolica asociata constant cu sdr Leigh;
- s-a descris activitate redusa a citochrom oxidazei C (complex IV), a reductazei NADH-CoQ (complex I),
piruvat dehidrogenazei sau piruvat carboxilazei;
- concentratia de thiamintrifosfat (vit B, active) este redusa in creier, posibil pe baza unui inhibitor al tiamin-
pirofosfat, adenosin-trifosfat, fosforil transferazei;
- in cadrul acestei boli, s-a pus in evidenta prezenta unei substante ce inhiba formarea tiamintirofosfatului
(TTP) in sistemul nervos;
- a fost incriminat, de asemenea, si deficitul de piruvat carboxilaza;
TABLOU CLINIC
- sugari sau copii mici cu tulburari de dezvoltare psiho-motorie, hipotonie musculara si care se asociaza cu
tulburari de vedere (atrofie optica), tulburari oculomotorii, convulsii, ataxie si semne piramidale;
- facultativ: tulburari extrapiramidale distonie;

15
- mai rar tineri sau adulti: tulburari respiratorii centrale, convulsii focale, tulburari de vedere si
oculomotorii, ataxie;
- facultativ: dizartrie, distonie, retard psiho-motor, miopatie, cardiomiopatie;

DIAGNOSTIC SUPLIMENTAR
- IRM: leziuni hiperintense bilateral, simetrice in T2 (diagnostic diferential: encefalopatie Wernicke,
intoxicatii cu oxid de carbon, aminoacidurie, boala Wilson);
- spectroscopie cu proton RM: semnal ridicat pentru lactat in ariile hiperdense T2;
- CT hipodensitati la nivelul talamusului si ganglionilor bazali;
- laborator: lactatul si piruvatul crescute in ser si LCR, dar nu sunt excluse valorile normale;
- biopsia musculara prin coloratia tricrom-Gomori si citocrom C oxidaza; de regula nesemnificative;
- analize biochimice la culturile de fibroblaste/muschi, complexele I si IV, piruvat dehidrogenaza si
carboxilaza;
DIAGNOSTIC
- sigur numai dupa deces sau prin biopsie cerebrala;
- diagnostic presupus prin aspect clinic si evidentierea leziunilor cerebrale tipic dispuse prin IRM si CT;
- la tipul infantil mostenit pe linie materna biologic molecular prin punerea in evidenta a mutatiilor ADN;
TRATAMENT
- cauzala nicio terapie stabilita;
- incercari cu:
vitamina B1 in doze mari 0,5g/zi care duce la imbunatatirea concentratiei de
tiaminpirofosfat;
aspartat 0,5g/zi si care duce la o partiala echilibrare a activitatii reduse a piruvat carboxilazei;
- in tulburarile respiratorii centrale protezare respiratorie;
! vezi si boli mitocondriale

GALACTOZEMIA
- deficit de galactokinaza (galactoza-1 fosfat-uridil transferaza - GALT), enzima care catalizeaza conversia
galactoza-1 fosfatului la uridin difosfat galactoza;
- transmitere autosomal recesiva;
- au fost descrise cateva forme de galactozemie, in functie de gradul blocajului metabolic;
- galactozemie si galactozurie;
TABLOU CLINIC
- forma clasica (severa) simptomele apar in prima zi de viata, dupa ingestia de lapte; varsaturi, diaree
urmate de deficit de crestere;
- hipotonia, somnolenta, tulburarile de atentie, diminuarea automatismelor neonatale devin evidente;
- fontanela poate fi bombata, hepatospenomegalie, tegumente icterice (icter mai intens decat cel fiziologic),
anemie;
- rareori apare trombocitopenia cu hemoragii intracerebrale;
- cataracta poate fi secundara acumularii de galactitol in cristalin;
- la copiii care supravietuiesc se observa:
o Retard psihomotor (QI<85);
o Ataxie cerebeloasa;
o Distonie;

16
o Apraxie;
o Tulburari vizuale;
o Osteoporoza;
o Insuficienta ovariana;
o Ciroza uneori cu splenomegalie si ascita;
o Aceste fenomene apar chiar si sub tratament;
- tratamentul trebuie mentinut pe toata perioada de crestere;
ANATOMIE PATOLOGICA
- microcefalie cu glioza fibroasa a substantei albe si pierdere a celulelor Purkinje si a celulelor granulare din
cerebel;
DIAGNOSTIC
- laborator nivel sangvin crescut de galactoza, hipoglicemie, galactozurie;
- nivel scazut de GALT in leucocite, eritrocite si hepatocite;
TRATAMENT
- dietetic prin folosirea substitutelor de lapte;
- daca este instituit precoce poate preveni aparitia leziunilor cerebrale;

POLIMIOCLONUSUL CU CORPUSCULI LAFORA SI


EPILEPSIA
- autozomal recesiva;
- a fost identificata prima data de Lafora in 1911 pe baza corpusculilor citoplasmatici bazofilici mari care au
fost descoperiti in neuronii din nucleul dintat, trunchiul cerebral si talamus;
- aceste incluziuni sunt compuse dintr-un polimer de glucoza (poliglicosan) care este chimic, dar nu
structural inrudit cu glicogenul;
ANATOMIE PATOLOGICA
- pierdere usoara de celule granulare si Purkinje si pierdere de neuroni in nucleii dintati, segmentul intern al
globus pallidus, cortexul cerebral;
- corpusculii Lafora pot fi vazuti in retina, cortexul cerebral, miocard si muschii striati;
TABLOU CLINIC
- debut tarziu in copilarie si adolescenta (11 18 ani) la un individ normal anterior;
- boala se anunta printr-o criza, o explozie de spasme mioclonice sau ambele;
- la aproape 1/2 din cazuri exista crize focale (adesea occipitale);
- boala poate la inceput sa fie interpretata gresit ca epilepsie obisnuita, dar in cateva luni devine evident ca
ceva mult mai serios se intampla;
- mioclonusul se extinde si poate fi starnit de o sperietura printr-un zgomot, un stimul tactil neasteptat (chiar
lovirea usoara cu un ciocanel de reflexe) si de asemenea de emotie sau anumite activitati motorii sustinute;
- un sir evocat de spasme mioclonice poate progresa spre o criza generalizata cu pierderea starii de
constienta;
- pe masura ce boala avanseaza, mioclonusul interfera din ce in ce mai mult cu activitatile motorii ale
pacientului pana ce functia voluntara este serios afectata;
- vorbirea poate fi afectata, mai mult decat in coree;
- alterare a tonusului muscular;
- un grad usor de ataxie cerebeloasa;

17
- in acest moment, sau chiar inainte de debutul mioclonusului si crizelor, pacientul poate experimenta
halucinatii vizuale sau manifesta iritabilitate, trasaturi neobisnuite de caracter, comportament neinhibat sau
impulsiv, si in cele din urma prabusire progresiva a tuturor functiilor cognitive;
- surditatea a fost un semn precoce in cateva cazuri;
- rigiditatea sau hipotonia, ROT afectate, acrocianoza si rareori semne de tract corticospinal sunt constatari
tardive;
- in final pacientul devine casectic si tintuit la pat si decedeaza prin infectii intercurente;
- majoritatea nu supravietuiesc > 25 ani;
- exista raportari izolate despre boala cu corpusculi Lafora in care simptomele debuteaza la 40 ani, cu deces
la 50 ani; aceste cazuri tardive pot constitui un tip genetic separat;
DIAGNOSTIC SUPLIMENTAR
- nu au fost detectate anomalii ale sangelui, urinii sau LCR;
- EEG - unde lente difuze si varfuri precum si explozii de descarcari focale sau multifocale;
- hepatocite alterate cu corpusculi omogeni PAS pozitivi care deplaseaza nucleii, atat in stadiul
presimptomatic cat si simptomatic de boala; aceste incluziuni au fost vazute in biopsii de tegument si ficat,
desi testele functiei hepatice au fost normale;
TRATAMENT
- anticonvulsivantele, in special methsuximida si acidul valproic ajuta la controlul crizelor, dar nu au efect
asupra procesului de baza;

BOALA CU CORPUSCULI POLIGLICOSAN


- boala strans inrudita, in care corpusculii glicozaminici sunt descoperiti in sistemul nervos central si
periferic;
- atribuita acumularii de polimeri de glucoza;
- mutatia cauzatoare in majoritatea cazurilor afecteaza gena pentru enzima de ramificare a glicogenului;
TABLOU CLINIC
- boala progresiva de obicei debutand in viata de adult;
- dementa, coree si amiotrofii cu sau fara pierdere de sensibilitate la nivelul membrelor;
- corpusculi similari sunt gasiti in celulele hepatice si cardiace;
- diagnosticul este confirmat prin descoperirea corpusculilor poliglicosan la nivelul axonilor nervilor
periferici sau celulelor hepatice;

5. TULBURARI ALE METABOLISMULUI LIPIDIC


- sistemul nervos are un continut lipidic relativ important;
- numeroase boli ale sistemului nervos se datoreaza unor anomalii genetice ale metabolismului lipidic;
- transmiterea este in general autosomal recesiva;
- sfatul genetic se bazeaza pe posibilitatea de a recunoaste heterozigozii si a face diagnostic prenatal la fatul
rezultat;

CERAMIDOZE (LIPOGRANULOMATOZA
BOALA FARBER)
- afecteaza ambele sexe;
- deficit de ceramidaza;
- acumulare de ceramida in tesutul celular-subcutanat, viscere, sistemul nervos central si periferic;

18
- debutul este precoce, in primele saptamani de viata cu plans aspru datorita fixarii cartilajului laringian,
detresa respiratorie, umflaturi periarticulare si subcutanate, artropatie progresiva si, in final, anchiloza;
- retard psihomotor sever;
- evolutia rapida;
- inanitia si infectiile recurente duc la deces in primii doi ani;
DIAGNOSTIC
- deficit de ceramidaza;
- acumulare de macrofage PAS (periodic acid Schiff)-pozitive periarticular si visceral;

CEREBROZIDOZE
- rezulta din acumularea de cerebrozide (ceramide+hexoze);

i. BOALA GAUCHER
- descrisa prima data de Gaucher in 1882 ;
- transmitere autosomal recesiva, cromozomul 1;
- deficit de glucocerebrozidaza;
- deficitul enzimatic intereseaza hidrolaza lizozomala care detaseaza glucoza din glucocerebrozide;
- enzima se afla in splina, ficat, intestin, rinichi, creier;
- glucocerebrozidele sunt intermediari in cursul degradarii gangliozidelor;
- se acumuleaza in tesuturi (splina este afectata in principal) glucocerebrozide alturi de GM1, GM2;
ANATOMIE PATOLOGICA
- in maduva osoasa, ficat si alte organe celule Gaucher (histiocite mari cu acumulare);
- SNC pierdere de neuroni (in special in nucleii bulbari, dar de asemenea in ganglionii bazali, cortex si
cerebel) si glioza reactiva care se intinde in substanta alba; rareori depozite intraneuronale;
TABLOU CLINIC
- splenomegalie;
- tulburari hematologice intrucat membrana eritrocitara cuprinde cantitati importante de gangliozide;
- atingere cerebrala severa;
- evolutie rapid fatala;
1. forme non-neuropatice (juvenile) simptome hematologice, fracturi patologice;
2. forme neuropatice acute (infantile) debut in primul an de viata cu pierdere rapida a controlului
motor, semne piramidale, retroflexie persistenta a capului, strabism, trismus, spenomegalie; majoritatea
pacientilor cu boala Gaucher infantila nu supravietuiesc > 1 an si 90% nu supravietuiesc > 2 ani;
3. forma subacut neuropatica (juvenila si adulta) poate debuta in copilarie, intre 3 si 8 ani; crize
convulsive generalizate, mioclonii, tulburari de motricitate oculara (pareze de abducens), disfagie,
trismus, rigiditate a membrelor si dementa, pancitopenie, fracturi patologice;
- debut la 3-6 luni;
- supravietuirea pana la 2 ani;
- strabism, aparaxie oculomotorie bilaterala;
- iritabilitate, difcultati de supt si inghitit;
- semn Babinski bilateral, hiperreflectivitate osteotendinoasa;
- microcefalie;
- hepatosplenomegalie;
- icter, osteoporoza;
- in cazul tipului III de boala Gaucher debutul este intre 3-8 ani cu paralizie de VI, disfagie, trismus,
rigiditate, dementa;

19
- in forma adultului apar si mioclonii, crize generalizate;
- inalt diagnostic este defectul in privirea laterala voluntara, cu miscari complete la manevra oculocefalica
(cap de papusa); aceste semne ajuta sa se diferentieze boala Gaucher de boala Niemann Pick, in care
sunt pierdute miscarile oculare verticale;
- este intalnit ocazional un tip de boala Gaucher, in care crizele, mioclonusul difuz sever, tulburari
supranucleare ale vederii (sacade lente, paralizii ale privirii orizontale sacadice si de urmarire) si ataxia
cerebeloasa debuteaza tarziu in copilarie, adolescenta sau viata de adult; evolutia este lent progresiva;
intelectul este relativ crutat; splina este marita;

DIAGNOSTIC SUPLIMENTAR
- ser fosfataza acida crescuta;
- biopsia maduvei osoase si a ficatului celule Gaucher (histiocite caracteristice) 20 60 m in diametru, cu
un aspect zbarcit al citoplasmei si excentricitatea nucleului;
- cultura de fibroblaste sau de leucocite activitate scazuta a glucocerebrozidazei;
- LCR normal;
- EEG anormal, dar nespecific;
DIAGNOSTIC POZITIV
- prin aspect clinic si punerea in evidenta a activitatii scazute a glucocerebrozidazei;
TRATAMENT
- terapie de inlocuire a enzimei glucocerebrozidaza iv cu ameliorarea simptomelor;
- experimental transplant de maduva osoasa, terapie genica;

ii. BOALA KRABBE (GALACTOCEREBROZIDOZA,


LEUCODISTROFIA CU CELULE GLOBOIDE)
- transmitere autosomal recesiva, cromozomul 14;
- descrisa prima data de Krabbe, un neurolog danez, in 1916;
- boala lizozomala
- deficit de beta-galactocerebrozidaza (denumita si galactozilceramide - galactozidaza, sau GALC), enzima
care detaseaza galactoza de cerebrozide, lipide abundente in substanta alba a sistemului nervos;
- acumulare de galactocerebrozide (galactozilceramida si perciclorina) in celulele microgliale/monocite
( celule globoide);
- un metabolit toxic, psihozina conduce la distrugere precoce a oligodendrocitelor si depletie de lipide in
substanta alba cerebrala;
ANATOMIE PATOLOGICA
- o reducere marcata a substantei albe cerebrale, care se simte dura si de consistenta cauciucului;
- la microscop - degenerare mielinica intinsa, absenta oligodendrocitelor si glioza astrocitara in emisfere,
trunchi cerebral, maduva spinarii si nervi;
- celulele globoide caracteristice sunt histiocite mari care contin metabolitul acumulat;
- celulele Schwann au incluziuni tubulare sau cristaloide la microscopia electronica;
TABLOU CLINIC
- boala se manifesta precoce (in primul an) cu demielinizari intinse la nivelul SNC si periferic
leucodistrofie a celulelor globoide;
- au fost descrise si forme tardive;
- este absenta supraincarcarea viscerala, deoarece galactocerebrozidele se afla in cantitati mici in alte
organe;
- tulburari de tonus (rigiditatea generalizata);

20
- tulburari de motricitate;
- mioclonii;
- atrofie optica;
- forma infantila manifestari inainte de a 6-a luna cu retardare progresiva, crstere generalizata a tonusului
muscular, varsaturi frecvente, irascibilitate, opistotonus, spasticitate, cecitate, atrofie optica, casexie,
ocazional polineuropatie, ROT vii, semn Babinski;
- cu cresterea tonusului se dezvolta recurvarea opistotonica a gatului si trunchiului;
- semne mai tarzii sunt adductia si extensia membrelor inferioare, flexia membrelor superioare, strangerea
pumnilor, ROT vii si semn Babinski;
- mai tarziu, ROT sunt diminuate sau abolite, dar semnul Babinski ramane, un indiciu ca neuropatia este
adaugata afectarii corticospinale; aceasta trasatura, comuna unor alte leucodistrofii este de importanta
diagnostica;
- survin cecitatea si atrofia optica;
- convulsiile apar, dar sunt rare si dificil de diferentiat de spasmele tonice;
- in unele cazuri este prezent mioclonusul ca raspuns la stimuli auditivi;
- dimensiunea capului este normala sau rareori, usor crescuta;
- forma adulta (rara) tetrapareza spastica, atrofie optica facultativ, polineuropaie, simptome spino-
cerebeloase, rar dementa;
- pe masura ce boala avanseaza, sunt afectate mai mult din substanta alba cerebrala si trunchiul cerebral;
- neuropatia este o trasatura in majoritatea cazurilor, dar semnele clinice pot fi dificil de detectat cu exceptia
unei scaderi sau pierderi a ROT;
DIAGNOSTIC SUPLIMENTAR
- IRM semnale T2 de substanta alba, periventriculara, fibreU, corp calos si fornix neafectate;
- cultura fibroblasti lipsa beta-galactocerebrozidazei;
- LCR cresterea proteinelor (700-4500mg/l);
- potentiale evocate (toate modalitatile) latenta patologic prelungita;
- electroneurografia incetinirea vitezelor de conducere nervoasa; dovada EMG de denervare si viteze de
conducere nervoasa motorii si senzitive incetinite, reflectand un tip demielinizant de polineuropatie;
- EEG-ul arata incetinire nonspecifica fara varfuri;
- e posibil diagnosticul prenatal;
DIAGNOSTIC POZITIV
- prin aspect clinic si reliefarea deficientei enzimatice in cultura de fibroblasti;
EVOLUTIE
- forma infantila deces de cele mai multe ori la sfarsitul primului an de viata;
- forma adulta foarte variabila, supravietuire pana la 50 de ani;

iii. BOALA FABRY (ANGIOKERATOMA CORPORIS DIFFUSUM,


Boala Anderson Fabry, Lipidoza distopica hereditara)
- deficit de ceramid trihexozidaza;
- acumulare de trihexozide;
- transmitere recesiva legata de X;
- apare in forma completa la sexul masculin si in forma incompleta la purtatorii de sex feminin;
- deficitul primar este in enzima -galactozidaza A, al carei rezultat este acumularea de ceramide trihexozide
in endoteliu, periteliu, celulele musculare netede ale vaselor sangvine precum si in celulele tubulare renale si
glomerulare si alte viscere si in celulele nervoase din multe parti ale sistemului nervos (nucleii hipotalamici

21
si amigdalieni, substanta neagra, nucleii reticulari si alti nuclei ai trunchiului cerebral, coarnelor anterioare
si intermediolaterale ale maduvei spinarii, ganglionii simpatici si ai radacinii dorsale);
TABLOU CLINIC
- devine manifesta clinic in copilarie sau adolescenta, cu dureri lancinante intermitente si disestezii ale
extremitatilor;
- manifestari cutanate: angiokeratoza predominant pe partea inferioara a trunchiului si pe coapse;
- angiokeratoamele caracteristice tind sa fie cele mai proeminente periombilical si seamana cu mici
angioame care se oblitereaza usor la presiune;
- dureri la nivelul extremitatilor, legate de neuropatia periferica;
- de obicei nu exista pierdere de sensibilitate, dar au fost inregistrate tulburari autonome;
- multi ani mai tarziu exista o interesare vasculara difuza care conduce la HTA, afectare renala,
cardiomegalie si ischemie miocardica;
- afectare vasculara sta la originea accidentelor vasculare cerebrale;
- precoce la adult apar infarcte trombotice cerebrale;
- nefropatia este cauza obisnuita a decesului;
TRATAMENT
- substitutie enzimatica, prin infuzii;
- ameliorare in functia renala si a altor organe, dar inconstant o reducere in durerea neuropata;

SULFATIDOZE
- sulfatide = ceramide+hexoze+ester al acidului sulfuric;

LEUCODISTROFIA METACROMATICA (DEFICIENTA DE


ARIL-SULFATAZA)
- boala de depozitare lizozozmala (sfingolipide);
- deficitul enzimatic este situat la nivelul hidrolazei (sulfatidaza) care detaseaza resturile sulfat din sulfatide;
- se acumuleaza in sistemul nervos (substanta alba), in rinichi, ficat etc cantitati excesive de sulfatide;
- este probabil boala cea mai frecventa a acestui grup;
- chiar daca majoritatea cazurilor apar in copilarie, ~ 25% din pacienti prezinta primele semne dupa varsta
de 21 de ani;
- B/F = 2/1;
- transmitere autosomal recesiva, cromozomul 22;
- variabilitatea mutatiei genetice este responsabila pentru diferitele forme;
- asa numita mutatie tip O determina o lipsa de produsi genetici activi si a enzimei corespondente; mutatia
tip R are ca rezultat nivele scazute;
- forma infantila este asociata cu 2 copii ale genei O, forma juvenila fie cu O, fie R si forma adulta este de
obicei cu 2 copii ale R;
ANATOMIE PATOLOGICA
- demielinizare generalizata in sistemul nervos periferic, granule metacromatice in celulele gliale si
macroface;
- degenerare intinsa a fibrelor mielinizate de la nivel cerebral, de la nivelul cerebelului, maduvei spinarii si
nervilor periferici;
- prezenta de granule metacromatice in celulele gliale si macrofagele umflate este caracteristica si permite
ca diagnosticul sa fie facut printr-o biopsie a unui nerv periferic;

22
- materialul stocat, sulfatide, se coloreaza cafeniu portocaliu mai degraba decat purpuriu cu colorantul
anilina;
- sulfatidele sunt de asemenea PAS pozitive pe sectiuni inghetate;
FIZIOPATOLOGIE
- lipsa de arilsulfataza A conversia sulfatidelor in cerebrozide cu acumularea lor secundara;
TABLOU CLINIC
- debut insidios, cu evolutie prelungita pe o perioada de 20 de ani sau mai mult;
- forme clinice: infantila, juvenila, a adultului de tip dementa;
- tulburari neurologice si psihice;
- tulburarile mentale domina tabloul clinic, dificultatile scolare, tulburarile de memorie si de rationament
apar precoce si pot fi mascate de particularitatile de personalitate (suspiciune, idei delirante, comportamente
bizare);
- comportamentele bizare pot duce la suspectarea unei schizofrenii sau unei personalitati imature
(borderline);
- mai devreme sau mai tarziu apare o ataxie cerebeloasa discreta instabilitate sau caderi;
- semne piramidale moderate;
- reflexe initial vii, dar ulterior, cand afectarea nervilor periferici evolueaza sunt diminuate sau chiar abolite;
- facies fijat;
- atitudine bizara;
- in final starea mentala pacientului se deterioreaza incat devine complet dependent, cu mutism, incontinent;
- are loc demielinizarea sistemului nervos central si periferic;
- afectarea sistemului nervos periferic se traduce prin scaderea precoce a vitezelor de conducere;
- la deficitul psihomotor se asociaza si spasticitate;
- forma infantila :
o boala incepe la 1-4 ani ;
o tulburari progresive de mers ;
o spasticitate ;
o regresie psihomotorie ;
o initial cu leziuni piramidale, ulterior cu pierderea ROT (disfunctie a neuronului motor central si
periferic);
o facultativ ataxie, paralizie bulbara si atrofie optica;
- mai tarziu exista:
o afectare a vederii, uneori cu strabism si nistagmus;
o tremor de intentie la nivelul membrelor superioare si dizartrie;
o disfagie si salivatie;
o atrofie optica (1/3 din pacienti), uneori cu degenerare gri in jurul maculei;
- crizele sunt rare si nu exista anomalii somatice;
- dimensiunea capului este de obicei normala, dar rareori exista macrocefalie;
- progresia la conditia tetraplegica, tintuit la pat fara vorbire sau intelegere apare in decursul unei perioade
de 1 3 ani, ceva mai lent in tipurile cu debut tardiv;
- forma adulta (~15% din totalitatea cazurilor):
o debutul bolii pe la 40 de ani (21-63);
o declin intelectual ce evolueaza lent sau anomalie de comportament (dementa progresiva);
o deficit motor spastic, hiperreflexie, semn Babinski si mers rigid, cu pasi mici;
o polineuropatie senzitivo-motorie simetrica predomionant distala;

23
o pe masura ce boala progreseaza in decursul unei perioade de 3 5 ani poate exista o pierdere de
vedere si vorbire, apoi a auzului si in cele din urma o stare de decerebrare efectiva;
DIAGNOSTIC SUPLIMENTAR
- IRM semnale hiperintense T2 in substanta alba, fibrele U sunt neafectate;
- biopsia de nerv periferic pune in evidenta granule metacronatice in celulele gliale si in macrofage;
- biochimic reducerea sau absenta activitatii arilsulfatazei A in urina, in leucocite si in fibroblaste;
- LCR cresterea proteinelor (700-2500mg/l);
- potentiale evocate latenta prelungita pentru toate tipurile;
- electroneurografie incetinirea vitezei de conducere neuromotorie;
- analiza activitatii arilsulfatazei A din culturi de fibroblasti si amniocite permite identificarea purtatorilor si
diagnosticul prenatal al bolii, dar este cunoscuta o pseudodeficienta a enzimei (In aceasta conditie,
activitatea enzimei masurata este 10% din normal, dar nu rezulta manifestari clinice);
DIAGNOSTIC
1. punerea in evidenta a unui deficit la nivelul arilsulfatazei A in leucocite, ser si urina;
2. cresterea excretiei urinare de sulfatide;
3. scaderea vitezei de conducere nervoasa;
4. depozite de substante metacromatice la biopsiile nervoase;
- leucodistrofia metacromatica poate fi exclusa daca continutul de proteine al LCR este normal si daca
vitezele de conducere nervoasa si cercetarile enzimatice ale leucocitelor si fibroblastilor sunt normale;
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
- distrofia neuroaxonala;
- cazurile de polineuropatie mostenita cu debut precoce;
- boala Krabbe cu debut tardiv;
- formele copilului de boala Gaucher si Niemann Pick;
- uneori imposibil de deosebit boala substantei albe de boala Pelizaeus Merzbacher si Cockayne;
TRATAMENT
- niciun tratament nu este disponibil;
- s-a incercat tratamentul de inlocuire enzimatica sau transplant de maduva ososasa;
- transplantul de maduva pare a fi de mai mic ajutor odata ce pacientul devine simptomatic, dar el poate fi
util precoce in cursul bolii si la tratamentul unui frate asimptomatic al unui caz index;

DISTROFIA (DEGENERAREA) NEUROAXONALA


- boala rara, mostenita ca o trasatura autozomal recesiva;
- mutatia primara in majoritatea cazurilor nu este cunoscuta;
- in formele infantile precoce exista o mutatie intr-o hidrolaza lizozomala;
ANATOMIE PATOLOGICA
- sferoide eozinofilice in axoplasma edematiata din cordoanele posterioare si nucleii Goll si Burdach si in
coloana lui Clarke, substanta neagra, nucleii subtalamici, nucleii centrali ai trunchiului cerebral si cortexul
cerebral;
- atrofie cerebeloasa, ce afecteaza stratul celulelor granulare predominant si pigment crescut ce contine fier
in ganglionii bazali (ca acela observat in boala Hallervorden Spatz);
TABLOU CLINIC
- debutul a fost in apropierea inceputului celui de-al 2-lea an sau inainte de al 3-lea an;
-deteriorare psihomotorie (pierderea abilitatii de a sta in sezut, in picioare si de a vorbi);
- hipotonie marcata, dar ROT vii si semn Babinski;
- cecitate progresiva cu atrofie optica, dar retina normala;

24
- crizele, mioclonusul si semnele extrapiramidale au fost rare;
- pierderea sensibilitatii a fost descoperita mai tarziu in unele cazuri;
- la sfarsit adesea au survenit semne bulbare, spasticitate si rigiditate de decerebrare;
- evolutia progresiva, cu rezultat fatal intr-o stare de decorticare in 3 8 ani;
- nu au existat anomalii ale ficatului si splinei si nici modificari faciale sau de schelet;
- exista o forma de boala cu debut tardiv in care evolutia este mai prelungita si manifestarile neurologice
(rigiditate si spasticitate, ataxie cerebeloasa si mioclonus) mai pronuntate; in aceste cazuri regresul mental
este lent; vederea poate fi pastrata, dar degenerarea retiniana a fost documentata; unele dintre cazurile cu
debut tardiv nu pot fi deosebite de boala Hallervorden Spatz;
DIAGNOSTIC SUPLIMENTAR
- CT si LCR sunt normale;
- nu exista anomalii biochimice sau ale celulelor sangvine;
- dupa varsta de 2 ani, EEG-ul arata ritmuri rapide de amplitudine crescuta (16 22 Hz), caracteristice;
- raspunsurile evocate pot fi anormale;
- vitezele de conducere nervoasa sunt normale in ciuda dovezii EMG de denervare;
- diagnosticul poate fi stabilit intr-o maniera credibila in cursul vietii prin examinare la microscopia
electronica a tegumentului si nervilor conjunctivali, care arata sferoidele caracteristice din interiorul
axonilor;
- deficienta N-acetilgalactozaminidazei in culturi de fibroblasti;

LEUCODISTROFIILE SUDANOFILICE SI BOALA


PELIZAEUS- MERZBACHER
- grup eterogen de tulburari, care au in comun o mielinizare imperfecta a creierului, trunchiului cerebral,
cerebelului, maduvei spinarii si nervilor periferici;
- particularitatile morfologice si trasaturile genetice separa un anumit grup denumit boala Pelizaeus
Merzbacher; alte tipuri au fost descrise superficial;
o Boala Pelizaeus Merzbacher
- boala X-linkata a copilului mic, copilului si adolescentului;
- include alte entitati patologice strans inrudite cu diferite moduri de transmitere;
- gena afectata codifica proteina proteolipidica (PLP), una din cele 2 proteine de baza ale mielinei;
TABLOU CLINIC
- debutul este cel mai frecvent in primele luni de viata;
- alte cazuri debuteaza mai tarziu in copilarie;
- miscarile anormale ale ochilor (nistagmus pendular rapid, neregulat, adesea asimetric), nistagmus brusc la
miscarile laterale extreme, nistagmus vertical la privirea in sus si sacade hipometrice;
- deficit motor spastic al membrelor;
- atrofie optica (adesea cu conservare inexplicabila a reflexului luminos pupilar);
- ataxia miscarilor membrelor si tremor de intentie, miscari coreiforme sau atetozice ale membrelor
superioare;
- dezvoltare psihomotorie lenta cu intarziere in a sta asezat, in picioare si mers;
- crizele apar ocazional;
- in cazurile ce se dezvolta mai tarziu, nistagmusul pendular, coreoatetoza, semnele corticospinale, dizartria,
ataxia cerebeloasa si deteriorarea mentala sunt manifestari majore;
DIAGNOSTIC SUPLIMENTAR
- CT si MRI confirma afectarea intinsa si simetrica a substantei albe;
- pot supravietui pana in decadele 2 si 3;

25
- unele cazuri se aseamana cu sindromul Cockayne, cu fotosensibilitate tegumentara, piticism, ataxie
cerebeloasa, semne corticospinale, cataracta, retinita pigmentara si surditate;
- aceasta boala si sindromul Cockayne sunt singurele leucodistrofii in care nistagmusul a fost constant;
o Leucodistrofii sudanofilice neclasificabile, sporadice si familiale
- 2 tipuri de astfel de tulburari, una cu debut precoce si cealalta cu debut tardiv;
- in prima, debutul este inainte de 3 luni, cu supravietuire de < 2 ani;
- in ultimul tip, debutul este intre 3 7 ani si evolutia este cronica;
- Regresul psihomotor; paralizia spastica; incoordonarea; cecitatea si atrofia optica; crizele (rare);
microcefalia severa; si absenta dovezii anomaliei metabolice la nivelul scheletului, viscerelor si hematologic
sunt trasaturile principale;
- nu se cunosc anomalii de laborator caracteristice;
- degenerare difuza a fibrelor mielinizate cu fagocitoza si produsi de degenerare sudanofilici ai mielinei
(vizibili la MRI) si glioza sunt modificarile majore;

SINDROMUL COCKAYNE
- probabil autozomal recesiva;
- asemanator ataxiei telangiectazie;
- consecinta a mutatiilor in genele care mediaza reparatia ADN-ului;
- cel putin 3 forme diferite de sindrom Cockayne, fiecare cu un defect genetic subiacent diferit;
ANATOMIE PATOLOGICA
- creier mic, calcificari striatale si cerebeloase, leucodistrofie asemanatoare aceleia din boala Pelizaeus
Merzbacher si o atrofie corticala cerebeloasa severa;
- modificarile nervilor periferici sunt acelea ale unei demielinizari segmentare primare;
TABLOU CLINIC SI PARACLINIC
- debutul este in prima copilarie tarziu, dupa dezvoltarea anteriaoara aparent normala;
- oprirea cresterii, evidenta pana in al 2-lea si al 3-lea an;
- fotosensibilitatea tegumentara;
- microcefalia;
- retinita pigmentara, cataracta, cecitatea si nistagmusul pendular;
- surditatea nervoasa;
- intarziere psihomotorie si de dezvoltare a vorbirii;
- deficit motor spastic si ataxia membrelor si mersului;
- ocazional atetoza;
- amiotrofie cu ROT abolite si viteze de conducere nervoasa reduse;
- facies cu riduri, ochi infundati in orbite, nas proeminent, prognatism, anhidroza si lacrimatie saraca
(asemanator progeriei si piticismului cu cap de pasare);
- unele cazuri prezinta calcificare a ganglionilor bazali.
- LCR este normal si nu exista constatari biochimice diagnostice;

SFINGOMIELINOZE (BOALA NIEMANN-PICK)


- sfingomielina = ceramida +ester al acidului fosforic + colina;
- boala de depozitare neuroviscerala subacuta sau cronica cu semne precoce de hepatosplenomegalie si
semne tardive (2 4 ani) de afectare neurologica;
- una dintre lipidozele cu cea mai mare frecventa (1 la 330.000 nascuti vii);
- datorata deficitului de sfingomielinaza lizozomala din ficat, creier, splina etc;
- se acumuleaza cantitati excesive de sfingomielina in tesuturi;

26
- grupa de boli de tezaurizare, heterogene din punct de vedere genetic;
- grupa 1 (tip A, B) transmisa autozomal recesiv, mutatia genei pentru sfingomielinaza acida, cromozom
11;
- grupa 2 (tip C, D) mutatia genei NPC1, cromozom 18;
FIZIOPATOLOGIE
- grupa 1 activitate redusa a sfingomielinazei acide lizomatice si a neuronilor in celulele
reticuloendoteliale; acumulare de sfingomielina;
- grupa 2 activitate normala a sfingomielinazei acide hiposomatice, o esterizare redusa a colesterolului
simulat cu LDL; acumulare de colesterol neesterificat in veziculele perinucleare;
ANATOMIE PATOLOGICA
- tipa A pierdere de neuroni; neuroni balonizati, palizi, cu aspect spumos, in special in trunchiul cerebral,
maduva spinarii si cerebel;
- tip C distrugere de neuroni cu glioza; neuroni balonizati cu sinapse PAS pozitive, travee neurofibrilare si
axoni proliferati in special in cortex, hipocamp, trunchi cerebral, ganglioni bazali si talamus;
- scadere in numarul de neuroni; multi dintre cei ramasi sunt pali si balonizati si au o citoplasma granulara;
- cele mai proeminente modificari neuronale sunt intalnite in mezencefal, maduva spinarii si cerebel;
- substanta alba este putin afectata;
- modificarile celulelor nervoase retiniene sunt asemanatoare cu acelea din creier;
- histiocitele spumoase (celule Niemann Pick) care umplu viscerele contin sfingomielina si colesterol;
- celulele nervoase destinse contin in special sfingomielina;
TABLOU CLINIC
- toate tipurile: hepato- si splenomegalie si simptome neurologice (spasticitate, ataxie, convulsii);
- tip A- copii in primul an de viata, hepatosplenomegalie, marire marcata a ganglionilor limfatici si
infiltrarea plamanilor, rareori exista icter si ascita; apatie, limitarea miscarilor, hipotonie axiala, semne
piramidale, orbire, 25% pata rosie-ciresie maculara;
- tip B fara simptome neurologice;
- tip C copii, tineri si rareori adulti nesiguranta motorie sau incetinire, ataxie, paralizii supranucleare,
evolutie spre dementa, facultativ coree, crize convulsive;
- la incercarea de a privi spre o parte, unii dintre pacienti fac miscari de impingere a capului de acelasi tip ca
acelea ce se observa in ataxie telangiectazie si apraxia oculomotorie a lui Cogan; miscarile oculare laterale
sunt complete la miscarea pasiva a capului (manevra oculocefalica); convergenta este deficienta;
- crizele pot apare, dar sunt relativ tarzii;
- nu exista reactie de sperietura indusa acustic sau mioclonus si dimensiunea capului este normala sau usor
redusa;
- au fost inregistrate pierderea ROT si incetinirea conducerii in nervii periferici, dar sunt rare;
- se mai pot intalni:ochi proiectati in afara, hipertelorismul moderat, dar sunt rare;
- pigmentatia usor galbuie a mucoasei orale;
- displazia smaltului dentar;
DIAGNOSTIC SUPLIMENTAR
- biopsia maduvei osoase celule cu depozite vacuolare;
- biochimie activitate redusa a sfingomielinazei acide si esterificare diminuata a colesterolului simulata cu
LDL;
- histiocitele vacuolate (celule spumoase) din maduva osoasa si limfocitele sangvine vacuolate sunt
constatari de laborator importante;
DIAGNOSTIC POZITIV
- aspect clinic si biopsia maduvei osoase ; eventual confirmare enzimologica;

27
GANGLIOZIDOZE
- un gangliozid contine o ceramida, una sau mai multe molecule de hexoza si acid sialic (NANA = acid N
acetil neuraminic);
- GM1,GM2 si GM3 sunt etape succesive in metabolismul gangliozidelor;
TABLOU CLINIC
- formele infantila si juvenila sunt cele mai frecvente;
- deficit intelectual si motor variabile;
- crize;
- mioclonii;
- amauroza (idiotie amaurotica);
- formele tardive, ale adultului pot evoca o heredodegenerescenta spino-cerebeloasa;
DIAGNOSTIC SUPLIMENTAR
- hexozaminidaza A redusa in ser, leucocite si fibroblaste;
- oligozaharide crescute in urina;
- examenul sangelui - limfocite vacuolizate;
TRATAMENT
- nu se cunoaste;
i. GANGLIOZIDOZA GENERALIZATA INFANTILA GM1
(deficienta de -galactozidaza tip I, Boala pseudo-Hurler)
- autozomal recesiva fara predominanta etnica;
- deficit de betagalactozidaza care detaseaza restul galactozil terminal din GM1;
- aceeasi enzima actioneaza si asupra glicoproteinelor si mucopolizaharidelor;
TABLOU CLINIC
- copiii apar anormali la nastere;
- gangliozidoza GM1 juvenila, debutul este intre 12 si 24 luni, cu supravietuire pentru 3 10 ani;
- manifestari viscerale: hepato- si splenomegalie, poliadenopatie;
- manifestari neuropsihice;
- dismorfism (asemanator cu cel din mucopolizaharidoza: piramida nazala turtita, bose frontale,
hipertelorism, hipertrofie gingivala si alveolara, macroglosie, urechi jos implantate);
- responsivitatea redusa in primele zile sau saptamani de viata;
- lipsa dezvoltarii psihomotorii dupa 3 6 luni;
- hipotonie si ulterior hipertonie, cu reflexe vii si semn Babinski;
- crize de epilepsie;
- micro- sau macrocefalie;
- pierderea vederii, nistagmus grosolan si strabism;
- pete de culoare rosie ciresie maculare (50%);
- degenerare spino-cerebeloasa;
- cifoscolioza; demineralizari osoase;
- tetrapareza spastica, sdr pseudobulbar;
- vacuole in 10-80% din limfocite;
- celule spumoase in sedimentul urinar;
- hipoplazia corpilor vertebrali toraco-lombari, hipoplazie acetabulara;
- hepatosplenomegalie;
DIAGNOSTIC SUPLIMENTAR

28
- anomaliile radiologice includ formare de os subperiostal, largire a axului mijlociu si demineralizare a
oaselor lungi si hipoplazie si ciocuri ale vertebrelor toraco-lombare;
- vacuole in 10 80% din limfocitele sangvine si celule spumoase in sedimentul urinar;
- celulele epiteliale ale glomerulilor renali, histiocitele din splina si celulele hepatice contin un keratan sulfat
modificat si un oligozaharid ce contine galactoza;
- leucocitele si culturile de fibroblasti tegumentari arata o deficienta sau absenta a activitatii -
galactozidaze; gangliozidele GM1 se acumuleaza in neuronii cerebrali;
- boala ar trebui suspectata la un copil ce are trasaturi faciale de mucopolizaharidoza si anomalii neurologice
severe cu debut precoce;

ii. GANGLIOZIDOZELE GM2


- observata la adultul tanar;
- crizele de epilepsie generalizata pot anunta debutul afectiunii cerebrale care poate mai tarziu sa se
manifeste printr-o alterare intelectuala si tulburari de comportament;
- deficienta de hexozaminidaza A;
DIAGNOSTIC
- ataxie progresiva;
- semne piramidale (spasticitate);
- dizartrie;
- dementa;
- disfagie;
- distonie;
- crize;
- mioclonus;
- degenerarea celulelor cornului anterior cu atrofie musculara progresiva;
- ficat si splina normale sau usor marite de volum;
- pete rosii visinii atipice sunt observate la unii pacienti;
-progresia bolii este lenta, in decursul unei perioade de multi ani;

1. BOALA TAY-SACHS

- idiotia amaurotica infantila;


- cea mai frecventa gangliozidoza;
- transmitere autozomal recesiva;
- determinata de deficitul de hexozaminidaza A, hidrolaza ce detaseaza N-acetil-galactozamina din GM2;
- se acumuleaza in creier cantitati excesive de GM2; (in neuronii cerebrali corticali, celulele Purkinje,
celulele ganglionare retiniene si intr-o proportie mai mica neuronii mai mari ai trunchiului cerebral si
maduvei spinarii);
TABLOU CLINIC
- boala devine aparenta in primele saptamani sau luni de viata;
- intarziere psihomotorie;
- primele manifestari sunt un regres al activitatii motorii si o reactie de sperietura anormala la stimuli
acustici, insotite de apatie, iritabilitate si reactii slabe la stimuli vizuali;
- la inceput hipotonie axiala, ulterior spasticitate;
- semne spino-cerebeloase si extrapiramidale;
- in al doilea an de viata - crize partiale sau generalizate;

29
- crestere anormala in volum si greutate a creierului, diastaza suturilor, cu ventriculi de dimensiuni relativ
normale (creierul este uneori de 2 ori mai mare, cu pierderi neuronale si glioza reactiva, neuronii restanti din
SNC sunt incatcati cu glicolipide);
in al treilea an dementa, decerebrare, cecitate;
- casexie severa;
- deces la 2-4 ani;

DIAGNOSTIC
- examen FO - pata rosie ciresie si atrofie optica - degenerarea celulelor maculare expune membrana coroida
vasculara rosie subiacenta inconjurata de un inel gri alburiu de celule retiniene destinse cu gangliozide;
apare la > 90% din pacienti (dar se intalneste si in alte boli de depozitare);
- EEG devine anormala in stadii precoce (unde lente paroxistice cu multiple varfuri);
- defectul enzimatic poate fi identificat in ser, leucocite, culturi de fibroblaste, piele si lichid amniotic
permite avortul pentru a preveni o boala fatala si netratabila;
- testarea pentru hexozaminidaza A permite detectarea purtatorilor heterozigoti ai defectului genetic;

2. BOALA SANDHOFF
- determinata de defictul de hexozaminidaza A si B;
- au loc acumulari masive de gangliozide in creier, fapt care conduce la moarte prin infarct;
- hepatosplenomegalie moderata si granulatii grosolane in histiocitele maduvei osoase;
- infiltrarea celulelor ganglionare ale retinei ii confera acesteia un aspect cenusiu, cu exceptia maculei care
are aspect de pata rosie ciresie acest aspect poate fi intalnit si in alte gangliozidoze;
- acelasi aspect clinic ca in boala Tay-Sachs, in plus afectarea viscerelor;
- difera clinic de boala Tay Sachs prin:
o debut mai tardiv;
o afectare a creierului mai putin extensiva (neuronii corticali relativ crutati si afectare intensa a
ganglionilor bazali si a neuronilor cerebelosi si spinali);
- clinica variantelor ce apar in copilarie, adolescenta si viata de adult - atetoza, distoniei, ataxie si paralizie
de neuron motor;
- functia mentala poate fi normala;

BOALA REFSUM
- transmitere autosomal recesiva;
- rezulta dintr-un blocaj al oxidarii unui acid gras ramificat de origine exogena acidul fitanic, care se
acumuleaza in organism;
TABLOU CLINIC
- retinita pigmentara cu hemeralopie si restrangerea campului vizual;
- polineuropatie cu disociatie albuminocitologica in LCR;
- sdr cerebelos;
- surditate;
- manifestari cutanate de tip ihtiozic;
TRATAMENT - regim sarac in acid fitanic;
EVOLUTIE, PROGNOSTIC - se poate obtine o stabilizare a bolii prin dieta;

BOALA CEREBRO-HEPATO-RENALA ZELLWEGER

30
(TULBURARE PEROXIZOMALA)
- 1/100 000 nou nascuti;
- autozomal recesiva;
- anomalia de baza din sindromul Zellweger este datorata unei lipse de peroxizomi hepatici (organite
citoplasmatice ce contin oxidaza, ce se leaga de membrana), in care acizii grasi cu lanturi foarte lungi sunt
oxidati normal;
- este recunoscut un spectru de cel putin 12 tulburari ale functiei peroxizomilor, toate caracterizate prin
deficiente in enzimele peroxizomale ale oxidarii acizilor grasi;
- cele mai recunoscute sunt adrenoleucodistrofia si boala Refsum infantila, dar sindromul
cerebrohepatorenal Zellweger poate fi considerat prototipul;
- fiecare varianta poate fi identificata prin profilul ei caracteristic al acizilor grasi cu lanturi lungi si foarte
lungi crescuti si diagnosticul specific poate fi confirmat prin enzimologie din culturi de fibroblasti sau
amniocite;
ANATOMIE PATOLOGICA
- dezvoltare anormala a cortexului cerebral si degenerare a substantei albe;
- anomalii viscerale chiste renale corticale, fibroza hepatica, dezvoltare anormala biliara intrahepatica,
agenezie a timusului si depozit de fier in sistemul reticuloendotelial;
TABLOU CLINIC
- debutul in perioada neonatala sau copilaria precoce si ca o regula conduce la deces in cateva luni;
- inactivitate motorie si hipotonie, alterari dismorfice ale craniului si fetei (frunte inalta, orbite mici,
hipertelorism, bolta palatina ogivala, arcul spiral al urechilor anormal, retrognatism), fixare vizuala slaba,
crize multifocale, dificultati de inghitire, postura fixata in flexie a membrelor, cataracta, pigmentatie
retiniana anormala, atrofie optica si disfunctie hepatica;
- calcificarile punctate, neregulate ale patelei si trohanterului mare sunt extrem de caracteristice;
DIAGNOSTIC SUPLIMENTAR
- crestere de 5 ori a acizilor grasi cu lanturi foarte lungi, in special acidul hexacosanoic, in plasma si culturi
de fibroblasti tegumentari;
- o anomalie similara a fost descoperita in culturi de amniocite ale femeilor la risc de a da nastere unui copil
cu boala Zellweger, astfel permitand diagnosticul prenatal;

SDR OCULO-CEREBO-RENAL (LOWE)


- mostenire probabil X-linkata recesiv, desi au fost raportate cazuri izolate la fete;
- gena anormala este localizata pe cromozomul Xq25.26;
- defectele genetice primare sunt in gena ce codifica inozitol polifosfat-fosfataza din complexul Golgi;
ANATOMIE PATOLOGICA
- atrofie inconstanta si mielinizare slaba in creier si anomalii tubulare renale (nespecifice);
TABLOU CLINIC
- cataracta bilaterala (care poate fi prezenta la nastere);
- glaucom;
- ochi mari cu megalocornee si buftalmie;
- opacitati corneene;
- cecitate;
- nistagmus pendular;
- hipotonie;
- ROT absente sau diminuate;
- semne corticospinale fara paralizie;

31
- miscari lente ale mainilor;
- comportament isteric si agresiv;
- tipat ascutit;
- crize ocazional;
- regres psihomotor;
- mai tarziu oasele frontale devin proeminente si ochii infundati;
DIAGNOSTIC SUPLIMENTAR
- anomalia biochimica caracteristica este acidoza tubulara renala;
- demineralizare a oaselor si deformari tipice de rahitism;
- anemie;
- acidoza metabolica;
- aminoacidurie generalizata;
- decesul este de obicei prin insuficienta renala;
- principala deosebire diagnostica este de boala Zellweger;
TRATAMENT
- medicatie anticonvulsivanta;
- corectia tulburarilor electrolitice;
- indepartarea cataractei;

ADRENOLEUCODISTROFIA (BOALA BRONZATA A LUI


SCHILDER, Leucodistrofia sudanofilica cu bronzarea tegumentului
si atrofie suprarenala)
- transmiterea este legata de cromozomul X;
- prevalenta 1/20.000 de barbati;
- demielinizare progresiva a emisferelor cerebrale si insuficienta suprarenaliana secundare acumularii de
acizi grasi ramificati cu lanturi lungi;
- clasificarea moderna a bolii o aseaza ca o tulburare a peroxizomilor, organite subcelulare ce contin
numeroase enzime; aceasta alocare peroxizomala conecteaza adrenoleucodistrofia cu boala Zellweger si
Refsum;
PATOGENEZA
- disfunctie a peroxizomilor oxidarea acizilor grasi cu catene lungi ca urmare a unei mutatii a unei proteine
de transport peroxizomal;
- defectul fundamental este o afectare in oxidarea peroxizomala a acizilor grasi cu lant foarte lung
conducand la acumularea lor in creier si glandele suprarenale;
- proteina membranara deficienta, codificata de o gena care se afla pe cromozomul X28, este un transportor
membranar peroxizomal (ABCD1);
- gena este localizata aproape de gena pentru vederea colorata;
- in adrenoleucodistrofia X-linkata tipica, exista o inabilitate de a metaboliza acizii grasi cu lant foarte lung,
dar este o surpriza ca boala nu a a fost determinata de o deficienta enzimatica;
ANATOMIE PATOLOGICA
- degenerarea masiva a mielinei, adesea asimetrica in diverse parti ale emisferelor cerebrale, trunchiului
cerebral, nervilor optici si uneori maduvei spinarii;
- produsii de degradare ai mielinei (sudanofil pozitivi) sunt vizibili in macrofagele din leziuni recente cu
alte cuvinte, demielinizare sudanofilica;
- exista glioza astrocitara intinsa;

32
- axonii sunt deteriorati, dar intr-un grad mai mic;
- cortexul glandelor suprarenale este atrofic si celulele si histiocitele invadatoare contin un material lipidic
anormal;
- testele arata fibroza interstitiala marcata si atrofie a tubilor seminiferi;
- electono-microscopic, macrofagele din creier si suprarenale si celulele Leydig testiculare contin incluziuni
citoplsmatice lamelare caracteristice;
TIPURI (Moser)
- degenerare progresiva a substantei albe cu amauroza la baieti, adesea cu cecitate corticala tipul clasic, ce
justifica 50% din toate cazurile;
- forme cerebrale si spinale la tineri (5% din cazuri);
- simptome spinale progresive la barbati, tineri (adrenomieloneuropatie),(25% din cazuri);
- parapareza spastica cronica moderata, nonprogresiva la purtatorii de sex feminin heterozigoti (10% din
cazuri);
- boala Addison familiala, fara simptome neurologice la barbati (10%);
- posibil, la copiii de sex masculin, o forma ce-si are originea la nastere (de ex. boala Zellweger);
TABLOU CLINIC
- debutul cel mai frecvent este intre 4 si 8 ani, uneori mai tarziu;
- in forma cea mai comuna a acestei tulburari, sunt afectati de intregul sindrom doar barbatii (femeile
purtatoare pot prezenta o mielopatie speciala discutata mai departe);
- semnele cerebrale constau in:
Hemianopsie laterala homonima;
Cecitate corticala;
Hemipareza;
Afazie;
Dementa;
- insuficienta suprarenaliana poate fi manifestata initial sau, dimpotriva, poate fi latenta;
- au fost descrise si forme polineuropatice si mielopatice;
- caracteristic baieti (5-12 ani) cu comportament aberant, tulburari de vedere si de mers si insuficienta
suprarenaliana;
- neurologic deteriorare de tip demential, tetrapareza spastica, sdr pseudobulbar, ataxie, cecitate, surditate,
polineuropatie frusta;
- insuficienta suprarenala colorarea aramie a pielii, incepand cu mucoasa orala si zone perimamelonare;
DIAGNOSTIC SUPLIMENTAR
- laborator modificari corespunzatoare bolii Addison (sodiu si clor scazute in ser, potasiu crescut,
precipitare redusa a 17hidroxicetosteroizilor) si lipsa reactiei la stimulare prin ACTH;
- IRM demielinizare masiva in creier si maduva spinarii;
- biochimie acizi grasi cu catene lungi din sange crescuti;
- sunt valoroase in special 3 masuratori: nivelul absolut al acidului hexacosanoic (C26),raportul de C26 la
acid tetracosanoic (C26:C24), si de C26 la acid docosanoic (C26:C22) in eritrocitele plasmatice, leucocite
sau culturi de fibroblasti;
- acesta reflecta defectul biochimic de baza din aceasta boala, adica oxidarea anormala a acizilor grasi din
peroxizomi;
- daca sunt testate atat fibroblastele din tegument cat si plasma, 93% din purtatorii de sex feminin vor arata
niveluri anormale de acizi grasi cu lant foarte lung;
- continutul de proteine al LCR poate fi crescut;
DIAGNOSTIC

33
- diminuarea cortizolemiei la un barbat asociata cu o afectiune cerebrospinala demielinizanta;
- o forma pur spinala sub aspectul unei parapareze spastice progresive a fost descrisa la heterozigoti (femei
vectoare);
- aspect clinic si cresterea concentratiei urinare de acizi grasi C22-C26 in sange si cultura de fibroblaste;
EVOLUTIE
- pe durata catorva ani, pana la decerebrare;
TRATAMENT
- in prezent nu exista terapie cu efect dovedit;
- corticoterapie de substitutie pentru insuficienta suprarenala;
- corticoterapia nu are efect asupra semnelor neurologice;
- gliceroltrioleat/gliceroltrierucat (ulei Lorenzo) fara efect semnificativ datorita proastei activitati cerebrale,
insa cu incetinirea simptomelor neurologice in faza simptomatica;
- experimental transplant de maduva osoasa, terapie genica;
- dieta imbogatita in acizi grasi mononesaturati si lipsita de acizi grasi cu lanturi lungi s-a spus ca incetineste
progresia bolii, cand s-a administrat inainte de varsta de 6 ani;
- transplantul de maduva osoasa, realizat pana in prezent la > 50 copii, a fost singurul tratament demonstrat
a stabiliza boala si reversa unele dintre modificarile IRM;
Heterozigotii de sex feminin
- manifestarile neurologice se dezvolta la pana la 50% dintre femeile purtatoare;
- debutul unei parapareze spastice tinde sa apara mai tarziu in cursul vietii, de obicei in decada 3 sau 4 si
progresia tinde sa fie lenta, dar a fost raportat un debut exploziv;
- scleroza multipla este principala grija in diagnosticul diferential, in special pentru ca 20% din heterozigote
au modificari ale substantei albe la IRM cerebral;
- insuficienta suprarenala clara este rara la purtatoarele de sex feminin, dar parul de pe scalp poate fi redus
ca o manifestare subtila a hipofunctiei suprarenalei;

DEGENERAREA SPONGIOASA A COPILULUI (BOALA


CANAVAN-BERTRAND SAU BOALA CANAVAN)
- boala autozomal recesiva, descrisa in 1931 de Canavan ca o forma de boala Schilder, dar ultima a fost
clasificata ca o degenerare spongioasa a creierului de van Bogaert si Bertrand;
ANATOMIE PATOLOGICA
- crestere a volumului creierului (si greutatii), degenerare spongioasa in straturile profunde ale cortexului
cerebral si substanta alba subcorticala, depletie intinsa a mielinei ce intereseaza substanta alba de la nivelul
convolutiilor mai mult decat substanta alba centrala, pierdere de celule Purkinje si hiperplazia astrocitelor
tip II din Alzheimer in tot cortexul cerebral si ganglionii bazali;
- Adachi si colab. au demonstrat o acumulare vacuolara anormala de fluid in astrocite si intre lamelele de
mielina separate; ei au sugerat ca pierderea mielinei este secundara acestor modificari;
- marirea creierului in aceasta boala trebuie diferentiata clinic de: gangliozidoza GM2, boala Alexander,
boala Krabbe si megalocefalia nonprogresiva; si patologic de o varietate de tulburari caracterizate prin
vacuolizare a tesutului nervos.
TABLOU CLINIC
- debutul este precoce, de obicei recunoscut in primele 3 luni de viata si uneori in primele saptamani dupa
nastere;
- lipsa de dezvoltare, un regres rapid al functiei psihomotorii, pierderea vederii si atrofie optica, letargie,
dificultate la supt, iritabilitate, activitate motorie redusa, hipotonie urmata de spasticitate a membrelor cu
semne corticospinale, si macrocefalie;

34
- nu exista alte anomalii viscerale sau scheletice;
- surditate neurosenzoriala variabila;
- crizele apar in unele cazuri;
DIAGNOSTIC SUPLIMENTAR
- LCR este de obicei normal, dar proteinele sunt usor crescute in unele cazuri;
- excretie urinara crescuta de N-acetil L-aspartat (NAA), care poate fi folosit ca un marker biochimic;
(reflecta anomalia enzimatica de baza, o deficienta de aminociclaza II, care catalizeaza divizarea NAA);
-la CT exista atenuarea substantei albe cerebrale si cerebeloase intr-un creier marit, cu ventriculi de
dimensiuni relativ normale ( ?);
- IMR - intensitati de semnal crescute difuz, intrucatva neregulat pe T2;
TRATAMENT
- nu exista tratament;

BOALA ALEXANDER

- imparte anumite trasaturi cu leucodistrofiile si cu bolile substantei cenusii (poliodistrofii), atat clinic cat si
patologic;
TABLOU CLINIC
- debutul este in copilarie;
- o insufiecienta de crestere;
- intarziere psihomotorie;
- spasticitate a musculaturii craniospinale;
- crize;
- macrocefalie precoce si progresiva;
- la adolescenti si adulti forme aparent mai blande de boala Alexander; difera clinic prin absenta
leucoencefalopatiei cerebrale, in schimb, dupa o lunga perioada de constipatie, tulburari de somn si
hipotensiune ortostatica in cursul adolescentei, simptomele bulbare (dizartrie, disfonie si disfagie), crizele si
in unele cazuri ataxia apar treptat in cursul anilor de adult;
ANATOMIE PATOLOGICA
- Alexander a fost primul care a atras atentia asupra maririi creierului, pierderii intinse a substantei albe
cerebrale si incluziilor extrem de caracteristice (asa numitele fibre Rosenthal) din astrocite si regiunile
subpiale si periventriculare;
- modificari distructive severe in substanta alba cerebrala, cele mai intense in lobii frontali;
- corpusculii hialini eozinofilici caracteristici, cei mai proeminenti chiar sub pia si in jurul vaselor sangvine,
sunt vazuti in tot cortexul cerebral, trunchiul cerebral si maduva spinarii;
- au fost identificati ca fibre Rosenthal si reprezinta probabil produsi de degradare gliala;
- modificarile astrocitare se considera secundare unei mutatii in proteina fibrilara gliala; (aceasta anomalie
genetica da nastere unei proteine filamentoase intermediare in astrocite si probabil incluziilor fibroase
Rosenthal);

ADRENOMIELONEUROPATIA

- este o afectiune asemanatoare cu precedenta, dar al carei debut este tardiv si cu afectarea in principal a
maduvei spinarii si a nervilor periferici;
- aceste doua afectiuni pot fi intalnite in aceeasi familie;

35
- femeile heterozigote purtatoare ale tarei prezinta uneori paraplegie spastica cu debut tardiv;

DEFICITELE EREDITARE DE LIPOPROTEINE


- transmitere autosomal recesiva;

i. A-BETALIPOPROTEINEMIA (BOALA/ ACANTOCITOZA BASSEN


KORNZWEIG)
- descrisa prima data de Bassen si Kornzweig in 1950;
- este o boala rara;
- tabloul neurologic, asemanator cu cel din boala Friedreich este asociat cu retinita pigmentara si cu un
aspect anormal al hematiilor (acantocite);
- transmitere autosomal recesiva, mai frecventa la barbati;
- probabil defectul de baza este incapacitatea de a sintetiza proteinele membranelor celulare din cauza
afectarii absorbtiei grasimilor prin mucoasa intestinului subtire;
- deficienta de vitamina E poate fi un factor patogenic, din moment ce administrarea unei diete sarace in
grasimi si a dozelor ridicate de vitamine A si E poate preveni progresia tulburarii neurologice;
FIZIOPATOLOGIE
- malabsorbtie a grasimilor cu absenta din plasma a LDL;
- malabsorbtia vitaminelor, mai ales vitamina E, poate avea rol in constituirea tabloului neurologic;
- reabsorbtie insuficienta de vitamina E (alfa-tocoferol), cu nivel plasmatic foarte scazut de alfa-tocoferol;
ANATOMIE PATOLOGICA
- prezenta de celule epiteliale spumoase, vacuolate in mucoasa intestinala (determinand bloc de absorbtie);
- numar diminuat de fibre nervoase mielinizate in biopsiile de nerv sural, depletia celulelor Purkinje si
granulare in toate partile cerebelului;
- pierdere de fibre in cordoanele posterioare si tracturile spinocerebeloase;
- pierderea celulelor cornului anterior si ganglionare retiniene si de fibre musculare si fibroza miocardului;
TABLOU CLINIC
- incepand de la nastere steatoree si deficiente in dezvoltare;
- asemanarea cu ataxia Friedreich nu este atat de stransa incat un clinician experimentat sa fie probabil sa le
confunde pe cele doua;
- debut intre 6 si 12 ani (intre 2 20 ani);
- deficit motor al membrelor cu areflexie;
- ataxie de tip senzitiv (tabetic), la care mai tarziu este adaugata o componenta cerebeloasa;
- steatoreea, ce ridica suspiciunea de boala celiaca (sprue), precede adesea mersul lipsit de putere, nesigur;
- mai tarziu, la > 1/2 din pacienti, vederea poate slabi din cauza degenerarii retiniene (asemanator retinitei
pigmentare);
- cifoscolioza, pes cavus;
- semn Babinski;
- tulburarea neurologica relativ lent progresiva pana in decada 2 3 pacientul este de obicei tintuit la pat;
- in a doua decada polineuropatie progresiva si ataxie spinocerebeloasa (diagnostic diferential cu boala
Friedreich)
DIGNOSTIC SUPLIMENTAR
- celulele rosii cu tepi sau ghimpi (acantocite);

36
- VSH scazuta;
- o reducere marcata in lipoproteinele cu densitate scazuta din ser (nivelele de colesterol, fosfolipide si -
lipoproteine sunt toate subnormal);
- adesea mentionata in contextul acantocitozei este o alta conditie rara, sindromul McLeod, in care sunt
reunite combinatii neomogene de atrofie musculara progresiva, crize, miscari involuntare si CK serica
crescuta; acantocitoza in acesta boala este rezultatul unei anomalii a antigenului Kell de pe suprafata
celulelor rosii (Kx, ce codifica pentru proteina denumita XK);
TRATAMENT
- doze foarte mari de vitamina E 100mg/kgc/zi po;

ii. A-ALFALIPOPROTEINEMIA (BOALA TANGIER)


- infiltrare viscerala, mai ales amigdaliana cu esteri de colesterol;
TABLOU CLINIC
- neuropatie periferica progresiva sau recidivanta;
PARACLINIC
- biochimic: nivel scazut de HDL-colesterol plasmatic;

HIPERBETA LIPOPROTEINEMIA FAMILIALA


- boala bine definita, asemanatoare abetalipoproteinemiei;
- transmiterea este autozomal dominanta si heterozigotii pot manifesta o oarecare parte din sindrom;
- multe cazuri sunt determinate de mutatii in gena ce codifica beta-lipoproteina B;
TABLOU CLINIC SI PARACLINIC
- hipocolesterolemie;
- acantocitoza a celulelor rosii sangvine;
- retinita pigmentara;
- atrofie palidala (asa numitul sindrom HARP);
- picaturi grase pot fi vazute in mucoasa jejunala, indicand malabsorbtie;
- o forma adulta de acantocitoza asociata cu coree ereditara si distonie, dar lipseste dovada de malabsorbtie
lipidica;
TRATAMENT
- restrictie a grasimilor alimentare;
- suplimente de vitamina E;
- a fost de asemenea identificata o forma adulta de acantocitoza asociata cu coree hereditara si distonie, dar
lipseste dovada de malabsorbtie lipidica;

XANTOMATOZE CEREBROTENDINOASE
- afectiune autosomal recesiva;
- tulburare a degradarii colesterolului cu acumulare de colestanol;
- leziunile predomina la nivelul mielinei din cerebel si trunchiul cerebral;
- defectul fundamental este in sinteza acizilor biliari primari, conducand la o productie hepatica crescuta de
colesterol si colestanol, care se acumuleaza in creier si tendoane;
ANATOMIE PATOLOGICA
- mase de colesterol cristalin in trunchiul cerebral si cerebel si uneori in maduva spinarii, cu distrugere
simetrica a mielinei in ariile interesate;
- leziunile sunt vizibile pe CT si IRM;
TABLOU CLINIC

37
- debuteaza de obicei tarziu in copilarie;
- xantoame tendinoase si pulmonare;
- cataracta;
- deteriorare intelectuala;
- pe masura ce progreseaza, dificultatea de invatare, afectarea memoriei retentive, deficitele de atentie si
perceptie vizuospatiala (manifestarile neurologice cele mai precoce) determina dementa, mers ataxic sau
ataxic spastic, dizartrie si disfagie si polineuropatie;
- in stadii tardive (dupa 5 15 ani), pacientul devine tintuit la pat si neajutorat;
- decesul apare la varsta de 20 30 ani;
- in unele cazuri evolutia clinica este mult mai benigna;
PARACLINIC
- nivelele de colesterol seric sunt normale in majoritatea cazurilor, dar pot fi de 450 mg/dl la altii;
- xantoamele tendoanelor contin colesterol, din care 4 9 % este colestanol (dihidrocolesterol);
- nivelele de colestanol din ser si celulele rosii sunt crescute;
- aceleasi nivele ridicate sunt gasite la heterozigoti;
TRATAMENT
- ca raspuns la tratamentul pe termen lung cu acid chenodeoxicolic, 750 mg/zi, semnele cerebeloase si
dementa scad;
- acest medicament corecteaza sinteza defectuoasa de acizi biliari si restabileste nivelul mic de acid
chenodeoxicolic;
- ideal tratamentul ar trebui inceput inainte sa apara simptomele neurologice;

LIPOFUSCINOZA CEROIDA NEURONALA


(BOALA BATTEN)
- lipofuscinozele sunt cele mai frecvente dintre bolile neurodegenerative ale primei copilarii si copilariei;
- au fost identificate 4 tipuri:
- tipul infantil finlandez Santavouri Haltia;
- tipul copilului mic Jansky Bielschowsky;
- tipul juvenil Vogt Spielmeyer;
- tipul adult Kufs;
- toate cu exceptia catorva cazuri adulte sunt autozomal recesive;
- materialul depozitat in citoplasma neuronala consta din 2 lipide pigmentate, probabil ceroidul si
lipofuscina, care sunt polimeri cu legaturi incrucisate ai acizilor grasi polinesaturati si au proprietatea de
autofluorescenta;
- toate formele infantile si o forma juvenila a bolii sunt datorate mutatiilor ce afecteaza enzima lizozomala
palmitoil-protein tioesteraza;
- alte enzime lizozomale sunt anormale in formele juvenile care raman si in formele adultului;
ANATOMIE PATOLOGICA
- pierdere neuronala in cortexul cerebral si cerebelos (celulele granulare si Purkinje) si particule de depozit
curbilinii si granule osmofilice sunt vizibile in neuronii ramasi;
- incluziunile sunt de asemenea observate in ramurile nervoase cutanate si celulele endoteliale ale vaselor de
sange, constatari care permit diagnosticul in cursul vietii prin microscopie electronica a biopsiei de piele,
conjunctiva sau mucoasa rectala;
TABLOU CLINIC SI PARACLINIC
- in forma finlandeza a bolii, copiii de la 3 18 luni de viata, dupa o perioada normala de dezvoltare,
sufera regres psihomotor cu ataxie, hipotonie si mioclonus intins;

38
- modificari retiniene cu disparitia electroretinogramei;
- incetinirea EEG cu descarcari de varfuri si unde lente si in cele din urma o inregistrare izoelectrica;
- in cativa ani acesti pacienti devin orbi, dezvolta tetraplegie spastica si microcefalie si decedeaza;
- in tipul Jansky Bielschowsky , debutul simptomelor este intre 2 si 4 ani, dupa dezvoltarea anterioara
normala sau intrucatva intarziata, cu supravietuire spre 4 8 ani de viata;
- primele manifestari neurologice sunt crizele (petit mal sau grand mal) si spasmele mioclonice declansate
de stimuli proprioceptivi si alti stimuli senzitivi, inclusiv miscarea voluntara si excitatia emotionala;
- incoordonarea, tremorul, ataxia si deficitul motor spastic cu ROT vii si semn Babinski, deteriorarea
aptitudinilor mentale si dizartria inainteza spre dementa si in cele din urma spre mutism;
- la pacientii cu debut relativ tardiv, dementa progresiva este manifestarea principala;
- tulburarea de vedere poate apare precoce in unele cazuri din cauza degenerarii retiniene (a bastonaselor si
conurilor) cu depozite pigmentare, dar la altii vederea este normala;
- electroretinograma devine izoelectrica daca vederea este afectata;
- incluziuni anormale (vacuole translucide) sunt intalnite la 10 30 % din limfocitele circulante si granule
azurofile in neutrofile;
- varfuri EEG de voltaj ridicat sunt induse de stimuli fotici;
- doar in cazurile cu debut precoce exista microcefalie;
DIAGNOSTIC
- diagnosticul poate fi confirmat prin demonstrarea prezentei uneia din cateva mutatii genetice identificate
recent;
- nu exista markeri precisi pentru grup in sange sau urina;
- la unii pacienti o componenta structurala a mitocondriei este excretata in exces (asa numitul fragment C);
- la biopsia de piele, conjunctiva sau mucoasa rectala - incluziuni anormale (vacuole translucide);
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
- gangliozidoza GM1 infantila tardiva;
- epilepsia idiopatica;
- boala Alpers;
- alte forme de lipofuscinoza ceroida neuronala;
TRATAMENT
- nu exista tratament pentru procesul de boala fundamental;
- terapia genica trebuie explorata;
- Lipofuscinoza ceroida juvenila (Degenerarea cerebroretiniana)
- mioclonus sever, crize si pierdere de vedere;
- primele leziuni sunt vazute la nivelul maculei; ele apar ca arii galben cenusii de degenerare si sunt in
contrast cu petele rosii visinii si inelul alb imprejmuitor din boala Tay Sachs;
- la inceput, particulele de pigment retinian sunt fine si asemanatoare prafului; mai tarziu ele agrega pentru a
semana mai mult formei corpusculare osoase din retinita pigmentara;
- ficatul si splina nu sunt marite si nu exista modificari osoase;
- a fost identificata o proteina de membrana imperfecta care formeaza materialul de incluziune in
majoritatea fenotipurilor juvenile comune sau clasice;
STADIALIZARE (Sjgren):
1. Afectare vizuala, uneori precedand modificarile retiniene cu luni;
2. Dupa aproximativ 2 ani, debutul crizelor generalizate si mioclonusului, adesea cu iritabilitate,
control slab al emotiilor si vorbire bolborosita, spasmodica;
3. Deteriorare intelectuala graduala (memorie slaba, activitate mentala redusa, inatentie); pana in
acest stadiu miscarile au devenit de obicei lente, rigide si tremurate, asemanatoare putin cu

39
acelea din boala Parkinson la care se adauga elemente de ataxie cerebeloasa si tremor de
intentie, incepand in aceasta privinta sa semene cu boala Wilson;
4. Stadiul de dementa severa in care pacientul are nevoie de ajutor sa mearga, nu mai vorbeste si
poate tipa cand este deranjat sau fortat sa se miste; muschii sunt atrofiati, desi ROT raman vii si
reflexele plantare sunt extensoare;
5. In cele din urma pacientul zace ghemuit in pat, orb si mut, cu RCP puternic extensoare, ocazional
adoptand posturi distonice; perioada de viata se termina de obicei in 10 15 ani;
DIAGNOSTIC SUPLIMENTAR
- in stadiile precoce tabloul EEG de unde intamplatoare, de voltaj mare, trifazice este diagnostic; mai tarziu,
pe masura ce crizele si spasmele mioclonice devin mai putin frecvente si in cele din urma inceteaza, raman
doar unde delta;
- aspectele undelor electroretinografic sunt pierdute odata ce retina este afectata;
- ventriculii laterali sunt usor dilatati la CT sau IRM;
- LCR este normal;
DIAGNOSTIC
- poate fi confirmat prin aspectul incluziilor, un tipar de amprenta digitala curbiliniu la studierea la
microscopul electronic a materialului de biopsie, in special a glandelor sudoripare ecrine din tegument;

BOALA KUFS (CEROIDOLIPOFUSINOZA ADULTA)


- este o ceroid-lipofusinoza;
- afectiune lizozmala;
- transmitere autosomal recesiva, dar este posibila si transmiterea autosomal dominanta la adult;
- fiziopatologia nu este inca bine cunoscuta;
- se observa in adolescenta si la adultul tanar;
- defectele genetice au fost determinate provizoriu pentru unele dintre subtipurile de lipofuscinoza ceroida
neuronala; aceste gene au fost desemnate CLN 1 pana la 8 si ele contin > 100 mutatii diferite;
ANATOMIE PATOLOGICA
- depunere de pigmenti in neuroni (axoni proximali si pericarioni) si in celulele gliale, in special in cortex
(hipocampus), ganglionii bazali si cerebrali;
-ultrastructural depuneri granulare osmofile de configuratii finger-print;
- prezenta de lipopigment autofluorescent in sistemul nervos si in alte tesuturi cum ar fi pielea, intestinul,
ficatul si rinichiul;
- incluziunile citoplasmatice dau o reactie histochimica pozitiva atat pentru ceroid cat si lipofuscina, dar
acest material nu este diferit biochimic de substanta lipidica care se acumuleaza in celulele imbatranite;
- pe langa corpusculii curbilinii in citoplasma neuronilor si alte tesuturi, unii cu un tipar de amprenta
digitala, exista o reducere in tipul II de sinapse in partile distale ale axonului;
- toate aceste modificari preced pierderea de celule nervoase;
TABLOU CLINIC
- debut insidios in jurul varstei de 30 de ani prin tulburari de comportament adesea interpretate ca fiind de
natura depresiva;
- spre deosebire de ceroidlipofusinoza copilului sau adolescentului nu apar tulburari de vedere;
- progresiv se instaleaza deteriorarea cognitiva;
- mai tarziu se observa manifestari extrapiramidale (diskinezii faciale);
- manifestari epileptice de tip mioclonic;
- ataxie;
- rigiditate;

40
- miscari atetozice;
- semne piramidale;
- tip A epilepsie mioclonica progresiva, dementa, ataxie;
- tip B comportament aberant, dementa, tulburari de motricitate (diskinezii faciale, ataxie, uneori coree,
distonie);
DIAGNOSTIC
- diagnosticul este dificil din cauza absentei tulburarilor de vedere, obisnuite in formele infantile (fundul de
ochi este frecvent normal), dar si din cauza cantitatii limitate de pigmenti autofluorescenti caracteristici care
face ca examenul ultrastructural al pielii,muschiului mucoasei rectale sa nu puna in evidenta intotdeauna
imagini specifice;

6. TULB ALE METAB MUCOPOLIZAHARIDELOR


- mucopolizaharidele, formate prin polimerizarea unitatilor de acid hexuronic si de hexozamine, sunt
constituentii principali ai substantei fundamentale din tesutul conjunctiv;
- grup de boli in care depozitarea de lipide in neuroni este combinata cu aceea de polizaharide in tesutul
conjunctiv;
- sunt afectiuni cu transmitere autosomal recesiva sau legata de X (boala Hunter);
- afectiuni caracterizate prin depozitarea in tesuturi si excretia urinara excesiva de glicozaminoglicani
(mucopolizaharide in denumirea mai veche);
- se datoreaza incapacitatii de a sintetiza unele enzime lizozomale implicate in degradarea
glicozaminoglicanilor;
- prevalenta mucopolizaharidozelor in general este de aproximativ 1/8000 nasteri;
- anomalia fundamentala este un defect enzimatic care previne degradarea mucopolizaharidelor acide
(glicozaminoglicani); ele pot fi masurate si sunt crescute in ser, leucocite si culturi de fibroblasti;
- depozitarea este in lizozomii din creier, maduva spinarii, inima, viscere, oase si tesutul conjunctiv;
TABLOU CLINIC
- in functie de gradul modificarilor viscero-scheletice si neurologice, sunt recunoscute cel putin 7 subtipuri
clinice distincte;
- sdr dismorfic (gargoilism ?);
- disostoze multiple;
- sistemul nervos poate fi interesat secundar ca rezultat al deformarilor scheletice, ingrosarii si hiperplaziei
tesutului conjunctiv la baza creierului, conducand la obliterarea spatiului subarahnoidian si hidrocefalie
obstructiva sau compresia maduvei cervicale;
- opacefiere a corneei;
- retard psihomotor;
- uneori gangliozidele pot avea rol in manifestarile nervoase ale mucopolizaharidozelor;
- uneori infiltrarea meningee poate fi la originea hidrocefaliei;
- acuitatea auditiva este diminuata sau chiar se pierde;
- tulburari cardio-respiratorii;
- hepato-slenomegalie;
PARACLINIC
- in genere, pentru diagnosticarea mucopolizaharidozelor se cerceteaza activitatile enzimatice in fibroblasti,
leucocite, diverse tesuturi, ser;
- se poate stabili defectul enzimatic specific si prin determinarea activitatii unor enzime in lichidul amniotic;
- asemenea determinari prenatale sunt foarte importante pentru diagnosticarea mucopolizaharidozelor cu
evolutie letala;

41
TRATAMENT
- substitutie enzimatica;
- transplant medular;
- terapie genica;

BOALA HURLER
- deficienta de alfa-L-iduronidaza;
- forma clasica = mucopolizaharidoza I;
TABLOU CLINIC
- debuteaza clinic spre sfarsitul primului an;
- retard mintal sever, anomalii scheletale (piticism; facies de gargui; cap larg cu sinostoza suturii
longitudinale; cifoza; maini mari cu degete scurte, butucanoase; contracturi in flexie ale genunchilor si
coatelor), hipoacuzie, abdomen de batracian, hernii, hepatosplenomegalie, afecare valvulara, rinita cronica,
infectii respiratorii recurente, opacefierea corneei;
- acumulare de dermatan si heparan sulfat in tesuturi si in urina;
- continut crescut de gangliozide in celulele nervoase cerebrale;
- crestere in continutul de gangliozide din celulele nervoase ale creierului;
TRATAMENT
- tratamentul de substitutie enzimatica este acum disponibil laronidaza;
- transplant de maduva osoasa;
- pentru a fi eficient tratamentul trebuie inceput inainte de acumularea glicozaminoglicanilor si declinul
neurologic;
- afectarea oculara si osoasa este ireversibila;

BOALA SANFILIPO (A/B/C/D)


- Deficit de sulfamidaza (A), alfa-N-acetil-glucozaminidaza (B) respectiv deficit de acetiltransferaza (C);
- mucopolizaharidoza tip III;
- debut intre 2-3 ani cu deteriorare intelectuala progresiva, statura mica;
- excretie urinara excesiva de dermatan si heparan sulfat;

BOALA MORQOIO
- deficit de N-acetic-galactozamina-sulfat;
- mucopolizaharidoza tip IV;
- nanism, osteoporoza;
- compresiune medulara prin hipoplazia odontoidei, dislocatia atlantoaxiala si ingrosarea durei la nivel
cervical si cerebelos;
- intelectul este putin sau deloc afectat;
- opacefierea corneana poate fi prezenta;
- excretie urinara crescuta de keratan sulfat;

BOALA MAROTEAUX-LAMY
- deficit de N-acetil-galactozamino-4-sulfataza (aril-sulfataza B);
- mucopolizaharidoza tip VI;
- deformari scheletice severe (statura mica, vertebre in forma de cioc anterior), dar intelect normal;
- uneori pahimeningita cervicala cu compresiune medulara si hidrocefalie la adult;

42
- functia medulara este ameliorata prin decompresie cervicala si hidrocefalia prin shunt ventriculo-atrial;
- hepatosplenomegalie;
- excretie urinara crescuta de dermatan sulfat;

BOALA HUNTER
- deficienta de iduronat sulfataza;
- mucopolizaharidoza tip II;
- transmitere legata de X;
- deficienta de ioduronat sulfataza;
- acumulare de dermatan si heparan sulfat, care se excreta in cantitati exagerate prin urina;
- clinic similar cu boala Hurler, dar retardul mintal este mai putin sever, suditatea este mai rara, iar
opacefierea corneana este absenta;
- niveluri crescute de dermatan si heparan sulfat sunt excretate prin urina;

BOALA SLY
- deficit de beta glucuronidaza;
- mucopolizaharidoza tip VII;
- statura mica, gibozitate toraco-lombara, hepatosplenomegalie, modificarile osoase din disostoza multiplex
(ca in tipul Hurler);
- excretie urinara crescuta de heparan si dermatan sulfat;
TRATAMENT
- substitutie enzimatica;
- transplant de maduva osoasa;
- terapie genica;

MUCOLIPIDOZELE SI ALTE BOLI ALE COMPLEXULUI


CARBOXIDRATILOR (SIALIDOZA; OLIGOZAHARIDOZELE)
- boli noi in care exista o acumulare anormala de mucopolizaharide, sfingolipide si glicolipide in tesuturile
visceral, mezenchimal si nervos, datorita unui defect al -N-acetilneuraminidazei;
- in unele tipuri exista o deficienta suplimentara de -galactozidaza;
- boli autozomal recesive care manifesta multe din trasaturile clinice ale bolii Hurler, dar in contrast cu
mucopolizaharidozele sunt excretate in urina cantitati normale de mucopolizaharide;
-frecvent, gangliozidoza GM1 este de asemenea clasificata cu mucolipidozele;

Mucolipidozele
- au fost descrise cel putin 3 si posibil 4 forme strans inrudite;

Mucolipidoza I (lipomucopolizaharidoza, Sindromul pete rosii visinii


mioclonus, Sialidoza tip I, Deficienta de -neuraminidaza)
- caracterizata prin depozitarea in tesutul nervos de glicopeptide sialidate;
- datorata unei deficiente a neuraminidazei;
TABLOU CLINIC
- trasaturile morfologice sunt acelea ale gargolismului, cu intarziere mentala lent progresiva;
- pete rosii visinii in macula, opacitati corneene;

43
- ataxie;
- vacuolizarea limfocitelor, celulelor maduvei, hepatocitelor si celulelor Kupffer hepatice si modificari
metacromatice in nervii surali;
- depozite in celulele Kupffer, neuronii plexului mienteric si neuronii cerebrali si probabil in neuronii
cerebelosi si retinieni;
- la unii dintre pacienti debutul a fost tarziu in copilarie sau in adolescenta si la altii chiar mai tarziu;
- afectarea vizuala cu pete maculare rosii visinii, asemanatoare acelora vazute in boala Tay Sachs si mai
putin obisnuit in gangliozidoza GM1, boala Niemann Pick si leucodistrofia metacromatica;
- polimioclonusul a urmat in cativa ani si impreuna cu ataxia cerebeloasa invalideaza pacientii;
- functia mentala a ramas relativ normala;
- ficatul si splina nu au fost marite;.
- poate apare excretie urinara de oligozaharide sialilate si o deficienta de sialidaza in culturi de fibroblasti;

Mucolipidoza II (boala celulelor I)


- cea mai comuna dintre mucolipidoze;
- debut precoce al intarzierii psihomotorii, dar in unele cazuri aceasta nu apare pana in decada 2 sau 3;
- faciesul anormal si ingrosarea periostului (disostosis multiplex, ca aceea din gangliozidoza GM1 si boala
Hurler) sunt caracteristice;
- hiperplazia gingivala este proeminenta;
- ficatul si splina sunt marite;
-surditatea nu este gasita;
- opacitatile corneene se dezvolta mai lent;
- crizele tonico-clonice sunt frecvente la pacientii varstnici;
- in majoritatea cazurilor, apare decesul prin insuficienta cardiaca pana in anul 3 8;
- vacuolizare tipica a limfocitelor, celulelor Kupffer si celulelor glomerulilor renali;
- celulele maduvei osoase sunt vacuolate si contin granule citoplasmice refractile (de aici denumirea de
boala cu celule incluse sau celule I);
- deficienta a catorva enzime lizozomale necesare pentru catabolismul mucopolizaharidelor, glicolipidelor si
glicoproteinelor;

Mucolipidoza III (polidistrofia pseudo-Hurler)


- anomaliile biochimice sunt asemanatoare acelora din boala celulelor I, dar exista diferente clinice;
- simptomele nu apar pana la varsta de 2 ani si sunt relativ blande;
- intarzierea de crestere, opacitatile corneene fine si boala cardiaca valvulara sunt manifestarile majore;

Mucolipidoza IV (Tellez Nagel )


- opacifierea corneei este observata curand dupa nastere;
- intarzierea de dezvoltare este evidenta pana la 1 an;
- deformarile scheletului, marirea ficatului si splinei, crizele sau alte anomalii neurologice lipsesc;
- examinarea ultrastructurala a fibroblastilor conjunctivali si tegumentari a demonstrat incluziuni lizozomale
de material asemanator lipidelor si mucopolizaharidelor care raman sa fie caracterizate in viitor;

44
GLICOPROTEINOZE

Mannozidoza
- alta tulburare ereditara rara cu simptomatologie rau diferentiata;
- debutul este in primii 2 ani, cu deformari faciale si scheletice asemanatoare Hurler, intarziere mentala si
dizabilitate motorie usoara;
- pot fi prezente semne corticospinale, pierderea auzului, grade variabile de hiperplazie gingivala si opacitati
cristaliniene asemanatoare spitei de roata (si nu opacifiere corneana difuza);
- ficatul si splina sunt marite in unele cazuri;
- radiografiile arata ciocuri ale corpilor vertebrali si trabecule reduse ale oaselor lungi;
- limfocitele vacuolate si leucocitele granulate sunt prezente si ajuta la diagnostic;
- mucopolizaharidele urinare sunt normale;
- mannoziduria este diagnostica, determinata de un defect in -mannozidaza;
-oligozaharidele ce contin mannoza se acumuleaza in celulele nervoase, splina, ficat si leucocite;

Fucozidoza
- tulburare autozomal recesiva rara;
- deteriorare neurologica ce debuteaza de obicei la 12 15 luni si progreseaza la tetraplegie spastica,
rigiditate de decerebrare, intarziere psihomotorie severa si deces in 4 6 ani;
- hepatomegalia, splenomegalia, glandele salivare marite, tegumentul ingrosat, transpiratia excesiva,
faciesul normal sau tipic de gargui, ciocurile corpilor vertebrali si limfocitele vacuolate;
- a fost descrisa o varianta a acestei boli cu progresie mai lenta si supravietuire tarziu in copilarie si
adolescenta si chiar in viata de adult; caracterizata prin intarziere mentala si motorie, impreuna cu opacitati
corneene, trasaturi faciale grosolane, deformari scheletale de gargoilism si modificari dermatologice de
boala Fabry (angiokeratoma corporis difusum), dar fara hepatosplenomegalie;
- anomalia de baza in ambele tipuri este o lipsa de L-fucozidaza lizozomala, ce are ca rezultat acumularea de
sfingolipide bogate in fucoza, glicoproteine si oligozaharide in celulele tegumentare, conjunctivale si ale
muscoasei rectale;

Aspartilglicozaminuria
- probabil autozomal recesiva;
- debutul precoce al intarzierii psihomotorii;
- vorbire intarziata, inadecvata;
- anomalii severe de comportament (accese de hiperactivitate amestecate cu apatie si hipoactivitate sau
manifestari psihotice);
- dementa progresiva;
- miscari stangace;
- semne corticospinale;
- opacifiere corneana (rara);
- anomalii retiniene si cataracta;
- facies grosolan ce cuprinde piramida nazala joasa, epicantus, ingrosarea buzelor si tegumentului;
- ficat marit;
- uneori hernii abdominale;
- radiografiile arata ciocuri minime ale corpilor vertebrali;
- limfocitele sangvine vacuolate;

45
- trebuie dezvoltate metode de diagnostic aplicabile lichidului amniotic si celulelor, astfel incat diagnosticul
prenatal va fi posibil, determinat adesea de aparitia bolii la un copil anterior;
- neuronii sunt vacuolati mai degraba decat umpluti cu granule, foarte asemanator limfocitelor si celulelor
hepatice;

7. TULBURARI ALE METABOLISMULUI CUPRULUI


BOALA WILSON-WESTPHAL-STRUMPEL
(DEGENERESCENTA HEPATO-LENTICULARA)
- asociaza leziuni cerebrale si hepatice;
- provocata de o tulburare determinata genetic a metabolismului cuprului (prin deficit de ceruloplasmina);
- transmitere autosomal recesiva;
DEFINITIE boala autosomala recesiva cu bilant pozitiv de cupru ca urmare a deficientelor unei molecule
de transport a cuprului, care conduce la lezarea ficatului (ciroza), ganglionilor bazali (distonie, tremor, sdr
akinetic rigid) si cerebel (ataxie) care pot fi evitate prin tratament instituit la timp;
EPIDEMIOLOGIE
- F=B;
- numai foarte rar inainte de 6 ani si dupa 40 de ani;
- prevalenta: heterozigoti 0,2-0,5%, homozigoti 0,28 la 100.000;
- prevalenta bolii nu poate fi stabilita exact, dar este de aproximativ 1/50 000 1/100 000 din populatia
generala (Adams)
- fratii unui pacient cu boala Wilson au risc de 1/4 de a dezvolta boala;
ETIPATOGENIE
- se manifesta numai in stare de homozigot;
- gena responsabila se gasete pe cromozomul 13 si frecventa ei la populatia normala fiind scazuta (de
1/1500-1/2000), consangvinitatea este un element favorizant in aparitia bolii;
- unul dintre aspectele curioase de genetica a bolii este multitudinea de mutatii din aceasta gena care dau
nastere bolii, aproape asemanatoare unei variante alelice la o pozitie normala; si, nici o mutatie nu este
responsabila pentru > 30% din cazuri;
- gena, denumita ATP7B (omoloaga cu gena ATP7A, care este imperfecta in boala Menkes) codifica o ATP-
aza ce leaga cuprul, atasata de membrana; functionarea inadecvata a acestei enzime reduce excretia de cupru
in bila;
- transplantul hepatic opreste progresia bolii, indicand ca efectul biochimic primar al mutatiei este in ficat
mai degraba decat in sistemul nervos;
- aportul alimentar zilnic de cupru este de 2,5-5mg; din acesta o parte se absoarbe in intestinul subtire si,
legat de albumine serice, prin circulatia portala, ajunge in ficat unde este incorporat in cuproproteine;
- o parte se elimina prin bila, o cantitate mica trece in plasma fie sub forma de cupru ionic, fie legat de
albumine si, cea mai mare parte este fixat de ceruloplasmina;
- ceruloplasmina trece in plasma si in final este distrusa in intestin, eliberand cuprul care se elimina prin
fecale;
- ceruloplasmina poate fi dozata: normal la femeie = 40mg%, la barbat 35 mg%;
- tulburarea genetica primara induce diminuarea sau absenta sintezei hepatice de ceruloplasmina si ca
urmare, cuprul ajuns in ficat nu este incorporat in ceruloplasmina, ci stocat in celula hepatica unde
determina citoliza;
- cuprul trece in circulatia generala legat de albumina prin legaturi putin stabile care fac posibila eliberarea
lui si stocarea in alte organe in principal creier (putamen si caudat), rinichi, ochi;

46
- efectul toxic al cuprului asupra celulei hepatice determina citoliza si in cele din urma ciroza
macronodulara;
- la nivel cerebral depunerile de cupru in putamen, palidum, dar si in alte structuri extrapiramidale,
cerebeloase si cortex, induc o suferinta complexa neuropsihica;
- acumularea in tesutul renal are drept consecinta o tubulopatie care este la originea tulburarilor
metabolismului fosfo-calcic, glicozuriei, hiperuraturiei si hipeaminoaciduriei;
- la nivelul ochiului depunerea cuprului pe fata posterioara a membranei Descement determina aparitia
inelului Kayser-Fleicher;
- se constata o absorbtie crescuta de cupru, anomalie incomplet explicata, dar care ar putea fi urmarea
scaderii cupremiei si a ceruloplasminei;
- in functie de varsta de debut, unele particularitati ale tabloului clinic si morfopatologic, se individualizeaza
doua forme de boala:
o Boala Wilson;
o Pseudoscleroza Wetphal-Strumpell;
ANATOMIE PATOLOGICA
In boala Wilson
- variaza cu rata de progresie a bolii;
o Macroscopic:
o La nivelul putamenului aspect spongios, decolorat si mici cavitati necrotice, chistice;
o Leziuni asemanatoare mult mai discrete se gasesc si in claustrum, globus palid extern si
cortexul frontal;
o Microscopic:
o Alterari degenerative ale neuronilor si cu formare de corpi granulosi si proliferare gliala (care
duc la formarea de zone de necroza si cavitati) ;
o Cuprind in afara de nucleul lenticular si talamusul, caudatul, nucleii dintati din cerebel,
nucleul ros, locus niger, cortexul cerebral si cerebelos;
o Sunt de obicei evidente pierdere de celule nervoase si un oarecare grad de degenerare a
fibrelor mielinizate din nucleii lenticulari, substanta neagra si nucleii dintati;
o Este gasita in unele cazuri degenerare a mielinei subcorticale;
In pseudoscleoza Wesphal-Strumpell
o Macroscopic:
o Putamenul este micsorat, de culoare brun inchisa;
o Microscopic:
o Degenerarea celulelor ganglionare se insoteste de o proliferare gliala abundenta, cu aparitia
unor celule macrogliale atipice: Alzheimer tip I (celula giganta cu citoplasma abundenta si
nucleu hipercrom), Alzheimer tip II (cu protoplasma mai putina si nucleu mare, sarac in
cromatina) si celule Oalski (celule mari, rotunde cu citoplasma spongioasa a caror natura este
discutata);
Ficatul
- initial sediul unei steatoze care evolueaza apoi spre fibroza portala si periportala si ciroza macronodulara;
- in microscopia electronica anomalii mitocondriale;
Rinichiul
- arii de degenerare cu necroza celulelor epiteliale tubulare si depozite de cupru in celulele tubulare;
Ochii

47
- pe fata posterioara a membranei Descement a corneei depozitele de cupru iau aspectul unui inel brun-
verzui = inelul Kayser-Fleicher, patognomonic bolii;
TABLOU CLINIC
- Debut la copii, adolescenti si adulti tineri (pana la 40 de ani);
- 1/2 din pacienti sunt simptomatici pana la varsta de 15 ani, dar cazuri exceptionale, au avut primele lor
manifestari clinice la 50 ani;
- evenimentul initial este o depunere de cupru in ficat, conducand la o hepatopatie acuta sau cronica si in
cele din urma la ciroza multilobulara si splenomegalie;
- primele manifestari neurologice sunt cel mai frecvent extrapiramidale cu o tendinta de a afecta
musculatura orofaringiana;
- pe masura ce boala progreseaza, se dezvolta sindromul clasic:
- disfagie si salivatie, rigiditate si lentoare a miscarilor membrelor;
- posturi ale membrelor in flexie;
- fixitate a muschilor faciali cu gura constant deschisa, dand un aspect de ranjet sau zambet stupid;
- dizartrie sau posibil anartrie (sindrom extrapiramidal bulbar);
- tremor de repaus care se accentueaza cand membrele sunt intinse catre o miscare grosolana de
bataie de aripi;
- o trasatura notabila este tendinta tulburarilor motorii de a se concentra in musculatura bulbara si de a se
extinde caudal;
Tulburari diskinetice
- pot apare primele in tabloul clinic al bolii;
- tremuraturi de repaus asemanatoare celor parkinsoniene, dar care se accentueaza la mentinerea unei
atitudini caracter de fixatie si de cele mai multe ori paraziteaza miscarile voluntare caracter intentional;
- tremuratura de fixatie poate imbraca un aspect violent daca ii indicam bolnavului sa pastreze pozitia in fata
unei tinte (de exemplu indicele la cativa cm in fata nasului, antebratul este antrenat in miscari ample, de
recul, care il arunca in toate directiile semnul spadasinului);
- in pozitia cu bratele intinse, tremuratura ia aspect de bataie de aripi (flapping tremor);
- bilaterala de obicei poate predomina unilateral, incepe de la membrele superioare si se poate extinde si la
membrele inferioare;
- poate afecta numai articulatia pumnului si degetelor si articulatiile mari;
- modificarea posturii poate ameliora temporar tremuratura;
- se intalnesc frecvent si alte diskinezii, in special facio-buco-faringiene, miscari stereotipe (mai ales ale
limbii), miscari coreo-atetozice sau mioclonii de actiune;
- toate diskineziile sunt agravate de emotii, frig, efort fizic si intelectual;
Fenomene distonice
- se grefeaza pe o rigiditate extrapiramidala care in perioada de stare reprezinta simptomul dominant al bolii;
- rigiditatea difuza plastica, predominant axiala este intermitent accentuata sub forma de spasme tonice
spasmus mobilus;
- spasmul poate fi favorizat de emotii, frig sau miscare voluntara ce declanseaza contractia predominant pe
antagonisti;
- alteori rigiditatea se poate relaxa brusc fie in repaus fie in cursul miscarilor;
- akinezie care contribuie la dificultatile motorii ale acestor bolnavi;
- distoniile, rigiditatea plastica variabila de la un moment la altul, akinezia si bradikinezia confera
bolnavului un aspect caracteristic;
- facies rigid cu un suras inexpresiv si grimasat datorita acceselor de hipertonie;

48
- se pot intalni spasme ale musculaturii periorale in timpul vorbirii sau orale (de deschidere a gurii), spasme
respiratorii;
- vorbirea este dizartrica sacadata, intrerupta de spasme laringiene si tardiv asurzita, abia inteligibila;
- tulburarile de deglutitie, mai marcate pentru solide sunt rare si survin tardiv;
Tulburari piramidale
- ROT exagerate;
- semn Babinski;
- tulburari oculomotorii;
- exceptional nistagmus;
Crize de epilepsie
- focale sau generalizate pot apare spontan sau induse de tratamentul cu penicilamina;
- aproximativ 6% din pacienti dezvolta crize;
Tulburari psihice
- cu atat mai frecvente si mai importante cu cat varsta de debut este mai mica;
- psihoze, tulburari de comportament;
- uneori pot fi inaugurale;
- de la simple tulburari de comportament, de scadere a randamentului intelectual se ajunge in timp la o
deteriorare mentala grava;
Tulburari oculare
- inelul Kayser-Fleischer, format prin depunere de granule fine de cupru, apare ca o banda de coloratie brun-
verzuie situata la periferia corneei, in stratului cel mai profund (membrana Descement).;
- unicul semn patognomonic al bolii;
- vizibil initial la examenul biomicroscopic sau lampa cu fanta, poate fi observat in evolutie si cu ochiul
liber;
- constant la pacientii cu simptome neurologice;
- apare precoce, chiar inaintea semnelor neurologice si este prezent la unii membri ai familiei bolnavului;
- cu progresia bolii neurologice, inelele Kayser Fleischer devin mai evidente;
- in stadiul pur hepatic al bolii, inelele pot sa nu fie evidente (la 25% din cazuri), dar ele sunt invariabil
prezente odata ce semnele neurologice devin manifeste;
- poate fi necesara o examinare cu lampa cu fanta pentru detectarea lor precoce, in special la pacientii cu
ochi caprui, dar la majoritatea pacientilor cu semne neurologice inelele pot fi vizualizate cu ochiul liber sau
cu ajutorul unui oftalmoscop indirect centrat asupra limbusului;
- pseudocataracta in floarea soarelui apare ca o discreta opacitate cenusie-albastrie pe fata anterioara a
cristalinului;
- miscarile oculare sacadate lente si limitarea privirii in sus sunt de asemenea caracteristice;
Tulburari hepatice
- icter, hepatosplenomegalie, trombocitopenie, tendinta spre hemoragii;
- clinic se exprima doar in aproximativ 18% din cazuri sub forma de ciroza wilsoniana;
- in cele mai multe cazuri chiar probele functionale hepatice pot ramane mult timp normale si doar punctia
hepatica evidentiaza alterarea celulara cu anomalii mitocondriale si distrugerea arhitecturii hepatice;
- in copilarie, tulburarea hepatica adesea ia forma atacurilor de icter, hepatosplenomegalie neexplicata sau
hipersplenism cu trombocitopenie si sangerare;
- rareori exista dovada clara doar de ciroza;
- anomaliile hepatice pot fi asimptomatice (cu exceptia transaminazelor serice crescute), caz in care
prezentarea clinica initiala este neurologica;
- dozarea cuprului in tesutul hepatic obtinut prin punctie hepatica va fi crescut peste 250mg/g de tesut uscat;

49
Se mai pot intalni :
- osteoporoza sau calcificari panarticulare;
- tulburari endocrine;
- nefrita albuminurica;
- tulburari de glicoreglare;
- uneori anemie hemolitica acuta prin hemoliza intravasculara (produsa de cupru ionic eliberat brusc din
ficat);
- hematurie, proteinurie, acidoza tubulara renala;
Variante ale sindromului de mai sus pe care autorii le-au intalnit sunt:
- coreoatetoza precoce (asemanator coreei Sydenham);
- posturi distonice proeminente;
- ataxie cerebeloasa cu rigiditate minima;
- sindrom de tremor de actiune grosolan, sau actiune si intentie asemanator aceluia din degenerarea
dintatorubrica;
- status de mutism imobil cu rigiditate serioasa;
- dementa, modificare de caracter sau psihoza cu relativ putine semne extrapiramidale;
- a fost de asemenea descris mioclonus de actiune ca o manifestare precoce proeminenta;
- trasaturile parkinsoniene nu raspund la tratamentul cu L-dopa;
EXPLORARI PARACLINICE
- CT, IRM: pot evidentia anomalii in putamen si nucleul caudat, in punte, cerebel asociate unei atrofii
cortico-subcorticale moderate;
- CT cerebrala este anormala chiar in stadiul hepatic si este invariabil anormala de asemenea cand survine
tulburarea neurologica; ventriculii laterali si adesea ventriculul 3 sunt usor largiti, santurile cerebrale si
cerebeloase sunt largite, trunchiul cerebral apare contractat si partile posterioare ale nucleilor lenticulari,
rosii si dintati devin hipodense; cu tratament, aceste modificari radiologice devin mai putin marcate;
- IRM este un mijloc chiar mai sensibil de vizualizare a modificarilor structurale, in special acelea din
substanta alba subcorticala, mezencefal, punte si cerebel;
- la examinarea IRMi:
- putamenul a fost interesat cel mai frecvent (desi nu intotdeauna), aratand o modificare de semnal
T2 simetrica intr-un tipar laminar;
- a existat de asemenea o crestere a semnalului T1 in ganglionii bazali, in special la nivelul
pallidumului.
- modificarile de semnal sunt gasite aproape universal la nivelul claustrumului si de asemenea la nivelul
mezencefalului (pars compacta a substantei negre), nucleului dintat cerebelos, puntii si talamusului;
- BIOCHIMIE - Tulburari ale metabolismului cuprului:
o scaderea ceruloplasminei sub 15 mg/100ml (< 20 mg/dl la 80 90% din pacienti - Adams) (VN:
femei = 40mg%, barbati = 35mg%) (atentie! La 5% dintre pacientii cu boala Wilson nivelul de
ceruloplasmina este peste 20mg/dl desigur ceruloplasmina patologica);
o cresterea cupruriei peste 200-500 g/24h (>100mg Cu /24 ore - Adams) (VN: 25-50h/24h);
o cupremia, mai putin semnificativa pentru diagnostic variaza deasupra si dedesubtul valorii normale
110+/- 15g (cupru seric scazut (3 10 mM/l; normal 11 24 mM/l));
o studiul cinetic al cuprului marcat ;
o masurarea cuprului cornean prin spectrometrie externa;
- pentru ca 90% din cupru este transportat de ceruloplasmina care este in general redusa in boala Wilson,
doar valorile cuprului seric pot fi interpretate gresit ca normale;

50
- incapacitate de a incorpora 64Cu marcat in ceruloplasmina (nu reuseste sa diferentieze intr-o maniera
credibila purtatorii asimptomatici de indivizii afectati);
- masurarea cuprurezei crescute dupa administrarea de penicilamina nu s-a aratat a fi mai sensibila decat o
colectare pentru cupru a urinii pe 24 ore nefortate;
- alte tulburari biochimice:
o cresterea aminoaciduriei la 1-2g/24h (normal 300mg/24h); (aminoaciduria persistenta ce reflecta o
anomalie tubulara renala, este prezenta la majoritatea, dar nu la toti pacientii);
o cresterea eliminarii de acid uric, urati;
o fosfaturia si glicozuria cresc in raport cu o fosfatemie si glicemie normale;
o testele functiei hepatice sunt de obicei anormale;
o unii pacienti sunt icterici si alte semne de insuficienta hepatica pot apare tarziu in cursul bolii (la
acesti pacienti, amoniacul seric poate fi crescut si simptomatologia se poate agrava cu cresterea
dietei proteice);
- PUNCTIA BIOPSIE HEPATICA cu examen in microscopia electronica pentru evidentierea
modificarilor histologice si, in special, evidentierea anomaliilor mitocondriilor si dozarea cuprului in tesutul
hepatic;
- continut de cupru mare la o biopsie de tesut hepatic (> 200 mcg Cu/g tesut uscat);
- ciroza nu este intotdeauna evidenta la o biopsie hepatica (unii noduli regenerativi sunt mari si biopsia
poate fi luata din unul dintre ei);
- EXAMEN OFTALMOLOGIC examen cu lampa cu fanta sau biomicroscopic pentru evidentierea
inelului pericornean Kayser-Fleischer;
ALTE
- numarul mare de mutatii care da nastere bolii face imposibil de aplicat analiza genetica pentru diagnostic,
dar odata ce a fost stabilita anomalia genetica intr-o familie data, pot fi folosite studii de inlantuire pentru a
identifica alti frati afectati;
FORME CLINICE
Boala Wilson
- debut in copilarie sau adolescenta;
- evolutie rapida, uneori in pusee spre moarte in 1-4 ani;
- clinic: fenomene distonice la extremitatea cefalica cu grimasare, tulburari de fonatie si deglutitie, spasmus
mobil; tulburarile se extind apoi la trunchi si membre;
- tulburari hepatice;
- tulburari psihice;
- inel Kayser-Fleischer inconstant;
Forma abdominala, Wilson abdominal-Kehrer
- se intalneste la copil;
- ciroza exprimata clinic prin insuficienta hepato-celulara si/sau hipertensiune portala, splenomegalie;
- de obicei fara inel Kayser-Fleischer;
- diagnostic prin cercetarea AHC si dozarea ceruloplasminei;
Pseudoscleroza Westphall-Strumpell
- debut intre 20-40 ani;
- evolutie mai lenta;
- tablou clinic dominat de diskinezii cu aspect de ampla tremuratura cerebelo-extrapiramidala cu caracter
opozitional;
- se intalnesc mai frecvent fenomene piramidale, crize comitiale si nistagnus;
- tulburarile psihice si hepatice sunt mai discrete;

51
- frecvent inel pericornean;
DIAGNOSTIC POZITIV
- sdr extrapiramidal;
- suferinta hepatica;
- context heredo-familial;
- perturbari caracteristice ale metabolismului cuprului (cupru marit in ser, reducere
disproportionata de ceruloplasmina in ser, eliminare marita de cupru in urina si depuneri de
cupru in tesuturi de exemplu sub forma de inel Kayser-Fleischer, eventual confirmarea
mutatiei in gena ATP7B);
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
In boala Wilson trebuie exclus :
o Parkinson juvenil lipsesc tulburarile hepatice si biochimice caracteristice;
o Panencefalita sclerozanta subacuta debutul este de obicei mai precoce si deteriorarea psihica mai
rapida; pentru diagnostic sunt importante determinarea anticorpilor antirujeolosi, aspectele
caracteristice si modificarile EEG (cu prezenta complexelor Rader-Mecker) si modificarile IRM;
o Boala Jakob-Creutzfeld in cazul in care semnele extrapiramidale si psihice sunt predominante
(modificari EEG caracteristice), lipsa tulburarilor metabolismului cuprului;
o Cirozele newilsoniene pentru forma abdominala tulburarile in metabolismul cuprului;
o Paralizia supranucleara progresiva poate sa nu aiba pentru o perioada considerabila de timp
limitarea caracteristica a privirii verticale sau ea poate fi minima;
- principalele trasaturi sunt atunci rigiditatea axiala, distonia in extensie a gatului si oarecare
rigiditate si distonie a membrelor;
o Paralizia agitanta juvenila - descrisa de Ramsay Hunt in 1917;
- judecand dupa descrieri, asemanarea cu boala Parkinson adulta este stransa;
- evolutia a fost lent progresiva;
- examinarea postmortem a aratat contractarea nucleilor lenticulari si pierderea de celule mari
din pallidum, dar pierderea de celule a fost observata in substanta neagra si pallidum;
- acest tip de cazuri sunt recunoscute tot mai mult si sunt probabil asociate cu tipul cu debut
precoce de parkinsonism distonie care este responsiva la L-dopa sau la unul din grupul
emergent al mutatiilor genei Parkine;
o in cazuri izolate tardive de boala cu corpusculi Lafora poate exista rigiditate, akinezie si tremor;
dar de obicei mioclonusul, crizele si dementa domina tabloul;
o rareori, tulburarea mitocondriala din boala Leigh da nastere la o rigiditate extrapiramidala ce
evolueaza lent tarziu in copilarie sau adolescenta, cu cavitatie bilaterala a putamenului la CT;

In pseudoscleroza Westphall-Strumpell
o Scleroza multipla lipsa AHC, a tulburarilor hepatice si ale metabolismului cuprului, evolutia in
pusee si tabloul clinic in care se intrica fenomene piramidale, cerebeloase si vestibulare ca si
posibilitatile pe care le ofera cercetarea PEV, imunoglobulinelor in LCR, IRM;
o - in familiile cunoscute a avea coree Huntington, copiii si unii adulti pot fi afectati de o forma
parkinsoniana predominant rigida (varianta Westphal);
- aproape 5% din toate cazurile de coree Huntington sunt de acest tip juvenil;
- mai degraba decat o tulburare de miscare, aceasta conditie este marcata de o decadere lenta a
intelectului, vorbire neclara, rigiditate a membrelor, mers cu pasi mici si hipertonie in flexie a
membrelor si trunchiului;
- totusi, coreoatetoza apare in cele din urma in majoritatea cazurilor;

52
- miscarile oculare sunt complete cu exceptia privirii in sus;
- boala este inexorabil progresiva si in cele din urma pacientul devine mut si imobil rigid, cu
gura deschisa, membrele flectate si mainile cu pumnii fixati, in posturi distonice;

Diagnosticul diferential al bolii Wilson si Hallervorden Spatz (Adams)


- tulburarile care trebuie diferentiate de boala Wilson si Hallervorden Spatz sunt:
- diskinezia tardiva;
- forme limitate de distonie;
- boala Parkinson adulta si juvenila;
- distonia responsiva la L-dopa inrudita cu tipul Segawa;
- forma rigida de coree Huntington cu debut precoce;
- statusul demielinizant;
- boala Fahr;
- boala cu corpusculi Lafora;
- encefalomielopatia necrotizanta subacuta Leigh;
- scleroza multipla;
- degenerarea dintatorubropallidoluysiana;
- lipofuscinoza ceroida;
- boala poliglucosan;
- alte tulburari rare, probabil biochimice de tip necunoscut;
EVOLUTIE
- in general grava, spre invaliditate motorie si tulburari psihice;
- in forma juvenila, evolutie fara tratament 5 pana la 7 ani; deces prin hemoliza intravasculara;
- in forma adulta, netratata are o evolutie cronica de peste 10-40 ani; la un tratament instituit timpuriu si
consecvent, pot fi evitate manifestarile simptomatice, de aceea trebuie investigati si membrii familiei
pacientului cu boala Wilson;
TRATAMENT
- ideal trebuie inceput inainte de aparitia semenlor neurologice;
- deteriorarea neurologica poate fi prevenita intr-o mare proportie daca acesta se poate pune in aplicare;
- are drept scop , pe de o parte, prevenirea acumularii cuprului in organism si, pe de alta parte indepartarea
lui din depozitele tisulare;
- diminuarea aportului de cupru alimentar (sub 1mg/zi), printr-un regim dietetic care sa elimine alimentele
bogate in cupru (varza, sfecla, ciuperci, ficat, alune, nuci, cacao, ciocolata, alune, crustacee etc sau strugurii
stropiti cu sulfat de cupru);
- medicamente care maresc eliminarea renala a cuprului (d-penicilamin, trietilen tetramin dihidroclorid,
dimercaprol), reducerea absorbtiei de cupru (acetat de zinc), mobilizarea cuprului din spatiul intracelular
corelat cu o reducere a absorbtiei (tetrathiomolibdat);
- terapie standard pentru pacientii simptomatici si presimptomatici terapie initiala cu chelator;
- pacient bolnav acut cu simptome neurologice tetrathiomolibdat (terapie experimentala) 30mg de 3 ori
pe zi;
- penicilamina si zincul au acelasi efect, zincul fiind mai sarac in efecte secundare;
- zinc acetat 50mg (100 150 mg/zi in 3 4 doze divizate cu cel putin 1 ora inainte de mese - Adams);
controlul terapiei excretii descrescatoare de cupru in urina de 24 de ore (<125g), nivelul de zinc in
plasma 1500-3000jig/l;
- zincul blocheaza absorbtia intestinala a cuprului, este un tratament potrivit, dar ineficient singur;

53
- D-Penicilamina 500mg, po, 1-2 g/zi (maxim 4g/zi), urmarind eliminarea urinara a cuprului, pentru a
obtine o cuprurie de aproximativ 1000g/zi ;
o Stabilirea dozei optime trebuie sa se obtina prin crestere progresiva a dozelor;
o Asocierea cu doze mici de cortizon 25mg/zi pentru prevenirea unui lupus eritematos (din
cauza efectelor secundare alergice), 2 saptamani;
o Asocierea cu vitamina B6 25mg/zi pentru prevenirea crizelor de epilepsie (din cauza
efectului antiperoxidaza al penicilaminei);
o Controlul permanent al formulei sangvine si funtiei renale;
o Efecte secundare acute: febra, leucopenie, trombopenie, proteinurie; initial poate duce la
cresterea sau inrautatirea simptomelor neurologice;
o Efecte secundare cronice: granulocitopenie, lupus, sdr Goodpasture, miastenia gravis,
artralgii;
o Control: cresterea eliminarii de cupru in urina de 3-5 ori; bilant negativ de cupru; cupru liber
in ser sub 200g/l;
o Alte controale temperatura, tensiune arteriala, analiza urinei la 1-2 zile;
- folosirea de D-penicilamina este asociata cu un numar de probleme:
- reactii de sensibilitate la medicament (eruptie, artralgii, febra, leucopenie) se dezvolta la 20% din
pacienti si necesita o reducere temporara a dozelor sau o cura de prednison pentru a le controla;
- reinstituirea terapiei medicamentoase ar trebui apoi initiata folosind doze mici (250 mg/zi) si mai
tarziu, cresteri mici, spatiate considerabil;
- daca pacientul este inca sensibil la D-penicilamina sau daca apar reactii severe (sindrom lupus-like
sau nefrotic), medicamentul ar trebui intrerupt si poate fi folosit un alt agent chelator, trietilen
tetramina (trientene) sau tetratiomolibdat de amoniu;
- trietine alternativa la intoleranta penicilaminei (din 1985 aprobata de FDA) 600mg de 3 ori pe zi;
- terapie de intretinere toata viata cu zinc penicilamina sau trietine;
- impiedicarea absorbtiei cuprului si prin administrarea de sulfura de potasiu (20-40mg de 3 ori pe zi, in
timpul meselor) sau rasini schimbatoare de ioni (carborexin 15-20g de 3 ori pr zi);
- 2,3 dimercaptopropanol (DMP) 2-5mg/kgc/zi cure de 5 zile;
- dietiltricarbamat (dithiocarb 10-20mg/kgc/zi);
- tratamentul trebuie urmat indefinit;
- transplantul de ficat poate fi recomandat in cazurile grave;
- tratamentul cu penicilamina (in doze de 0,75-1g/zi) se recomanda si la homozigotii din familiile bolnavilor
cu DHL;
- inelul Kayser-Fleischer poate sa dispara, iar probele hepatice se pot normaliza, desi anomalia in
metabolismul cuprului ramane neschimbata;
- unele femei raporteaza ameliorare a simptomelor neurologice in cursul sarcinii, desi nu exista modificare
evidenta in metabolismul cuprului in cursul acestei perioade;
- la majoritatea pacientilor, semnele neurologice se amelioreaza ca raspuns la agentii chelatori;
- in cazuri moderat severe si avansate, ameliorarea clinica poate sa nu inceapa timp de cateva luni in ciuda
dozelor complete de D-penicilamina si este important sa ne abtinem de la intreruperea medicamentului in
cursul acestei perioade latente;
- instituirea tratamentului cu penicilamina poate induce o agravare brusca a semnelor neurologice;
- probabil aceasta deteriorare poate fi datorata mobilizarii rapide a cuprului din ficat si redistribuirii lui spre
creier;
- introducerea lenta a penicilaminei poate evita aceasta complicatie;

54
- folosirea suplimentara a zincului sau unuia dintre cei mai noi agenti mentionati mai sus ar trebui instituita
de indata ce deteriorarea neurologica devine evidenta;
- la cativa pacienti care dezvolta epilepsie, crizele pot deveni evidente curand dupa ce terapia este inceputa;
- multi pacienti cu Wilson cu boala hepatica avansata au fost supusi transplantului hepatic, care este
curativ pentru defectul metabolic de baza; gradul ameliorarii neurologice variaza; la unii el a fost remarcabil
si sustinut, confirmand ca defectul hepatic este primar si creierul este interesat secundar;
- principala indicatie pentru transplant este afectarea hepatica severa si progresiva, dar operatia a fost
folosita cu succes la unii pacienti cu deteriorare neurologica intratabila si doar semne blande de boala
hepatica;
- un aspect important al tratamentului este screeningul rudelor potential afectate pentru anomalii ale cuprului
seric si ceruloplasminei; daca vreo ruda este gasita a avea boala, ar trebui administrata indefinit
penicilamina pentru a preveni aparitia simptomelor neurologice;
- trebuie oferita o explicatie completa a pericolelor de a intrerupe medicatia si complianta trebuie sa fie
monitorizata;

DEFICIENTA EREDITARA DE CERULOPLASMINA


- boala rara, foarte asemanatoare cu boala Wilson, ce apare la pacienti cu o deficienta de ceruloplasmina
mostenita recesiv;
- nu este simplu o forma heterozigota de boala Wilson (mutatia intereseaza o gena diferita);
- ciroza si inelele Kayser Fleischer nu sunt trasaturi ale bolii;
- diabetul este obisnuit;
- semnele extrapiramidale pot fi sau nu prezente;
- mai degraba decat cuprul, fierul este depozitat in creier si ficat; (vezi discutia lui Logan)
- de asemenea este observata aici o mielopatie progresiva rara si prost caracterizata care simuleaza de
aproape degenerarea combinata subacuta din deficienta de B12; ea a fost recent asociata cu nivele ale
cuprului seric scazute;

BOALA HALLEVORDEN-SPATZ
- cunoscuta ca degenerare pigmentara a globus pallidus, substantei negre si nucleului rosu;
- autozomal recesiva;
- defect in gena ce codifica pantotenat kinaza 2 (PANK2) de obicei sub forma unei mutatii fara sens;
- doar 1/3 din pacientii cu forme atipice de boala au mutatii ale genei PANK2 si acestea sunt de un tip diferit
decat in boala clasica;
ANATOMIE PATOLOGICA
- pigmentare brun intensa a globus pallidus, substantei negre (in special partile anteromediale) si nucleului
rosu;
- granule si depozite amorfe mai mari de fier amestecat cu calciu presara peretii vaselor mici de sange sau se
afla libere in tesut;
- pierdere de neuroni si fibre mielinizate apare in majoritatea regiunilor afectate;
- o alta trasatura unica este prezenta de fragmente de axoni edematiate, care seamana acelora din distrofia
neuronala; din acest motiv, unii neuropatologi privesc boala Hallervorden Spatz ca o forma juvenila de
distrofie neuroaxonala; depozitele de fier sunt mai putin izbitoare in ultima boala, lasand aceasta interpretare
nesigura;
- intr-o oarecare masura, exista o crestere de fier in ganglionii bazali in alte boli degenerative;
- in boala Parkinson si degenerarea striatonigrica, de exemplu, depunerea de fier este de 2 3 ori ori mai
mare decat normalul, probabil rezultatul degenerarii acestor tesuturi, care sunt cunoscute a fi bogate in fier;

55
TABLOU CLINIC
- debutul simptomelor este tarziu in copilarie sau precoce in adolescenta si boala progreseaza lent in
decursul unei perioade de 10 sau mai multi ani;
- semnele precoce sunt extrem de variabile, dar sunt predominant motorii;
- corticospinale: spasticitate, hiperreflexie, semn Babinski;
- extrapiramidale: rigiditate, distonie si coreoatetoza;
- deteriorarea generala a intelectului;
- in cazuri individuale, au aparut ataxie si mioclonus intr-o faza oarecare a bolii;
- spasticitatea si rigiditatea sunt cele mai proeminente la nivelul membrelor inferioare, dar in unele exemple
ele debuteaza in muschii bulbari, interferand cu vorbirea si inghitirea, cum se intampla in boala Wilson;
- in cele din urma, pacientul devine aproape complet inarticulat si incapabil sa mearga sau sa-si foloseasca
mainile;
- uneori atrofie optica;
DIAGNOSTIC SUPLIMENTAR
- depozitele caracteristice de fier din ganglionii bazali nu au fost asociate cu o anomalie demonstrabila a
fierului seric sau a metabolismului fierului;
- exista o asimilare crescuta de fier radioactiv in regiunea ganglionilor bazali, ce urmeaza injectarii i.v. a
citratului feros marcat;
- CT arata zone hipodense in nucleii lenticulari, asemanatoare acelora din degenerescenta hepatolenticulara,
deficienta de sulfit oxidaza, acidemia glutarica si boala Leigh, desi au fost descrise leziuni cu densitate
crescuta;
- constatarile IRM sunt izbitoare: in imagini T2-weighted, pallidum apare negru intens, cu o mica zona alba
in partea ei mediala (semnul ochi de tigru);
TRATAMENT
- nu este cunoscut a fi eficient nici un tratament;
- unii pacienti au raspuns temporar la L-dopa, dar efectul a fost usor;
- folosirea de agenti chelatori pentru a reduce depozitele de fier nu a fost de ajutor;

BOALA MENKES (boala parului cret sau trichopoliodistrofia)


- transmitere legata de cromozomul X;
- boala rara, apare la prematuri;
- deficienta catorva enzime dependente de Cu, inclusiv citocrom oxidaza, ce are ca rezultat o insuficienta de
absorbtie a Cu din tractul gastrointestinal si o deficienta serioasa a Cu in tesuturi;
- deoarece Cu nu traverseaza placenta este evidenta de la nastere o reducere severa a Cu in creier si ficat;
- anomalia metabolismului Cu este opusa aceleia din boala Wilson;
- este totusi evidenta o legatura intre boala Wilson si Menkes la nivel genetic intrucat ele iau nastere din
gene ce codifica 2 proteine diferite ce transporta Cu, care sunt ambele ATP-aze;
ANATOMIE PATOLOGICA
- pierdere difuza de neuroni in nucleii de releu ai talamusului, cortexul cerebral si cerebel (celulele granulare
si stelate) si a arborizatiei dendritice a neuronilor reziduali ai cortexului motor si celulelor Purkinje;
TABLOU CLINIC
- debut precoce cu inapetenta, fara crestere in greutate, hipotermie, crize si retard psihomotor;
- aspectul parului este evocator: palid, fragil, ondulat (kinky-hair disease);
- parul este normal la nastere, dar ulterior devine depigmentat, fara luciu, aspru, iar microscopic apare
rasucit (pili torti);
- arteriopatie cu artere cerebrale si sistemice alungite si sinuoase (pot determina hemoragii cerebrale);

56
- nu exista dezvoltare neurologica vizibila si rareori copilul netratat supravietuieste > 2 ani;
DIAGNOSTIC SUPLIMENTAR
- examinarea radiologica arata pinteni metafizari, in special ai femurului si calcificari subperiostale ale
oaselor;
- arteriografia arata tortuozitatea si elongarea arterelor cerebrale si sistemice si ocluzia unora;
- combinatia de hemoragie intracerebrala si pinteni ai oaselor metafizare, care pot fi interpretati ca fracturi
in unghi a condus in unele cazuri la diagnosticul eronat de copil abuzat;
TRATAMENT
- tratati cu cupru histidina, pacientii pot supravietui pana in adolescenta, dar ei raman deosebit de afectati si
hipotoni si necesita alimentare gastrica; crizele se pot reduce;
- administrarea parenterala de saruri de Cu restabileste Cu seric si hepatic, dar nu influenteaza considerabil
simptomele neurologice;

8. TULBURARI ALE METABOLISMULUI PORFIRINELOR


- reglarea deosebit de eficienta a biosintezei hemului asigura inclusiv producerea intermediarilor in cantitati
dictate strict de necesitatile de moment ale organismului viu;
- in conditii fiziologice, cantitatile in exces de astfel de intermediari care se elimina prin urina sau fecale
sunt foarte mici;
- deficientele enzimatice diverse determina stari patologice caracterizate prin eliminarea crescuta a unora
dintre intermediarii din biosinteza hemului = porfirii;
- porfirii primare = cauzate de defecte enzimatice ereditare;
- porfirii secundare = consecutive altor afectiuni (intoxicatii, DZ cu acidoza);
- diferitele variante de porfirie sunt caracterizate prin deficite enzimatice situate in puncte diferite ale
lantului de reactii care pleaca de la formarea acidului delta-amino-levulinic din glicocol si succinil-CoA
pana la obtinerea hemului;
- transmitere autosomal dominanta;
- simptomele neurologice au fost descrise numai in legatura cu porfiriile hepatice, in formele eritropoietice
sistemul nevos nu este afectat;
- porfirii eriptropoietice:
o Purpura congenitala;
o Protoporfirie eritropoietica;
- porfirii hepatice:
o Porfiria acuta intermitenta;
o Porfiria variegata;
o Coproporfiria ereditara;
o Porfiria cutanea tarda;
In porfiriile acute:
Manifestari abdominale;
Neuropsihiatrice;
Cresterea eliminarii urinare de precursori ai porfirinelor: acid delta aminolevulinic si porfobilinogen;
In porfiria acuta intermitenta:
- forma cea mai rara;
- deficit de uroporfirinogen I sintetaza;
- descoperita de obicei la adultul tanar;
- afecteaza mai frecvent femeile;

57
- tulburari ereditare ale metabolismului hepatic, ale hemometabolismului hepatic care este declansat prin
infectii, graviditate sau medicamente;
- duce intermitent la cresterea patologica a produselor metabolice de hemosinteza si la aparitia de fenomene
clinice tipice (dureri abdominale colicative, polineuropatie grava si/sau psihosindrom cerebroorganic);
- transmitere autosomal dominanta;
- f :m =3-4/1;
- Declansarea crizelor
o Infectii, graviditate, ciclu menstrual, post prelungit;
o Medicamente: narcotice, miorelaxante, anestezie locala, sedative, anticonvulsivante (barbiturice,
carbamazepin, fenitoin, clonazepam, valproat), neuroleptice, antidepresive, anticolinergice,
antihipertensive (prazosin, clonidin, metildopa, hidralazin), ergotaminderivate, simptomatice,
analgetice, hormoni (in special steroizi), antidiabetice orale (sulfonil), clofibrat, teofilin;
Medicamente fara risc:
o Anticonvulsivante gabapentin ;
o Sedative clomethiazol, cloralhidrat, paraldehid, lorazepam ;
o Neuroleptice clorpromazin, fenotiazide;
o Analgetice ASS, paracetamol, indometacin, ibuprofen, morfina si derivate de morfina;
o Antidiabetice insulina, biguanide ;
o Antihipertensive betablocante, diazoxid, rezerpin;
TABLOU CLINIC
- afectarea neurologica se instaleaza rapid, uneori favorizata de unele medicamente inductoare enzimatice
cum ar fi barbituricele;
- dureri abdominale sub forma de colica care se instaleaza brusc, fara semne de iritatie peritoneala,
ameteala, crampe (convulsii);
- ulterior se instaleaza o polineuropatie grava, in special motorie care progreseaza rapid;
- neuropatie periferica predominant motorie, mai mult sau mai putin extensiva si simetrica;
- tulburari de motilitate intestinala (varsaturi, constipatie);
- tahicardie, hipertensiune arteriala (datorita neuropatiei autonome);
- oligurie;
- fara fotodermatoza;
- poate exista si atingere respiratorie, prognosticul vital fiind influentat;
- adesea survin crize convulsive;
- sunt frecvente tulburarile psihice de tip anxios, confuzional sau isteric;
- neurologic :
o Polineuropatie grava care progreseaza rapid (zile) axonala, predominant motorie cu debut variabil
(mb sup si inf distal); poate fi accentuata proximal; polineuropatie predominant senzitiva ~50% ;
o Participarea nervilor cranieni este facultativa disfagie, pareza faciala, pareza de oculomotori;
o Participarea SNC este facultativa psihosindrom cerebroorganic, crize convulsive focale, modificari
ale fetei; de regula preceda polineuropatia;
DIAGNOSTIC SUPLIMENTAR
- urina (colectata la rece si intuneric) porfirinele (acidul alfa amino-levulinic si porfobilinogen) crescute;
- fecale porfirine in limite normale (diagnostic diferential cu porfiria variegata si coproporfirie) ;
- LCR valori normale sau o usoara crestere a proteinelor;
- sange heparinizat enzime porfirinice;
DIAGNOSTIC

58
- diagnosticul poate fi orientat de asocierea durerilor abdominale pseudo-chirurgicale cu emisie de urina
rosie;
- punerea in evidenta a acidului alfa aminolevulinic si a concentratiei porfobilinogenului in urina;
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
- alte porfiii porfiria variegata cu fotodermatoze, porfirine in scaun;
- porfirii secundare de exemplu toxica (plumb, hexaclorbenzol);

TRATAMENT
- eliminarea influentelor porfirinogene medicamente cu potential declansator;
- suprimarea hemobiosintezei glucoza in doze mari 400-500g/zi iv (actiune inhibitorie asupra sintezei de
ALA) cu piridoxinhidroclorid (benadon) 200ml/zi;
- hemarginat 4mg/kgc/zi iv injectari scurte 15 min 4 zile (obstructionarea sintezei ALA); (nepermis in
Germania)
- prednisolon in cazuri grave;
- procedee simptomatice :
o In dureri metadon sau petidin ;
o Tahicardie/hipertensiune betablocant (propranolol 40-200mg/zi) ;
o Crampe/convulsii magneziu (2,5-7,5 mval/l), gabapentin ;
o Diureza provocata ;
In coproporfiria ereditara:
Deficit de coproporfirinogen oxidaza;
Se pot observa manifestarile unei porfirii acute si cele ale porfiriei cutanate;
In porfiria variegata:
Deficit de protoporfirinogen oxidaza;
Se pot observa manifestarile unei porfirii acute si cele ale porfiriei cutanate;

9. BOLI MITOCONDRIALE
- de importanta particulara este mozaicismul mitocondriei in interiorul celulelor si de la celula la celula si
rolul crucial pe care il joaca organitele in metabolismul energetic oxidativ care sprijina functia celulelor in
toate organele;
- cele mai importante dintre aceste boli se exprima prin cateva sindroame centrale recognoscibile si prin
cateva variante din acestea;
- un numar de acronime formate din literele initiale ale principalelor trasaturi clinice au fost utilizate pentru
a desemna sindroamele mitocondriale majore: MERRF, MELAS, PEO, NARP etc;
Categoriile majore de tulburari mitocondriale:
Polimiopatia ragged red fiber
Oftalmoplegia externa progresiva (PEO) si variantele Kearns Sayre
Sindromul Leigh, acidoza lactica fatala si NARP (neuropatie cu deficit proximal, ataxie si
retinita pigmentara)
Epilepsia mioclonica si ragged red fibers in muschi (MERRF)
Encefalomiopatie mitocondriala, acidoza lactica si stroke (MELAS)
Neuropatie optica Leber
Encefalopatia mioneurala-gastrointestinala

59
Genetica bolilor mitocondriale
-in ultimile cateva decenii a fost elucidat un tip complet nou de transmitere genetica legat de ADN-ul
mitocondrial;
- mitocondria contine ADN-ul ei propriu extracromozomial, distinct de ADN-ul nuclear;
- ADN-ul mitocondrial (celalalt genom uman) este o molecula circulara dublu spiralata care codifica
subunitati proteice necesare in special pentru translatia proteinelor situate pe membrana interna
mitocondriala;
- din 37 de gene mitocondriale, reduse ca numar prin comparatie cu ADN-ul nuclear, 13 iau parte la
procesele celulare de fosforilare oxidativa si producerea de adenozin trifosfat (ATP);
- in celula, mitocondriile cu gene mutante se pot afla in apropierea mitocondriilor normale (heteroplasmie),
o conditie care permite unei mutatii altfel letale sa persiste;
- prezenta ADN-ului mitocondrial fie complet normal, fie complet mutant este denumita homoplasmie;
- trasatura esentiala a genelor mitocondriale si mutatiilor la care ele sunt supuse este ca ele sunt mostenite
aproape exclusiv pe linie materna;
- in plus, ADN-ul mitocondrial nu se recombina, astfel permitand acumularea de mutatii pe linie materna;
- replicarea si distributia ADN-ului mitocondrial in cursul diviziunii celulare nu urmeaza ciclul mitotic
nuclear;
- combinatia unei conditii heteroplasmice si dispersia capricioasa a mitocondriei la celulele fiice (segregare
replicativa) explica expresia variabila a mutatiilor mitocondriale in diferite tesuturi si in diferite regiuni ale
sistemului nervos precum si variatiile in varsta de debut a bolilor mitocondriale;
- eroarea genetica in fiecare dintre bolile mitocondriale este cel mai frecvent o singura mutatie punctiforma,
care conduce la alterarea unui singur aminoacid, dar exista de asemenea deletii unice sau multiple sau
duplicatii ale genelor mitocondriale, care nu se supun transmiterii materne, pentru ca ele sunt cauzate de
defecte ADN nucleare;
- este important de notat ca aproape 85% dintre proteinele componente ale lantului respirator sunt codificate
in ADN-ul nuclear si sunt apoi importate in mitocondrie; cum s-a mentionat mai sus, aceasta permite pentru
o boala mitocondriala un model mendelian de transmitere mai degraba decat unul matern;
- functia aberanta a mitocondriei omniprezente, producatoare de energie, are ca rezultat boala a numeroase
organe;
-cu toate acestea, majoritatea tulburarilor mitocondriale afecteaza vadit sistemul nervos si din cand in cand
exclusiv sistemul nervos;
- s-a estimat ca 2/3 dintre mutatiile punctiforme afecteaza transferul ARN mitocondrial, 1/3 afecteaza
unitatile polipeptidice din lantul respirator si un mic numar afecteaza ARN-ul ribozomal mitocondrial;

FIZIOPATOLOGIE
- perturbarea producerii de energie la nivel mitocondrial este mai evidenta in organe cu activitate metabolica
intensa (muschi striat, miocard, SNC), unde apar si semne clinice;
- manifestarea clinica este generata de:
Transferul de energie al tesutului respectiv;
Cantitatea mtADN mutant in organul respectiv;
Defect biochimic:
o Perturbarea transportului de substrat in mitocondrii (de exemplu: deficit de carnitina);
o Perturbarea utilizarii substratului (de exemplu deficit de piruvat-dehidrogenaza, deficit de
piruvat carboxilaza in unele cazuri de sdr Leigh);
o Perturbarea cuplajului oxidare si fosforilare (de exemplu miopatie Luft);
o Perturbarea lantului respirator (numar mai mare de mitocondropatii);

60
DESCRIERE
- primul membru descris si cel mai bine caracterizat al acestui grup de boli este o miopatie proximala
simetrica care poate apare ca un fenomen izolat sau in combinatie cu oricare dintre sindroamele
mitocondriale majore;
- anomalii histochimice si de microscopie electronica ale mitocondriei musculare intr-o miopatie a copilului,
pe care ei au numit-o megaconiala (insemnand largire marcata a mitocondriei) sau pleoconiala (ce se refera
la un numar excesiv de mitocondrii);
- mai tarziu aceasta modificare va fi cunoscuta ca ragged red fibers, numita astfel din cauza colectiei
subsarcolemale si intermiofibrilare de material membranos (mitocondrial) in fibrele musculare tip 1 (rosii),
cum s-a vizualizat prin coloratia tricrom Gomori in sectiuni ale muschiului inghetat;
- acesta modificare morfologica poate fi un acompaniament asimptomatic al tulburarilor mitocondriale sau
dimpotriva, o boala mitocondriala a SNC poate exista fara anomalii histologice sau ultrastructurale in
muschi;
- a doua trasatura unificatoare a acestor boli este o crestere a lactatului sau a raportului lactat/piruvat
in sange si LCR;
- aceasta este rezultatul anomaliilor lantului respirator;
- aceste cresteri sunt cele mai proeminente dupa exercitiu, infectie, febra sau ingestia de alcool si in unele
conditii sunt capabile de a induce coma cetoacidozica, care poate fi manifestarea de prezentare a unei boli
mitocondriale;
- sindromul Leigh si MELAS in special au o tendinta de a prezenta cresteri ale lactatului; totusi, diagnosticul
oricaruia nu poate fi exclus prin prezenta nivelelor normale, chiar dupa provocare prin exercitiu;
- folosind IRM cu fosfor, putem compara nivelele de fosfat anorganic la nivelele de fosfocreatina din
muschi; in cateva tipuri de boli musculare genetice, acest raport creste, dar el este cel mai mare in acelea de
origine mitocondriala;
- cele mai obisnuite combinatii de sindroame mitocondriale au fost:
o sindromul Kearns Sayre cu MELAS sau cu MERRF;
o oftalmoplegia progresiva cu MERRF;
o MERFF cu MELAS;
TABLOU CLINIC
- aspect clinic foarte variabil;
- sindroame clinice delimitabile:
Oftalmoplegie externa cronic progresiva;
Sindrom Kearns-Sayre;
Epilepsie cu mioclonus si ragged red fibres (MERRF);
Miopatie cu encefalopatie mitocondriala, acidoza lactica si episoade stroke-like (MELAS);
Atrofia optica Leber;
Sindrom Leigh;
Acidoza lactice familiale fatale;
Sindrom renal Fanconi;
- din cauza spectrului larg de simptome care pot preceda mitocondropatiile, orientarea diagnostica este
dificila;
- combinatii clinice de simptome care sugereaza mitocondriopatie:
Deficit motor proximal, ptoza si oftalmoplegie externa (de regula fara diplopie !);
Distonie si oftalmoplegie externa;
Retardare/dementa psihomotorie si hipotonie musculara;

61
Crize convulsive (+/- mioclonus), deficit staturo-ponderal, hipoacuzie prin urechea interna, ataxie,
degenerarea retinei;
- cuantificarea simptomelor sugestive clinic pentru o mitocondriopatie:
Simptome de rangul 1:
o Tablou clinic: transmisie materna, oftalmoplegie externa progresiva;
o Laborator: acumulare subsarcolemica de mitocondrii in biopsie musculara (ragged red fibres
la coloratia tricrom-Gomori), nivel crescut de lactat ser/LCR, CT-leziuni hipodense in
putamen;
Simptome de rangul 2:
o Miopatie;
o Epilepsie mioclonica;
o Ataxie;
o Surditatea urechii interne;
o Episoade asemanatoare apoplexiei dupa crize convulsive;
Simptome de rangul 3:
o Dificultati de crestere (sugari);
o Inaltime mica;
o Retardare psihomotorie;
o Dementa;
o Retinita pigmentara;
o Atrofie optica;
o Cardiomiopatie;
o Acidoza metabolica din infectii grave;

Diversitatea simptomelor bolilor mitocondriale i relaia cu vrsta de debut


ORGAN PERIOADA NEONATAL COPILRIE ADOLESCEN,
(0- 1 LUN) (O LUN-2 ANI) VRSTA ADULT

SNC Hipotonie Retard psihomotor Mioclonie


Acidoz lactic Ataxie cerebeloas Ataxie cerebeloas
Com acidocetozc Mioclonie Spasticitate
Pseudoaccidente vasculare Retard psihomotor
cerebrale Leucodistrofie
Encefalomiopatie necrozant Atrofie cortical
subacut Neuropatie periferic
Musculatura Miopatie Miopatie Miopatie progresiv
striat Atrofie muscular Atrofie muscular Slbiciune muscular
Slbiciune muscular Mialgie
Hipotonie Intoleran la efort
Mialgie Mioglobinurii recurente
Intoleran la efort
Mioglobinurii recurente
Ficat Insuficien hepatic Hepatomegalie
Disfuncie hepatocelular
Inim Cardiomiopatie hipertrofic Cardiomiopatie hipertrofic Cardiomiopatie concentric
hipertrofic sau dilatativ
Bloc cardiac
Rinichi Tubulopatie proximal Tubulopatie proximal (sindromT

62
(sindromToni-Debre-Fanconi) DF)
Aparat digestiv Vom, diaree
Atrofie a vilozitilor intestinale
Insuficien pancreatic
exocrin
Sistem Hipostatur Diabet
endocrin Hipoglicemie Hipoparartiroidie
Hiperaldosteronism
Sistem Anemie sideroblastic
hematopoietic Neutropenie, trombopenie
Analizatorul Surditate neurosenzorial Surditate neurosenzorial
auditiv
Analizatorul Atrofie optic Oftalmoplegie extern
vizual Oftalmoplegie extern progresiv
progresiv Ptoz palpebral
Retinit pigmentar Atrofie optic Leber
Ptoz palpebral Retinit pigmentar
Cataract Cataract
Piele Pigmentaie anormal a
regiunilor expuse la soare.
Pr uscat i friabil
Tricotiodistrofie

Boli mitocondriale mai frecvent ntlnite.


Boala Trsturi clinice Trsturi adiionale
Oftalmoplegia extern cronic Oftalmoplegie extern Miopatie proximal moderat
progresiv Ptoz bilateral
Sindromul Kearns Sayre Debut prin oftalmoplegie extern Surditate bilateral
progresiv naintea vrstei de 20 de Miopatie
ani Disfagie
Retinit pigmentar Diabet zaharat,Hipoparatiroidism
Ataxie cerebeloas, blocuri cardiace Demen
MELAS Ictusuri cerebrale naintea vrstei de Diabet zaharat
40 de ani Cardiomiopatie (iniial
Convulsii i/sau demen hipertrofic, ulterior dilatativ)
Fibre musculare roii n lambouri i/sau Surditate bilateral
acidoz lactic Retinopatie pigmentar
Ataxie cerebeloas
Epilepsie mioclonic cu fibre Mioclonii Demen
musculare roii n lambouri Convulsii Atrofie optic, surditate bilateral
(MERF) Ataxie cerebeloas Neuropatie periferic, spasticitate
Miopatie Lipoame multiple
Neuropatia optic ereditar Pierderea bilateral a vederii, Distonie
Leber (LHON) nevrit retrobulbar nedureroas Sindroame de preexcitare cardiac
Raportul brbai:femei 4:1
Vrsta medie de debut 23 de ani
Neuropatie, ataxie i retinit Neuropatie periferc cu debut n Calcificri ale ganglionilor bazali
pigmentar (NARP) adolescen sau la adult Electroretinogram anormal
Ataxie Neuropatie sesorimotorie
Retinopatie pigmentar
Sindromul Leigh Encefalopatie subacut Calcificri n ganglionii bazali

63
Semne ale afectrii cerebelului i ale Istoric matern de afeciuni
trunchiului cerebral neurologice sau de sindrom Leigh
Miopatia infantil i acidoza Hipotonie n primul an de via Forma fatal poate fi asociat cu
lactic Dificulti n alimentaie i respiraie cardiomiopatie i/sau cu
(forme letale i neletale) sindrom Toni-Debre-Fanconi
Sindromul Pearson Anemie sideroblastic Defecte tubulare renale
Pancitopenie
Insuficien pancreatic exocrin

Tulburri asociate cu citopatiile mitocondriale.


Organ/sistem Simptome asociate
Creier ntrzieri ale dezvoltrii, retard mental, tulburri neuropsihice, demen, crize comiiale, mioclonii,
tulburri ale motilitii (distonie, diskinezie, coree), paralizie cerebral atipic, migrene, ictusuri
cerebrale.
Nervi Slbiciune, durere neuropatic, absena reflexelor, probleme gastrointestinale (reflux
gastroesofagian, golire gastric ntrziat, constipaie, pseudo-obstrucie), lipotimii, transpiraie
absent sau excesiv cu afectare a termoreglrii.
Muchi scheletici, Slbiciune, hipotonie, crampe, dureri musculare
Muchi oculari extrinseci Ptoz, strabism dobndit, oftalmoplegie
Rinichi Tubulopatie proximal cu pierderi de proteine, magneziu, fosfor, calciu etc
Inim Defecte de conducere (blocuri), cardiomiopatii
Ficat Hipoglicemie, insuficien hepatic
Analizator vizual Reducerea sau pierderea vederii (retinit pigmentar, atrofie optic)
Analizato auditiv Deficit al auzului, surditate
Pancreas Diabet i insuficiena secreiei exocrine
Sistemice Falimentul creterii, hipostatur, oboseal, probleme respiratorii

Trsturi clinice asociate cu citopatiile mitocondriale


Trstura clinic CPEO/ MELAS MERRF NARP LHON
KSS
Oftalmoplegie +
Degenerarea retinian +
Retinita pigmentar +
Atrofia optic +
Blocuri cardiace +
Mioclonii + +
Ataxia + + +
Slbiciune + + + +
Crize comiiale + + +
Demen + + + +
Hipostatur + + +
Episoade de vom +
Cecitate cortical +
Hemiparez, hemianopsie +
Surditate sensorineural + + +
Neuropatie +
Acidoz lactic + + +
Fibre musculare roii n + + +
lambouri
Istoric familial pozitiv + + + +

64
Manifestri sistemice ale bolilor mitocondriale
Metabolice Acidoza lactic, coma cetoacidozic
Hepatice Hepatopatie, insuficien funcional
Cardiace Cardiomiopatie, defecte de conducere
Renale Tubulopatii proximale i distale, glomerulopatii
Intestinale Diaree, atrofie viloas, sindrom pseudoobstructiv
Pancreatice Disfuncie a acinilor
Endocrine Hipertiroidie, diabet zaharat, hipostatur
Oftalmologice Cataract, retinopatie pigmentar

DIAGNOSTIC SUPLIMENTAR
- laborator:
Ser lactat, prelevat in repaus (marit la <50%; test screening pentru mitocondriopatii modificat),
piruvat, corpi cetonici, CK;
LCR cresterea lactatului, eventual cresterea proteinelor;
- CT cranian leziuni hipodense (cortical, ganglioni bazali) si calcificari mai ales in ganglionii bazali,
eventual atrofie corticala/cerebrala;
- IRM hiperintensitati in imaginile T2, cu precadere in ganglionii bazali si zonele corticale;
- electrofiziologie:
EEG modificari generale (incetinirea ritmului de baza), unde focale lente sau potentiale cu varfuri;
EMG semne miopatice absente sau discrete; rar modificari neurogene; EMG normal cu toate ca
exista deficite musculare semnificative care pledeaza pentru miopatie metabolica (de exemplu
mitocondriala);
Electroneurografia ENG polineuropatie axonala sau demielinizanta, distala, mai ales in sindromul
Leigh;
- test de incarcare:
Bicicleta ergometrica lactatul crescut si raportul lactat/piruvat crescut in sangele venos;
A jeun lactatul crescut in sangele venos;
- biopsie musculara:
Microscopic normal: coloratia tricrom-Gomori: ragged-red-fibres in >4% a fibrelor musculare,
neconfirmabil la ~30% dintre pacienti, mai ales la pacientii cu encefalopatie (sindrom Leigh);
Histochimic:
o Citocrom-C-oxidaza (COC): mozaic COCS al fibrelor pozitive si negative sau descresterea
generala a activitatii COC; sensibilitate mai mare decat coloratia tricrom-Gomori;
o succinat-dehidrogenaza: confirmarea acumularii de mitocondrii subsarcolemice; descresterea
generala a reactivitatii succinat dehisrogenazei;
Microscopie electronica morfologie normala a mitocondriilor, intre altele cu incluziuni
paracristalina in mitocondrii;
Biochimic precizarea activitatii enzimatice: cel mai frecvent activitati reduse ale complexului
lantului respirator I si IV; mai ales la pacientii cu oftalmoplegie externa progresiva nu se confirma
niciun defect biochimic;
- examinari moleculare biologice din sange-EDTA, fibroblast sau tesut muscular (important pentru
pacientii cu oftalmoplegie externa); confirmarea deletiilor (de exemplu SKS) sau jutatiilor punctiforme (de
ex MELAS; MERRF);

Rezultate posibile ale explorrilor paraclinice n citopatiile mitocondriale

65
Histologie Fibre musculare roii n lambouri
Histochimie Proliferarea excesiv a mitocondriilor i deficienele citocrom c oxidazei
Microscopie electronic Anomalii morfologice ale mitocondriilor
Electromiografie Poteniale miopatice
Audiogram Surditate senzorial
Electrocardiogram Defecte de conducere
Biochimie Raport molar lactat/piruvat crescut (>20) n ser i n LCR; hiperlactatemie 3mm/l sau
1,5mm/l n LCR ; acidoz metabolic (bicarbonai plasmatici crescui). Polarografia permite
stabilirea consumului de oxigen.
Hiperglicemia indic prezena unui diabet asociat.
Neuroimagistic (TC,RMN) Calcificri n ganglionii bazali, atrofie difuz i/sau focal a cortexului i cerebelului
Analiza ADNn i ADNmt Mutaii, deleii, duplicaii n celulele sanguine sau din fibrele muchilor scheletici. Pot fi
evideniate mutaii n genomul nuclear sau n cel mitocondrial

TERAPIE
- tratamentele convenionale conduc uneori la ameliorarea temporar a simptomatologiei clinice a bolilor
mitocondriale i la restaurarea, cel puin parial, a parametrilor biochimici alterai;
- aceste tratamente comport administrarea agenilor antioxidani (ascorbat, alfa-tocoferol, menadion,
glutation, acid lipoic, seleniu), a unor cofactori ai enzimelor lanului respirator (riboflavina), a vitaminelor
complexului B (tiamin, niacin, B6, B12, biotin, acid pantotenic), a L-carnitinei (o substan alimentar
necesar transportului acizilor grai prin membranele mitocondriale) i a coenzimei Q10, aceasta din urm
participnd la generarea de energie i acionnd ca antioxidant cu rol de protecie a celulelor mpotriva
injuriei produse de speciile reactive de oxigen;
- trebuie specificat c tratamentele convenionale nu reuesc s stabilizeze boala i, cu att mai puin, s o
vindece;
- la unii pacieni severitatea simptomelor poate s decline iar progresia bolii poate fi ntrziat;
- se impune ns ca tratamentul s fie condus de un specialist n boli metabolice deoarece administrarea fr
prescripie a medicaiei se poate solda cu ntrzierea sau eecul stabilirii unui diagnostic corect;
- elaborarea unor strategii alternative reprezint o cerin obligatorie; aceste strategii nu pot fi altele dect
cele ale terapiei genice;
- pn n prezent au fost imaginate trei abordri diferite care vizeaz suplinirea sau corectarea prin metodele
geneticii moleculare a defectelor structurale ale ADNmt:
nlocuirea genelor mitocondriale mutante cu gene normale inserate n genomul nuclear; procedura
presupune convertirea prin mutagenez dirijat a codonilor eretici n cuvinte ale codului universal;
gena este apoi amplasat ntr-un vector i transfectat prin intermediul acestuia n genomul nuclear;
produsul proteic sintetizat n citoplas este cuplat cu o secven de sortare care l introduce n
mitocondrii unde va funciona compensnd deficitul creat de mutaia patologic;
introducerea n mitocondrii a unei proteine cuplate cu secvena de ADNmt care codific lanuri
polipeptidice sau molecule de ARNt i ARNr ; importul n mitocondrii este asigurat prin ataarea
semnalului de sortare; prin aceast tehnic s-a reuit transferul n mitocondrii al unor segmente de
ADN cu lungimi cuprinse ntre 0,3 i 3 Kb;
eliminarea moleculelor ADNmt mutante prin blocarea specific a replicrii: se utilizeaz
oligonucleotide antisens care, fixndu-se pe secvena alterat, fac imposibil replicarea moleculei n
care se afl mutaia, fr a afecta replicarea moleculelor normale;
- in laboratoarele de cercetare aceste strategii i-au dovedit eficiena; introducerea lor n practic este ns
condiionat de rezolvarea multiplelor probleme de ordin tehnic cu care se confrunt, n general, terapia
genic;
- terapie:

66
cauzala:
o sustinerea functiei mitocondriilor: combinatie cu vitamina C 4 g/zi (mijloc de reductie) si
vitamina K 20-40mg/zi = fitomenadiona (konokation = mijloc de oxidare);
o coenzima Q10 (Ubichinon) 15 mg/zi, crestere la 150 mg/zi in 4 saptamani;
o levocarnitin (Biocarn, L-Carn) 2-4 g/zi ;

simptomatica:
o cu deficitul muscular piridostigmin (Mestinon);
o cu tulburari de ritm maligne implantare pace-maker;
o cu crize convulsive fenitoin, clonazepam;

PROGNOSTIC
- evolutie progresiva precizata prin procentul de mtADN mutant/Wildtyp-mtADN (evolutii lente in cazul
Wildtyp ADN>6%);
- cauze de deces:
cardiomiopatie insuficienta cardiaca, tulburari de ritm;
miopatie insuficienta respiratorie, boli secundare;
tulburare centrala a respiratiei insuficienta respiratorie;

1. Miopatiile mitocondriale
- forma cea mai blanda a tulburarii musculare datorata bolii mitocondriale este un deficit proximal benign si
relativ static, care tinde sa fie mai sever la nivelul membrelor superioare;
- intoleranta la exercitiu exclusiv este raportata la mai mult de 1/2 dintre acesti pacienti;
- exista cazuri cu debut la adult, dar investigatiile atente dezvaluie de obicei simptome de durata (deficit,
rezistenta scazuta, discomfort, dispnee de efort si tahicardie), care pot fi atat de putin si de lent progresive
incat pacientul duce o viata relativ normala pentru decenii;
- tipare mai putin frecvente ale bolii musculare includ un model de deficit muscular facioscapulohumeral
sau al centurii membrelor precum si episoade ocazionale de mioglobinurie la exercitiu;
- unii pacienti dezvolta oftalmoplegie externa progresiva (PEO) cativa ani dupa ce deficitul muscular al
membrelor devine evident;
- la capatul opus al spectrului este o miopatie infantila in care deficitul muscular si acidoza lactica devin
evidente in prima saptamana de viata si sunt fatale pana la 1 an;
- multi dintre acesti pacienti si unii membri ai familiilor lor au un istoric de disfunctie renala combinata cu
deficit muscular cu debut precoce;
- tesutul muscular prezinta numeroase fibre ragged red si activitatea citocrom oxidazei este efectiv absenta;
- trasatura histologica care uneste miopatiile mitocondriale este prezenta de fibre ragged red;
- aceasta constatare indica spre diagnosticul unei tulburari mitocondriale, in care in orice caz deficitul
muscular este asociat cu intoleranta la exercitiu si lactat seric crescut, in special daca exista un istoric
familial de probleme similare;
- prezenta de fibre ragged red diferentiaza miopatiile mitocondriale de glicogenoze, dar accentueaza ca
fibrele ragged red sunt rare in prima copilarie si la copilul mic, chiar la aceia cu boala mitocondriala
confirmata;

2. Oftalmoplegia externa progresiva (PEO) si sindromul Kearns Sayre

67
- combinatia de ptoza progresiva si oftalmoplegie asimetrica este o manifestare comuna a bolii
mitocondriale;
- de obicei nu exista diplopie sau strabism sau cel mult doar diplopie tranzitorie, in ciuda privirii usor
disconjugate;
- in muschii extraoculari ai acestor pacienti se gasesc anomalii mitocondriale;
- evolutie lunga a bolii inainte ca ea sa aduca pacientul la un doctor;
- trebuie diferentiata de miastenia gravis, care este caracterizata de oboseala si responsivitate la medicatia
colinergica, nici una nefiind o trasatura a tulburarilor mitocondriale;
-rareori conditia poate fi simulata de una din cele cateva distrofii musculare determinate genetic, inclusiv
distrofia orofaringiana si un tip in care nu exista alte deficite asociate dar este, totusi, legat de distrofia
facioscapulohumerala (FSH);
- oftalmoplegia externa progresiva da nastere unei legaturi stranse cu sindromul Kearns Sayre de retinita
pigmentara:
- debut inainte de 20 ani;
- ataxie;
- bloc cardiac;
- continut proteic al LCR crescut;
- surditatea senzitivonervoasa, crizele sau semnele piramidale pot fi adaugate;
- sindroamele SNC, MELAS sau MERRF pot fi de asemenea combinate uneori cu PEO;

1. Oftalmoplegia externa cronic progresiva (OECP)


- etiologie: 70% din pacienti deletie a mtADN;
- tablou clinic:
o Pacient tipic:
Adult care in jurul varstei de 20 de ani dezvolta o ptoza bilaterala (poate fi asimetrica sau
unilaterala);
Limitarea oculomotricitatii in toate directiile (mai ales la privirea in sus), adesea fara imagini
duble;
Simptomele incep treptat si sunt lent progresive sau stationare;
o Simptome facultative:
Simptome SNC (distonie, ataxie, dementa);
Miopatie proximala;
- diagnostic suplimentar:
o Biopsie musculara coloratia tricrom-Gomori si citocrom-C-oxidaza;
o Examinare moleculara biologica a tesutului muscular: deletia mtADN; rar mutatii
punctiforme;
o De regula neconcludente: lactat ser/ LCR, CK, procedee imagistice (in afara de pacientii cu
simptome SNC asociate), EMG;
- diagnostic: tablou clinic si biopsia musculara;
- Diagnostic diferential:
- sindrom Kearns-Sayre in plus retinopatie si albumina crescuta in LCR ;

2. Sindromul Kearns-Sayre (SKS)


- etiologie de regula deletia mtADN, biochimic atinse cu precadere complexele I si IV;
- tablou clinic

68
Pacient tipic: copil sau tanar (<20 ani), cu oftalmoplegie externa progresiva, retinita pigmentara,
bloc de conducere cardiac si albumina semnificativ crescuta in LCR, facultativ miopatie, simptome
endocrine si simptome SNC;
Oftalmoplegie: ptoza uni- sau bilaterala, motilitate limitata a globilor oculari (initial afectat mai ales
muschiul drept superior), frecvent fara diplopie;
Retinita pigmentara de tip sare si piper, frecvent fara modificari importante ale acuitatii vizuale sau
ale campului vizual;
Cardiomiopatie: tulburari de ritm, defecte de conducere, cardiomiopatie obstructiva hipertrofica sau
hipertrofie concentrice ventriculara stanga fara obstructie;
Miopatie: musculatura mimicii, muschii faringelui (muschii masticatori), muschii esofagului
superior, musculatura proximala, ineficienti la solicitari prelungite;
Simptome endocrine: diabet zaharat, hipoglicemie, hipoparatiroidism, hipogonadism primar,
hiperaldosteronism;
Simptome SNC: ataxie, dementa spastica, simptome extrapiramidale;
- diagnostic suplimentar
Laborator cresterea de lactat si albumina (>1g/l) in LCR;
Biopsie musculara pentru coloratia tricrom-Gomori si citocrom-C-oxidaza;
Examinare molecular-biologica a limfocitelor si muschilor;
Procedee imagistice in caz de participare SNC;
Electrofiziologie pentru confirmarea unei participari SNC subclinice;
o Potentiale evocate somato-senzitive;
o Potentiale ale trunchiului cerebral evocate acustic;
o Stimulare magnetica transcraniana;
- diagnostic tablou clinic si valori patologice de lactat sau biopsie musculara patologica sau confirmarea
unei deletii mtADN;
- diagnostic diferential
Oftalmoplegia externa cronica progresiva fara retinopatie, fara albuminorahie;
- terapie
Coenzima Q10 (Ubichinon), se incepe cu 60 mg/zi oral si se creste in interval de o luna la 120-150
mg/zi (0,6-2,6 mg/kgc), efect dupa 6-12 luni (!);

3. Encefalomielopatia necrotizanta subacuta (Boala Leigh; SNE)


- tulburare mitocondriala ce apare familial sau izolat cu o gama larga de manifestari clinice;
- doar unele din cazuri prezinta un tipar matern de transmitere;
ANATOMIE PATOLOGICA
- focare simetrice bilaterale de necroza spongioasa cu degenerare mielinica, proliferare vasculara si glioza in
talamus, mezencefal, punte, bulb si maduva spinarii;
- ganglionii bazali sunt caracteristic, dar nu invariabil afectati;
- poate exista un tip demielinizant de neuropatie periferica;
- in distributia lor si aspectul histologic leziunile SNC se aseamana cu acelea din boala Wernicke (datorata
deficientei de tiamina) cu exceptia ca leziunile din boala Leigh sunt mai intinse uneori interesand striatum-
ul si ele tind sa crute corpii mamilari;
- leziunile, in special acelea ale nucleilor lenticulari si trunchiului cerebral pot fi vazute la CT si sunt aratate
izbitor de IRM;

69
- aspectul histochimic al muschiului este normal, desi microscopia electronica poate arata un numar crescut
de mitocondrii;
PATOGENIE
- nu se evidentiaza nicio deficienta metabolica asociata constant cu sdr Leigh;
- s-a descris activitate redusa a citochrom oxidazei C (complex IV), a reductazei NADH-CoQ (complex I),
piruvat dehidrogenazei sau piruvat carboxilazei;
- concentratia de thiamintrifosfat (vit B, active) este redusa in creier, posibil pe baza unui inhibitor al tiamin-
pirofosfat, adenosin-trifosfat, fosforil transferazei;
- in cadrul acestei boli, s-a pus in evidenta prezenta unei substante ce inhiba formarea tiamintirofosfatului
(TTP) in sistemul nervos;
- a fost incriminat, de asemenea, si deficitul de piruvat carboxilaza;
TABLOU CLINIC
- debutul problemei neurologice la > 1/2 din acesti pacienti este in primul an de viata, in special < 6 luni;
- dar se cunosc forme cu debut tardiv, cu mare neomogenitate de prezentare, nu mai tarziu de viata precoce
de adult;
- simptomele neurologice apar adesea subacut sau brusc, uneori precipitate de o boala febrila sau o
interventie chirurgicala;
- la copilul mic, pierderea controlului capului si altor achizitii motorii recente, hipotonia, suptul slab,
anorexia si varsaturile, iritabilitatea si plansul continuu, crizele generalizate si spasmele mioclonice
constituie tabloul clinic obisnuit;
- daca debutul este in al 2-lea an, exista:
o intarziere de mers;
o ataxie;
o dizartrie;
o regres psihomotor;
o spasme tonice;
o tulburari respiratorii caracteristice (hiperventilatie episodica, in special in cursul infectiilor si
perioade de apnee, rasuflare intretaiata si suspine linistite);
o oftalmoplegie externa;
o nistagmus si tulburari ale privirii conjugate (asemanatoare acelora din boala Wernicke);
o paralizia deglutitiei;
o miscari anormale ale membrelor (in special distonie, dar de asemenea miscari spasmodice si
coreiforme);
- nervii periferici sunt interesati in unele cazuri (areflexie, deficit motor, atrofie si viteze de conducere
incetinite ale nervilor periferici);
- la unii copii boala este episodica; la altii, ea este intermitent progresiva si destul de prelungita, cu
exacerbari ale simptomelor neurologice in asociere cu infectii nespecifice;
- mai rar tineri sau adulti: tulburari respiratorii centrale, convulsii focale, tulburari de vedere si
oculomotorii, ataxie;
- facultativ: dizartrie, distonie, retard psiho-motor, miopatie, cardiomiopatie;
PARACLINIC
- LCR este de obicei normal, dar continutul de proteine poate fi crescut;
- limitele clinice ale bolii Leigh nu au fost definite precis; o tulburare familiala infantila si precoce a
copilariei mentionata ca necroza striatala bilaterala si asociata cu distonie, tulburare de vedere si alte
defecte neurologice este probabil o varianta;

70
- IRM: leziuni hiperintense bilateral, simetrice in T2 (diagnostic diferential: encefalopatie Wernicke,
intoxicatii cu oxid de carbon, aminoacidurie, boala Wilson);
- spectroscopie cu proton RM: semnal ridicat pentru lactat in ariile hiperintense T2;
- CT hipodensitati la nivelul talamusului si ganglionilor bazali;
- laborator: lactatul si piruvatul crescute in ser si LCR, dar nu sunt excluse valorile normale;
- biopsia musculara prin coloratia tricrom-Gomori si citocrom C oxidaza; de regula nesemnificative;
- analize biochimice la culturile de fibroblaste/muschi, complexele I si IV, piruvat dehidrogenaza si
carboxilaza;
DIAGNOSTIC
- sigur numai dupa deces sau prin biopsie cerebrala;
- diagnostic presupus prin aspect clinic si evidentierea leziunilor cerebrale tipic dispuse prin IRM si CT;
- la tipul infantil mostenit pe linie materna biologic molecular prin punerea in evidenta a mutatiilor ADN;
TRATAMENT
- cauzala nicio terapie stabilita;
- incercari cu:
vitamina B1 in doze mari 0,5g/zi care duce la imbunatatirea concentratiei de
tiaminpirofosfat;
aspartat 0,5g/zi si care duce la o partiala echilibrare a activitatii reduse a piruvat carboxilazei;
- in tulburarile respiratorii centrale protezare respiratorie;

4. Sindromul de neuropatie, ataxie si retinita pigmentara (NARP)


- sindrom mostenit matern de neuropatie senzitiva, ataxie si retinita pigmentara (NARP);
- in unele cazuri sunt incluse intarzierea de dezvoltare, crize si deficit muscular proximal;
- anomalia genetica creaza o ATP-aza 6 defecta a complexului V al lantului respirator mitocondrial;
- severitatea sindromului NARP corespunde cantitatii de ADN aberant din genomul mitocondrial; mutatiile
ce intereseaza > 90% din ADN-ul mitocondrial produc fenotipul mai sever al sindromului Leigh (SNE);
- in interiorul unei familii, aberatia mitocondriala poate varia de la o intarziere de dezvoltare blanda la
NARP, la sindromul Leigh complet dezvoltat sau deces precoce cu acidoza lactica;
- aceste diferente in severitate rezulta din mozaicismul geneticii mitocondriale si specific efectului protector
al chiar cantitatilor mici din genomul mitocondrial normal;
- primele manifestari ale bolii pot sa nu apara pana in viata de adult, desi doar rareori debuteaza > 20 ani.
- multi pacienti cu sindrom Leigh au o deficienta de:
- piruvat dehidrogenaza (de obicei X-linkata) sau
- piruvat decarboxilaza sau
- deficienta de citocrom oxidaza.
- acestea sunt comune numeroaselor tulburari mitocondriale si mostenite de obicei ca o trasatura autozomal
recesiva;

5. Acidoza lactica congenitala si cetoacidoza recurenta


- sindromul consta din:
- regres psihomotor;
- hiperventilatie episodica;
- hipotonie;
- crize;
- cu perioade de normalitate;

71
- coreoatetoza sau oftalmoplegia progresiva au fost adaugate la cativa;
- probabil majoritatea cazurilor de acest tip sunt datorate tulburarilor lantului respirator mitocondrial, in
special complexului piruvat-decarboxilazei;
- unii copii sunt dismorfici, cu o piramida nazala larga, micrognatie, urechi rotate posterior, brate si degete
scurte si alte trasaturi dismorfice similare, dar moderate;
- decesul apare de obicei inainte de 3 ani;
- constatarile de laborator importante sunt acidoza cu nivele crescute de lactat si hiperalaninemia;
- putinele cazuri care au fost examinate postmortem sunt descoperite a avea necroza si cavitatie a globus
pallidus si substantei albe cerebrale, ca encefalomielopatia necrotizanta subacuta;
- diagnosticul poate fi facut prin descoperirea de fibre ragged red in muschi sau prin masurarea activitatii
enzimatice;
- procesul trebuie deosebit de cateva boli ale perioadei infantile care sunt complicate de acidoza lactica;
6. Epilepsia mioclonica cu miopatie ragged red fiber (MERRF)
- cea mai distinctiva boala mitocondriala;
- se prezinta cu epilepsie mioclonica progresiva sau ataxie mioclonica;
- Etiologie
transmisie pe linie materna sau sporadic;
frecvent (70-80%) mutatie punctiforma amtADN 8344;
nu toate mutatiile mt ADN 8344duc la un fenotip MERRF;
- tablou clinic:
tipic: pacient de orice varsta (5-75 ani) cu mioclonus, ataxie si convulsii, ragged-red-fibres la
biopsia musculara;
mioclonus: adesea indus de actiune, zgomot, excitanti vizuali;
ataxia mersului, a pozitiei statice si a extremitatilor;
epilepsie diferite tipuri (focale, grand mal, petit mal);
simptome facultative: hipoacuzie urechea interna, atrofie optica, dementa, migrene, slabiciunea
membrelor (blanda, proximala), deformari ale picioarelor, neuropatie periferica, lipoame cervicale;
retinita pigmentara lipseste la toti pacientii cunoscuti pana acum cu mutatie punctiforma a mt ADN
8344;
- aceste cazuri trebuie diferentiate de cateva entitati cu un curs clinic mai predictibil, cum ar fi:
- epilepsia mioclonica juvenila;
- boala Unverricht Lundborg;
- boala cu corpusculi Lafora;
- mioclonusul baltic;
- lipofuscinoza ceroida neuronala;
- mioclonusul la un copil sau adult tanar este cea mai tipica trasatura si este obtinut prin sperietura sau prin
miscarea voluntara a membrelor; natura crizelor variaza, dar include drop attacks, epilepsie focala sau tipuri
tonico-clonice, din care unele sunt fotosensibile;
- ataxia tinde sa se agraveze progresiv, inlocuind mioclonusul si crizele in unele exemple si ramanand o
trasatura minora la altii;
- miopatia produce de obicei deficit muscular prea putin evident sau bland, dar prezenta anomaliilor
musculare mitocondriale este necesara pentru diagnosticul clinic;
- la aceasta constelatie poate fi adaugata oricare dintre celelalte elemente ale bolilor mitocondriale, inclusiv
surditatea, declinul mental, atrofia optica, oftalmoplegia, lipoame cervicale, statura mica sau neuropatia;
- majoritatea cazurilor sunt familiale si prezinta transmitere materna, dar varsta de debut poate varia si
indivizii afectati au fost raportati cu simptome ce au debutat in decada 6;

72
- aproape intotdeauna pacientii cu debut mai tarziu au boala cea mai blanda, doar cu epilepsie mioclonica;
- invers, aceia cu debut in prima decada tind sa fie mai sever afectati si decedeaza inainte de decada 3;
- 80% din pacientii cu MERRF au o mutatie punctiforma a genomului mitocondrial la locusul 8 344, care
codifica ARN de transfer si, dimpotriva, majoritatea pacientilor cu acesta mutatie vor manifesta in cele din
urma unele sau toate trasaturile clinice ale MERRF, inclusiv acelea cu trasaturi incrucisate ale sindromului
Leigh;
- Diagnostic suplimentar
biopsie musculara pentru coloratia tricrom-Gomori si citocrom-C-oxidaza;
examinare biologica moleculara a limfocitelor si muschilor;
laborator facultativ se constata cresterea lactatului in LCR si ser;
procedee imagistice de evaluare a SNC;
electrofiziologie:
o EEG (modificari generale, complexe varf unda generalizate in criza, cu localizare
occipitala);
o Potentiale evocate somato-senzitive (cresterea PESs);
- diagnostic tablou clinic si fie biopsie musculara fie confirmarea unei mutatii punctiforme a mtADN;
- terapie:
Cauzala nicio terpie recomandata;
Epilepsie clonazepam (Rivotril), fenitoin sau valproat;

7. Miopatia mitocondriala, encefalopatia, acidoza lactica si episoadele stroke-


like (MELAS)
- aproximativ 80% din cazurile de MELAS sunt in legatura cu o mutatie mitocondriala ce apare la pozitia 3
243 a genei mitocondriale sau, in cateva exemple, la un locus alternativ care de asemenea codifica un
segment din ARN de transfer;
- transmiterea materna este obisnuita, dar sunt bine cunoscute cazuri izolate;
- descoperirea unui genom mitocondrial anormal in endoteliul si muschiul neted al vaselor cerebrale a fost
propusa ca baza pentru stroke-uri si migrena;
- etiologie
De regula (80%) mutatie punctiforma a mtADN 3243, dar numai ~50%dintre toate mutatiile
punctiforme ale mtADN 3243 conduc la fenotip MELAS;
Activitatea biochimica redusa a coplexelor I si IV, dar si II si III in diferite combinatii; probabil o
expresie a unei depresii generale a translatiei/transcriptiei de la mt ADN;
- Tablou clinic
- pacientii cu acest sindrom au dezvoltare precoce normala urmata de:
- crestere saraca;
- crize focale sau generalizate;
- episoade acute recurente care se aseamana stroke-urilor sau atacurilor ischemice tranzitorii
prelungite;
- deficitele stroke-ului adesea se amelioreaza, dar in unele cazuri conduc la o encefalopatie progresiva;
- unii au hemicranie care nu poate fi deosebita de migrena si altii sufera varsaturi repetitive sau acidoza
lactica episodica;
- Daca exista o trasatura caracteristica ea este reprezentata de un tipar clinic neobisnuit de crize focale,
uneori prelungite, care anunta un stroke si produce un tipar radiografic unic de infarct ce intereseaza
cortexul si substanta alba subcorticala apropiata;

73
pacient tipic:
o copil cu dezvoltare normala in dezvoltarea timpurie, varsaturi episodice, accese de convulsii
focale/secundar generalizate si deficite acute neurologice repetate, migrene;
o adult cu crize focale, manifestari neurologice acute, miopatie si deficite ale urechii interne;
varsaturi episodice ca urmare a unei acidoze lactice;
crize focale, episoade stroke-like (arii corticale cu degenerare spongiforma);
simptome facultative: inaltime mica, deficit auditiv al urechii interne, hemipareza, hemianopsie,
dementa, migrena, miopatie proximala;
in mod tipic lipsesc:
o oftalmoplegia externa progresiva;
o retinita pigmentara;
o atrofie optica;
o mioclonii;
o cardiomiopatiile;
o neuropatia periferica;
Diagnostic suplimentar
- CT poate arata de asemenea numeroase regiuni de densitate scazuta, care nu au corelatii clinice;
- IRM: leziuni hiperintense in sectiunile T2, fara legatura cu zonele de irigare vasculare izolate sau in
combinatie cu scleroze ale ganglionilor bazali;
- majoritatea pacientilor au fibre ragged red, dar doar rareori exista deficit sau intoleranta la exercitiu;
- laborator lactat crescut in ser si LCR, dar nu la toti pacientii; sindromul MELAS nu exclude valori
normale;
Diagnostic aspect clinic si valori patologice de lactat sau biopsie musculara patologica sau reliefarea unei
mutatii a mt ADN-ului;
Terapie
cauzala nu exista;
incercari cu corticosteroizi;

Diagnosticul tulburarilor mitocondriale


- semnele neurologice caracteristice ale unei tulburari mitocondriale se impart in 4 grupe mari:
1. combinatii de ataxie, crize si mioclonus caracteristice sindromului MERRF;
2. cefalee asemanatoare migrenei, stroke-uri mici recurente si crize precedente, caracteristice
sindromului MELAS;
3. oftalmoplegie si retinita pigmentara cu polineuropatie, atrofie optica (tip Leber) sau surditate
(sindrom Kearns Sayre);
4. miopatie care este lent progresiva sau fluctuanta in severitate;
- acestea pot fi combinate cu:
dementa;
acidoza lactica;
statura mica;
ptoza;
degenerare retiniana pigmentara;
defecte de conducere cardiaca (ca in sindromul Kearns Sayre);
lipoame simetrice multiple;
- interesarea nervilor periferici, desi comuna in aceste tulburari este de obicei asimptomatica;

74
- insuficienta autonoma poate fi o manifestare rara;
- disfunctii viscerale uneori asociate cu trasaturi neurologice:
modificari ale maduvei osoase de anemie sideroblastica;
defecte tubulare renale;
endocrinopatii (in special DZ, dar de asemenea hipotiroidism sau deficienta a hormonului de
crestere);
hepatopatie;
cardiomiopatie;
varsaturi recurente cu pseudo-obstructie intestinala;
- investigatia unui caz suspectat de boala mitocondriala debuteaza cu o explorare a istoricului familial
pentru boli neobisnuite in perioada copilariei, inclusiv deces neonatal, crize neexplicate si deficite
neurologice progresive de tipurile deja descrise;
- surditatea neexplicata sau DZ la membrii familiei ar putea de asemenea sa ridice gradul de suspiciune al
unei tulburari mitocondriale;
- diagnosticul ar trebui sa fie suspectat cand o tulburare cu aceste caracteristici apare intr-un tipar care indica
transmitere doar de la femeile din familie;
- testarea leucocitelor pentru zonele mai frecvente ale mutatiei punctiforme mitocondriale (3 243, 8 993 si 8
344) este utila, dar dezvaluie anomalii la doar aproximativ 15% din pacienti, probabil ceva mai mari in
MERRF si MELAS, chiar la aceia ai caror muschi contin o cantitate abundenta de genom mitocondrial
mutant;
- repausul si determinarile lactatului si piruvatului postexercitiu sunt utile, dar acest test al capacitatii aerobe
are limite;
- masurarea presiunii partiale a oxigenului in sangele venos de la nivelul antebratului dupa exercitiu
ischemic (testul antebratului ischemic) poate fi utila in deosebirea pacientilor cu boala mitocondriala de
subiectii normali; la primii exista o crestere paradoxala in pO2 de la o valoare medie de 27 la 38 mmHg, in
timp ce persoanele normale prezinta un declin in acesta valoare;
- biopsia musculara poate dezvalui cateva anomalii de baza; fibrele ragged red pot fi recunoscute folosind
coloratia Gomori modificata a materialului inghetat si absenta succinat dehidrogenazei si citocrom oxidazei
prin coloratie histochimica adecvata;
- in cazurile suspectate de sindrom Leigh sau MELAS, CT sau IRM poate arata unele dintre leziunile
cerebrale caracteristice; in celelalte tulburari mitocondriale, exista adesea hiperintensitati focale greu de
definit in T2 precum si atrofie, stralucire sau calcificare;
- mostrele de vili corionici pentru diagnosticul prenatal pot dezvalui ADN-ul mitocondrial mutant, dar
aceasta informatie nu este complet demna de incredere;
-constatarile normale la oricare dintre aceste teste, inclusiv biopsia musculara, nu exclud boala
mitocondriala;
- Jackson si colab. sugereaza ca fenomenele izolate precum:
- dementa,
- deficitul muscular,
- epilepsia,
- surditatea nervoasa,
- migrena cu stroke-uri,
- statura mica,
- epilepsia mioclonica sau
- cardiomiopatia
ar trebui sa sugereze argumentul unei tulburari mitocondriale cand nici o alta explicatie nu este clara;

75
Boala Alpers (poliodistrofie cerebrala progresiva sau degenerare
cerebrala difuza a copilului)
- boala progresiva a substantei cenusii cerebrale;
- forma familiala (probabil autozomal recesiva) precum si numeroase cazuri izolate;
- natura acestei degenerari combinate hepato-cerebrale ramane neexplicata, dar unele axemple au fost legate
de tulburarile mitocondriale;

ANATOMIE PATOLOGICA
- atrofie marcata a circumvolutiunilor cerebrale si cortexului cerebelos cu pierdere de celule nervoase si
glioza fibroasa (creierul nuca);
- substanta alba cerebrala si ganglionii bazali sunt relativ conservate;
- in unele cazuri, vacuolizarea spongiforma a substantei cenusii cerebrale se aseamana cu aceea intalnita in
boala Creutzfeldt Jakob;
FIZIOPATOLOGIE
- au fost identificate un numar de anomalii biochimice inclusiv deficienta de piruvat dehidrogenaza, utilizare
scazuta a piruvatului, disfunctia ciclului acidului citric si scaderea citocromilor a si aa3;
- modificarile biochimice si patologice sugereaza o legatura cu encefalomielopatia Leigh si o transmitere
mitocondriala;
TABLOU CLINIC
- pierderea zambetului si lipsa de interes fata de mediul inconjurator, atacuri de transpiratie, crize si
convulsii mioclonice difuze ce debuteaza precoce in copilarie si sunt urmate de incoordonarea miscarilor;
spasticitate progresiva a muschilor membrelor, trunchiului si cranieni; cecitate si atrofie optica; intarziere de
crestere si microcefalie; si in final decorticare efectiva;
- a fost descris debut tardiv al icterului si degenerare grasa sau ciroza hepatica (sindrom Alpers
Huttenlocher); modificarile hepatice sunt caracteristice si probabil nu sunt asociate cu folosirea de
medicamente anticonvulsivante, cum s-a presupus;
- pana la varsta de 4 ani acesti pacienti sunt hipotoni, anemici si trombocitopenici;
- prezinta de asemenea modificari ale parului (trichorrhexis);
DIAGNOSTIC SUPLIMENTAR
- anomaliile EEG ;
- CT - atrofia progresiva (in special occipitala);
- pierderea potentialelor evocate vizuale;
- testele anormale ale functiei hepatice;

Acidoza lactica congenitala


- boala neobisnuita a perioadei neonatale sau precoce in copilarie cu numeroase etiologii biochimice;
- defectele pot fi gasite in complexul de enzime al piruvat dehidrogenazei si complexele lanturilor de
transport al electronilor, care functioneaza in decarboxilarea oxidativa a piruvatului la acetil CoA, legand
boala de defectele enzimelor lantului respirator mitocondrial;
- acidoza lactica este o trasatura a catorva dintre mitocondropatii;
- posibil aceasta este o varianta de boala Leigh;
ANATOMIE PATOLOGICA
- necroza si cavitatie a globus pallidus si substantei albe cerebrale;

76
TABLOU CLINIC
- regres psihomotor;
- hiperventilatie episodica;
- hipotonie;
- convulsii;
- cu perioade de normalitate.
- coreoatetoza a fost observata in cateva cazuri;
- decesul apare adesea inainte de al 3-lea an;
DIAGNOSTIC SUPLIMENTAR
- acidoza cu o gaura anionica si nivel crescut de lactat seric si hiperalaninemie;
- trebuie diferentiata de cateva boli ale copilului care sunt complicate indirect de acidoza lactica, in special
acidopatiile organice;
- au fost raportate cazuri de acidoza lactica infantila benigna, dar etiologia lor este neclara;

Atrofia cerebelo-dintatorubrica cu polimioclonus (Ramsay Hunt)


- degenerare progresiva a sistemului eferent cerebelo-dintat;
- descrisa initial de Ramsay Hunt sub titlul de dissynergia cerebellaris myoclonica;
- desi acest polimioclonus familial benign nu a fost asociat cu vreo anomalie biochimica, asocierea lui cu
anomalii mitocondriale celulare in unele cazuri justifica includerea lui in acest capitol mai degraba decat cu
bolile degenerative;
TABLOU CLINIC
- debutul este tarziu in copilarie;
- ambele sexe sunt vulnerabile;
- probabil are mai mult de o cauza;
- in cazul lui Hunt, o ataxie progresiva a fost acompaniata de un grad frapant de mioclonus de actiune;
- crizele sunt rare;
- intelectul este relativ conservat;
- neuronii nucleilor dintati si axonii lor din trunchiul cerebral (ascendenti si descendenti) dispar gradual;
- descarcari electrografice corticale s-au descoperit ca preced fiecare spasm mioclonic (mioclonus cortical);

10. INCLASABILE (?)


Ataxia telangiectazia (sindromul Louis Bar)
- imbina o ataxie progresiva cu deficienta imuna umorala si telangiectazii;
- asemanator xeroderma pigmentosum si sindromului Cokayne, ataxia telangiectazia a fost atribuita unei
reparatii imperfecte a ADN-ului;
- tiparul de mostenire este autozomal recesiv;
- gena imperfecta (numita ATM) este o kinaza care mediaza repararea ADN-ului prin intreruperea ciclului
celular dupa afectarea ADN-ului; din acest motiv, exista reparatie defectuoasa a ADN-ului dupa iradiere si
un risc extrem de crescut de limfoame, leucemii si alte tumori;
ANATOMIE PATOLOGICA
- degenerarea severa a cortexului cerebelos (vizibila la MRI);
- pierderea fibrelor mielinizate din cordoanele posterioare, tracturile spinocerebeloase si nervii periferici;
- modificari degenerative la nivelul radacinilor posterioare si celulelor ganglionilor simpatici;
- pierderea celulelor coarnelor anterioare la toate nivelele maduvei spinarii;

77
- uneori anomalii vasculare asemanatoare celor mucocutanate difuz imprastiate in substanta alba a creierului
si maduvei spinarii, dar ele sunt cu semnificatie discutabila;
- poate exista o pierdere de celule pigmentate in substanta neagra si locus ceruleus (o trasatura comuna cu
fenilcetonuria) si incluziuni citoplasmatice (corpusculi Lewy) in celulele care raman
- anomalii de migrare a celulelor Purkinje si variatii in dimensiunea nucleilor;
- incluziuni intranucleare si formatiuni nucleare bizare au fost descoperite in celulele satelite (amficite) din
neuronii ganglionilor radacinii dorsale;
TABLOU CLINIC
- sindrom ataxic diskinetic la copii, care par a fi fost normali in primii cativa ani de viata;
- debutul bolii coincide mai mult sau mai putin cu achizitia mersului, care este stangaci si nesigur;
- la 4 5 ani, membrele devin ataxice si se adauga coreoatetoza, grimasele si vorbirea dizartrica;
- miscari oculare rapide, cu sacade lente si cu latenta lunga;
- apraxie a privirii voluntare (pacientul intoarce capul, dar nu ochii in incercarea de a privi intr-o parte);
- nistagmusul optokinetic este pierdut;
- la 9 10 ani, incepe declinul intelectual usor si semnele de polineuropatie blanda sunt evidente;
- forta musculara este redusa putin daca este vreodata pana tarziu in cursul bolii, dar ROT pot dispare;
- leziunile telangiectazice caracteristice, care sunt orientate in special transversal in plexul venos subpapilar,
apar la 3 5 ani de viata sau mai tarziu si sunt cele mai evidente in: partile externe ale conjunctivei bulbare,
la nivelul urechilor, pe partile expuse ale gatului, la nivelul piramidei nazale si obrajilor cu un aspect de
fluture si pliurilor de flexie ale antebratelor;
- la unii pacienti s-au observat vitiligo, pete caf-au-lait, pierderea grasimii subcutanate si grizonare
prematura a parului;
- multi dintre pacienti au modificari endocrine (absenta dezvoltarii sexuale secundare, intoleranta la
glucoza);
- boala este progresiva si decesul apare de obicei in a 2-a decada prin infectii bronhopulmonare intercurente
si neoplazii de obicei limfoame, mai putin frecvent glioame;
DIAGNOSTIC
- absenta sau scadere de cateva Ig IgA, IgE si izotipurile IgG2, IgG4 la practic toti pacientii;
- aceste deficiente par a fi datorate sintezei scazute, sunt asociate cu hipoplazia timusului, pierderea
foliculilor din ganglionii limfatici, absenta reactiilor de hipersensibilitate intarziata, limfopenie si formare
lenta de Ac circulanti;
- probabil aceasta conditie de imunodeficienta este responsabila de susceptibilitatea extraordinara a acestor
pacienti la infectii pulmonare recurente si bronsiectazii;
TRATAMENT
- singura terapie se concentreaza asupra controlului infectiilor;
- au fost recomandati antioxidanti precum vitamina E fara a-si dovedi eficacitatea;
- din cauza sensibilitatii la radiatii ar trebui evitate chiar testele diagnostice conventionale (radiografie
dentara, toracica) in afara de cazul in care exista un motiv obligatoriu pentru ele;

Ataxia cerebeloasa paroxistica ereditara


- inrudit cu coreoatetoza paroxistica familiala si distonia periodica;
- autozomal dominanta;
- gena pentru ataxia paroxistica ereditara codifica o subunitate a canalului de calciu;
TABLOU CLINIC
- debutul in copilarie sau precoce in viata de adult;

78
- atacuri episodice incapacitante de ataxie, nistagmus si dizartrie, fiecare atac durand cateva minute sau
cateva ore;
- intre atacuri pacientii sunt asimptomatici sau prezinta doar un nistagmus bland sau stangacie minima;
TRATAMENT
- preventia atacurilor prin administrarea de acetazolamida, 250 mg de 3 ori/zi;

Encefalopatia mioclonica infantila (Sindromul opsoclonus mioclonus infantil)


- s-a descris initial o forma de mioclonus extins, continuu (cu exceptia somnului profund) ce afecteaza copii
mici de sex masculin si feminin a caror dezvoltare a fost normala pana la debutul bolii la varsta de 9 20
luni;
- mioclonusul se dezvolta in decursul unei saptamani sau mai putin, afecteaza toti muschii corpului si
interfera serios cu toate activitatile musculare naturale ale copilului;
- ochii sunt afectati considerabil de miscari conjugate rapide (pana la 8/sec.), neregulate (ochi ce danseaza
de tip opsoclonic);
- copilul este iritabil si vorbirea poate inceta;
- toate testele de laborator sunt normale;
- patologia nu a fost determinata;
- un sindrom similar a fost observat impreuna cu neuroblastomul la copii si ca o boala tranzitorie de cauza
necunoscuta (probabil virala sau postinfectioasa) la adulti tineri; este mentionat aici pentru ca o conditie
similara este de asemenea cunoscuta la adulti, ca o boala paraneoplazica in carcinoamele ovariene, mamare,
gastrice si bronhogene si cu alte tumori oculte;
TRATAMENT
- hormonul adrenocorticotrop si dexametazona in doze de 1,5 4 mg/zi, suprima mioclonusul si permite
dezvoltarea;
- unii pacienti s-au insanatosit de mioclonus, dar au ramas cu lentoare mentala si moderat ataxici;
- altii au necesitat terapie corticosteroidica pentru 5 10 ani, cu recidiva ori de cate ori a fost intrerupta;
- anticonvulsivantele obisnuite par sa nu aiba efect;

Calcificarea vaselor din ganglionii bazali si cerebel (Hipoparatiroidismul si


Sindromul Fahr)
- feruginizarea si calcificarea vaselor din ganglionii bazali apare intr-un grad usor la multe persoane
varstnice (si la alte mamifere), care sunt altfel normale;
- folosirea larg raspandita a CT si MRI a adus la lumina conditia cu cresterea frecventei;
- de obicei ea poate fi respinsa ca un fenomen de imbatranire fara semnificatie clinica;
- cand ea apare precoce in cursul vietii si este de asemenea grad incat sa fie vizibila pe radiografii de craniu,
trebuie intotdeauna privita ca anormala;
- numerosi autori au atras atentia asupra unei forme de calcificare a ganglionilor bazali si cerebelului in care
coreoatetoza si rigiditatea sunt proeminente;
- starea clinica poate de asemenea lua forma unui sindrom parkinsonian sau atetoza bilaterala;
- poate apare retard mental;
- Nivelele calciului seric sunt de obicei normale si nu exista explicatie a calcificarii;
- in hipoparatiroidism (idiopatic sau dobandit) si pseudohipoparatiroidism (o boala familiala rara
caracterizata de simptome si semne de hipoparatiroidism in asociere cu anomalii scheletice distincte si de
dezvoltare) diminuarea calciului seric ionizat induce nu doar tetanie si crize, dar uneori de asemenea
coreoatetoza;

79
- coreoatetoza este probabil datorata calcificarii ganglionilor bazali, care apare la aproape 1/2 din pacienti;
- uneori exista semne de leziune cerebeloasa;
- s-a descris aparitia familiala a calcificarii nucleilor caudat si lenticular, talamusului si substantei albe a
lobului frontal in asociere cu osteopetroza (oase de marmura) si acidoza tubulara renala; clinic au existat
paralizii multiple de nervi cranieni inclusiv atrofie optica precum si intarziere psihomotorie si incapacitate
de invatare dar fara semne extrapiramidale; paraliziile de nervi cranieni, care sunt datorate incarcerarii
osoase in foramenul neural, au fost mai putin severe decat in forma letala de osteopetroza;
- tiparul de mostenire al acestei boli este autozomal recesiv si anomalia de baza s-a descoperit a fi o
deficienta in anhidraza carbonica II din celulele rosii sangvine si probabil rinichi si creier;

CLASIFICAREA BOLILOR METABILICE DUPA VARSTA LA CARE


SUNT INTALNITE CEL MAI FRECVENT (ADAMS)
1. NOU-NASCUT
- 3 sindroame:
1. hiperkinetichipertonic;
2. apatichipotonic;
3. unilateral sau hemisindrom;
a. aminoacidopatii responsive la vitamine
o Aminoacidopatia dependenta de piridoxina (homocistinuria);
o Deficienta de biopterina (fenilcetonuria atipica);
o Galactozemia;
b. acidemii organice ale nou-nascutului
o Tipuri cetozice
o Acidemia propionica;
o Acidemia izovalerianica;
o Tipuri non-cetozice
o Hiperglicinemia;
c. hiperamoniemii mostenite
d. aminoacidioatii cu lanturi ramificate (boala urinii cu miros de artar);
Diagnosticul bolilor metabolice neonatale
- istoricul unei boli neonatale sau un deces neexplicat anterior la o ruda de sex masculin pe cale materna;
- istoric ca alimentele proteice sunt refuzate de copil, sau chiar un istoric printre rude de antipatie fata de
proteine sau dificultati alimentare la copilul mic ar trebui sa ridice suspiciunea unei tulburari
hiperamoniemice mostenite sau a unei acidemii organice;
- masurarea amoniacului sangvin, lactatului si a cetonelor din urina si substantelor reducatoare sunt cheia
testelor de laborator;
- un program de screening cu spectru larg poate dezvalui o anomalie biochimica; aceasta este ceea ce se
intampla optim, in special cand acest tip de screening ofera informatii inainte sa apara simptomele;
- unele boli metabolice nonhereditare trebuie deosebite de cele ereditare in aceasta perioada de viata:
o Hipocalcemia - una dintre cele mai frecvente cauze de crize neonatale; tetania, spasmele si miscarile
tremorigene sunt de obicei prezente; cauza lor este necunoscuta, dar tulburarea este usor de corectat,
cu prognostic excelent ;

80
o Reactiile hipoglicemice simptomatice sunt frecvente la nou nascuti; Copii prematuri sunt cei mai
susceptibili. Crizele, tremorul si somnolenta apar cu nivele sangvine ale glucozei de < 30 mg/dl la
nou nascutul matur si < 20 mg/dl la prematur.Toxemia materna si DZ de asemenea predispun la
hipoglicemie.
o o tulburare a transportului serinei la nivelul LCR ce determina insuficienta de crestere,
incapacitate severa de dezvoltare cu spasticitate si epilepsie intratabila. Diagnosticul este facut prin
masurarea aminoacizilor LCR; tratamentul este cu serina oral in doze crescute;
o Cretinismul si hipercalcemia idiopatica sunt alte entitati de recunoscut care apar in cursul acestei
perioade de viata.

2. SUGAR
- particularitatea tuturor bolilor metabolice ereditare este regresia psihosenzoriomotorie;
o Leucodistrofiile - grup de boli metabolice mostenite ale sistemului nervos caracterizate prin
distrugere progresiva, simetrica si de obicei masiva a substantei albe cerebrale si uneori a maduvei
spinarii; fiecare tip de leucodistrofie este deosebit de un produs anormal particular de degenerare a
fibrelor mielinizate;
o Boli de depozitare lizozomala:
Boala Tay Sachs (gangliozidoza GM2) si variante precum boala Sandhoff
Boala Gaucher infantila
Boala Niemann Pick infantila
Gangliozidoza generalizata GM1 infantila
Leucodistrofia cu corpusculi globoizi Krabbe
Lipogranulomatoza Farber
Leucodistrofia Pelizaeus Merzbacher si alte leucodistrofii sudanofilice
Degenerarea spongioasa (boala Canavan van Bogaert Bertrand)
Boala Alexander
Encefalopatia Zellweger
Boala Lowe oculorenala-cerebrala
Diagnosticul bolilor metabolice mostenite ale copilului mic
- in general, in stadiile precoce ale tuturor acestor boli, exista o pierdere a tonusului postural si o saracie a
miscarii fara paralizie sau pierdere de reflexe; mai tarziu exista spasticitate cu hiperreflexie si semne
Babinski;
- la fel de nespecifice sunt trasaturi ca: iritabilitatea si plansul prelungit; alimentatia insuficienta, dificultatea
de inghitire, inanitia si intarzierea cresterii; neputinta de fixare a privirii si miscarilor de urmarire ale ochilor
(adesea interpretate gresit ca cecitate); si spasme tonice, convulsii clonice si crize focale si generalizate;
- diferentierea bolilor metabolice mostenite ale copilului mic se bazeaza in special pe patru tipuri de
informatii:
o cateva semne neurologice si oftalmologice foarte caracteristice;
o prezenta unei hepato- si/sau splenomegalii;
o trasaturi dismorfice speciale ale fetei;
o rezultatele a catorva teste de laborator relativ simple, precum radiografii ale coloanei toracolombare,
soldurilor si oaselor lungi; frotiu din sangele periferic si maduva osoasa; examinarea LCR; si

81
anumite teste urinare si alte evaluari biochimice (lactat seric, glicemie, amoniac seric si cetone
urinare, aminoacizi si acizi organici);
- subimpartirea pacientilor in 3 grupe: dismorfici, visceromegali si pur neurologici;
Semnele neurologice, care sunt mai mult sau mai putin specifice pentru anumite boli metabolice, sunt
dupa cum urmeaza:
1. Reactia de spaima obligatorie acusticomotorie: boala Tay Sachs;
2. ROT abolite cu semne Babinski clare: - leucodistrofia cu celule globoide (Krabbe), ocazional
boala Leigh si dupa prima copilarie leucodistrofia metacromatica;
3. Miscari oculare caracteristice, nistagmus pendular si intoarcerea capului: boala Pelizaeus
Merzbacher, boala Leigh; mai tarziu, hiperbilirubinemia si hiperuricemia Lesch Nyhan;
4. Rigiditate marcata, opistotonus si spasme tonice: boala Krabbe, Alpers sau boala Gaucher
infantila (triada clasica: trismus, strabism, opistotonus);
5. Crize intratabile si generalizate sau mioclonus multifocal: boala Alpers;
6. Hiperventilatie intermitent: boala Leigh si acidoza lactica congenitala (de asemenea agenezia
familiala nonprogresiva a vermisului);
7. Strabism, hipotonie, crize, lipodistrofie: sindromul glicoproteinelor cu deficit de carbohidrat;
Anomaliile oculare de importanta diagnostica specifica la acest grup de varsta sunt dupa cum urmeaza:
1. Nistagmus pendular rapid: - boala Pelizaeus Merzbacher, rareori leucodistrofia Krabbe,
sindromul Cockayne (la varsta mai mare);
2. Pete maculare rosii visinii: boala Tay Sachs si varianta Sandhoff, unele cazuri de boala
Niemann Pick infantila si rareori lipofuscinoza;
3. Opacitati corneene: boala Lowe, gangliozidoza GM1 infantila, mai tarziu, mucopolizaharidozele;
4. Cataracta: galactozemia, boala Lowe, boala Zellweger (de asemenea rubeola congenitala);
Cateva alte constatari medicale sunt de importanta diagnostica specifica:
1. Facies-ul dismorfic: gangliozidoza GM1 generalizata, sindromul Lowe, sindromul Zellweger, si
unele cazuri precoce de mucopolizaharidoze si mucolipidoze;
2. Hepatosplenomegalie: boala Gaucher infantila si boala Niemann Pick, un tip de
hiperamoniemie, boala Sandhoff, mai tarziu, mucopolizaharidoze si mucolipidoze;
3. Marirea capului fara hidrocefalie (macrocefalie): degenerarea spongioasa Canavan a copilului,
unele cazuri de boala Tay Sachs, boala Alexander;
4. Ciocuri ale corpilor vertebrali la radiografie: gangliozidoza GM1 (si la o varsta mai avansata
mucopolizaharidoze, fucozidoza, manozidoza si mucolipidoze);
5. Multiple artropatii si disfonie: boala Farber;
6. Granule de depozit si limfocite vacuolate: boala Niemann Pick, gangliozidoza GM1
generalizata;
7. Histiocite anormale pe frotiu de maduva: celule Gaucher, histiocite spumoase in boala Niemann
Pick, gangliozidoza GM1 generalizata si bolile strans inrudite, boala Farber;
8. Par decolorat, friabil: boala Menkes;

3. COPIL MIC (1-4 ANI)


- suspiciunea unei encefalopatii progresive este crescuta de prezenta anumitor anomalii oculare, viscerale si
ale scheletului;
- elemente de afectare predominant a substantei albe (leucodistrofie sau leucoencefalopatie) sunt:
o debutul precoce al paraliziei spastice a membrelor;
o cu sau fara ataxie;
o afectare vizuala cu atrofie optica, dar retina normala;

82
o crizele si deteriorarea intelectuala sunt evenimente tarzii;
- elemente de boala a substantei cenusii (poliodistrofie sau polioencefalopatie) sunt:
o debutul precoce cu crize;
o mioclonus;
o cecitate cu modificari retiniene;
o regres mental;
o coreoatetoza si ataxia, paralizia spastica si semne de afectare a tractului senzitivomotor apar mai
tarziu;
- la IRM pot fi vazute doar o atrofie generalizata si largire a ventriculilor;
Boli metabolice mostenite care devin evidente clinic la copilul mic
1. Multe dintre tulburarile mai blande ale metabolismului aminoacizilor;
2. Leucodistrofia metacromatica si alte leucodistrofii;
3. Gangliozidoza GM1 infantila tardiva;
4. Boala Gaucher infantila tardiva si boala Niemann Pick;
5. Distrofia neuroaxonala;
6. Mucopolizaharidoze;
7. Mucolipidoze;
8. Fucozidoze;
9. Manozidoze;
10. Aspartilglicozaminuria;
11. Lipofuscinoza ceroida (boala Janski Bielschowsky);
12. Sindromul Cocayne;

Problema ataxiei cerebeloase progresive la copilul mic


- diferentierea ataxiilor copilului este dificila;
- problema are 2 parti prima, sa fim siguri ca ataxia exista si a doua sa diferentiem ataxia cerebeloasa de
ataxia senzitiva din boala nervilor periferici si de tremorul generalizat si polimioclonus;
- deoarece ataxia cerebeloasa este mai mult o tulburare a miscarilor voluntare decat a miscarilor posturale,
prezenta ei de obicei nu poate fi determinata cu certitudine pana ce miscarile intentionale (planuite) nu devin
parte a repertoriului copilului a activitatii motorii;
- semnele cele mai precoce, devin manifeste la nivelul membrelor superioare, cand copilul se intinde pana la
un obiect si il duce la gura sau il transfera dintr-o mana in cealalta; apare atunci o miscare smucita,
fluctuanta, tremuratoare; in sezut poate fi evidenta o titubatie a capului si un tremor al trunchiului; Ooata ce
apare mersul, cu exceptia sangaciei obisnuite a copilasului, exista o incoordonare asemanatoare miscarii;
- ataxia senzitiva este intotdeauna dificil de deosebit, dar este rara la aceasta varsta si de obicei
acompaniata de deficit motor si absenta ROT ;
- grupul ataxiilor cerebeloase persistente si progresive este eterogen si de etiologie variata; unele dintre ele
se amesteca cu ataxia Friedreich, neuropatia Levy Roussy si alte ataxii hereditare degenerative ale
adolescentului adultului;
- exista multe alte ataxii ale copilului care apartin probabil categoriei bolilor degenerative, unele in care
ataxia cerebeloasa este cea mai proeminenta tulburare si in care alte anomalii neurologice sunt mai
proeminente.
- ataxiile cerebeloase persistente ale copilului in care a fost demonstrat un defect metabolic sau genetic sunt
dupa cum urmeaza:
o Boala Refsum
o Abetalipoproteinemia (sindromul Bassen Kornzweig)

83
o Ataxia telangiectazia
o Galactozemia
o Posibil ataxia Friedreich

Diagnosticul bolilor metabolice ale perioadei infantile tardive si precoce a copilariei


- anumite grupuri de constatari neurologice, scheletice, dermice, oftalmice si de laborator sunt extrem de
caracteristice si permit adesea identificarea unei boli particulare;
1. Dovada de interesare a nervilor periferici (deficit motor, hipotonie, areflexie, pierdere de sensibilitate,
viteze de conducere reduse) impreuna cu leziuni ale SNC:
- leucodistrofia metacromatica;
- leucodistrofia Krabbe;
- distrofia neuroaxonala;
- boala Leigh (rara);
2. Semne oftalmice:
a. Opacifiere corneana:
- cateva dintre mucopolizaharidoze (Hurler, Scheie, Morquio, Maroteaux Lamy);
- mucolipidoze;
- tirozinemia;
- aspartilglicozaminuria (rara);
b. Pete maculare rosii visinii:
- gangliozidoza GM2;
- gangliozidoza GM1 (1/2 din cazuri);
- lipomucopolizaharidoze;
- ocazional boala Niemann Pick;
c. Degenerare retiniana cu depozite pigmentare:
- boala de depozitare lipidica Jansky Bielschowsky;
- gangliozidoza GM1;
- sindromul histiocitelor albastru marin;
d. Atrofie optica si cecitate:
- leucodistrofia metacromatica;
- distrofia neuroaxonala;
e. Cataracta:
- sindromul Marinesco Sjgren;
- boala Fabry;
- mannozidoza;
f. Apraxie oculara:
- ataxia telangiectazia;
- boala Niemann Pick;
g. Afectarea miscarilor oculare verticale:
- boala Niemann Pick infantila tardiva;
- lipidoza distonica juvenila;
- sindromul histiocitelor albastru marin;
- boala Wilson;
h. Miscari oculare spasmodice, limitarea abductiei: - boala Gaucher infantila tardiva;
3. Semne extrapiramidale:
- boala Niemann Pick cu debut tardiv (rigiditate, posturi anormale);

84
- lipidoza distonica juvenila (distonie, coreoatetoza);
- Rett;
- ataxia telangiectazia (atetoza);
- mucopolizaharidoza Sanfilippo;
- acidemia glutarica tip I;
- boala Wilson;
- distonia dopa responsiva Segawa;
4. Dismorfism facial:
- formele Hurler, Scheie, Morquio si Maroteaux Lamy de mucopolizaharidoze;
- aspartilglicozaminuria;
- mucolipidoza;
- gangliozidoza GM1;
- mannozidoza;
- fucozidoza (unele cazuri);
- deficiente de multisulfataze (Austin);
- unele tulburari mitocondriale;
5. Piticism, deformari ale coloanei vertebrale, artropatii:
- Hurler, Morquio si alte mucopolizaharidoze;
- sindromul Cockayne;
6. Ficat si splina marite:
- boala Niemann Pick;
- boala Gaucher;
- toate mucopolizaharidozele;
- fucozidoza;
- mucolipidozele;
- gangliozidoza GM1;
7. Alterari ale tegumentului:
- fotosensibilitate:
- sindromul Cockayne;
- o forma de porfirie;
- nevi papulari si angiokeratoame:
- boala Fabry;
- fucozidoza;
- telangiectazii ale urechilor, conjunctivei, toracelui: - ataxia telangiectazia;
- ihtioza: - boala Sjgren Larsen determinata de deficienta grasa a alcool dehidrogenazei;
- leziuni asemanatoare placilor in sindromul Hunter;
8. Vertebre toracolombare cu cioc:
- toate mucopolizaharidozele;
- mucolipidoze;
- mannozidoza;
- fucozidoza;
- aspartilglicozaminuria;
- deficiente multiple ale sulfatazei;
9. Surditate:
- mucopolizaharidoze;
- mannozidoza;

85
- sindromul Cockayne;
10. Gingii hipertrofiate:
- mucolipidoze;
- mannozidoza;
11. Limfocite vacuolate:
- toate mucopolizaharidozele;
- mucolipidoze;
- mannozidoza;
- fucozidoza;
12. Granule in neutrofile:
- toate mucopolizaharidozele;
- mucolipidoze;
- mannozidoza;
- fucozidoza;
- deficiente multiple ale sulfatazei;

4. COPIL MARE si ADOLESCENT


1. Ataxii cerebeloase progresive ale copilului si adolescentului;
Acantocitoza Bassen Kornzweig (Abetalipoproteinemia);
Hipobetalipoproteinemia familiala;
Ataxia cerebeloasa paroxistica hereditara;
- diagnosticul diferential:
- cerebelita postinfectioasa;
- tumorile cerebeloase (meduloblastoame, astrocitoame, hemangioblastoame si ganglioneuroame
Lhermitte Duclos);
- IRM stabileste diagnosticul corect;
2. Polimioclonusul familial si epilepsiile;
- termenul mioclonus este aplicat multor conditii care nu sunt deloc asemanatoare dar
impartasesc o singura trasatura clinica o multitudine de spasme aritmice foarte scurte,
accidentale ale partilor din muschi, intregului muschi sau grupurilor de muschi;
- spasmele mioclonice difera de coree din cauza scurtimii lor (15 50 ms);
- ambele fenomene sunt considerate simptomae ale bolilor substantei cenusii
(polioencefalopatii).
- mioclonusul sau polimioclonusul poate fi de sine statator ca un sindrom relativ pur;
- poate fi combinat cu epilepsia sau atetoza si distonia;
- cel mai frecvent, mioclonusul este asociat cu ataxia cerebeloasa;
Encefalopatia mioclonica infantila (Sindromul opsoclonus mioclonus infantil);
Mioclonusul progresiv familial
- 5 categorii majore de polimioclonus familial al copilului mare si adolescentului:
tipul cu corpusculi Lafora sau amiloidici;
degenerarea cerebroretiniana juvenila;
mioclonus pete rosii visinii (sialidoza sau neuraminidoza);
encefalopatia mitocondriala;
o boala degenerativa mai benigna (dissinergia cerebeloasa mioclonica
Hunt);
- mioclonusul familial poate fi de asemenea o trasatura proeminenta a altor 2 boli:

86
o gangliozidoza GM2;
o boala Gaucher;
Polimioclonusul cu corpusculi Lafora si epilepsia
Boala cu corpusculi poliglicosan
Lipofuscinoza ceroida juvenila (Degenerarea cerebroretiniana)
Lipofuscinoza ceroida juvenila tardiva si a adultului (Boala Kufs)
Gangliozidoza GM2 a copilului si juvenila
Boala Gaucher tardiva cu polimioclonus
Sindromul pete rosii visinii mioclonus (Sialidoza tip I, Deficienta de -
neuraminidaza)
Atrofia cerebelo-dintatorubrica cu polimioclonus

- Epilepsiile din bolile metabolice ereditare


- crizele convusive pot complica aproape toate bolile metabolice ereditare;
- pot apare la toate varstele, dar mai frecvent in perioada neonatala, infantila sau la copilul mic
decat la copilul mare sau adolescent;
- pot lua multe forme; cel mai frecvent sunt generalizate, grand mal sau tipuri partiale; probabil
nu apare petit mal tipic;
- unele boli pot determina crize focale, simple sau partiale complexe, inainte de a deveni
generalizate;
- combinatia de serii de spasme polimioclonice ce progreseaza la o criza motorie generalizata
este intotdeauna inalt sugestiva de una dintre bolile metabolice ereditare;
- o alta forma de prezentare inalt semnificativa este cu crize starnite senzitiv;
3. Sindroame extrapiramidale de tip parkinsonian;
- in sindromul parkinsonian tipic, cu trasaturi de rigiditate, tremor si bradikinezie, forta ramane relativ
intacta si semnele corticospinale sunt absente, dar eficienta miscarii este totusi afectata prin lipsa de
inclinatie a pacientului de a folosi partile afectate (hipo- sau akinezie), prin lentoare (bradikinezie) si prin
rigiditate si tremor;
- alte sindroame clinice din aceasta categorie includ coreoatetoza, distonia si spasmele privirii;
- cand sindromul parkinsonian sau o componenta din acesta isi are debutul la adultul de varsta medie sau
mai tarziu, el de obicei indica boala Parkinson idiopatica sau forma multisistemica inrudita de degenerare
striatonigrica;
- dezvoltarea unei astfel de tulburari motorii extrapiramidale tarziu in copilarie si adolescenta in schimb
sugereaza:
o boala Wilson;
o boala Hallervorden Spatz;
o tipul Segawa de distonie responsiva la L-dopa;
o alte asa numite parkin mutatii;
4. Sindromul de distonie si coreoatetoza generalizata;
- diferentele dintre distonie si coreoatetoza nu sunt fundamentale;
o Sindromul Lesch Nyhan si hiperuricemia
o Calcificarea vaselor din ganglionii bazali si cerebel (Hipoparatiroidismul si Sindromul
Fahr)
o Alte tulburari metabolice asociate cu coreoatetoza si distonia
- lipofuscinoza ceroida de tip Kufs,

87
- gangliozidoza GM1,
- leucodistrofia metacromatica cu debut tardiv,
- boala Niemann Pick (tip C),
- boala Hallervorden Spatz si
- boala Wilson
o Acidemia glutarica
5. Sindromul de hemiplegie bilaterala, cecitate corticala si surditate si alte manifestari de
tulburare cerebrala focala (Leucodistrofiile);
- tulburari ale substantei albe cerebrale prin care se exprima majoritatea leucodistrofiilor familiale;
- dintre leucodistrofiile cu debut tardiv, unele sunt de origine metabolica incontestabila si altele au statut
nesigur;
- termenii, metacromatica, sudanofilica, ortocromatica etc. se refera la produsii distinctivi ai degenerarii
mielinei si caracteristicile de colorare (sau lipsa lor) a substantei albe in leucodistrofiile individuale;
- toate difera de bolile substantei cenusii cerebrale (poliodistrofii), care au un mod diferit de prezentare
crizele, mioclonusul, coreea, coreoatetoza si tremorul fiind proeminente;
- recunoasterea intregului grup de leucodistrofii s-a bazat pe simptome si semne atribuite intreruperii
tracturilor (corticospinal, corticobulbar, cerebelopeduncular, senzitiv, fasciculul longitudinal medial) si
cailor vizuale (nerv optic, tract optic, geniculocalcarin) si aparitiei rare/absentei crizelor, mioclonusului si
anomaliilor varf-unda la EEG;
- totusi, aceasta diferenta nu este infailibila, in special in stadiile tardive ale bolii;
- combinatia de ROT reduse sau absente si semn Babinski, ce semnifica o combinatie de leziuni
corticospinale si de nervi periferici este foarte caracteristica pentru:
- leucoencefalopatie metacromatica,
- adrenomieloneuropatie sau
- degenerare combinata subacuta a maduvei spinarii (deficienta de vitamina B12).
- leucodistrofiile, care devin evidente doar tardiv in cursul vietii reprezinta o alta problema diferentiere
clinica si radiologica de formele cerebrale de scleroza multipla;
- in cazurile cu debut precoce, in care mielina urmeaza normal sa fie formata, tulburarea metabolica poate
avea ca rezultat hipomielinizarea (de ex. boala Pelizaeus Merzbacher); in contrast, procesul in cazurile cu
debut la adolescent sau adult este unul de distrugere a mielinei deja formate;
- la identificarea bolilor metabolice ale mielinei, ne ajuta:
- relativa simetrie si progresia neintrerupta a semnelor clinice;
- debutul precoce al afectarii cognitive (care este atipic sclerozei multiple);
- degenerarea simetrica si masiva a substantei albe cerebrale (spre deosebire de leziunile asimetrice si
adesea multiple ale bolii demielinizante);
- in momente variate in cursul vietii, in special la indivizi tineri, intra in diagnosticul diferential tulburarea
vasculara rara, denumita CADASIL;
- tarziu in cursul vietii, poate fi o problema diferentierea unei tulburari metabolice a mielinei de infarctele
multiple subcorticale din boala Binswanger si de rarefierea omniprezenta a regiunilor periventriculare
cerebrale;
- diferentierea de gliomatoza cerebrala, limfomul cerebral si leucoencefalopatia multifocala progresiva,
toate afectand structurile cerebrale profunde sau structurile substantei albe, prezinta mai putina dificultate;
6. Stroke-urile in asociere cu bolile metabolice mostenite;
- stroke-urile apar uneori la copii si adulti tineri, adesea datorita tulburarilor mostenite ale sistemului de
coagulare, prototipul fiind deficienta proteinei C, dar de asemenea datorate unui numar de alte deranjamente
metabolice, inclusiv tulburarea mitocondriala MELAS;

88
- printre numeroasele cauze, trebuie avute totdeauna in vedere in diagnostic 3 boli metabolice:
- Homocistinuria;
- boala Fabry ;
- deficienta de sulfitoxidaza;
- altele mai putin comune sunt boala Tangier si hipercolesterolemia familiala;
- stroke-ul la persoane tinere este de asemenea o trasatura centrala a tulburarii mitocondriale MELAS, si a
microvasculopatiei CADASIL determinata genetic;
7. Polineuropatiile metabolice;
8. Modificari de personalitate si tulburari de comportament ca manifestari ale bolilor metabolice
mostenite;
- anumite boli metabolice pot fi cauza unor tulburari grave mentale si de comportament;
- toate bolile metabolice ale copilariei si adolescentei pot avea in comun intr-un grad oarecare de dereglare a
comportamentului, a gandirii, sentimentelor si reactiilor emotionale;
- anumite forme ale acestor afectari sunt atribuite sistemelor integrate de module ale neuronilor cerebrali si
sunt recunoscute ca deficite neurologice speciale, asemenea dezinhibarii sau reducerii comportamentului si
afectului, statusului amnezic, afaziei, discalculiei si dezorientarii vizuo-perceptuale; fiecare dintre aceste
fenomene are propria lui anatomie cerebrala; conditia cunoscuta ca dementa cuprinde grade variate si
combinatii ale acestor anomalii;
- daca revizuim toate bolile descrise in acest capitol si le selectam pe acelea care pot prezenta intarziere a
functiei cognitive in asociere cu modificare de personalitate si alterarea comportamentului boli care pot
sa nu fie acompaniate pentru un timp de alte anomalii neurologice urmatoarele merita atentie speciala:
1. Boala Wilson
2. Degenerarea pigmentara Hallervorden Spatz
3. Epilepsia mioclonica cu corpusculi Lafora
4. Lipofuscinoza ceroida neuronala cu debut tardiv (forma Kufs)
5. Boala Gaucher juvenila si adulta (tipul III)
6. Unele dintre mucopolizaharidoze
7. Adrenoleucodistrofia
8. Leucodistrofia metacromatica
9. Gangliozidoza GM2 a adultului
10. Mucolipidoza I (sialidoza tip I)
11. Tulburarea cuprului nonwilsoniana (deficienta hereditara de ceruloplasmina)
- in fiecare dintre aceste boli se pot dezvolta gradual dementa si tulburarea de personalitate si pot persista
pentru multe luni, chiar 1 an sau 2, inainte sa apara alte semne neurologice; trebuie cautate cu atentie
semnele cele mai precoce ale tulburarii de miscare si altor anomalii neurologice, care clarifica foarte mult
problema de diagnostic;
- diagnosticul diferential include un numar de tulburari de dezvoltare, in special autismul si sindromul Rett;

5. ADULT
- precizia testelor biochimice si citologice a dezvaluit un numar de boli metabolice mostenite care uneori isi
au debutul in viata de adult;
- astfel de tulburari, desi neobisnuite, totusi sunt importante pentru ca ele trebuie avute in vedere in
diagnosticul diferential al bolilor degenerative si atrofiilor cerebrale, pentru care incep sa fie gasite
explicatii;
- boli metabolice, al caror debut a fost tarziu in adolescenta sau viata de adult:
1. Leucoencefalopatia metacromatica

89
2. Adrenoleucodistrofia
3. Leucodistrofia cu corpusculi globoizi (boala Krabbe)
4. Forma Kufs a lipofuscinozei ceroide neuronale
5. Gangliozidoza GM2
6. Boala Wilson
7. Boala Leigh
8. Boala Gaucher
9. Boala Niemann Pick
10. Mucopolizaharid encefalopatia
11. Mucolipidoza tip I
12. Polineuropatii (boala Andrade, boala Fabry, porfiria, boala Refsum)
13. Bolile mitocondriale, in special oftalmoplegia externa progresiva si boala Leigh
- in formele encefalopatice ale bolilor metabolice si mitocondriale, diagnosticul este de obicei facut doar
dupa ce simptomele au fost prezente luni sau ani, boala fiind gresit interpretata pentru o alta conditie, in
special depresie sau o dementa degenerativa;
- aceste forme rare de boli metabolice mostenite sunt importante pentru cronicitatea lor si pentru
proeminenta precoce a unui simptom sau sindrom neurologic particular; totusi, odata ce boala este stabilita,
exista aproape intotdeauna dovada de afectare a sistemelor neuronale multiple, reflectata intr-o dementa
subtila sau vadita, tulburare de caracter sau semne referitoare la structurile nervoase corticospinale,
cerebeloase, extrapiramidale, vizuale si periferice;
-aceasta afectare multipla a sistemelor neuronale este mult mai mult o trasatura a bolilor metabolice
ereditare decat a bolilor degenerative si descoperirea unei asemenea afectari ar trebui intotdeauna sa
determine o cautare pentru o tulburare metabolica mostenita;
- Simptome majore ale bolilor metabolice mostenite cu debut la adult:
Dementa si psihoza
Boala Kufs
Boala Niemann Pick tip C
Boala Wilson
Adrenoleucodistrofia
Leucodistrofia metacromatica
Aceruloplasminemia
Ataxie
Aceruloplasminemia
Abetalipoproteinemia
Gangliozidoza GM2
Boala Hartnup
Sialidoza
Boala Niemann Pick tip C
Boala neuronului motor - Gangliozidoza GM2; Boala poliglicosan
Leucodistrofie
Boala Krabbe
Leucodistrofia metacromatica
Adrenoleucodistrofia
Leucodistrofia ortocromatica
Coreoatetoza
Boala Wilson

90
Gangliozidoza GM2
Boala Niemann Pick tip C
Stroke-uri
Boala Fabry
Homocistinuria
MELAS (Encefalomiopatie mitocondriala, acidoza lactica si stroke)
- afectarea tractului (corticospinal, cerebelos, peduncular, senzitiv, al nervului optic) indica o leucodistrofie;
- semnele substantei cenusii (crize, mioclonus, dementa, leziuni retiniene) indica o poliodistrofie;
- unele dintre bolile de depozitare lizozomala ce afecteaza atat galactolipidele (galactocerebrozide si
sulfatide) si gangliozidele; asadar sunt interesate atat substanta alba cat si cenusie;
- aproape fiecare dintre bolile din fiecare categorie pot prezenta unele anomalii neurologice altele decat cele
pe care noi le-am subliniat, astfel incat numarul posibil de variatii este aproape nelimitat;
Nr. Afectiune SNC SNP Muschi Ochi Cutanat Viscere Comport
Crt.
1 Metabolism aminoacizi
2 Fenilcetonurie + - - + + +
3 Homocistinurie + + - - - -
4 Urina cu miros de artar + - + - - -
5 b. Hartnup + + - + + +
6 Metabolism uree + - + + - -
7 Metabolism purine
8 b. Lesch-Nyhan + - + - + +
9 Metabolism glucide
10 Glicogenoze + - + - - +
11 Deficit piruvat dehidrogenaza
12 Encefalopatia Leigh + - - + - +
13 Galactozemia + - + + - +
14 Metabolism lipidic
15 b. Farber + - - - - +
16 Cerebrozidoze Gaucher + - - + + +
17 Krabbe + + + + - +
18 Fabry - + - - + -
19 Sulfatidoze
20 Leucodistrofia metacromatica + + + +/- - +
21 Sfingomielinoze + - + + - -
22 Gangliozidoze GM1 + - + + - -
23 GM2 + - - - - -
24 b. Refsum - + - + + -
25 Adrenoleucodistrofia + + + + + +
26 Adrenomieloneuropatia
27 Deficit lipoproteine Alfalipopr. + + - + - -
28 Betalipopr.
29 Xantomatoze cerebrotendinoase + - - + - -
30 b. Kufs + - - - - +
31 Metabolism mucopolizaharide

91
32 b. Hurler
33 b. Sanfilipo
34 b. Morqoio
35 b. Maroteaux- Lamy
36 b. Hunter
37 b. Sly
38 Metabolism cupru
39 b. Wilson-Westphall-Strumpel + - - + + -
40 Metabolism porfirine +/- + - - + +

BIBLIOGRAFIE
1. Jean Cambier Neurologie, pg 523-535;
2. Aurora Popescu Biochimie medicala, pg 126; 376-377; 379; 446-448; 506-508; 526-529; 554;
701-702;
3. F. Stefanache Neurologie clinica, pg 326-329;
4. A. Hufschmidt, C.H. Lucking Neurologie integrala, pg 182-183;207-217; 224; 247; 290-291;
5. C. Popa Neurologie, pg 643- 645;
6. m. Victor, A.H. Ropper Adams and victors Principles of Neurology pg 797-845;
7. http://colegiul-medicilor.ro/Genetica/Tratat-genetica-capitolul-12.html

CUPRINS
GENERALITATI pg 1;
1. TULBURARI ALE METABOLISMULUI AMINOACIZILOR pg2;
a. FENILCETONURIA pg2;
b. TIROZINEMIA EREDITARA (Tirozinemia oculocutanata; Boala Richner Hanhart)- pg4;
c. DEFICIENTA DE TIROZIN HIDROXILAZA pg4;
d. HOMOCISTINURIA pg5;
e. URINA CU MIROS DE ARTAR pg6;
f. BOALA HARTNUP pg7;
g. ACIDURIILE ORGANICE ALE NOU-NASCUTULUI pg7;
i. acidemia propionica pg7;
ii. acidemia izovalerica pg8;
iii. forma noncetozica de hiperglicinemie- pg8;
h. ACIDEMIA GLUTARICA (TIP I) pg9;
2. ANOMALII ALE CICLULUI UREEI pg9;
3. ANOMALII ALE METABOLISMULUI PURINELOR pg11;
a. SDR LESCH-NYHAN pg11;
4. TULBURARI ALE METABOLISMULUI GLUCIDIC pg12;
a. GLICOGENOZE pg12;
i. Glicogenoza hepato-renala sau boala von Gierke pg12;
ii. Glicogenoza generalizata sau sdr Pompe pg13;
iii. Glicogenoza Forbes pg 13;
iv. Glicogenoza Anderson pg14;

92
v. Glicogenoza McArdle pg 14;
vi. Glicogenoza Hers pg14;
vii. Glicogenoza tip 7 pg 14;
viii. Glicogenoza tip 8 pg 15;
ix. Glicogenoza tip 9 pg15;
b. DEFICT DE PIRUVAT DEHIDROGENAZA pg 15;
c. ENCEFALOPATIA SUBACUTA NECROZANTA LEIGH pg15;
d. GALACTOZEMIA pg 16;
e. POLIMIOCLONUSUL CU CORPUSCULI LAFORA SI EPILEPSIA pg17;
f. BOALA CU CORPUSCULI POLIGLICOSAN pg 18;
5. TULBURARI ALE METABOLISMULUI LIPIDIC pg18;
a. CERAMIDOZE (LIPOGRANULOMATOZA BOALA FARBER) pg 18;
b. CEREBROZIDOZE pg 19;
i. BOALA GAUCHER pg 19;
ii. BOALA KRABBE (GALACTOCEREBROZIDOZA, LEUCODISTROFIA CU
CELULE GLOBOIDE) pg 20;
iii. BOALA FABRY (ANGIOKERATOMA CORPORIS DIFFUSUM, Boala Anderson
Fabry, Lipidoza distopica hereditara) pg 21;
c. SULFATIDOZE pg 22;
d. LEUCODISTROFIA METACROMATICA (DEFICIENTA DE ARIL-SULFATAZA) pg 22;
e. DISTROFIA (DEGENERAREA) NEUROAXONALA pg 24;
f. LEUCODISTROFIILE SUDANOFILICE, BOALA PELIZAEUS- MERZBACHER pg 25;
i. Boala Pelizaeus Merzbacher - pg25;
ii. Leucodistrofii sudanofilice neclasificabile, sporadice si familiale pg 25;
g. SINDROMUL COCKAYNE pg 26;
h. SFINGOMIELINOZE (BOALA NIEMANN-PICK) pg 26;
i. GANGLIOZIDOZE pg 27;
i. GANGLIOZIDOZA GENERALIZATA INFANTILA GM1 (deficienta de -
galactozidaza tip I, Boala pseudo-Hurler) pg 28;
ii. GANGLIOZIDOZELE GM2 pg29;
1. BOALA TAY-SACHS pg 29;
2. BOALA SANDHOFF pg30;
j. BOALA REFSUM pg30;
k. BOALA CEREBRO-HEPATO-RENALA ZELLWEGER (TULBURARE
PEROXIZOMALA) pg30;
l. SDR OCULO-CEREBO-RENAL (LOWE) pg 31;
m. ADRENOLEUCODISTROFIA (BOALA BRONZATA A LUI SCHILDER, Leucodistrofia
sudanofilica cu bronzarea tegumentului si atrofie suprarenala) pg 32;
n. DEGENERAREA SPONGIOASA A COPILULUI (BOALA CANAVAN-BERTRAND SAU
BOALA CANAVAN) pg 34;
o. BOALA ALEXANDER pg 35;
p. ADRENOMIELONEUROPATIA pg 35;
q. DEFICITELE EREDITARE DE LIPOPROTEINE pg 36;
i. A-BETALIPOPROTEINEMIA (BOALA / ACANTOCITOZA BASSEN
KORNZWEIG) pg 36;
ii. A-ALFALIPOPROTEINEMIA (BOALA TANGIER) pg 37;

93
r. HIPERBETA LIPOPROTEINEMIA FAMILIALA pg 37;
s. XANTOMATOZE CEREBROTENDINOASE pg 37;
t. LIPOFUSCINOZA CEROIDA NEURONALA (BOALA BATTEN) pg 38;
i. forma finlandeza pg38;
ii. tipul Jansky Bielschowsky pg 39;
iii. Lipofuscinoza ceroida juvenila (Degenerarea cerebroretiniana) 39;
u. BOALA KUFS (CEROIDOLIPOFUSINOZA ADULTA) pg 40;
6. TULB ALE METAB MUCOPOLIZAHARIDELOR pg 41;
a. BOALA HURLER pg 42;
b. BOALA SANFILIPO (A/B/C/D) pg 42;
c. BOALA MORQOIO pg 42;
d. BOALA MAROTEAUX-LAMY pg42;
e. BOALA HUNTER - pg 43;
f. BOALA SLY pg43;
g. MUCOLIPIDOZELE SI ALTE BOLI ALE COMPLEXULUI CARBOXIDRATILOR
(SIALIDOZA; OLIGOZAHARIDOZELE) pg 43;
i. Mucolipidozele pg 44;
ii. Mucolipidoza I (lipomucopolizaharidoza, Sindromul pete rosii visinii mioclonus,
Sialidoza tip I, Deficienta de -neuraminidaza) pg44;
iii. Mucolipidoza II (boala celulelor I) pg 44;
iv. Mucolipidoza III (polidistrofia pseudo-Hurler) pg 44;
v. Mucolipidoza IV (Tellez Nagel ) pg 44;
h. GLICOPROTEINOZE pg 45;
i. Mannozidoza pg 45;
ii. Fucozidoza pg 45;
iii. Aspartilglicozaminuria pg 45;
7. TULBURARI ALE METABOLISMULUI CUPRULUI pg46;
a. BOALA WILSON-WESTPHAL-STRUMPEL (DEGENERESCENTA HEPATO-
LENTICULARA) pg46;
b. DEFICIENTA EREDITARA DE CERULOPLASMINA pg 55;
c. BOALA MENKES (boala parului cret sau trichopoliodistrofia) pg 56;
8. TULBURARI ALE METABOLISMULUI PORFIRINELOR pg 57;
9. BOLI MITOCONDRIALE pg 59;
a. Miopatiile mitocondriale pg 67;
b. Oftalmoplegia externa progresiva (PEO) si sindromul Kearns Sayre pg 67;
i. Oftalmoplegia externa cronic progresiva (OECP) pg 68;
ii. Sindromul Kearns-Sayre (SKS) pg 68;
c. Encefalomielopatia necrotizanta subacuta (Boala Leigh; SNE) pg69;
d. Sindromul de neuropatie, ataxie si retinita pigmentara (NARP) pg 71;
e. Acidoza lactica congenitala si cetoacidoza recurenta pg 71;
f. Epilepsia mioclonica cu miopatie ragged red fiber (MERRF) pg 72;
g. Miopatia mitocondriala, encefalopatia, acidoza lactica si episoadele stroke-like (MELAS)
pg 73;
h. Diagnosticul tulburarilor mitocondriale pg 74;
i. Boala Alpers (poliodistrofie cerebrala progresiva sau degenerare cerebrala difuza a copilului)
- pg 75;

94
j. Acidoza lactica congenitala pg 76;
k. Atrofia cerebelo-dintatorubrica cu polimioclonus (Ramsay Hunt) pg 77;
10. INCLASABILE (?) pg 77;
a. Ataxia telangiectazia (sindromul Louis Bar) pg 77;
b. Ataxia cerebeloasa paroxistica ereditara pg 78;
c. Encefalopatia mioclonica infantila (Sindromul opsoclonus mioclonus infantil) ph 78;
d. Calcificarea vaselor din ganglionii bazali si cerebel (Hipoparatiroidismul si Sindromul Fahr)
pg 79;

11. CLASIFICAREA BOLILOR METABILICE DUPA VARSTA LA CARE


SUNT INTALNITE CEL MAI FRECVENT (ADAMS) pg 80;
1. NOU-NASCUT pg 80;
2. Diagnosticul bolilor metabolice neonatale - pg 80;
3. SUGAR pg 81;
4. COPIL MIC (1-4 ANI) pg 82;
5. Problema ataxiei cerebeloase progresive la copilul mic pg 83;
6. Diagnosticul bolilor metabolice ale perioadei infantile tardive si precoce a copilariei pg 83;
7. COPIL MARE si ADOLESCENT pg 86;
8. ADULT pg 89;
12. BIBLIOGRAFIE pg 92;
13. CUPRINS pg 92;

95